Кальций фолинат-виста ас

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Кальция фолинат-Виста АС (Calcium folinate-Vista АС )

Состав:

действующее вещество: 1 мл раствора содержит кальция фолината 10,8 мг, что эквивалентно фолиновой кислоте 10 мг;

1 флакон содержит кальция фолината 54 мг или 108 мг, или 216 мг, или 378 мг, или 540 мг, или 1080 мг, что эквивалентно 50 мг или 100 мг, или 200 мг, или 350 мг, или 500 мг, или 1000 мг фолиновой кислоты;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор желтоватого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, применяемые для устранения токсических эффектов противоопухолевой терапии. Кальция фолинат. Код АТХ V03A F03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Кальция фолинат является кальциевой солью 5-формилтетрагидрофолиевой кислоты. Это активный метаболит фолиновой кислоты и важный кофермент, необходимый для синтеза нуклеиновых кислот при цитостатической терапии.

Кальция фолинат часто применяется для снижения токсического эффекта или нейтрализации действия антагонистов фолатов (например, метотрексата).

Кальция фолинат и антагонисты фолатов используют один и тот же мембранный транспортер и конкурируют за транспорт в клетки, благодаря чему стимулируется выведение антагонистов фолатов. Кальция фолинат также защищает клетки от действия антагонистов фолатов, восполняя сниженный запас фолатов. Он является источником восстановленного H4-фолата. Благодаря этому он может обходить блокаду, вызванную антагонистами фолатов, и служить источником различных коферментных форм фолиевой кислоты.

Кальция фолинат также часто применяется как биохимический модулятор для усиления цитотоксической активности 5-фторурацила (5-ФУ). 5-ФУ ингибирует тимидилатсинтазу (ТС) — ключевой фермент, участвующий в биосинтезе пиримидинов. Кальция фолинат усиливает подавление ТС за счёт увеличения внутриклеточного запаса фолатов, что стабилизирует комплекс 5-ФУ–ТС и повышает его активность.

Внутривенное введение кальция фолината также предотвращает дефицит фолатов и восстанавливает их запас в тех случаях, когда это невозможно сделать с помощью перорального применения фолиевой кислоты. Такая процедура применяется при полном парентеральном питании и тяжёлых случаях мальабсорбции. Внутривенное введение кальция фолината назначается также для лечения мегалобластной анемии, вызванной дефицитом фолиевой кислоты, если пероральное применение невозможно.

Фармакокинетика

Абсорбция

При внутримышечном введении водного раствора системная биодоступность кальция фолината сопоставима с биодоступностью при внутривенном введении, однако максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) при этом ниже.

Метаболизм

Кальция фолинат является рацематом. Активным энантиомером является L-форма (L-5-формилтетрагидрофолиевая кислота, L-5-формилтетрагидрофолат).

Основным метаболитом фолиновой кислоты является 5-метилтетрагидрофолиевая кислота (5-метилтетрагидрофолат), которая образуется преимущественно в печени и слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта.

Распределение

Объём распределения фолиновой кислоты неизвестен.

Максимальная концентрация исходного соединения в плазме крови (D/L-5-формилтетрагидрофолиевой кислоты, фолиновой кислоты) достигается через 10 минут после внутривенного введения.

После введения дозы 25 мг площадь под фармакокинетической кривой L-5-формилтетрагидрофолата и 5-метилтетрагидрофолата составляет соответственно 28,4±3,5 мг•мин/л и 129±112 мг•мин/л. Неактивный D-изомер присутствует в более высокой концентрации, чем L-5-формилтетрагидрофолат.

Элиминация

Период полувыведения активной L-формы составляет 32–35 минут, неактивной D-формы — 352–485 минут.

Общий конечный период полувыведения активных метаболитов составляет приблизительно 6 часов (после внутривенного или внутримышечного применения).

Экскреция

80–90 % дозы выводится с мочой (в виде 5- и 10-формилтетрагидрофолатов и неактивных метаболитов), 5–8 % дозы выводится с калом.

Клинические характеристики.

Показания.

