Kantab Plus

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE KANTAB PLUS (CANTABPLUS)

Composizione:

Principi attivi: candesartan cilexetil, hydrochlorothiazide;

1 compressa contiene candesartan cilexetil 32 mg, hydrochlorothiazide 12,5 mg;

Eccipienti: lattosio monoidrato, amido di mais, polietilenglicole, idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione, cellulosa carbossimetilcalcica, ossido di ferro giallo (E 172), magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Proprietà fisico-chimiche principali: compresse allungate di colore giallo chiaro con incisione su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico.

Antagonisti dei recettori dell'angiotensina II e diuretici. Codice ATC C09D A06.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il cilexetile di candesartan è un profarmaco che si trasforma rapidamente nel principio attivo – candesartan – mediante idrolisi esterea complessa durante l’assorbimento dal tratto gastrointestinale. Il candesartan è un antagonista selettivo dei recettori AT1 dell’angiotensina II, con legame forte e lenta dissociazione dai recettori stessi. Non presenta attività di agonista.

Il candesartan non influenza l’enzima convertitore dell’angiotensina (ECA) né altri sistemi enzimatici solitamente associati all’uso di inibitori dell’ECA, poiché non altera la degradazione delle chinine in altre sostanze, come la sostanza P. Gli antagonisti dell’angiotensina II non causano praticamente tosse. Il candesartan non si lega né blocca i recettori di altri ormoni né i canali ionici. L’antagonismo dei recettori AT1 determina un aumento dose-dipendente dei livelli plasmatici di renina, angiotensina I e angiotensina II, nonché una riduzione della concentrazione plasmatica di aldosterone.

Carcinoma non melanoma della pelle (CNMP)

I dati disponibili provenienti da studi epidemiologici indicano un rapporto cumulativo dose-dipendente tra l’uso di idroclorotiazide e l’insorgenza di CNMP. Uno studio ha incluso 71.533 casi di carcinoma basocellulare (CBC) e 8.629 casi di carcinoma a cellule squamose (CCS), con 1.430.833 e 172.462 pazienti rispettivamente nei gruppi di controllo. L’assunzione di idroclorotiazide in dosi elevate (somma totale ≥50.000 mg) è risultata associata a un rapporto di rischio aggiustato (RRA) di 1,29 (intervallo di confidenza al 95 % (IC): 1,23–1,35) per il CBC e di 3,98 (IC 95 %: 3,68–4,31) per il CCS. È stato osservato un chiaro rapporto dose-dipendente tra dose cumulativa e risultati sia per il CBC che per il CCS. Un altro studio ha evidenziato un possibile rapporto tra lo sviluppo di carcinoma del labbro (CCS) e l’esposizione all’idroclorotiazide: 633 casi di carcinoma del labbro sono stati confrontati con 63.067 casi della popolazione di controllo mediante una strategia di campionamento per il rischio. È stato dimostrato un rapporto cumulativo dose-dipendente con un RRA aggiustato che variava da 2,1 (IC 95 %: 1,7–2,6) a un RRA di 3,9 (3,0–4,9) per una dose cumulativa elevata (~25.000 mg) e un RRA di 7,7 (5,7–10,5) per la dose cumulativa più alta (~100.000 mg) (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

L’effetto del cilexetile di candesartan alla dose di 16 mg una volta al giorno sulla morbilità e mortalità per malattie cardiovascolari è stato studiato in un trial clinico randomizzato su pazienti anziani con ipertensione arteriosa lieve o moderata. I pazienti assumevano candesartan o placebo, con l’aggiunta di altri agenti ipotensivi se necessario. La pressione arteriosa è diminuita da 166/90 a 145/80 mmHg nel gruppo candesartan e da 167/90 a 149/82 mmHg nel gruppo di controllo. Non è stata osservata alcuna differenza statisticamente significativa nel numero di eventi cardiovascolari maggiori.

L’idroclorotiazide blocca principalmente il riassorbimento del sodio nei tubuli renali distali, favorendo l’eliminazione di sodio, cloruri e acqua. L’eliminazione renale di potassio e magnesio aumenta in modo dose-dipendente, mentre il calcio viene maggiormente riassorbito. L’idroclorotiazide riduce il volume plasmatico e quello del liquido extracellulare, diminuendo la gittata cardiaca minuto e la pressione arteriosa. Con la terapia prolungata, la riduzione della resistenza periferica contribuisce a ridurre la pressione arteriosa.

