Кальциумфолинат "ебеве"

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства КАЛЬЦИУМФОЛИНАТ «ЭБЕВЕ» (CALCIUMFOLINAT «EBEWE»)

Состав:

действующее вещество: calcium folinate;

1 мл раствора содержит 10,8 мг кальция фолината (в перерасчёте на безводное вещество, что соответствует 10 мг свободной фолиевой кислоты);

вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия гидроксид, кислота соляная разведенная, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный желтоватый раствор.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства, применяемые для устранения токсических эффектов противоопухолевой терапии.

Код АТХ V03A F03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Кальция фолинат является кальциевой солью 5-формилтетрагидрофолиевой кислоты. Он представляет собой активный метаболит фолиниевой кислоты и важный кофермент, необходимый для синтеза нуклеиновых кислот.

Кальция фолинат часто применяют для профилактики токсических эффектов или нейтрализации действия антагонистов фолиевой кислоты (в частности, метотрексата). Кальция фолинат и антагонисты фолатов конкурируют за один мембранный транспортер, благодаря чему стимулируется выведение антагонистов фолатов. Кальция фолинат также защищает клетки от действия антагонистов фолиевой кислоты за счёт восполнения сниженного запаса фолатов в организме. Он является источником восстановленного тетрагидрофолата, что позволяет обходить блокаду, вызванную антагонистами фолатов, и служит источником различных коферментных форм, как и фолиевая кислота.

Кальция фолинат также часто применяют в качестве биохимического модулятора для усиления цитотоксической активности 5-фторурацила. 5-Фторурацил ингибирует тимидилатсинтазу (ключевой фермент, участвующий в биосинтезе пиримидина), а кальция фолинат усиливает ингибирование тимидилатсинтазы за счёт увеличения внутриклеточного запаса фолатов, что приводит к стабилизации комплекса 5-фторурацил–тимидилатсинтаза и повышению цитотоксической активности.

Фармакокинетика.

Абсорбция

При внутримышечном введении водного раствора системная биодоступность кальция фолината сопоставима с биодоступностью при внутривенном введении, однако максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) при этом ниже.

Метаболизм

Кальция фолинат является рацематом. Активным энантиомером является L-форма (L-формилтетрагидрофолат, L-5-формилтетрагидрофолат). Основным метаболитом фолиниевой кислоты является 5-метилтетрагидрофолиевая кислота, превращение происходит преимущественно в печени и слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта.

Распределение

Объём распределения кальция фолината неизвестен. Максимальная концентрация исходного соединения (фолиниевой кислоты, D/L-формилтетрагидрофолиевой кислоты) в плазме крови достигается через 10 минут после внутривенного введения.

После введения дозы 25 мг площадь под фармакокинетической кривой для L-5-формилтетрагидрофолата и 5-метилтетрагидрофолата составляет соответственно 28,4 ± 3,5 мг·мин/л и 129 ± 11 мг·мин/л. Неактивный D-изомер присутствует в более высокой концентрации, чем L-5-формилтетрагидрофолат.

Элиминация

Период полувыведения составляет 32–35 минут для активной L-формы и 352–485 минут для неактивной D-формы.

Период полувыведения активных метаболитов составляет около 6 часов (при внутривенном и внутримышечном введении).

Экскреция

80–90 % дозы выводится с мочой (в виде 10-формилтетрагидрофолата и других неактивных метаболитов), 5–8 % дозы выводится с калом.

Клинические характеристики.

Показания.

• Для уменьшения токсичности и в качестве антидота антагонистов фолиевой кислоты, таких как метотрексат, при цитотоксической терапии, а также при передозировке у взрослых и детей. В цитотоксической терапии данная процедура широко известна как «кальциевая фолинатная защита».
• В составе комбинированной цитотоксической терапии с 5-фторурацилом.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к кальция фолинату или к другим компонентам препарата.
• Злокачественная анемия или другие виды анемий, обусловленные дефицитом витамина В₁₂.

Особые меры предосторожности.

Кальция фолинат «Эбеве» можно вводить только внутривенно или внутримышечно. Запрещено интратекальное применение препарата!

Были сообщения о случаях смерти при интратекальном введении фолиевой кислоты после интратекальной передозировки метотрексата.

Допускается только однократный забор препарата из флакона.

Перед использованием необходимо визуально проверить внешний вид препарата. Он должен быть прозрачным, желтоватого цвета. Если раствор мутный или содержит видимые механические включения, использовать такой препарат нельзя.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Кальция фолинат может снижать эффективность или полностью нейтрализовать действие антагонистов фолиевой кислоты (например, ко-тримоксазола, пириметамина).

