Кальция фолинат фарес

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Кальций фолинат ФаРес (Calcium Folinate PhaRes)

Состав:

действующее вещество: кальция фолинат;

1 мл раствора содержит 10,8 мг кальция фолината, что эквивалентно 10 мг фолиевой кислоты;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор желтоватого цвета, свободный от механических включений.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, применяемые для устранения токсических эффектов противоопухолевой терапии. Код АТХ V03A F03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Кальция фолинат является кальциевой солью 5-формилтетрагидрофолиевой кислоты. Это активный метаболит фолиновой кислоты и важный кофермент, необходимый для синтеза нуклеиновых кислот при цитостатической терапии.

Кальция фолинат часто применяется для снижения токсического эффекта или нейтрализации действия антагонистов фолатов (например, метотрексата).

Кальция фолинат и антагонисты фолатов используют один и тот же мембранный транспортер и конкурируют за транспорт в клетки, благодаря чему стимулируется выведение антагонистов фолатов. Кальция фолинат также защищает клетки от действия антагонистов фолатов, восполняя сниженный запас фолатов. Он является источником восстановленного H4-фолата. Благодаря этому он может обходить блокаду, вызванную антагонистами фолатов, и служить источником различных коферментных форм фолиевой кислоты.

Кальция фолинат также часто применяется как биохимический модулятор для повышения цитотоксической активности фторурацила (5-ФУ). 5-ФУ ингибирует тимидилатсинтазу (ТС) — ключевой фермент, участвующий в биосинтезе пиримидина. Кальция фолинат усиливает подавление ТС за счёт увеличения внутриклеточного запаса фолатов, что стабилизирует комплекс 5-ФУ–ТС и повышает его активность.

Внутривенное введение кальция фолината также предотвращает дефицит фолатов и восстанавливает их запас в случаях, когда это невозможно сделать с помощью перорального применения фолиевой кислоты. Такая процедура применяется при полном парентеральном питании и тяжёлых случаях мальабсорбции. Внутривенное введение кальция фолината также назначается для лечения мегалобластной анемии, вызванной дефицитом фолиевой кислоты, если пероральное применение невозможно.

Фармакокинетика.

Абсорбция

При внутримышечном введении водного раствора системная биодоступность кальция фолината сопоставима с биодоступностью при внутривенном введении, однако максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) при этом ниже.

Метаболизм

Кальция фолинат является рацематом. Активным энантиомером является L-форма (L-5-формилтетрагидрофолиевая кислота, L-5-формилтетрагидрофолат).

Основным метаболитом фолиновой кислоты является 5-метилтетрагидрофолиевая кислота (5-метилтетрагидрофолат), которая образуется преимущественно в печени и слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта.

Распределение

Объём распределения фолиновой кислоты неизвестен.

Максимальная концентрация исходного соединения в плазме крови (D/L-5-формилтетрагидрофолиевой кислоты, фолиновой кислоты) достигается через 10 минут после внутривенного введения.

После введения дозы 25 мг площадь под фармакокинетической кривой «концентрация–время» (AUC) L-5-формилтетрагидрофолата и 5-метилтетрагидрофолата составляет соответственно 28,4 ± 3,5 мг•мин/л и 129 ± 112 мг•мин/л. Неактивный D-изомер присутствует в более высокой концентрации, чем L-5-формилтетрагидрофолат.

Элиминация

Период полувыведения активной L-формы составляет 32–35 минут, неактивной D-формы — 352–485 минут.

Общий конечный период полувыведения активных метаболитов составляет приблизительно 6 часов (после внутривенного или внутримышечного применения).

Экскреция

Около 80–90 % дозы выводится с мочой (в виде 5- и 10-формилтетрагидрофолатов и неактивных метаболитов), 5–8 % дозы выводится с калом.

Клинические характеристики.

Показания.

• Для уменьшения токсичности и нейтрализации действия антагонистов фолиевой кислоты, таких как метотрексат, при проведении цитотоксической терапии и передозировке у взрослых и детей. При проведении цитотоксической терапии данная процедура широко известна как «кальциевый фолинатный защитный режим».
• В составе комбинированной цитотоксической терапии с 5-фторурацилом.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к кальция фолинату или к любому другому компоненту, входящему в состав препарата;
• злокачественная анемия и другие мегалобластные анемии, вызванные дефицитом витамина В₁₂.

Особые меры безопасности.

Кальция фолинат можно вводить только внутривенно или внутримышечно. Запрещается интратекальное применение препарата.