• В качестве защитного средства для профилактики токсического действия метотрексата при его применении в средних и высоких дозах;
• в качестве антидота при передозировке и интоксикации метотрексатом и другими антагонистами фолиевой кислоты;
• в составе комбинированной цитотоксической терапии с 5-фторурацилом (в качестве биохимического модулятора активности 5-фторурацила);
• для лечения мегалобластной анемии, обусловленной дефицитом фолиевой кислоты, а также для профилактики и лечения дефицита фолатов, если пероральный приём фолиевой кислоты невозможен.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к кальция фолинату или к любому другому компоненту, входящему в состав лекарственного средства;
• пернициозная анемия и другие мегалобластные анемии, вызванные дефицитом витамина В₁₂.

Особые меры предосторожности.

Кальция фолинат-Виста АС можно вводить только внутривенно или внутримышечно. Запрещается интратекальное применение лекарственного средства.

Был сообщён летальный случай при интратекальном введении фолиевой кислоты после интратекальной передозировки метотрексатом.

Раствор кальция фолината для инъекций предназначен только для одноразового использования. Перед применением кальция фолинат следует визуально проверить. Раствор для инъекций должен быть прозрачным и желтоватым. При наличии помутнения или частиц раствор подлежит утилизации.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Если кальций фолинат вводить в комбинации с антагонистом фолиевой кислоты (например, с ко-тримоксазолом, пириметамином), эффект антагониста фолиевой кислоты может быть ослаблен или полностью нейтрализован.

Совместное применение кальция фолината с противоэпилептическими лекарственными средствами — фенобарбиталом, фенитоином, примидоном и сукцинимидом — приводит к снижению их противоэпилептической активности и может увеличивать частоту приступов (может происходить снижение уровня в плазме крови противосудорожных лекарственных средств, индуцирующих ферменты, поскольку печеночный метаболизм активируется вследствие того, что фолаты являются одним из кофакторов).

Кальций фолинат может привести к усилению как терапевтического, так и токсического действия 5-ФУ, в связи с чем при их совместном применении дозу 5-ФУ необходимо снизить.

Особенности применения.

Кальция фолинат можно вводить только внутривенно или внутримышечно. Запрещается интратекальное применение препарата.

Лечение кальция фолината в сочетании с метотрексатом или 5-ФУ должно проводиться под контролем опытного онколога.

Кальция фолинат может маскировать симптомы пернициозной анемии и других анемий, обусловленных дефицитом витамина В₁₂.

Многие цитотоксические лекарственные средства, являющиеся прямыми или непрямыми ингибиторами синтеза ДНК, вызывают макроцитоз (в частности, гидроксикарбамид, цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин). Такой макроцитоз не следует лечить фолиевой кислотой. У пациентов с эпилепсией, принимающих фенобарбитал, фенитоин, примидон и сукцинимиды, во время терапии кальция фолинатом может увеличиваться частота эпилептических приступов вследствие снижения концентрации противосудорожных препаратов в плазме крови. Поэтому в таких случаях необходим тщательный клинический контроль, а также, при необходимости, мониторинг концентрации противосудорожных лекарственных средств в плазме крови и коррекция их доз в период лечения кальция фолинатом и после его отмены.

Применение кальция фолината в сочетании с метотрексатом.

Рекомендации по предотвращению токсических эффектов при терапии метотрексатом приведены в инструкции по медицинскому применению метотрексата.

Кальция фолинат не защищает от токсических эффектов негематологического характера при терапии метотрексатом (например, от нефротоксического действия вследствие выпадения осадка метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах). У пациентов с задержкой элиминации метотрексата на ранних сроках повышается вероятность развития обратимой почечной недостаточности и других токсических эффектов, связанных с применением метотрексата. Почечная недостаточность (развившаяся во время терапии метотрексатом или присутствующая до начала лечения) ассоциируется с задержкой экскреции метотрексата, поэтому в таких случаях может потребоваться применение кальция фолината в повышенных дозах или в течение более длительного времени.

