Kantab Plus

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO CANTAB PLUS (SANTABPLUS)

Composición:

Principios activos: candesartán cilexetilo, hidroclorotiazida;

1 tableta contiene 32 mg de candesartán cilexetilo y 12,5 mg de hidroclorotiazida;

Excipientes: lactosa monohidrato, almidón de maíz, polietilenglicol, hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución, carboximetilcelulosa de calcio, óxido de hierro amarillo (E 172), estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas alargadas de color amarillo claro con una ranura en un lado.

Grupo farmacoterapéutico.
Antagonistas de los receptores de angiotensina II y diuréticos. Código ATC C09D A06.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

El candesartán cilexetilo es un profármaco que se convierte rápidamente en la sustancia activa, el candesartán, mediante hidrólisis enzimática compleja durante la absorción desde el tracto gastrointestinal. El candesartán es un antagonista selectivo de los receptores AT1 de la angiotensina II, con unión fuerte y disociación lenta de estos receptores. No posee actividad agonista.

El candesartán no afecta a la enzima convertidora de angiotensina (ECA) ni a otros sistemas enzimáticos habitualmente asociados con el uso de inhibidores de la ECA, ya que no influye en la degradación de las cininas ni en otras sustancias como la sustancia P. Los antagonistas de la angiotensina II prácticamente no provocan tos. El candesartán no se une ni bloquea receptores de otras hormonas ni canales iónicos. La antagonización de los receptores AT1 conduce a un aumento dosis-dependiente de los niveles plasmáticos de renina, angiotensina I y angiotensina II, así como a una disminución de la concentración plasmática de aldosterona.

Cáncer de piel no melanoma (CPNM)

Los datos disponibles de estudios epidemiológicos indican una relación acumulativa y dependiente de la dosis entre el uso de hidroclorotiazida y la aparición de CPNM. Un estudio incluyó 71.533 casos de carcinoma basocelular (CBC) y 8.629 casos de carcinoma de células escamosas (CCE), con 1.430.833 y 172.462 pacientes en los grupos control, respectivamente. El uso de hidroclorotiazida en dosis elevadas (dosis acumulada ≥50.000 mg) se asoció con una razón de riesgo ajustada (RRa) de 1,29 (intervalo de confianza del 95 % [IC]: 1,23–1,35) para CBC y de 3,98 (IC del 95 %: 3,68–4,31) para CCE. Se observó una relación clara entre la dosis acumulada y los resultados tanto para CBC como para CCE. Otro estudio mostró una posible relación entre el desarrollo de cáncer de labio (CCE) y la exposición a hidroclorotiazida: 633 casos de cáncer de labio se compararon con 63.067 casos de la población control mediante una estrategia de muestreo de riesgo. Se demostró una relación acumulativa y dependiente de la dosis, con una RRa ajustada de 2,1 (IC del 95 %: 1,7-2,6) a 3,9 (IC del 95 %: 3,0-4,9) para dosis acumuladas altas (~25.000 mg) y de 7,7 (IC del 95 %: 5,7-10,5) para la dosis acumulada más alta (~100.000 mg) (véase la sección «Precauciones de uso»).

El efecto del candesartán cilexetilo en una dosis de 16 mg una vez al día sobre la morbilidad y mortalidad por enfermedades cardiovasculares se evaluó en un estudio clínico aleatorizado en pacientes de edad avanzada con hipertensión arterial leve o moderada. Los pacientes recibieron candesartán o placebo, con otros fármacos antihipertensivos si era necesario. La presión arterial disminuyó de 166/90 a 145/80 mmHg en el grupo de candesartán, y de 167/90 a 149/82 mmHg en el grupo control. No se observó una diferencia estadísticamente significativa en el número de eventos cardiovasculares importantes.

La hidroclorotiazida bloquea principalmente la reabsorción de sodio en los túbulos renales distales y favorece la excreción de sodio, cloruros y agua. La excreción renal de potasio y magnesio aumenta de forma dependiente de la dosis del fármaco, mientras que el calcio se reabsorbe en mayor medida. La hidroclorotiazida reduce el volumen plasmático y el volumen de líquido extracelular, disminuye el gasto cardíaco y la presión arterial. Con la terapia prolongada, la disminución de la resistencia periférica contribuye a la reducción de la presión arterial.