Имеются сообщения о летальном исходе при интратекальном введении фолиниевой кислоты после интратекальной передозировки метотрексата.

Перед применением кальция фолинат следует визуально проверить. Раствор для инъекций должен быть прозрачным и желтоватым. При наличии помутнения или частиц раствор следует утилизировать. Раствор кальция фолината для инъекций предназначен только для однократного применения. Неиспользованный раствор подлежит уничтожению.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Если кальция фолинат вводится в сочетании с антагонистом фолиевой кислоты (например, с ко-тримоксазолом, пириметамином), эффект антагониста фолиевой кислоты может быть ослаблен или полностью нейтрализован.

Совместное применение кальция фолината с противоэпилептическими лекарственными средствами — фенобарбиталом, фенитоином, примидоном и сукцинимидом — приводит к снижению их противоэпилептической активности и может увеличивать частоту приступов (может происходить снижение уровня в плазме крови противосудорожных лекарственных средств, индуцирующих ферменты, поскольку печеночный метаболизм активируется вследствие того, что фолаты являются одним из кофакторов).

Кальция фолинат может привести к усилению как терапевтического, так и токсического действия 5-фторурацила, в связи с чем при их совместном применении дозу 5-ФУ необходимо снизить.

Особенности применения.

Кальция фолинат можно вводить только внутривенно или внутримышечно. Запрещается интратекальное применение препарата. Лечение кальция фолинатом в сочетании с метотрексатом или 5-ФУ должно проводиться под контролем опытного онколога.

Кальция фолинат может маскировать симптомы пернициозной анемии и других анемий, обусловленных дефицитом витамина В₁₂.

Многие цитотоксические препараты, являющиеся прямыми или непрямыми ингибиторами синтеза ДНК, вызывают макроцитоз (например, гидроксикарбамид, цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин). Такой макроцитоз не следует лечить фолиевой кислотой.

У пациентов с эпилепсией, принимающих фенобарбитал, фенитоин, примидон и сукцинимиды, во время терапии кальция фолинатом может увеличиваться частота эпилептических приступов вследствие снижения концентрации противосудорожных препаратов в плазме крови. Поэтому в таких случаях необходим тщательный клинический контроль, а также, при необходимости, мониторинг концентрации противосудорожных препаратов в плазме крови и коррекция их доз в период лечения кальция фолинатом и после его отмены.

Применение кальция фолината в сочетании с метотрексатом

Рекомендации по профилактике токсических эффектов при терапии метотрексатом приведены в инструкции по медицинскому применению метотрексата.

Кальция фолинат не защищает от токсических эффектов нематологического характера при терапии метотрексатом (например, от нефротоксического действия вследствие выпадения осадка метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах). У пациентов с задержкой элиминации метотрексата на ранних стадиях выше вероятность развития обратимой почечной недостаточности и других токсических эффектов, связанных с применением метотрексата. Почечная недостаточность (развившаяся в процессе терапии метотрексатом или присутствующая до начала лечения) ассоциируется с задержкой экскреции метотрексата, поэтому в таких случаях может потребоваться применение кальция фолината в повышенных дозах или в течение более длительного времени.

Следует избегать применения избыточных доз кальция фолината, поскольку это может привести к снижению противоопухолевой активности метотрексата, особенно при опухолях центральной нервной системы, в которых наблюдается кумуляция кальция фолината после нескольких курсов лечения.

При развитии резистентности к метотрексату вследствие нарушения мембранного транспорта также развивается резистентность к кальция фолинату, поскольку оба вещества переносятся одной и той же транспортной системой.

В случае передозировки антагонистов фолиевой кислоты (например, метотрексата) необходимо как можно скорее начать введение кальция фолината. С увеличением интервала времени между введением метотрексата и кальция фолината эффективность последнего как антидота снижается.

При выявлении отклонений лабораторных показателей или клинических симптомов токсического действия всегда необходимо проверять, не принимает ли пациент другие лекарственные средства, взаимодействующие с метотрексатом (например, влияющие на элиминацию метотрексата или его связывание с белками плазмы крови).

Применение кальция фолината в сочетании с 5-фторурацилом

Кальция фолинат может усиливать токсическое действие 5-фторурацила, особенно у пожилых и ослабленных пациентов. Наиболее частыми проявлениями токсического действия являются лейкопения, воспаление слизистых оболочек, стоматит, диарея. Эти побочные эффекты могут быть дозолимитирующими. При необходимости снижения доз из-за токсических эффектов при комбинированном применении 5-фторурацила и кальция фолината дозы 5-фторурацила следует снижать в большей степени, чем при монотерапии 5-фторурацилом.