Следует избегать применения избыточных доз кальция фолината, поскольку это может привести к снижению противоопухолевой активности метотрексата, особенно при опухолях центральной нервной системы, в которых наблюдается кумуляция кальция фолината после нескольких курсов лечения.

При развитии резистентности к метотрексату вследствие нарушения мембранного транспорта также развивается резистентность к кальция фолинату, поскольку оба вещества переносятся одной и той же транспортной системой.

В случае передозировки антагонистов фолиевой кислоты (например, метотрексата) необходимо как можно скорее начать введение кальция фолината. С увеличением интервала времени между введением метотрексата и кальция фолината эффективность последнего как антидота снижается.

При выявлении отклонений лабораторных показателей или клинических симптомов токсического действия необходимо всегда проверять, не принимает ли пациент другие лекарственные средства, взаимодействующие с метотрексатом (например, влияющие на элиминацию метотрексата или его связывание с белками плазмы крови).

Применение кальция фолината в сочетании с 5-ФУ

Кальция фолинат может усиливать токсическое действие 5-ФУ, особенно у пожилых и ослабленных пациентов. Наиболее частыми проявлениями токсического действия являются лейкопения, воспаление слизистых оболочек, стоматит, диарея. Эти побочные эффекты могут быть дозолимитирующими. При необходимости снижения доз из-за токсических эффектов при комбинированном применении 5-ФУ и кальция фолината дозы 5-ФУ следует снижать в большей степени, чем при монотерапии 5-ФУ. Лечение 5-ФУ в сочетании с кальция фолинатом не следует проводить до полного исчезновения симптомов желудочно-кишечной токсичности независимо от их тяжести. Поскольку диарея может быть признаком желудочно-кишечной токсичности (которая может привести к быстрому ухудшению клинического состояния пациента вплоть до летального исхода), пациенты с диареей должны находиться под тщательным наблюдением до полного исчезновения соответствующих симптомов. Особая осторожность необходима при лечении ослабленных пациентов и пациентов пожилого возраста.

Рекомендуется назначать более низкие начальные дозы 5-ФУ пациентам пожилого возраста и тем, кто ранее получал лучевую терапию.

Не следует смешивать кальция фолинат и 5-фторурацил в одном внутривенном введении или инфузии.

При комбинированной терапии 5-ФУ и кальция фолинатом следует контролировать уровень кальция и, при необходимости, назначать препараты кальция.

Растворы для инфузий, приготовленные путем разведения препарата 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы, физически и химически стабильны не менее 24 часов при хранении при температуре не выше 25 °C.

С микробиологической точки зрения раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после приготовления. Если раствор не используется немедленно, за длительностью и условиями его хранения должен следить медицинский персонал. Обычно срок хранения не должен превышать 24 часа при температуре 2–8 °C, если только раствор не был приготовлен в контролируемых и сертифицированных асептических условиях.

Вспомогательные вещества

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль/дозу (8,25 мг/мл) натрия, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Нет данных о вредном воздействии кальция фолината при применении в период беременности, однако надлежащие тщательно контролируемые исследования применения в период беременности или грудного вскармливания не проводились.

Если метотрексат или другие антагонисты фолиевой кислоты назначаются в период беременности или грудного вскармливания (что возможно только по строгим показаниям, когда ожидаемая польза от терапии для матери явно превышает потенциальный риск для плода), нет ограничений для применения кальция фолината для профилактики побочных эффектов или нейтрализации токсического действия метотрексата.

Применение 5-ФУ в период беременности или грудного вскармливания противопоказано. Это также относится и к комбинированной терапии 5-ФУ в сочетании с кальция фолинатом. Подробная информация по этому вопросу приведена в инструкциях по медицинскому применению метотрексата, других антагонистов фолиевой кислоты и 5-ФУ.

Период грудного вскармливания.

Неизвестно, выделяется ли кальция фолинат с грудным молоком. При необходимости кальция фолинат можно применять в период грудного вскармливания в соответствии с терапевтическими показаниями. В случае необходимости лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Нет данных о способности кальция фолината влиять на управление автотранспортом или работу с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Кальций фолинат-Виста АС предназначен только для внутривенного или внутримышечного применения.