El candesartán y la hidroclorotiazida muestran un efecto antihipertensivo aditivo. En pacientes con hipertensión arterial, Cantab Plus produce una reducción eficaz y prolongada de la presión arterial sin aumento reflejo de la frecuencia cardíaca. No hay información sobre hipotensión arterial grave o excesiva tras la primera dosis ni sobre síndrome de retirada. Tras la administración de una dosis única de Cantab Plus, el inicio del efecto antihipertensivo suele producirse dentro de las 2 horas. Con el tratamiento continuo, la reducción óptima de la presión arterial se alcanza en cuatro semanas y se mantiene durante el tratamiento prolongado. Con una dosis diaria, proporciona una reducción eficaz y uniforme de la presión arterial durante >24 horas, con una pequeña diferencia entre los efectos máximos y mínimos entre dosis. La eficacia de Cantab Plus no depende del sexo ni de la edad del paciente.

Actualmente no hay datos sobre el uso de candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida en pacientes con enfermedad renal/nefropatía, disfunción del ventrículo izquierdo/insuficiencia cardíaca congestiva o estado tras infarto de miocardio.

Farmacocinética.

Absorción y distribución

Candesartán cilexetilo

Tras la administración oral, el candesartán cilexetilo se convierte en la sustancia activa candesartán. La biodisponibilidad absoluta es del 40 %. La concentración máxima media en suero (Cmáx) se alcanza entre 3 y 4 horas tras la ingestión del comprimido. La concentración de candesartán en suero aumenta linealmente con el incremento de las dosis dentro del rango terapéutico. No se observaron diferencias significativas en la farmacocinética del candesartán. La ingesta de alimentos no afecta sustancialmente al parámetro área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC).

El candesartán se une en gran medida a las proteínas plasmáticas (más del 99 %). El volumen aparente de distribución del candesartán es de 0,1 L/kg.

Hidroclorotiazida

La hidroclorotiazida se absorbe rápidamente desde el tracto gastrointestinal, con una biodisponibilidad absoluta del 70 %. La ingesta de alimentos mejora la absorción aproximadamente en un 15 %. La biodisponibilidad puede reducirse en pacientes con insuficiencia cardíaca y edemas marcados.

La unión de la hidroclorotiazida a las proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 60 %. El volumen aparente de distribución es de aproximadamente 0,8 L/kg.

Metabolismo y eliminación

Candesartán cilexetilo

El candesartán se elimina principalmente sin cambios por orina y bilis, y solo se metaboliza en pequeña medida por el hígado (CYP2C9). Los estudios disponibles sobre interacciones indican ausencia de efecto sobre CYP2C9 y CYP3A4. Basándose en datos in vitro, no se espera interacción in vivo con medicamentos cuyo metabolismo dependa de las isoformas CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4 del citocromo P450. El periodo de semivida del candesartán es de aproximadamente 9 horas. No se produce acumulación del fármaco tras la administración repetida de dosis múltiples. El periodo de semivida del candesartán tras la administración de candesartán cilexetilo en combinación con hidroclorotiazida permanece sin cambios. Se observa un aumento del parámetro AUC (15-18 %) y de la Cmáx (23-24 %) del candesartán al administrarse junto con hidroclorotiazida, pero esto no tiene relevancia clínica. Además, antes de pasar al uso de Cantab Plus se recomienda la titulación de los componentes individuales. No se produce acumulación adicional del candesartán tras la administración repetida de la combinación en comparación con la monoterapia.

El aclaramiento plasmático total del candesartán es de aproximadamente 0,37 mL/min/kg, y el aclaramiento renal es de aproximadamente 0,19 mL/min/kg. La eliminación del candesartán por los riñones ocurre tanto por filtración glomerular como por secreción tubular activa. Tras la administración oral de una dosis de candesartán cilexetilo marcado con 14C, aproximadamente el 26 % de la dosis se excreta por orina como candesartán y el 7 % como metabolito inactivo, mientras que aproximadamente el 56 % de la dosis se encuentra en heces como candesartán y el 10 % como metabolito inactivo.

Hidroclorotiazida

La hidroclorotiazida no se metaboliza y se elimina principalmente sin cambios mediante filtración glomerular y secreción tubular activa. El periodo terminal de semivida es de 8 horas. Aproximadamente el 70 % de la dosis administrada por vía oral se excreta por orina en 48 horas. El periodo de semivida de la hidroclorotiazida permanece sin cambios al combinarse con candesartán cilexetilo. No se produce acumulación adicional de hidroclorotiazida tras la administración repetida de la combinación en comparación con la monoterapia.