Лечение 5-фторурацилом в сочетании с кальция фолинатом не следует проводить до полного исчезновения симптомов желудочно-кишечной токсичности независимо от их тяжести.

Поскольку диарея может быть признаком желудочно-кишечной токсичности (которая может привести к быстрому клиническому ухудшению состояния пациента вплоть до летального исхода), пациенты с диареей должны находиться под тщательным наблюдением до полного исчезновения соответствующих симптомов. Особая осторожность необходима при лечении ослабленных пациентов и пациентов пожилого возраста.

Рекомендуется назначать более низкие начальные дозы 5-фторурацила пожилым пациентам и тем, кто ранее получал лучевую терапию.

Не следует смешивать кальция фолинат и 5-фторурацил в одном внутривенном введении или инфузии.

При комбинированной терапии 5-фторурацилом и кальция фолинатом следует контролировать уровень кальция и, при необходимости, назначать препараты кальция.

Этот лекарственный препарат содержит натрий. Это необходимо учитывать при назначении препарата пациентам, находящимся на диете с контролем содержания натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Нет данных о вредном воздействии кальция фолината при применении в период беременности, однако надлежащие контролируемые исследования применения в период беременности или кормления грудью не проводились.

Если метотрексат или другие антагонисты фолиевой кислоты назначаются в период беременности или кормления грудью (что возможно только по строгим показаниям, когда ожидаемая польза от терапии для матери явно превышает потенциальный риск для плода), нет ограничений для применения кальция фолината для профилактики побочных реакций или нейтрализации токсического действия метотрексата.

Применение 5-фторурацила в период беременности или кормления грудью противопоказано. Это также относится к комбинированной терапии 5-фторурацилом в сочетании с кальция фолинатом.

Более подробная информация по этому вопросу приведена в инструкциях по медицинскому применению метотрексата, других антагонистов фолиевой кислоты и 5-фторурацила.

Период кормления грудью

Неизвестно, выделяется ли кальция фолинат с грудным молоком. При необходимости кальция фолинат можно применять в период кормления грудью в соответствии с терапевтическими показаниями. В случае необходимости лечения следует прекратить кормление грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Нет данных о способности кальция фолината влиять на управление автотранспортом или работу с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Кальция фолинат предназначен только для внутривенного или внутримышечного применения. Скорость внутривенного введения не должна превышать 160 мг/мин из-за содержания кальция в растворе.

Растворы для внутривенных инфузий готовят путём разведения препарата 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы.

Кальциево-фолинатная защита при терапии метотрексатом

Поскольку дозы и схемы применения кальция фолината зависят от доз и режимов терапии средними и высокими дозами метотрексата, рекомендуется обращаться к соответствующему протоколу лечения метотрексатом для получения информации о дозировке.

Ниже приведены рекомендации по применению кальция фолината взрослым, пожилым пациентам и детям.

Кальций фолинат следует вводить парентерально пациентам с синдромом мальабсорбции или другими желудочно-кишечными заболеваниями, при которых не гарантируется кишечная абсорбция препарата. Дозы свыше 25–50 мг необходимо вводить только парентерально с учётом эффекта насыщения при абсорбции кальция фолината в желудочно-кишечном тракте.

Кальциево-фолинатная защита необходима при применении метотрексата в дозах более 500 мг/м² площади поверхности тела и целесообразна при дозах метотрексата 100–500 мг/м² площади поверхности тела.

Дозы и продолжительность терапии кальцием фолинатом определяют с учётом доз и схемы лечения метотрексатом, наличия симптомов токсического действия, а также индивидуальных показателей экскреции метотрексата. Кальций фолинат следует вводить в дозе 15 мг (6–12 мг/м² площади поверхности тела) через 12–24 часа (не позднее чем через 24 часа) после начала инфузии метотрексата. Затем такие же дозы кальция фолината вводят каждые 6 часов в течение 72 часов. После нескольких парентеральных введений возможно перейти к пероральному приёму препарата.