Применение препарата путем внутричерепного введения запрещено.

Скорость внутривенного введения не должна превышать 160 мг/мин из-за содержания кальция в растворе.

Растворы для внутривенных инфузий готовят путём разведения препарата 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы.

Кальциево-фолинатная защита при терапии метотрексатом

Поскольку дозы и схемы применения кальция фолината зависят от доз и режимов терапии средними и высокими дозами метотрексата, рекомендуется обращаться к соответствующему протоколу лечения метотрексатом для получения информации о дозировке.

Кальций фолинат следует вводить парентерально пациентам с синдромом мальабсорбции или другими желудочно-кишечными заболеваниями, при которых не гарантируется кишечная абсорбция препарата. Дозы свыше 25–50 мг необходимо вводить только парентерально, учитывая эффект насыщения при абсорбции кальция фолината в желудочно-кишечном тракте.

Кальциево-фолинатная защита необходима при применении метотрексата в дозах свыше 500 мг/м² поверхности тела и целесообразна при дозах метотрексата 100–500 мг/м² поверхности тела. Ниже приведены рекомендации по применению кальция фолината взрослым, пожилым пациентам и детям.

Дозы и продолжительность терапии кальцием фолинатом определяют с учётом доз и схемы лечения метотрексатом, наличия симптомов токсического действия, а также индивидуальных показателей экскреции метотрексата. Кальций фолинат следует вводить в дозе 15 мг (6–12 мг/м² поверхности тела) через 12–24 часа (не позднее чем через 24 часа) после начала инфузии метотрексата. Затем такие же дозы кальция фолината вводят каждые 6 часов в течение 72 часов. После нескольких парентеральных введений возможно перейти к пероральному приёму препарата в виде капсул.

Через 48 часов после начала инфузии метотрексата измеряют остаточную концентрацию метотрексата в крови. Если она ниже 0,5 мкмоль/л, терапию кальцием фолинатом можно прекратить. Если концентрация метотрексата превышает 0,5 мкмоль/л, защитную терапию необходимо продолжить и интенсифицировать. Кальций фолинат вводят в указанных ниже дозах каждые 6 часов ещё в течение 48 часов или до достижения концентрации метотрексата < 0,05 мкмоль/л:

• при концентрации метотрексата ≥0,5 мкмоль/л – в дозе 15 мг/м² поверхности тела;
• при концентрации метотрексата ≥1,0 мкмоль/л – в дозе 100 мг/м² поверхности тела;
• при концентрации метотрексата ≥2,0 мкмоль/л – в дозе 200 мг/м² поверхности тела.

Помимо терапии кальцием фолинатом необходимо применять меры для ускорения экскреции метотрексата (поддержание высокого диуреза, щелочение мочи), а также ежедневно определять уровень креатинина в сыворотке крови для контроля функции почек.

Комбинированная терапия в сочетании с 5-ФУ

Применяют различные схемы терапии 5-ФУ в сочетании с кальцием фолинатом, однако преимущества какой-либо из них до настоящего времени не доказаны. Ниже описаны некоторые схемы лечения взрослых и пожилых пациентов с распространённым или метастатическим колоректальным раком. Данных о применении этих комбинаций для лечения детей нет.

Схема с повторением курсов каждые две недели: в первый и второй дни курса вводят кальций фолинат в дозе 200 мг/м² поверхности тела путём двухчасовой внутривенной инфузии, затем – 5-фторурацил в дозе 400 мг/м² поверхности тела путём внутривенной болюсной инъекции и 5-фторурацил в дозе 600 мг/м² поверхности тела путём 22-часовой внутривенной инфузии в течение следующих 2 дней, каждые две недели в 1-й и 2-й дни. Схема с повторением курсов еженедельно: кальций фолинат вводят в дозе 20 мг/м² поверхности тела путём внутривенной болюсной инъекции или в дозе 200–500 мг/м² поверхности тела путём двухчасовой внутривенной инфузии; 5-фторурацил в дозе 500 мг/м² поверхности тела вводят путём внутривенной болюсной инъекции в середине или в конце инфузии кальция фолината.