Farmacocinética en poblaciones especiales de pacientes

Candesartán cilexetilo

En pacientes de edad avanzada (más de 65 años), la Cmáx y la AUC del candesartán aumentan aproximadamente en un 50 % y 80 %, respectivamente, en comparación con pacientes más jóvenes. Sin embargo, la respuesta de la presión arterial y la frecuencia de efectos adversos tras la administración de una dosis de Cantab Plus son similares en pacientes jóvenes y de edad avanzada.

En pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada, en comparación con pacientes con función renal normal, la Cmáx y la AUC del candesartán aumentaron aproximadamente en un 50 % y 70 %, respectivamente, tras la administración repetida de dosis, aunque el parámetro de periodo de semivida permaneció sin cambios. En pacientes con insuficiencia renal grave, estos cambios fueron de aproximadamente el 50 % y 110 %, respectivamente. El periodo terminal de semivida del candesartán se duplicó aproximadamente en pacientes con insuficiencia renal grave. La farmacocinética en pacientes sometidos a hemodiálisis fue similar a la de pacientes con insuficiencia renal grave.

El valor de AUC del candesartán en pacientes sometidos a hemodiálisis fue similar al observado en pacientes con insuficiencia renal grave.

En pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada, se observó un aumento del 23 % en el valor de AUC del candesartán.

Hidroclorotiazida

El periodo terminal de semivida de la hidroclorotiazida aumenta en pacientes con insuficiencia renal.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la hipertensión esencial en adultos cuando la presión arterial no está adecuadamente controlada mediante monoterapia con candesartán cilexetilo o hidroclorotiazida.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes, o a los derivados de las sulfonamidas (la hidroclorotiazida es un derivado de las sulfonamidas).

Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min/1,73 m² de superficie corporal).

Insuficiencia hepática grave y/o colestasis.

Hipopotasemia persistente o hipercalcemia.

Gota.

Embarazo o lactancia.

No se debe administrar conjuntamente el medicamento con fármacos que contengan aliskirén en pacientes con diabetes mellitus o alteración de la función renal (TFG <60 ml/min/1,73 m²) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Los medicamentos utilizados en estudios clínicos farmacocinéticos incluyen warfarina, digoxina, anticonceptivos orales (por ejemplo, etinilestradiol/levonorgestrel), glibenclamida y nifedipino. Según los resultados de estos estudios, no se han detectado interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas.

El efecto de pérdida de potasio provocado por la hidroclorotiazida puede potenciarse mediante otros medicamentos que causan pérdida de potasio y predisponen a la hipopotasemia (por ejemplo, otros diuréticos potásicos, laxantes, anfotericina, carbenoxolona, penicilina G sódica, derivados del ácido salicílico, esteroides, ACTH).

La administración concomitante del medicamento combinado Cantab Plus con diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal o con otros medicamentos que puedan aumentar la concentración sérica de potasio (por ejemplo, heparina sódica) puede provocar un aumento de la concentración sérica de potasio. En caso necesario, se debe realizar un seguimiento del nivel de potasio (ver sección «Precauciones de uso»).

La hipopotasemia provocada por diuréticos y la hipomagnesemia crean condiciones favorables para el desarrollo de posibles efectos cardiotoxicos de los digitálicos y de los antiarrítmicos. Por ello, se recomienda realizar determinaciones periódicas del nivel de potasio en suero cuando se administre conjuntamente Cantab Plus con estos medicamentos, así como con otros que puedan provocar taquicardia ventricular tipo torsades de pointes:

• antiarrítmicos de clase Ia (por ejemplo, quinidina, hidroquinidina, disopiramida);
• antiarrítmicos de clase III (por ejemplo, amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida);
• algunos neurolépticos (por ejemplo, tiotixeno, clorpromacina, levomepromacina, trifluoperacina, ciamemacina, sulpirida, sultopida, amisulprida, tiaprida, pimozida, haloperidol, droperidol);
• otros medicamentos (por ejemplo, bepridilo, cisaprida, difenamilo, eritromicina IV, halofantrina, ketanserina, mizolastina, pentamidina, esparfloxacino, terfenadina, vinpocetina IV).

Se han registrado casos de aumento reversible de la concentración sérica de litio y de toxicidad cuando se administra litio junto con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) o con hidroclorotiazida. Un efecto similar también se ha observado con los antagonistas del receptor de la angiotensina II (ARA-II). No se recomienda la administración conjunta de candesartán e hidroclorotiazida con litio. Si fuera necesaria esta combinación, se recomienda un control riguroso de la concentración sérica de litio.

Cuando se administren conjuntamente ARA-II con antiinflamatorios no esteroideos (AINE) (es decir, inhibidores selectivos de la COX-2, ácido acetilsalicílico (> 3 g/día) y AINE no selectivos), puede observarse una disminución del efecto antihipertensivo.