Il candesartan e l’idroclorotiazide esercitano un effetto antiipertensivo additivo. Nei pazienti con ipertensione arteriosa, Kantab Plus determina una riduzione efficace e prolungata della pressione arteriosa senza aumento riflesso della frequenza cardiaca. Non sono stati riportati dati riguardo a ipotensione arteriosa grave o eccessiva dopo la prima dose né riguardo a sindrome da sospensione. Dopo una singola dose di Kantab Plus, l’inizio dell’effetto antiipertensivo si verifica generalmente entro 2 ore. Con un trattamento continuativo, la riduzione ottimale della pressione arteriosa viene raggiunta entro quattro settimane e si mantiene durante un trattamento prolungato. Assunto una volta al giorno, il farmaco garantisce una riduzione efficace e uniforme della pressione arteriosa per >24 ore, con una piccola differenza tra effetto massimo e minimo tra le somministrazioni. L’efficacia di Kantab Plus non dipende dal sesso né dall’età del paziente.

Attualmente non sono disponibili dati sull’uso di cilexetile di candesartan/idroclorotiazide in pazienti con malattia renale/nefropatia, disfunzione del ventricolo sinistro/insufficienza cardiaca congestizia o in seguito a infarto miocardico.

Farmacocinetica.

Assorbimento e distribuzione

Cilexetile di candesartan

Dopo somministrazione orale, il cilexetile di candesartan si trasforma nel principio attivo candesartan. La biodisponibilità assoluta è del 40%. La concentrazione plasmatica massima (Cmax) viene raggiunta entro 3-4 ore dall’assunzione della compressa. La concentrazione plasmatica di candesartan aumenta linearmente con l’aumento della dose nell’ambito della dose terapeutica. Non sono state osservate differenze significative nella farmacocinetica del candesartan. L’assunzione di cibo non influenza in modo significativo l’area sotto la curva concentrazione-plasmatica-tempo (AUC).

Il candesartan si lega in misura elevata alle proteine plasmatiche (oltre il 99%). Il volume di distribuzione apparente del candesartan è di 0,1 l/kg.

Idroclorotiazide

L’idroclorotiazide viene rapidamente assorbita dal tratto gastrointestinale con una biodisponibilità assoluta del 70%. L’assunzione di cibo migliora l’assorbimento di circa il 15%. La biodisponibilità può essere ridotta nei pazienti con insufficienza cardiaca e edemi marcati.

Il legame dell’idroclorotiazide alle proteine plasmatiche è di circa il 60%. Il volume di distribuzione apparente è di circa 0,8 l/kg.

Metabolismo ed eliminazione

Cilexetile di candesartan

Il candesartan viene principalmente eliminato immodificato attraverso l’urina e la bile, con un limitato metabolismo epatico (CYP2C9). Gli studi disponibili sull’interazione indicano l’assenza di effetto su CYP2C9 e CYP3A4. Sulla base di dati in vitro, non sono attese interazioni in vivo con farmaci il cui metabolismo dipende dagli isoenzimi CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4 del citocromo P450. L’emivita del candesartan è di circa 9 ore. Non si verifica accumulo del farmaco dopo somministrazioni ripetute. L’emivita del candesartan dopo assunzione di cilexetile di candesartan in combinazione con idroclorotiazide rimane invariata. Si osserva un aumento dell’AUC (15-18%) e della Cmax (23-24%) del candesartan quando somministrato insieme all’idroclorotiazide, ma ciò non ha rilevanza clinica. Inoltre, prima di passare a Kantab Plus, si raccomanda la titolazione dei singoli componenti. Non si verifica un’ulteriore accumulazione di candesartan dopo somministrazioni ripetute della combinazione rispetto alla monoterapia.

La clearance plasmatica totale del candesartan è di circa 0,37 ml/min/kg, mentre la clearance renale è di circa 0,19 ml/min/kg. L’eliminazione renale del candesartan avviene sia per filtrazione glomerulare che per secrezione tubulare attiva. Dopo somministrazione orale di cilexetile di candesartan marcato con 14C, circa il 26% della dose viene eliminato nelle urine come candesartan e il 7% come metabolita inattivo, mentre circa il 56% della dose viene ritrovato nelle feci come candesartan e il 10% come metabolita inattivo.

Idroclorotiazide

L’idroclorotiazide non viene metabolizzato e viene eliminato principalmente in forma immodificata attraverso filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva. L’emivita terminale è di 8 ore. Circa il 70% della dose assunta per via orale viene eliminato nelle urine entro 48 ore. L’emivita dell’idroclorotiazide rimane invariata quando somministrato in combinazione con cilexetile di candesartan. Non si verifica un’ulteriore accumulazione di idroclorotiazide dopo somministrazioni ripetute della combinazione rispetto alla monoterapia.