Через 48 часов после начала инфузии метотрексата измеряют остаточную концентрацию метотрексата в крови. Если она ниже 0,5 мкмоль/л, терапию кальцием фолинатом можно прекратить. Если концентрация метотрексата превышает 0,5 мкмоль/л, защитную терапию необходимо продолжить и интенсифицировать. Кальций фолинат вводят в указанных ниже дозах каждые 6 часов ещё в течение 48 часов или до достижения концентрации метотрексата < 0,05 мкмоль/л:

• при концентрации метотрексата ≥ 0,5 мкмоль/л — в дозе 15 мг/м² площади поверхности тела;
• при концентрации метотрексата ≥ 1,0 мкмоль/л — в дозе 100 мг/м² площади поверхности тела;
• при концентрации метотрексата ≥ 2,0 мкмоль/л — в дозе 200 мг/м² площади поверхности тела.

Помимо терапии кальцием фолинатом необходимо применять меры для ускорения экскреции метотрексата (поддержание высокого диуреза, щелочение мочи), а также ежедневно определять уровень креатинина в сыворотке крови для контроля функции почек.

Комбинированная терапия в сочетании с 5-фторурацилом

Используются различные схемы терапии 5-фторурацилом в сочетании с кальцием фолинатом, однако преимущества какой-либо из них пока не доказаны. Ниже описаны некоторые схемы лечения взрослых и пожилых пациентов с распространённым или метастатическим колоректальным раком. Данных о применении этих комбинаций для лечения детей нет.

Схема с повторением курсов каждые две недели: в первый и второй дни курса вводят кальций фолинат в дозе 200 мг/м² площади поверхности тела путём двухчасовой внутривенной инфузии, затем — 5-фторурацил в дозе 400 мг/м² площади поверхности тела путём внутривенной болюсной инъекции и 5-фторурацил в дозе 600 мг/м² площади поверхности тела путём 22-часовой внутривенной инфузии в течение следующих 2 дней, каждые две недели в 1-й и 2-й дни.

Схема с повторением курсов еженедельно: кальций фолинат вводят в дозе 20 мг/м² площади поверхности тела путём внутривенной болюсной инъекции или в дозе 200–500 мг/м² площади поверхности тела путём двухчасовой внутривенной инфузии; 5-фторурацил в дозе 500 мг/м² площади поверхности тела вводят путём внутривенной болюсной инъекции в середине или в конце инфузии кальция фолината.

Схема с повторением курсов ежемесячно: в первые 5 дней курса ежедневно вводят кальций фолинат в дозе 20 мг/м² площади поверхности тела путём внутривенной болюсной инъекции или в дозе 200–500 мг/м² площади поверхности тела путём двухчасовой внутривенной инфузии, а затем сразу же вводят 5-фторурацил в дозе 425 мг/м² или 370 мг/м² площади поверхности тела путём внутривенной болюсной инъекции.

При комбинированной терапии 5-фторурацилом и кальцием фолинатом может возникать необходимость в коррекции доз 5-фторурацила и интервалов между его введениями в зависимости от состояния пациента, клинической реакции на терапию и дозолимитирующих токсических эффектов. Соответствующие рекомендации приведены в инструкции по медицинскому применению 5-фторурацила. Снижение доз кальция фолината не требуется.

Необходимое количество курсов терапии определяет врач.

Применение кальция фолината как антидота антагонистов фолиевой кислоты — триметрексата, триметоприма и пириметамина

Профилактика токсических эффектов триметрексата: кальций фолинат вводят ежедневно во время лечения триметрексатом и ещё в течение 72 часов после введения последней дозы триметрексата. Кальций фолинат можно вводить внутривенно в течение 5–10 минут в дозе 20 мг/м² площади поверхности тела каждые 6 часов (суточная доза 80 мг/м² площади поверхности тела) или принимать перорально по 20 мг/м² площади поверхности тела 4 раза в сутки через равные промежутки времени. Суточную дозу кальция фолината корректируют в зависимости от симптомов гематологической токсичности триметрексата.

Лечение передозировки триметрексата: при передозировке (возможной при дозах триметрексата более 90 мг/м² площади поверхности тела без сопутствующего применения кальция фолината) терапию триметрексатом следует прекратить и вводить внутривенно кальций фолинат в дозе 40 мг/м² площади поверхности тела каждые 6 часов в течение трёх суток.

Профилактика токсических эффектов триметоприма: после прекращения терапии триметопримом вводят кальций фолинат в дозе 3–10 мг в сутки до нормализации гематологических показателей.

Профилактика токсических эффектов пириметамина: при терапии высокими дозами пириметамина или длительном лечении низкими дозами назначают сопутствующую терапию кальцием фолината в дозах от 5 до 50 мг в сутки в зависимости от количества форменных элементов в периферической крови.