Como ocurre con los inhibidores de la ECA, la administración concomitante de ARA-II y AINE puede provocar un mayor riesgo de deterioro de la función renal, incluyendo el posible desarrollo de insuficiencia renal aguda, así como un aumento del nivel de potasio en suero, especialmente en pacientes con función renal crónicamente reducida. Esta combinación de medicamentos debe administrarse con precaución, especialmente en pacientes de edad avanzada. Los pacientes deben recibir una ingesta adecuada de líquidos, y se debe controlar la función renal tras el inicio del tratamiento concomitante y periódicamente durante un tiempo tras el tratamiento.

Los AINE reducen el efecto diurético, natriurético y antihipertensivo de la hidroclorotiazida.

La colestipol o la colestiramina reducen la absorción de la hidroclorotiazida.

La hidroclorotiazida puede potenciar el efecto no despolarizante de los relajantes musculares (por ejemplo, tubocurarina).

Los diuréticos tiazídicos pueden aumentar el nivel sérico de calcio debido a una disminución de su excreción. Si fuera necesario prescribir suplementos de calcio o vitamina D, se deben controlar los niveles séricos de calcio y ajustar la dosis en consecuencia.

Los diuréticos tiazídicos pueden potenciar el efecto hiperglucemiante de los betabloqueantes y de la diazoxida.

Los medicamentos anticolinérgicos (por ejemplo, atropina, biperideno) pueden aumentar la biodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos al reducir la motilidad gastrointestinal y la velocidad de vaciamiento gástrico.

Los diuréticos tiazídicos pueden aumentar el riesgo de efectos adversos del amantadino.

Los diuréticos tiazídicos pueden reducir la excreción renal de fármacos citotóxicos (por ejemplo, ciclofosfamida, metotrexato) y potenciar sus efectos mielosupresores.

La administración concomitante de alcohol, barbitúricos o anestésicos puede agravar la hipotensión ortostática.

La administración de diuréticos tiazídicos puede provocar alteración de la tolerancia a la glucosa. Es necesario ajustar la dosis de los medicamentos antidiabéticos, incluyendo insulina. La metformina debe administrarse con precaución debido al riesgo de acidosis láctica provocada por una posible insuficiencia renal funcional asociada al efecto de la hidroclorotiazida.

La hidroclorotiazida puede provocar una disminución de la respuesta de las arterias a las aminas vasoconstrictoras (como la adrenalina), aunque no es suficiente para anular el efecto presor.

La hidroclorotiazida puede aumentar el riesgo de insuficiencia renal aguda, especialmente al administrar altas dosis de agentes de contraste yodados.

La administración concomitante de ciclosporina puede aumentar el riesgo de hiperuricemia y complicaciones tipo gota.

La administración concomitante de baclofeno, amifostina, antidepresivos tricíclicos o neurolépticos puede potenciar el efecto antihipertensivo y provocar hipotensión arterial.

Según datos de estudios clínicos, la doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), que se produce mediante la combinación de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskirén, se asocia con una mayor frecuencia de efectos adversos, tales como hipotensión arterial, hiperpotasemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda), en comparación con el uso de un solo medicamento que actúe sobre el SRAA (ver secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso»).

Características de uso.

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

Existen datos que indican que la administración concomitante de inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de la angiotensina II o aliskirina aumenta el riesgo de hipotensión arterial, hiperkalemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). Esto se debe a un bloqueo dual del SRAA; por lo tanto, no se recomienda la combinación de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de la angiotensina II o aliskirina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Si es absolutamente necesario utilizar una terapia con bloqueo dual, esta debe realizarse únicamente bajo supervisión especializada y con un control frecuente y riguroso de la función renal, los niveles de electrolitos y la presión arterial. No se debe administrar simultáneamente inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de la angiotensina II a pacientes con nefropatía diabética.

Alteraciones de la función renal

Como con otros medicamentos que inhiben el SRAA, en pacientes predispuestos que toman el medicamento combinado Cantab Plus, se pueden esperar cambios en la función renal (ver sección «Contraindicaciones»).

Trasplante renal

No hay suficientes datos clínicos sobre el uso de Cantab Plus en pacientes que han recibido un trasplante renal.

Estenosis de la arteria renal

En pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria de un único riñón, el uso de medicamentos que afectan al SRAA, incluyendo antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA-II), puede aumentar los niveles de urea y creatinina en sangre.