Farmacocinetica in categorie speciali di pazienti

Cilexetile di candesartan

Nei pazienti anziani (oltre i 65 anni), la Cmax e l’AUC del candesartan sono aumentate rispettivamente di circa il 50% e l’80% rispetto ai pazienti più giovani. Tuttavia, la risposta della pressione arteriosa e la frequenza degli effetti indesiderati dopo somministrazione di una dose di Kantab Plus sono simili nei pazienti giovani e in quelli anziani.

Nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata, rispetto a pazienti con funzione renale normale, la Cmax e l’AUC del candesartan aumentano dopo somministrazioni ripetute di circa il 50% e il 70% rispettivamente, mentre l’emivita rimane invariata. In pazienti con insufficienza renale grave, tali aumenti sono rispettivamente di circa il 50% e il 110%. L’emivita terminale del candesartan è approssimativamente raddoppiata nei pazienti con insufficienza renale grave. La farmacocinetica nei pazienti in emodialisi è simile a quella dei pazienti con insufficienza renale grave.

L’AUC del candesartan nei pazienti in emodialisi è simile a quella osservata nei pazienti con insufficienza renale grave.

Nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata, si osserva un aumento dell’AUC del candesartan del 23%.

Idroclorotiazide

L’emivita terminale dell’idroclorotiazide aumenta nei pazienti con insufficienza renale.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'ipertensione essenziale negli adulti quando la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con la monoterapia a base di candesartan cilexetile o idroclorotiazide.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alle sostanze attive o a qualsiasi eccipiente, o ai derivati delle sulfoniluree (l'idroclorotiazide è un derivato delle sulfoniluree).

Insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min/1,73 m² SCA).

Insufficienza epatica grave e/o colestasi.

Ipotensione ipokaliemica o ipercalcemia persistente.

Gotta.

Gravidanza o allattamento al seno.

È controindicato l'uso concomitante del medicinale con farmaci contenenti aliskiren nei pazienti con diabete mellito o compromissione della funzione renale (DFG <60 ml/min/1,73 m²) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

I farmaci utilizzati negli studi clinici di farmacocinetica comprendono warfarin, digossina, contraccettivi orali (cioè etinilestradiolo/levonorgestrel), glibenclamide e nifedipina. Secondo i risultati di questi studi, non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative.

L'effetto di deplezione del potassio indotto da idroclorotiazide può essere potenziato da altri farmaci associati a perdita di potassio e sviluppo di ipokaliemia (ad esempio altri diuretici kalemurici, lassativi, anfotericina, carbinoxolone, penicillina G sodica, derivati dell'acido salicilico, steroidi, ACTH).

L'uso concomitante del medicinale combinato Kantab Plus con diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale o altri medicinali che possono aumentare il livello di potassio nel siero (ad esempio eparina sodica) può portare ad un aumento del livello di potassio nel siero. Se necessario, si raccomanda il monitoraggio del potassio (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

L'ipokaliemia indotta dai diuretici e l'ipomagnesemia creano condizioni favorevoli per possibili effetti cardiotossici dei glicosidi digitalici e dei farmaci antiaritmici. Pertanto, si raccomanda di effettuare periodicamente il dosaggio del potassio nel siero quando Kantab Plus viene usato in concomitanza con tali farmaci, così come con farmaci che possono indurre tachicardia ventricolare torsione di punta:

• farmaci antiaritmici di classe Ia (ad esempio chinidina, idrochinidina, disopiramide);
• farmaci antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide);
• alcuni neurolettici (ad esempio tiotixene, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciacemazina, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo);
• altri medicinali (ad esempio bepridile, cisapride, difenamidolo, eritromicina IV, galofantirina, ketanserina, mizolastina, pentamidina, sparfloxacina, terfenadina, vincamina IV).

Durante l'associazione di litio con inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) o con idroclorotiazide, sono stati riportati casi di aumento reversibile della concentrazione plasmatica di litio e di tossicità. Un effetto analogo è stato osservato anche con l'uso di antagonisti del recettore dell'angiotensina II (ARAII). Non è raccomandato l'uso concomitante di candesartan e idroclorotiazide con litio. Se tale combinazione è necessaria, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli plasmatici di litio.

L'associazione di ARAII con farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) (cioè inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico (>3 g/giorno) e FANS non selettivi) può determinare una riduzione dell'effetto antipertensivo.