Кальция фолинат может снижать эффективность противосудорожных препаратов (фенобарбитала, фенитоина, примидона, сукцинимидов), в результате чего может увеличиваться частота эпилептических приступов (поскольку фолаты являются одним из кофакторов, усиливающих печеночный метаболизм, уровни ферментных индукторов антиконвульсантов в плазме крови могут снижаться).

При комбинированном применении кальция фолината и 5-фторурацила усиливается как терапевтическое, так и токсическое действие 5-фторурацила.

Особенности применения.

Лечение кальция фолинатом в сочетании с метотрексатом или 5-фторурацилом следует проводить под контролем опытного онколога.

Кальция фолинат может маскировать симптомы пернициозной анемии и других анемий, обусловленных дефицитом витамина В₁₂.

Многие цитотоксические препараты, являющиеся прямыми или непрямыми ингибиторами синтеза ДНК, вызывают макроцитоз (в частности, гидроксикарбамид, цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин). Такой макроцитоз не следует лечить фолиевой кислотой.

У пациентов с эпилепсией, принимающих фенобарбитал, фенитоин, примидон и сукцинимиды, при терапии кальция фолинатом может увеличиваться частота эпилептических приступов вследствие снижения концентрации противосудорожных препаратов в плазме крови. Поэтому в таких случаях необходим тщательный клинический контроль, а при необходимости — мониторинг концентрации противосудорожных препаратов в плазме крови и коррекция их доз в период лечения кальция фолинатом и после его отмены.

Применение кальция фолината в сочетании с 5-фторурацилом

Кальция фолинат может усиливать токсическое действие 5-фторурацила, особенно у пожилых и ослабленных пациентов. Наиболее частыми проявлениями токсического действия являются лейкопения, воспаление слизистых оболочек, стоматит, диарея. Эти побочные эффекты могут быть дозолимитирующими. При необходимости снижения доз вследствие токсических эффектов при комбинированном применении 5-фторурацила и кальция фолината дозы 5-фторурацила следует снижать в большей степени, чем при монотерапии 5-фторурацилом.

Лечение 5-фторурацилом в сочетании с кальция фолинатом не следует начинать или продолжать до полного исчезновения симптомов желудочно-кишечной токсичности независимо от их тяжести. Поскольку диарея может быть признаком желудочно-кишечной токсичности (которая может привести к быстрому клиническому ухудшению состояния пациента вплоть до летального исхода), пациенты с диареей должны находиться под тщательным наблюдением до полного исчезновения соответствующих симптомов. При появлении диареи и/или стоматита рекомендуется уменьшить дозы 5-фторурацила до полного устранения симптомов. Особая осторожность необходима при лечении ослабленных пациентов и пациентов пожилого возраста.

Рекомендуется назначать более низкие начальные дозы 5-фторурацила пациентам пожилого возраста и тем, кто ранее получал лучевую терапию.

Кальция фолинат и 5-фторурацил следует вводить отдельно.

При комбинированной терапии 5-фторурацилом и кальция фолинатом следует контролировать уровни кальция и при необходимости назначать препараты кальция.

Применение кальция фолината в сочетании с метотрексатом

Рекомендации по профилактике токсических эффектов при терапии метотрексатом приведены в инструкции по медицинскому применению метотрексата.

Кальция фолинат не защищает от токсических эффектов негематологического характера при терапии метотрексатом (например, от нефротоксического действия вследствие выпадения осадка метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах). У пациентов с задержкой элиминации метотрексата на ранних стадиях выше вероятность развития обратимой почечной недостаточности и других токсических эффектов, связанных с применением метотрексата. Почечная недостаточность (развившаяся в процессе терапии метотрексатом или присутствующая до начала лечения) потенциально ассоциируется с задержкой экскреции метотрексата, поэтому в таких случаях может потребоваться применение кальция фолината в повышенных дозах или более длительное время.

Следует избегать применения избыточных доз кальция фолината, поскольку это может привести к снижению противоопухолевой активности метотрексата, особенно при опухолях центральной нервной системы, в которых наблюдается кумуляция кальция фолината после нескольких курсов лечения.

При развитии резистентности к метотрексату вследствие ухудшения мембранного транспорта также развивается резистентность к кальция фолинату, поскольку обе субстанции переносятся одной и той же транспортной системой.