Disminución del volumen sanguíneo circulante (VSC)

En pacientes con disminución del VSC y/o hipovolemia puede desarrollarse hipotensión arterial sintomática, como con otros medicamentos que afectan al SRAA. Por lo tanto, no se recomienda el uso de Cantab Plus hasta que esta condición sea corregida.

Anestesia y cirugía

Durante anestesia y procedimientos quirúrgicos en pacientes que reciben ARA-II, puede desarrollarse hipotensión arterial debido al bloqueo del sistema renina-angiotensina. Muy raramente, en casos de hipotensión arterial grave, puede ser necesario el uso de fluidos intravenosos y/o vasopresores.

Alteraciones de la función hepática

Los diuréticos tiazídicos deben usarse con precaución en pacientes con alteraciones de la función hepática o enfermedad hepática progresiva, ya que pequeños cambios en el equilibrio de líquidos y electrolitos pueden acelerar el desarrollo de coma hepático. No existen datos clínicos sobre el uso de Cantab Plus en pacientes con alteraciones de la función hepática.

Estenosis de la válvula aórtica y mitral (miocardiopatía hipertrófica obstructiva)

Como con otros vasodilatadores, debe tenerse especial precaución al administrar este medicamento a pacientes con estenosis aórtica o mitral hemodinámicamente significativa o con miocardiopatía hipertrófica obstructiva.

Hiperaldosteronismo primario

Los pacientes con hiperaldosteronismo primario generalmente no responden a medicamentos antihipertensivos que actúan mediante la supresión del SRAA. Por lo tanto, no se recomienda el uso del medicamento combinado Cantab Plus en este grupo de pacientes.

Alteraciones del equilibrio electrolítico

Se debe determinar periódicamente el nivel de electrolitos en suero sanguíneo a intervalos adecuados. El uso de diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, puede provocar desequilibrio de líquidos o electrolitos (hipercalcemia, hipokalemia, hiponatremia, hipomagnesemia y alcalosis hipoclorémica).

Los diuréticos tiazídicos pueden reducir la excreción urinaria de calcio y provocar episodios de concentraciones levemente elevadas de calcio en suero. Una marcada hipercalcemia puede ser un signo de hiperparatiroidismo encubierto. En tal caso, se debe suspender el uso de diuréticos tiazídicos hasta realizar un estudio de la función de la glándula paratiroidea.

La hidroclorotiazida aumenta de forma dosis-dependiente la excreción urinaria de potasio, lo que puede provocar hipokalemia. En combinación con candesartán cilexetilo, este efecto de la hidroclorotiazida es menos evidente. El riesgo de hipokalemia puede ser mayor en pacientes con cirrosis hepática, en pacientes con diuresis excesiva, en pacientes con ingesta oral inadecuada de electrolitos y en aquellos que reciben terapia concomitante con corticosteroides o con hormona adrenocorticotrópica (ACTH).

El uso de candesartán cilexetilo puede provocar hiperkalemia, especialmente en presencia de insuficiencia cardíaca y/o alteraciones de la función renal. La administración concomitante del medicamento combinado Cantab Plus con inhibidores de la ECA, aliskirina, diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal u otros medicamentos que pueden aumentar el nivel de potasio en suero (por ejemplo, heparina sódica) puede provocar un aumento del nivel de potasio en suero. Si es necesario, se debe realizar un monitoreo del nivel de potasio.

Los diuréticos tiazídicos también aumentan la excreción urinaria de magnesio, lo que puede provocar hipomagnesemia.

Efecto sobre el metabolismo y el sistema endocrino

El uso de diuréticos tiazídicos puede provocar alteración de la tolerancia a la glucosa. Puede ser necesario ajustar la dosis de medicamentos antidiabéticos, incluyendo insulina. Durante el tratamiento con diuréticos tiazídicos puede manifestarse diabetes mellitus latente. El aumento de los niveles de colesterol y triglicéridos está asociado con el uso de diuréticos tiazídicos. Sin embargo, con las dosis contenidas en el medicamento combinado Cantab Plus, los efectos observados han sido mínimos. Los diuréticos tiazídicos aumentan la concentración de ácido úrico en suero y pueden provocar el desarrollo de gota en pacientes predispuestos.

Fotosensibilización

Durante el uso de diuréticos tiazídicos se han registrado casos de reacciones de fotosensibilización (ver sección «Reacciones adversas»). Si aparece una reacción de fotodependencia, se recomienda suspender el tratamiento. Si es necesario reiniciar el tratamiento, se recomienda proteger las áreas de la piel expuestas a la luz solar o a la radiación UV artificial.