Come con l'uso di inibitori dell'ACE, l'associazione di ARAII con farmaci antiinfiammatori non steroidei può portare ad un aumento del rischio di deterioramento della funzione renale, inclusa la possibile insorgenza di insufficienza renale acuta, nonché un aumento dei livelli sierici di potassio, in particolare nei pazienti con funzione renale cronicamente ridotta. Tale combinazione di medicinali deve essere prescritta con cautela, specialmente negli anziani. I pazienti devono ricevere un'adeguata idratazione e la funzione renale deve essere monitorata all'inizio della terapia concomitante e periodicamente durante e dopo il trattamento.

I FANS riducono l'effetto diuretico, natriuretico e antipertensivo dell'idroclorotiazide.

Colestipolo o colestiramina riducono l'assorbimento dell'idroclorotiazide.

L'idroclorotiazide può potenziare l'effetto miorelassante non depolarizzante (ad esempio tubocurarina).

I diuretici tiazidici possono aumentare il livello di calcio nel siero riducendone l'escrezione. Se necessario prescrivere integratori di calcio o vitamina D, si raccomanda di monitorare i livelli sierici di calcio e di adeguare la dose in modo appropriato.

I diuretici tiazidici possono potenziare l'effetto iperglicemizzante dei beta-bloccanti e della diazossido.

Farmaci anticolinergici (ad esempio atropina, biperidene) possono aumentare la biodisponibilità dei diuretici tiazidici riducendo la motilità gastrointestinale e la velocità di svuotamento gastrico.

I diuretici tiazidici possono aumentare il rischio di effetti indesiderati dell'amantadina.

I diuretici tiazidici possono ridurre l'escrezione renale di farmaci citotossici (ad esempio ciclofosfamide, metotrexato) e potenziarne gli effetti mielosoppressori.

L'assunzione concomitante di alcol, barbiturici o anestetici può aggravare l'ipotensione ortostatica.

L'uso di diuretici tiazidici può portare a una compromissione della tolleranza al glucosio. È necessario un aggiustamento della dose dei farmaci antidiabetici, compresa l'insulina. La metformina deve essere usata con cautela a causa del rischio di acidosi lattica indotta da una possibile insufficienza renale funzionale legata all'azione dell'idroclorotiazide.

L'idroclorotiazide può causare una riduzione della reattività vascolare agli amine pressori (come l'adrenalina), ma non è sufficiente a escludere l'effetto pressore.

L'idroclorotiazide può aumentare il rischio di insufficienza renale acuta, specialmente con l'uso di alte dosi di mezzi di contrasto iodati.

L'uso concomitante di ciclosporina può aumentare il rischio di iperuricemia e complicanze di tipo gotta.

L'uso concomitante di baclofene, amifostina, antidepressivi triciclici o neurolettici può potenziare l'effetto antipertensivo e indurre ipotensione arteriosa.

Secondo i dati degli studi clinici, la doppia inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), risultante dall'associazione di inibitori dell'ACE, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associata a una maggiore frequenza di effetti indesiderati, come ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all'uso di un singolo farmaco che agisce sul RAAS (vedi sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Caratteristiche di impiego.

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Esistono dati che indicano come l'uso concomitante di inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), antagonisti recettoriali dell'angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Ciò determina un duplice blocco del sistema RAAS; pertanto, l'associazione di inibitori dell'ACE, bloccanti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren non è raccomandata (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Se l'impiego di una terapia con duplice blocco è strettamente necessario, questa deve essere effettuata esclusivamente sotto supervisione specialistica e con un controllo frequente e accurato della funzionalità renale, dei livelli degli elettroliti e della pressione arteriosa. Ai pazienti con nefropatia diabetica non deve essere somministrata contemporaneamente una terapia con inibitori dell'ACE e bloccanti dei recettori dell'angiotensina II.

Alterazioni della funzionalità renale

Come con altri farmaci che inibiscono il sistema RAAS, nei pazienti predisposti che assumono il medicinale combinato Kantab Plus si possono osservare alterazioni della funzionalità renale (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Trapianto renale

I dati clinici sull'uso del medicinale Kantab Plus nei pazienti sottoposti a trapianto renale sono insufficienti.

Stenosi dell'arteria renale

Nei pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell'arteria di un rene unico, l'uso di medicinali che agiscono sul sistema RAAS, inclusi gli antagonisti recettoriali dell'angiotensina II (ARAII), può aumentare i livelli ematici di urea e di creatinina sierica.

Riduzione del volume plasmatico circolante (VPC)

Nei pazienti con riduzione del VPC e/o ipovolemia può svilupparsi ipotensione arteriosa sintomatica, come osservato con altri medicinali che agiscono sul sistema RAAS. Pertanto, non è raccomandato l'uso del medicinale Kantab Plus finché tale condizione non sia corretta.