При передозировке антагонистов фолиевой кислоты (например, метотрексата) необходимо как можно скорее начать введение кальция фолината. С увеличением интервала времени между введением метотрексата и кальция фолината эффективность последнего как антидота снижается.

При выявлении отклонений лабораторных показателей или клинических симптомов токсического действия всегда необходимо проверять, не принимает ли пациент другие лекарственные препараты, взаимодействующие с метотрексатом (например, влияющие на элиминацию метотрексата или его связывание с белками плазмы крови).

Растворы для инфузий, приготовленные путем разведения препарата 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы, физически и химически стабильны не менее 24 часов при хранении при температуре не выше 25 °C.

С микробиологической точки зрения раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после приготовления. Если раствор не используется немедленно, за длительностью и условиями его хранения должен следить медицинский персонал. Обычно время хранения не должно превышать 24 часа при температуре 2–8 °C, если только раствор не был приготовлен в контролируемых и аттестованных асептических условиях.

Лекарственное средство содержит натрий, что следует учитывать при лечении пациентов, соблюдающих диету с контролем содержания натрия.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Нет данных о том, что кальция фолинат может оказывать вредное воздействие при применении в период беременности, однако адекватные данные по применению кальция фолината для лечения беременных женщин отсутствуют.

Если метотрексат или другие антагонисты фолиевой кислоты назначаются в период беременности или грудного вскармливания (что возможно только при строгих показаниях, когда ожидаемая польза от терапии для женщины явно превышает потенциальный риск для плода), ограничений по применению кальция фолината для профилактики побочных эффектов или нейтрализации токсического действия метотрексата нет.

Применение 5-фторурацила в период беременности или грудного вскармливания противопоказано. То же касается и комбинированной терапии 5-фторурацилом в сочетании с кальция фолинатом.

Более подробная информация по этому вопросу приведена в инструкциях по медицинскому применению метотрексата, других антагонистов фолиевой кислоты и 5-фторурацила.

Неизвестно, проникает ли кальция фолинат в грудное молоко. При необходимости кальция фолинат можно применять в период грудного вскармливания в соответствии с терапевтическими показаниями.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Сведений нет.

Способ применения и дозы.

Кальциумфолинат «Эбеве» можно вводить только внутривенно или внутримышечно.

Запрещается интратекальное применение препарата!

Все указанные ниже дозы приведены в пересчете на фолиевую кислоту.

Скорость внутривенного введения не должна превышать 160 мг/мин из-за содержания кальция в препарате.

Растворы для инфузий готовить путем разведения препарата 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы.

Кальциумфолинатная защита при терапии метотрексатом

Поскольку дозы и схемы применения кальция фолината зависят от доз и режимов терапии средними и высокими дозами метотрексата, за соответствующей информацией целесообразно обращаться к протоколу лечения метотрексатом.

Кальций фолинат следует вводить парентерально пациентам с синдромом мальабсорбции или другими желудочно-кишечными заболеваниями, при которых не гарантирована кишечная абсорбция препарата. Дозы свыше 25–50 мг необходимо вводить только парентерально с учетом эффекта насыщения при абсорбции кальция фолината в желудочно-кишечном тракте.

Кальциумфолинатная защита необходима при применении метотрексата в дозах свыше 500 мг/м² площади тела и целесообразна при дозах 100–500 мг/м² площади тела.

Ниже приведены ориентировочные рекомендации по применению кальция фолината взрослым, пожилым пациентам и детям.

Дозы и продолжительность терапии кальцием фолинатом определяют в первую очередь с учетом доз и схемы лечения метотрексатом, наличия симптомов токсического действия, а также индивидуальных показателей экскреции метотрексата. Обычно кальций фолинат следует вводить в дозе 15 мг (6–12 мг/м² площади тела) через 12–24 часа (но не позднее чем через 24 часа) после начала инфузии метотрексата. Затем такие же дозы кальция фолината вводить каждые 6 часов в течение 72 часов. После нескольких парентеральных введений можно перейти к пероральному приему препарата в виде капсул.