Схема с повторением курсов ежемесячно: в первые 5 дней курса ежедневно вводят кальций фолинат в дозе 20 мг/м² поверхности тела путём внутривенной болюсной инъекции или в дозе 200–500 мг/м² поверхности тела путём двухчасовой внутривенной инфузии, а затем сразу же вводят 5-фторурацил в дозе 425 мг/м² или 370 мг/м² поверхности тела путём внутривенной болюсной инъекции.

При комбинированной терапии 5-фторурацилом и кальцием фолинатом может возникнуть необходимость коррекции доз 5-фторурацила и интервалов между его введениями в зависимости от состояния пациента, клинической реакции на терапию и дозолимитирующих токсических эффектов. Соответствующие рекомендации приведены в инструкции по медицинскому применению 5-фторурацила. Снижение доз кальция фолината не требуется.

Необходимое количество курсов терапии определяет врач.

Применение кальция фолината в качестве антидота антагонистов фолиевой кислоты — триметрексата, триметоприма и пириметамина.

Профилактика токсических эффектов триметрексата: кальций фолинат вводят ежедневно во время лечения триметрексатом и ещё в течение 72 часов после введения последней дозы триметрексата. Кальций фолинат можно вводить внутривенно в течение 5–10 минут в дозе 20 мг/м² поверхности тела каждые 6 часов (суточная доза составляет 80 мг/м² поверхности тела) или принимать перорально по 20 мг/м² поверхности тела 4 раза в сутки через равные промежутки времени. Суточную дозу кальция фолината корректируют в зависимости от симптомов гематологической токсичности триметрексата.

Лечение передозировки триметрексата: при передозировке (возможной при дозах триметрексата свыше 90 мг/м² поверхности тела без сопутствующего применения кальция фолината) терапию триметрексатом следует прекратить и вводить внутривенно кальций фолинат в дозе 40 мг/м² поверхности тела каждые 6 часов в течение трёх суток.

Профилактика токсических эффектов триметоприма: после прекращения терапии триметопримом вводят кальций фолинат в дозе 3–10 мг/сут до нормализации гематологических показателей.

Профилактика токсических эффектов пириметамина: при терапии высокими дозами пириметамина или длительном лечении низкими дозами назначают сопутствующую терапию кальцием фолината в дозах от 5 до 50 мг/сут в зависимости от количества форменных элементов в периферической крови.

Инъекционную форму кальция фолината применяют для лечения мегалобластной анемии, обусловленной дефицитом фолиевой кислоты, а также для профилактики и лечения дефицита фолатов, когда пероральный приём фолиевой кислоты невозможен или неэффективен (например, при парентеральном питании или при тяжёлом синдроме мальабсорбции).

Дети.

Кальций фолинат показан для применения детям как защитное средство для профилактики токсического действия метотрексата, а также как антидот при передозировке и интоксикации метотрексатом и другими антагонистами фолиевой кислоты.

Передозировка .

Симптомы. При применении кальция фолината в дозах, значительно превышающих рекомендованные, негативных последствий у пациентов не отмечалось. Однако кальций фолинат в избыточных дозах может нейтрализовать химиотерапевтическое действие антагонистов фолиевой кислоты. Лечение. При передозировке 5-фторурацила в сочетании с кальцием фолината необходимо применять меры, рекомендованные при передозировке 5-фторурацила.

Побочные реакции.

Нежелательные побочные реакции приведены по органам и системам органов и частоте: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).

При применении по всем показаниям

Со стороны иммунной системы: редко – аллергические реакции, включая анафилактоидные/анафилактические реакции и крапивницу.

Психические нарушения: редко – бессонница, возбуждённое состояние и депрессия при применении высоких доз лекарственного средства.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: редко – желудочно-кишечные расстройства после применения высоких доз лекарственного средства.