Cáncer de piel no melanoma

En dos estudios epidemiológicos basados en datos del Registro Nacional Danés de Cáncer, se observó un mayor riesgo de cáncer de piel no melanoma (CPNM) [carcinoma basocelular (CBC) y carcinoma de células escamosas (CCE)] con el uso de dosis acumuladas más altas de hidroclorotiazida.

La acción fotosensibilizante de la hidroclorotiazida podría ser un mecanismo probable del desarrollo del CPNM.

Los pacientes que toman hidroclorotiazida deben ser informados sobre el riesgo de desarrollar cáncer de piel no melanoma; también se les recomienda examinar periódicamente la piel en busca de nuevas lesiones y notificar inmediatamente cualquier lesión sospechosa. Para minimizar el riesgo de cáncer de piel, se debe aconsejar a los pacientes medidas preventivas como limitar la exposición a la luz solar y a la radiación UV, y en caso de exposición, proteger adecuadamente la piel. Si aparecen lesiones sospechosas, se debe realizar un examen inmediato, incluyendo estudios histológicos del material de biopsia. Puede ser conveniente reconsiderar el uso de hidroclorotiazida en pacientes con antecedentes de CPNM (ver sección «Reacciones adversas»).

Estados generales

En pacientes cuyo tono vascular y función renal dependen principalmente de la actividad del SRAA (por ejemplo, pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave o insuficiencia renal primaria, incluyendo estenosis de la arteria renal), el tratamiento con medicamentos que afectan a este sistema, incluyendo ARA-II, se ha asociado con el desarrollo de hipotensión arterial aguda, azotemia, oliguria o, más raramente, insuficiencia renal aguda. Como con cualquier medicamento antihipertensivo, una reducción excesiva de la presión arterial en pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedades cerebrovasculares isquémicas puede provocar infarto de miocardio o accidente cerebrovascular.

Las reacciones de hipersensibilidad a la hidroclorotiazida pueden ocurrir en pacientes con o sin antecedentes de alergia o asma bronquial, aunque son más probables en pacientes con estas condiciones.

Con el uso de diuréticos tiazídicos se han registrado casos de exacerbación o desarrollo de lupus eritematoso sistémico.

El efecto antihipertensivo de Cantab Plus puede potenciarse mediante el uso de otros medicamentos antihipertensivos.

Este medicamento contiene lactosa como excipiente; por lo tanto, no debe administrarse a pacientes con formas hereditarias raras de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.

Efusión coroidal, miopía aguda y glaucoma secundario de ángulo cerrado

Los medicamentos que contienen sulfonamidas o derivados de sulfonamidas pueden provocar una reacción idiosincrásica que causa efusión coroidal con defecto del campo visual, miopía transitoria y glaucoma agudo de ángulo cerrado. Los síntomas incluyen inicio agudo de pérdida de agudeza visual o dolor ocular y, por lo general, aparecen en cuestión de horas o semanas tras iniciar el tratamiento.

El glaucoma agudo de ángulo cerrado no tratado puede provocar pérdida permanente de la visión. El tratamiento principal consiste en suspender lo antes posible el medicamento. Si la presión intraocular permanece sin control, puede ser necesario aplicar tratamientos médicos o quirúrgicos. Los factores de riesgo para el desarrollo de glaucoma agudo de ángulo cerrado pueden incluir antecedentes de alergia a sulfonamidas o penicilina.

Toxicidad respiratoria aguda

Casos muy raros y graves de toxicidad respiratoria aguda, incluyendo el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). Tras la administración de hidroclorotiazida se han notificado casos muy raros y graves de toxicidad respiratoria aguda, incluyendo SDRA. El edema pulmonar suele desarrollarse en cuestión de minutos u horas tras la ingesta de hidroclorotiazida. Al inicio de la enfermedad, los síntomas incluyen disnea, fiebre, empeoramiento del estado pulmonar e hipotensión. Si se sospecha SDRA, se debe suspender la hidroclorotiazida y comenzar el tratamiento adecuado. No se debe administrar hidroclorotiazida a pacientes que previamente hayan sufrido SDRA tras su ingesta.

Angioedema intestinal

Se han notificado casos de angioedema intestinal en pacientes que toman bloqueadores de los receptores de la angiotensina II, incluyendo candesartán (ver sección «Reacciones adversas»). En estos pacientes se observaron dolor abdominal, náuseas, vómitos y diarrea. Los síntomas desaparecieron tras la suspensión de los bloqueadores de los receptores de la angiotensina II. Si se diagnostica angioedema intestinal, se debe suspender el candesartán y comenzar un monitoreo adecuado hasta la desaparición completa de los síntomas.