Через 48 часов после начала инфузии метотрексата следует измерять остаточную концентрацию метотрексата в крови. Если она ниже 0,5 мкмоль/л, терапию кальцием фолинатом можно прекратить. Если концентрация метотрексата превышает 0,5 мкмоль/л, защитную терапию необходимо продолжить и интенсифицировать. Кальций фолинат вводить в указанных ниже дозах каждые 6 часов еще в течение 48 часов или до достижения концентрации метотрексата < 0,05 мкмоль/л:

• при концентрации метотрексата ≥ 0,5 мкмоль/л — в дозе 15 мг/м² площади тела;
• при концентрации метотрексата ≥ 1,0 мкмоль/л — в дозе 100 мг/м² площади тела;
• при концентрации метотрексата ≥ 2,0 мкмоль/л — в дозе 200 мг/м² площади тела.

В дополнение к терапии кальцием фолинатом необходимо применять меры для ускорения экскреции метотрексата (поддержание высокого диуреза, подщелачивание мочи), а также ежедневно определять уровень креатинина в сыворотке крови для контроля функции почек.

Комбинированная терапия в сочетании с 5-фторурацилом

Применяют различные схемы терапии 5-фторурацилом в сочетании с кальцием фолинатом, однако преимущества какой-либо из них пока не доказано. Ниже описаны некоторые схемы лечения взрослых и пожилых пациентов с распространенным или метастатическим колоректальным раком. Данные о применении этих комбинаций для лечения детей отсутствуют.

Схема с повторением курсов каждые две недели: в первый и второй день курса вводить кальций фолинат в дозе 200 мг/м² площади тела путем двухчасовой внутривенной инфузии, затем — 5-фторурацил в дозе 400 мг/м² площади тела путем внутривенной болюсной инъекции и 5-фторурацил в дозе 600 мг/м² площади тела путем 22-часовой внутривенной инфузии в течение следующих 2 дней каждые две недели в день 1 и 2.

Схема с повторением курсов еженедельно: кальций фолинат вводят в дозе 20 мг/м² площади тела путем внутривенной болюсной инъекции или в дозе 200–500 мг/м² площади тела путем двухчасовой внутривенной инфузии; 5-фторурацил в дозе 500 мг/м² площади тела вводить путем внутривенной болюсной инъекции в середине или в конце инфузии кальция фолината.

Схема с повторением курсов ежемесячно: в первые 5 дней курса ежедневно вводят кальций фолинат в дозе 20 мг/м² площади тела путем внутривенной болюсной инъекции или в дозе 200–500 мг/м² площади тела путем двухчасовой внутривенной инфузии, а затем сразу же вводят 5-фторурацил в дозе 425 или 370 мг/м² площади тела путем внутривенной болюсной инъекции.

При комбинированной терапии 5-фторурацилом и кальцием фолинатом может возникнуть необходимость коррекции доз 5-фторурацила и интервалов между его введениями в зависимости от состояния пациента, клинической реакции на терапию и дозолимитирующих токсических эффектов. Соответствующие рекомендации приведены в инструкции по медицинскому применению 5-фторурацила. Снижение доз кальция фолината не требуется.

Необходимое количество курсов терапии определяет врач.

Применение кальция фолината как антидота антагонистов фолиевой кислоты — триметрексата, триметоприма и пириметамина

Профилактика токсических эффектов триметрексата: кальций фолинат вводить ежедневно во время лечения триметрексатом и еще в течение 72 часов после введения последней дозы триметрексата. Кальций фолинат можно вводить внутривенно в течение 5–10 минут в дозе 20 мг/м² площади тела каждые 6 часов (суточная доза — 80 мг/м² площади тела) или принимать перорально по 20 мг/м² площади тела 4 раза в сутки через равные промежутки времени. Суточную дозу кальция фолината корректировать в зависимости от симптомов гематологической токсичности триметрексата.

Лечение передозировки триметрексата: при передозировке (возможной при дозах триметрексата свыше 90 мг/м² площади тела без сопутствующего применения кальция фолината) терапию триметрексатом прекратить и вводить внутривенно кальций фолинат в дозе 40 мг/м² площади тела каждые 6 часов в течение трех суток.

Профилактика токсических эффектов триметоприма: после прекращения терапии триметопримом вводить кальций фолинат в дозе 3–10 мг/сут до нормализации гематологических показателей.

Профилактика токсических эффектов пириметамина: при терапии высокими дозами пириметамина или длительном лечении низкими дозами назначать сопутствующую терапию кальцием фолинатом в дозах от 5 до 50 мг/сут в зависимости от количества форменных элементов в периферической крови.

Дети.

Кальций фолинат применять детям как защитное средство для профилактики токсического действия метотрексата, а также как антидот при передозировке и интоксикации метотрексатом и другими антагонистами фолиевой кислоты.

Передозировка.