Anestesia e interventi chirurgici

Durante anestesia e interventi chirurgici, nei pazienti trattati con ARAII può svilupparsi ipotensione arteriosa dovuta al blocco del sistema renina-angiotensina (RAS). Molto raramente, in caso di ipotensione arteriosa grave, può essere necessario somministrare liquidi endovenosi e/o vasopressori.

Alterazioni della funzionalità epatica

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica o malattia epatica in fase avanzata, i diuretici tiazidici devono essere usati con cautela poiché anche lievi alterazioni dell'equilibrio idro-elettrolitico possono accelerare lo sviluppo di coma epatico. Non esistono dati clinici sull'uso del medicinale Kantab Plus nei pazienti con alterata funzionalità epatica.

Stenosi delle valvole aortica e mitrale (miocardiopatia ipertrofica ostruttiva)

Come con altri vasodilatatori, si raccomanda particolare cautela nell'uso nei pazienti con stenosi aortica o mitralica emodinamicamente significativa o con miocardiopatia ipertrofica ostruttiva.

Iperaldosteronismo primario

I pazienti con iperaldosteronismo primario generalmente non rispondono ai farmaci antipertensivi che agiscono mediante inibizione del sistema RAAS. Pertanto, l'uso del medicinale combinato Kantab Plus non è raccomandato per questo gruppo di pazienti.

Alterazioni dell'equilibrio elettrolitico

I livelli sierici degli elettroliti devono essere controllati periodicamente a intervalli regolari. L'uso di diuretici tiazidici, inclusi l'idroclorotiazide, può causare squilibrio idrico o elettrolitico (ipercalcemia, ipokaliemia, iponatriemia, ipomagnesiemia e alcalosi ipoclorémica).

I diuretici tiazidici possono ridurre l'escrezione urinaria di calcio e possono causare episodi di lieve aumento della concentrazione sierica di calcio. Un'ipercalcemia marcata può essere un segno di iperparatiroidismo latente. In tal caso, l'uso di diuretici tiazidici deve essere sospeso fino a quando non si effettua un'indagine sulla funzionalità delle paratiroidi.

L'idroclorotiazide aumenta in modo dose-dipendente l'escrezione urinaria di potassio, il che può portare a ipokaliemia. In associazione con il candesartan cilexetile, questo effetto dell'idroclorotiazide è meno evidente. Il rischio di ipokaliemia può essere maggiore nei pazienti con cirrosi epatica, in quelli con diuresi elevata, in pazienti con insufficiente assunzione orale di elettroliti e in pazienti in terapia concomitante con corticosteroidi o ormone adrenocorticotropo (ACTH).

L'uso del candesartan cilexetile può causare iperkaliemia, specialmente in presenza di insufficienza cardiaca e/o alterazioni della funzionalità renale. L'uso concomitante del medicinale combinato Kantab Plus con inibitori dell'ACE, aliskiren, diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale o altri medicinali che possono aumentare i livelli sierici di potassio (ad esempio eparina sodica) può portare ad un aumento dei livelli sierici di potassio. Se necessario, si raccomanda il monitoraggio del livello di potassio.

I diuretici tiazidici aumentano anche l'escrezione urinaria di magnesio, il che può portare a ipomagnesiemia.

Effetti sul metabolismo e sul sistema endocrino

L'uso di diuretici tiazidici può causare alterazione della tolleranza al glucosio. Può essere necessaria una correzione della dose dei farmaci antidiabetici, inclusa l'insulina. Durante il trattamento con diuretici tiazidici può manifestarsi un diabete mellito latente. L'aumento dei livelli di colesterolo e trigliceridi è associato all'uso di diuretici tiazidici. Tuttavia, con dosi contenute nel medicinale combinato Kantab Plus, gli effetti osservati sono stati solo lievi. I diuretici tiazidici aumentano la concentrazione sierica di acido urico e possono scatenare la gotta in pazienti predisposti.

Fotosensibilizzazione

Durante l'uso di diuretici tiazidici sono stati riportati casi di reazioni di fotosensibilizzazione (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). In caso di reazione di fotosensibilità, si raccomanda di interrompere il trattamento. Se necessario riprendere il trattamento, si raccomanda di proteggere le aree della pelle esposte alla luce solare o artificiale UV.

Carcinoma non melanoma della pelle

In due studi epidemiologici basati sui dati del Registro Nazionale Danese dei Tumori, è stato osservato un aumento del rischio di carcinoma non melanoma della pelle (CNMP) [carcinoma basocellulare (CBC) e carcinoma a cellule squamose (CCS)] con l'uso di alte dosi cumulative di idroclorotiazide.