Со стороны нервной системы: редко – увеличение частоты эпилептических приступов.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: частота неизвестна – синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. У пациентов, получавших фолиновую кислоту в сочетании с другими лекарственными средствами, о которых известно, что они вызывают вышеуказанные синдромы, имелись летальные исходы. Нельзя исключить, что фолиновая кислота способствовала возникновению вышеуказанных синдромов.

Общие нарушения и состояние места введения: нечасто – озноб.

При комбинированной терапии с 5-фторурацилом

В целом профиль безопасности зависит от схемы лечения 5-фторурацилом, поскольку при комбинированном применении усиливается токсичность 5-фторурацила.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – недостаточность костного мозга, включая летальные случаи.

Со стороны обмена веществ и питания: частота неизвестна – гипераммониемия.

Общие нарушения и состояние места введения: очень часто – воспаление слизистых оболочек, включая стоматит и хейлит. Имелись летальные случаи в результате воспаления слизистых оболочек.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

Схема лечения с повторением терапевтических курсов ежемесячно

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – рвота и тошнота.

Общие нарушения и состояние места введения: очень часто – воспаление слизистых оболочек (тяжёлой степени).

Кальция фолинат не усиливает другие токсические эффекты 5-фторурацила (например, нейротоксичность).

Схема лечения с повторением терапевтических курсов еженедельно.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – тяжёлая диарея и обезвоживание, требующие госпитализации пациента, в отдельных случаях даже с летальным исходом.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

Срок годности.

30 месяцев.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке, в защищённом от света месте, при температуре от 2 ºС до 8 ºС (в холодильнике). Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Растворы кальция фолината нельзя смешивать с инфузионными растворами, содержащими бикарбонаты, из-за их химической нестабильности. 5-фторурацил и фолиновую кислоту следует применять отдельно с целью предотвращения преципитации.

Была выявлена несовместимость (выпадение осадка) при смешивании растворов кальция фолината с растворами дроперидола, фторурацила, фоскарнета и метотрексата.

Дроперидол.

При непосредственном смешивании 1,25 мг/0,5 мл дроперидола и 5 мг/0,5 мл кальция фолината в шприце в течение 5 минут при температуре 25 °C с последующим центрифугированием в течение 8 минут наблюдалось образование осадка.

При смешивании 2,5 мг/0,5 мл дроперидола с 10 мг/0,5 мл кальция фолината наблюдалось образование осадка сразу после последовательного введения лекарственных средств в Y-образный разветвитель без промывания бокового отвода Y-образного разветвления между инъекциями.

Фторурацил.

Кальция фолинат и 5-фторурацил следует вводить отдельно, поскольку при их смешивании может образовываться осадок. Была выявлена несовместимость 5-фторурацила в дозе 50 мг/мл и кальция фолината в дозе 20 мг/мл с или без 5 % раствора декстрозы в воде при смешивании в различных количествах и хранении в контейнерах из поливинилхлорида при температуре 4 °C, 23 °C или 32 °C.

Фоскарнет.

При смешивании раствора фоскарнета 24 мг/мл с раствором кальция фолината 20 мг/мл наблюдалось появление мутного жёлтого окрашивания раствора.

Кальция фолинат не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Для внутривенной инфузии лекарственное средство разводить 5 % раствором глюкозы или 0,9 % раствором натрия хлорида.

Допускается только однократное набирание лекарственного средства из флакона.

Перед использованием необходимо визуально проверять внешний вид лекарственного средства. Оно должно быть прозрачным, бесцветным или светло-жёлтого цвета. Если раствор мутный или в нём имеются видимые механические включения, использовать такое лекарственное средство нельзя.

Упаковка.

По 5 мл или по 10 мл или 20 мл или 35 мл или 50 мл или 100 мл раствора в стеклянных флаконах янтарного цвета. Флаконы укупорены резиновыми пробками, закатанными алюминиевыми колпачками с полипропиленовыми дисками. По 1 флакону в картонных коробках.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Хаупт Фарма Вольфратсхаузен ГмбХ.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности. Пфаффенрайдер Штрассе 5, Вольфратсхаузен, Бавария, 82515, Германия.