При применении кальция фолината в дозах, значительно превышающих рекомендованные, негативных последствий не отмечалось. Однако кальций фолинат в избыточных дозах может нейтрализовать химиотерапевтическое действие антагонистов фолиевой кислоты.

При передозировке 5-фторурацила в сочетании с кальцием фолинатом необходимо применять меры, рекомендованные при передозировке 5-фторурацила.

Побочные реакции.

Нежелательные побочные реакции приведены по органам и системам и частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10 000, < 1/1000); очень редко (< 1/10 000), неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

При применении по всем показаниям

Со стороны нервной системы: редко — увеличение частоты эпилептических приступов.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: редко — желудочно-кишечные расстройства при применении фолината кальция в высоких дозах.

Реакции общего характера и местные реакции: нечасто — лихорадка.

Со стороны иммунной системы: очень редко — аллергические реакции, включая крапивницу, анафилактоидные реакции.

Психические нарушения: редко — бессонница, возбуждение и депрессия при применении фолината кальция в высоких дозах.

При комбинированной терапии с 5-фторурацилом

Общий профиль безопасности зависит от схемы лечения 5-фторурацилом, поскольку при таком комбинированном применении усиливается токсичность 5-фторурацила.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — недостаточность костного мозга, включая летальные случаи.

Со стороны обмена веществ и питания: частота неизвестна — гипераммониемия.

Общие нарушения и состояние места введения: очень часто — воспаление слизистых оболочек, включая стоматит и хейлит. Были летальные случаи вследствие воспаления слизистых оболочек.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

Побочные эффекты при схеме лечения с ежемесячным введением препаратов

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота и рвота.

Общие нарушения и состояние места введения: очень часто — (тяжелое) воспаление слизистых оболочек.

Побочные эффекты при схеме лечения с еженедельным введением препаратов

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тяжелая диарея и дегидратация, требующие госпитализации пациента, в отдельных случаях — даже со смертельным исходом.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре 2–8 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Была выявлена несовместимость (выпадение осадка) при смешивании растворов фолината кальция с растворами дроперидола, фторурацила, фоскарнета и метотрексата.

Дроперидол

• При непосредственном смешивании 1,25 мг/0,5 мл дроперидола и 5 мг/0,5 мл фолината кальция в шприце в течение 5 минут при температуре 25 °C с последующим центрифугированием в течение 8 минут наблюдалось образование осадка.
• При смешивании 2,5 мг/0,5 мл дроперидола с 10 мг/0,5 мл фолината кальция наблюдалось образование осадка сразу после последовательного введения препаратов в Y-образный разветвитель без промывания бокового отвода Y-образного разветвления между инъекциями.

Фторурацил

Фолинат кальция и 5-фторурацил следует вводить отдельно, поскольку при их смешивании может образовываться осадок. Была выявлена несовместимость 5-фторурацила в дозе 50 мг/мл и фолината кальция в дозе 20 мг/мл с или без 5 % раствора декстрозы в воде при смешивании в различных количествах и хранении в контейнерах из поливинилхлорида при температуре 4 °C, 23 °C или 32 °C.

Фоскарнет

При смешивании раствора фоскарнета 24 мг/мл с раствором фолината кальция 20 мг/мл наблюдалось появление мутного желтого окрашивания раствора.

Кальциумфолинат «Эбеве» не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка.

По 3 мл (30 мг) или 5 мл (50 мг), или 10 мл (100 мг), или 20 мл (200 мг) в флаконе из коричневого стекла, укупоренном пробкой из каучука и алюминиевой обжимной крышкой; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ЭБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ/
EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG
(разрешение на выпуск серии).

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Мондзеештрассе 11, 4866 Унтерах-ам-Аттерзее, Австрия/
Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria

или

Производитель.

Сандоз ГмбХ – Производственная площадка Антиинфекционные ЛС и Химические Операции Кундль (АИХО ЛС Кундль)/
Sandoz GmbH – Manufacturing Site Anti Infectives & Chemical Operations FDF Kundl (AICO FDF Kundl) (разрешение на выпуск серии).

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Биохемиштрассе 10, 6250 Кундль, Австрия/
Biochemiestrasse 10, 6250 Kundl, Austria

или

Производитель.

Салютас Фарма ГмбХ/ Salutas Pharma GmbH (разрешение на выпуск серии).

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Отто-фон-Гюрке-Аллее 1, 39179, Барлебен, Германия/ Otto-von-Guericke-Allee 1, 39179 Barleben, Germany.