L'effetto fotosensibilizzante dell'idroclorotiazide potrebbe essere il meccanismo probabile dello sviluppo del CNMP.

I pazienti che assumono idroclorotiazide devono essere informati del rischio di sviluppare carcinoma non melanoma della pelle; inoltre, devono effettuare controlli periodici della pelle per individuare nuove lesioni e segnalare immediatamente qualsiasi lesione sospetta. Per minimizzare il rischio di cancro della pelle, si raccomanda ai pazienti di adottare misure preventive, come limitare l'esposizione alla luce solare e alle radiazioni UV e, in caso di esposizione, di proteggere adeguatamente la pelle. In caso di comparsa di lesioni sospette della pelle, è necessario effettuare immediatamente un esame, compresi esami istologici del materiale bioptico. Nei pazienti con anamnesi di CNMP, può essere opportuno riconsiderare l'uso di idroclorotiazide (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Condizioni generali

Nei pazienti in cui il tono vascolare e la funzionalità renale dipendono principalmente dall'attività del sistema RAAS (ad esempio in pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia o insufficienza renale primitiva, compresa stenosi dell'arteria renale), il trattamento con medicinali che agiscono su questo sistema, inclusi gli ARAII, è stato associato allo sviluppo di ipotensione arteriosa acuta, azotemia, oliguria o, più raramente, insufficienza renale acuta. Come con qualsiasi altro farmaco antipertensivo, un'eccessiva riduzione della pressione arteriosa in pazienti con cardiopatia ischemica o malattie cerebrovascolari ischemiche può portare a infarto del miocardio o ictus.

Le reazioni di ipersensibilità all'idroclorotiazide possono verificarsi sia in pazienti con allergia o asma bronchiale anamnestici, sia in quelli senza, ma sono più probabili nei pazienti con queste condizioni.

Durante l'uso di diuretici tiazidici sono stati riportati casi di esacerbazione o insorgenza di lupus eritematoso sistemico.

L'effetto antipertensivo del medicinale Kantab Plus può essere potenziato dall'uso concomitante di altri farmaci antipertensivi.

Questo medicinale contiene come eccipiente la lattosio; pertanto, non deve essere assunto da pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Effusione coroideale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario

I medicinali contenenti sulfonamide o derivati della sulfonamide possono causare una reazione idiopatica che determina effusione coroideale con deficit del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono comparsa acuta di riduzione dell'acutezza visiva o dolore oculare e si manifestano generalmente entro poche ore o settimane dall'inizio del trattamento.

Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a perdita permanente della vista. Il trattamento principale consiste nell'interruzione immediata del farmaco. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata, potrebbe essere necessario ricorrere a trattamenti farmacologici o chirurgici. I fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma acuto ad angolo chiuso possono includere allergia anamnestica alla sulfonamide o alla penicillina.

Tossicità respiratoria acuta

Casi molto rari ma gravi di tossicità respiratoria acuta, inclusa la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). Sono stati riportati casi molto rari e gravi di tossicità respiratoria acuta, inclusa la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), dopo assunzione di idroclorotiazide. L'edema polmonare si sviluppa generalmente entro pochi minuti o ore dall'assunzione di idroclorotiazide. All'inizio della malattia, i sintomi includono dispnea, febbre, peggioramento delle condizioni polmonari e ipotensione. In caso di sospetto di ARDS, l'idroclorotiazide deve essere interrotto e deve essere iniziato un trattamento appropriato. L'idroclorotiazide non deve essere somministrato a pazienti che in precedenza hanno avuto ARDS dopo assunzione di idroclorotiazide.

Angioedema intestinale

Sono stati riportati casi di angioedema intestinale in pazienti che assumevano bloccanti recettoriali dell'angiotensina II, inclusi il candesartan (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). In questi pazienti si sono osservati dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. I sintomi si risolvono dopo l'interruzione dei bloccanti recettoriali dell'angiotensina II. Se viene diagnosticato angioedema intestinale, l'uso del candesartan deve essere interrotto e deve essere avviato un appropriato monitoraggio fino alla completa scomparsa dei sintomi.

Gravidanza

Gli antagonisti recettoriali dell'angiotensina II non devono essere assunti durante la gravidanza. Tranne nei casi in cui la terapia con ARAII sia necessaria, ai pazienti che pianificano una gravidanza si raccomanda di sostituire questi farmaci con altri antipertensivi con un profilo di sicurezza stabilito durante la gravidanza. Alla diagnosi di gravidanza, l'uso di ARAII deve essere interrotto immediatamente e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza e allattamento»).