Embarazo

No se deben tomar antagonistas de los receptores de la angiotensina II durante el embarazo. Excepto en casos donde la terapia con ARA-II sea necesaria, a los pacientes que planeen quedar embarazadas se les debe cambiar a medicamentos antihipertensivos alternativos con un perfil de seguridad establecido durante el embarazo. Al diagnosticar un embarazo, se debe suspender inmediatamente el uso de ARA-II y, si es necesario, comenzar una terapia alternativa (ver secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo y la lactancia»).

Si un paciente tiene intolerancia a ciertos azúcares, debe consultar con su médico antes de tomar este medicamento.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Existen datos muy limitados sobre el uso de Cantab Plus en mujeres embarazadas. Estos datos son insuficientes para concluir sobre el riesgo potencial para el feto si el medicamento se usa durante el primer trimestre. En humanos, la perfusión renal fetal, dependiente del desarrollo del sistema renina-angiotensina-aldosterona, comienza en el segundo trimestre. Por lo tanto, el riesgo para el feto aumenta si se toma Cantab Plus durante el segundo o tercer trimestre del embarazo. El uso durante el segundo o tercer trimestre de medicamentos que actúan directamente sobre el SRAA puede causar daño fetal y neonatal (hipotensión, disfunción renal, oliguria y/o anuria, oligohidramnios, hipoplasia craneal, retraso del desarrollo intrauterino) e incluso resultado letal. Se han descrito casos de hipoplasia pulmonar, anomalías faciales y contracturas de extremidades. Estudios en animales con candesartán cilexetilo han demostrado daño renal fetal en etapas tardías del embarazo y en recién nacidos. Este mecanismo se considera farmacológicamente mediado a través del efecto sobre el SRAA.

La hidroclorotiazida puede reducir el volumen plasmático y el flujo sanguíneo uteroplacentario. También puede provocar trombocitopenia neonatal. Debido al mecanismo farmacológico de acción de la hidroclorotiazida, su uso durante el segundo o tercer trimestre puede empeorar la perfusión fetoplacentaria y provocar efectos fetales y neonatales como ictericia, alteraciones del equilibrio electrolítico y trombocitopenia.

No se debe usar hidroclorotiazida para tratar edema gestacional, hipertensión arterial gestacional o preeclampsia debido al riesgo de reducción del volumen plasmático y de hipoperfusión placentaria, sin beneficio favorable sobre la evolución de la enfermedad.

La hidroclorotiazida no debe usarse para tratar la hipertensión esencial en mujeres embarazadas, excepto en casos raros donde no se pueda usar otro tratamiento.

Debido a la información anterior, Cantab Plus está contraindicado durante el embarazo. Si se diagnostica un embarazo durante el tratamiento, se debe suspender inmediatamente el uso de Cantab Plus.

No se sabe si el candesartán cilexetilo pasa a la leche materna, pero debido al riesgo potencial de efectos adversos en lactantes, no se debe usar Cantab Plus durante la lactancia.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o usar otras máquinas

No se ha estudiado el efecto del medicamento sobre la capacidad para conducir vehículos o usar maquinaria, pero, dadas las propiedades farmacodinámicas del candesartán, es poco probable que afecte esta capacidad. Sin embargo, al conducir vehículos o usar maquinaria, se debe tener en cuenta posibles mareos y fatiga que pueden ocurrir durante el tratamiento.

Vía de administración y dosis.

Dosificación para el tratamiento de la hipertensión arterial

La dosis recomendada del medicamento combinado CANTAB PLUS es de 1 tableta al día. Se recomienda ajustar la dosis de los componentes individuales (candesartán cilexetilo e hidroclorotiazida). En la práctica clínica, puede considerarse el paso directo de la monoterapia al tratamiento con el medicamento combinado CANTAB PLUS. Al pasar de la monoterapia con hidroclorotiazida, se recomienda ajustar progresivamente la dosis de candesartán cilexetilo. El medicamento combinado CANTAB PLUS puede administrarse a pacientes cuya presión arterial no esté adecuadamente controlada con monoterapia de candesartán cilexetilo o hidroclorotiazida, o con un medicamento CANTAB PLUS de dosis más bajas.

El efecto antihipertensivo generalmente se alcanza dentro de las 4 semanas tras iniciar el tratamiento.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada.

Pacientes con volumen circulante reducido

En pacientes con riesgo de hipotensión arterial, por ejemplo, pacientes con posible reducción del volumen circulante, se recomienda ajustar progresivamente la dosis de candesartán cilexetilo (en estos pacientes, la dosis inicial de candesartán cilexetilo puede ser de 4 mg).