Инъекционную форму кальция фолината применяют для лечения мегалобластной анемии, обусловленной дефицитом фолиевой кислоты, а также для профилактики и лечения дефицита фолатов, когда пероральный приём фолиевой кислоты невозможен или неэффективен (например, при парентеральном питании или при тяжёлом синдроме мальабсорбции).

Срок годности после разведения

С микробиологической точки зрения готовый к применению лекарственный препарат необходимо использовать немедленно. Если раствор не был использован немедленно, пользователь должен контролировать условия и продолжительность его хранения. Если разведение проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях, срок хранения готового к применению лекарственного препарата не должен превышать 24 часа при комнатной температуре (не выше 25 °С) в защищённом от света месте.

Дети.

Кальций фолинат показан для применения детям как защитное средство для профилактики токсического действия метотрексата, а также как антидот при передозировке и интоксикации метотрексатом и другими антагонистами фолиевой кислоты.

Передозировка .

При применении кальция фолината в дозах, значительно превышающих рекомендованные, негативных последствий у пациентов не отмечалось. Однако кальций фолинат в избыточных дозах может нейтрализовать химиотерапевтическое действие антагонистов фолиевой кислоты.

При передозировке 5-фторурацила в сочетании с кальцием фолинатом необходимо применять меры, рекомендованные при передозировке 5-фторурацила.

Побочные реакции.

Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

При применении по всем показаниям

Со стороны иммунной системы

Очень редко: случаи аллергических реакций, включая анафилактоидные реакции и крапивницу.

Психические нарушения

Редко: бессонница, возбуждённое состояние и депрессия после применения высоких доз.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Редко: желудочно-кишечные расстройства после применения высоких доз.

Со стороны нервной системы

Редко: увеличение частоты эпилептических припадков у пациентов с эпилепсией.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: частота неизвестна — синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. У пациентов, получавших фолиевую кислоту в сочетании с другими лекарственными средствами, о которых известно, что они вызывают вышеуказанные синдромы, имелись летальные случаи. Нельзя исключить, что фолиевая кислота способствовала возникновению вышеуказанных синдромов.

Общие нарушения и местные реакции

Нечасто: повышение температуры тела после применения кальция фолината в виде раствора для инъекций.

При комбинированной терапии с 5-фторурацилом

В целом профиль безопасности зависит от схемы лечения 5-фторурацилом, поскольку при комбинированном применении усиливается токсичность 5-фторурацила.

Метаболические нарушения и расстройства питания

Частота неизвестна: гипераммониемия.

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: недостаточность костного мозга, в том числе со смертельным исходом.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Нечасто: мукозит, включая стоматит и хейлит. Имели место летальные случаи вследствие мукозита.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Часто: ладонно-подошвенная эритродизестезия.

Имели место летальные случаи вследствие желудочно-кишечной токсичности (преимущественно мукозита и диареи) и миелосупрессии. У пациентов с диареей может наблюдаться быстрое клиническое ухудшение со смертельным исходом.

Схема лечения с повторением курсов ежемесячно

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: рвота и тошнота.

Кальция фолинат не усиливает другие токсические эффекты 5-фторурацила (например, нейротоксичность).

Схема лечения с повторением курсов еженедельно

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: диарея с высокой степенью токсичности и обезвоживанием, требующая госпитализации пациента, в отдельных случаях даже со смертельным исходом.

Срок годности.

30 месяцев.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре 2–8 °С в защищённом от света и недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Растворы кальция фолината нельзя смешивать с растворами для инфузий, содержащими бикарбонаты, из-за их химической нестабильности. 5-фторурацил и фолиевую кислоту следует применять раздельно с целью предотвращения преципитации.

Для внутривенной инфузии препарат разводить 5 % раствором глюкозы или 0,9 % раствором натрия хлорида.

Допускается только однократное набирание препарата из флакона.

Перед использованием необходимо визуально проверить внешний вид препарата. Он должен быть прозрачным, бесцветным или слабо-жёлтого цвета. Если раствор мутный или содержит видимые механические включения, использовать такой препарат нельзя.

Упаковка.

По 5 мл, 10 мл, 20 мл, 35 мл, 50 мл, 100 мл раствора в стеклянных флаконах. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Хаупт Фарма Вольфратсхаузен ГмбХ.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Пфаффенрайдер Штрассе 5, Вольфратсхаузен, Бавария, 82515, Германия.