Se un paziente ha un'intolleranza a certi zuccheri, deve consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Uso in gravidanza o durante l'allattamento

I dati sull'uso di Kantab Plus in donne in gravidanza sono molto limitati. Tali dati non sono sufficienti per trarre conclusioni sul rischio potenziale per il feto se il farmaco viene assunto nel I trimestre. Negli esseri umani, la perfusione renale fetale, dipendente dallo sviluppo del sistema RAAS, inizia nel II trimestre. Pertanto, il rischio per il feto aumenta se Kantab Plus viene assunto nel II o III trimestre di gravidanza. L'uso di medicinali che agiscono direttamente sul sistema RAS nel II o III trimestre di gravidanza può causare danni al feto e al neonato (ipotensione, disfunzione renale, oliguria e/o anuria, oligoidramnios, ipoplasia cranica, ritardo della crescita intrauterina) e esito fatale. Sono stati descritti casi di ipoplasia polmonare, anomalie facciali e contratture degli arti. Studi sugli animali con candesartan cilexetile hanno dimostrato danni renali nel feto e nei neonati durante i periodi avanzati della gravidanza. Questo meccanismo è considerato farmacologicamente mediato attraverso l'effetto sul sistema RAAS.

L'idroclorotiazide può ridurre il volume plasmatico e il flusso utero-placentare. Può anche causare trombocitopenia neonatale. Considerando il meccanismo farmacologico d'azione dell'idroclorotiazide, il suo uso nel II o III trimestre può peggiorare la perfusione fetoplacentare e causare effetti fetali e neonatali come ittero, alterazioni dell'equilibrio elettrolitico e trombocitopenia.

L'idroclorotiazide non deve essere usato per trattare edemi gestazionali, ipertensione gestazionale o pre-eclampsia a causa del rischio di riduzione del volume plasmatico e di ipoperfusione placentare senza effetti favorevoli sulla malattia.

L'idroclorotiazide non deve essere usato per il trattamento dell'ipertensione essenziale in donne in gravidanza, eccetto in rari casi in cui non sia possibile usare altre terapie.

Alla luce delle informazioni sopra riportate, Kantab Plus è controindicato durante la gravidanza. Se la gravidanza viene diagnosticata durante il trattamento, l'uso di Kantab Plus deve essere interrotto.

Non è noto se il candesartan cilexetile passi nel latte materno, ma a causa della potenziale azione indesiderata sui neonati allattati al seno, Kantab Plus non deve essere usato durante l'allattamento.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli a motore e l'uso di macchinari

L'effetto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari non è stato studiato; tuttavia, considerando le proprietà farmacodinamiche del candesartan, è improbabile che influisca su tale capacità. Durante la guida di veicoli e l'uso di macchinari, si deve tenere conto della possibilità di capogiri e affaticamento che possono verificarsi durante il trattamento.

Modalità di somministrazione e dosaggio.

Dosaggio per il trattamento dell'ipertensione arteriosa

La dose raccomandata del medicinale combinato Kantab Plus è di 1 compressa al giorno. Si raccomanda di titolare la dose dei singoli componenti (candesartan cilexetile e idroclorotiazide). Nella pratica clinica è possibile prendere in considerazione un passaggio diretto dalla monoterapia al trattamento con il medicinale combinato Kantab Plus. Quando si passa dalla monoterapia con idroclorotiazide, si raccomanda un'adeguata titolazione della dose di candesartan cilexetile. Il medicinale combinato Kantab Plus può essere prescritto ai pazienti in cui la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con la monoterapia a base di candesartan cilexetile o idroclorotiazide oppure con il medicinale combinato Kantab Plus a dosi inferiori.

L'effetto antipertensivo viene generalmente raggiunto entro 4 settimane dall'inizio del trattamento.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani non è necessario alcun aggiustamento posologico.

Pazienti con volume ematico circolante ridotto (VEC)

Nei pazienti a rischio di ipotensione arteriosa, ad esempio quelli con possibile riduzione del VEC, si raccomanda un'adeguata titolazione della dose di candesartan cilexetile (in questi pazienti la dose iniziale di candesartan cilexetile può essere di 4 mg).

Pazienti con alterata funzionalità renale

Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (clearance della creatinina 30-80 ml/min/1,73 m² di superficie corporea) si raccomanda un'adeguata titolazione posologica del medicinale.