Pacientes con alteración de la función renal

Se recomienda un ajuste progresivo de la dosis del medicamento en pacientes con disfunción renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 80 ml/min/1,73 m² de superficie corporal).

Está contraindicado el uso del medicamento combinado CANTAB PLUS en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min/1,73 m² de superficie corporal) (ver sección «Contraindicaciones»).

Pacientes con alteración de la función hepática

Se recomienda un ajuste progresivo de la dosis de candesartán cilexetilo en pacientes con enfermedad hepática crónica de grado leve o moderado. Está contraindicado el uso del medicamento combinado CANTAB PLUS en pacientes con insuficiencia hepática grave y/o colestasis (ver sección «Contraindicaciones»).

Vía de administración

Vía oral.

El medicamento combinado CANTAB PLUS puede administrarse independientemente de las comidas. La biodisponibilidad del candesartán no depende de la ingesta de alimentos.

No existen datos sobre una relación clínicamente significativa entre la hidroclorotiazida y la ingesta de alimentos.

Niños

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del medicamento en niños, por lo que no debe administrarse a esta población pediátrica.

Sobredosis.

Síntomas

Basándose en el análisis farmacológico, los principales signos de sobredosis probablemente incluyen hipotensión sintomática y mareo. En un caso individual de sobredosis (hasta 672 mg de candesartán cilexetilo), se informó de recuperación completa sin secuelas.

La manifestación principal de la sobredosis con hidroclorotiazida es la pérdida aguda de líquidos y electrolitos. También pueden observarse síntomas como mareo, hipotensión arterial, sed, taquicardia, arritmia ventricular, sedación/pérdida de conciencia y calambres musculares.

Tratamiento

No existe información específica sobre el tratamiento de la sobredosis con CANTAB PLUS. Sin embargo, en caso de sobredosis, se recomiendan las siguientes medidas. Debe provocarse el vómito o realizarse un lavado gástrico. Si aparece hipotensión sintomática, debe iniciarse un tratamiento sintomático y el monitoreo de las funciones vitales. El paciente debe colocarse en decúbito supino con las extremidades inferiores ligeramente elevadas. Si esto no es suficiente, debe aumentarse el volumen plasmático mediante infusión, por ejemplo, con solución salina isotónica. Si es necesario, debe evaluarse y corregirse el equilibrio electrolítico y ácido-base del suero sanguíneo. Si las medidas anteriores no son suficientes, pueden administrarse medicamentos sintomáticos.

El candesartán no se elimina mediante hemodiálisis. No se sabe hasta qué grado se elimina la hidroclorotiazida mediante hemodiálisis.

Reacciones adversas

De acuerdo con los datos de los estudios clínicos controlados, cuando se utilizó la combinación de candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida, las reacciones adversas fueron leves y temporales. La interrupción del tratamiento durante el estudio debido a efectos adversos fue similar con la combinación de candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida (2,3-3,3 %) y con placebo (2,7-4,3 %).

Según los datos de los estudios clínicos, al utilizar el medicamento combinado de candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida, las reacciones adversas fueron las mismas que con el uso de candesartán cilexetilo y/o hidroclorotiazida.

En la Tabla 1 se muestran las reacciones adversas observadas con candesartán cilexetilo según los datos de estudios clínicos y la experiencia poscomercialización. En un análisis generalizado de datos de estudios clínicos realizados en pacientes con hipertensión arterial, las reacciones adversas se definieron en función de su frecuencia con candesartán cilexetilo, siendo al menos un 1 % mayor que con placebo.

Se utiliza la siguiente clasificación por frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) y desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 1

En la tabla 2 se muestran las reacciones adversas observadas con la monoterapia de hidroclorotiazida, generalmente en dosis de 25 mg o superiores.

Tabla 2

Descripción de reacciones adversas individuales

Cáncer de piel no melanoma: los datos disponibles de estudios epidemiológicos indican que existe una relación acumulativa dependiente de la dosis entre la administración de hidroclorotiazida y la aparición de CNP (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Propiedades farmacológicas»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite continuar supervisando la relación beneficio-riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios que notifiquen cualquier reacción adversa sospechosa.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C en el envase original.

Mantener en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

14 comprimidos por blíster, 2 o 6 blísteres por envase de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

NOBEL ILAÇ SANAYİ VE TİCARET A.Ş.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Barrio Sankaklar, Avenida Eski Akçakoca, nº 299, 81100 ciudad de Düzce, Turquía.