L'uso del medicinale combinato Kantab Plus è controindicato nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/min/1,73 m² di superficie corporea) (vedere sezione «Controindicazioni»).

Pazienti con compromissione epatica

Nei pazienti con malattia epatica cronica di grado lieve o moderato si raccomanda un'adeguata titolazione della dose di candesartan cilexetile. L'uso del medicinale combinato Kantab Plus è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica e/o colestasi (vedere sezione «Controindicazioni»).

Modalità di somministrazione

Per somministrazione orale.

Il medicinale combinato Kantab Plus può essere assunto indipendentemente dai pasti. La biodisponibilità del candesartan non dipende dall'assunzione di cibo.

Non sono disponibili dati riguardo a un'interazione clinicamente rilevante tra idroclorotiazide e assunzione di cibo.

Popolazione pediatrica

Non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia del medicinale nei bambini; pertanto, il medicinale non deve essere utilizzato in questa fascia di età.

Sovradosaggio.

Sintomi

Sulla base dell'analisi farmacologica, le manifestazioni principali di un sovradosaggio potrebbero includere ipotensione sintomatica e capogiri. In un caso singolo di sovradosaggio (fino a 672 mg di candesartan cilexetile) è stato riportato recupero completo senza conseguenze.

La manifestazione principale del sovradosaggio con idroclorotiazide è la perdita acuta di liquidi ed elettroliti. Possono inoltre verificarsi sintomi come capogiri, ipotensione arteriosa, sete, tachicardia, aritmia ventricolare, sedazione/perdita di coscienza e crampi muscolari.

Trattamento

Non esistono informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio con Kantab Plus. Tuttavia, in caso di sovradosaggio, si raccomandano le seguenti misure. È necessario indurre il vomito o effettuare un lavaggio gastrico. In caso di insorgenza di ipotensione sintomatica, si deve iniziare un trattamento sintomatico e il monitoraggio delle funzioni vitali. Il paziente deve essere posto supino con le estremità inferiori leggermente sollevate. Se ciò non dovesse essere sufficiente, si raccomanda di aumentare il volume plasmatico mediante infusione, ad esempio con soluzione salina isotonica. Se necessario, si devono controllare e correggere l'equilibrio elettrolitico e acido-base del siero. Se le misure sopra indicate non fossero sufficienti, possono essere utilizzati farmaci sintomatici.

Il candesartan non viene eliminato mediante emodialisi. Non è noto in quale misura l'idroclorotiazide venga eliminata mediante emodialisi.

Effetti indesiderati

Sulla base dei dati degli studi clinici controllati, le reazioni avverse osservate con la combinazione di candesartan cilexetil/idroclorotiazide sono state lievi e transitorie. L'interruzione del trattamento durante lo studio a causa di effetti indesiderati è stata simile con la combinazione candesartan cilexetil/idroclorotiazide (2,3-3,3%) e con il placebo (2,7-4,3%).

Sulla base dei dati degli studi clinici, con l'uso del medicinale combinato candesartan cilexetil/idroclorotiazide, le reazioni avverse sono state simili a quelle osservate con candesartan cilexetil e/o idroclorotiazide.

Nella Tabella 1 sono riportate le reazioni avverse osservate con candesartan cilexetil sulla base dei dati degli studi clinici e dell'esperienza post-commercializzazione. Nell'analisi aggregata dei dati degli studi clinici condotti su pazienti con ipertensione arteriosa, le reazioni avverse sono state definite in base alla loro frequenza d'insorgenza con candesartan cilexetil, almeno dell'1% superiore rispetto al placebo.

Viene utilizzata la seguente classificazione delle frequenze: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 a < 1/10), non comune (≥ 1/1000 a < 1/100), raro (≥ 1/10000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10000) e non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1

Nella Tabella 2 sono riportati gli effetti indesiderati osservati durante la monoterapia con idroclorotiazide, generalmente alle dosi di 25 mg o superiori.

Tabella 2

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Carcinoma non melanoma della pelle: i dati disponibili degli studi epidemiologici indicano un rapporto cumulativo dose-dipendente tra l'uso di idroclorotiazide e l'insorgenza di carcinoma non melanoma della pelle (vedere le sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Proprietà farmacologiche»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di estrema importanza. Tale segnalazione permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Si prega il personale sanitario di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta.

Durata della validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C nella confezione originale.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

14 compresse in un blister, 2 o 6 blister in un imballaggio di cartone.

Categoria di dispensazione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

NOBEL ILAC SANAYI VE TICARET A.S.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

Quartiere Sankaklar, strada Eskikarakoca, n. 299, 81100 città di Duzce, Turchia.