Calciumfolinato "Ebewe"

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE CALCIOFOLINATO "EBEWE" (CALCIUMFOLINATE "EBEWE")

Composizione:

Principio attivo: calcium folinate;

1 ml di soluzione contiene 10,8 mg di calciofolinato (calcolato sulla sostanza anidra, corrispondente a 10 mg di acido folinico libero);

Eccipienti: sodio cloruro, sodio idrossido, acido cloridrico diluito, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Proprietà fisico-chimiche principali: soluzione limpida di colore giallastro.

Categoria farmacoterapeutica.

Sostanze utilizzate per eliminare gli effetti tossici della terapia antineoplastica.

Codice ATC V03A F03.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Il calcio folinato è il sale calcico dell'acido 5-formiltetraidrofolico. È un metabolita attivo dell'acido folinico ed un cofattore importante necessario per la sintesi degli acidi nucleici.

Il calcio folinato viene spesso utilizzato per prevenire gli effetti tossici o neutralizzare l'azione degli antagonisti dell'acido folico (in particolare il metotrexato). Il calcio folinato e gli antagonisti dei folati competono per lo stesso trasportatore di membrana, grazie al quale si stimola l'eliminazione degli antagonisti dei folati. Il calcio folinato protegge inoltre le cellule dall'azione degli antagonisti dell'acido folico, ripristinando le riserve ridotte di folati nell'organismo. Esso rappresenta una fonte di tetraidrofolato ridotto, consentendo di aggirare il blocco indotto dagli antagonisti dei folati e fungendo da fonte per diverse forme coenzimatiche, come l'acido folico.

Il calcio folinato viene inoltre spesso utilizzato come modulatore biochimico per aumentare l'attività citotossica del 5-fluorouracile. Il 5-fluorouracile inibisce la timidilato sintasi (un enzima chiave coinvolto nella biosintesi delle pirimidine), mentre il calcio folinato potenzia l'inibizione della timidilato sintasi aumentando le riserve intracellulari di folati, stabilizzando così il complesso 5-fluorouracile-timidilato sintasi e incrementando l'attività citotossica.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo somministrazione intramuscolare di una soluzione acquosa, la biodisponibilità sistemica del calcio folinato è paragonabile a quella dopo somministrazione endovenosa, ma la concentrazione massima nel plasma (Cmax) è inferiore.

Metabolismo

Il calcio folinato è un racemato. L'enantiomero attivo è la forma L (L-formiltetraidrofolato, L-5-formiltetraidrofolato). Il principale metabolita dell'acido folinico è l'acido 5-metiltetraidrofolico; la trasformazione avviene principalmente nel fegato e nella mucosa del tratto gastrointestinale.

Distribuzione

Il volume di distribuzione del calcio folinato non è noto. La concentrazione massima della sostanza originaria (acido folinico, acido D/L-formiltetraidrofolico) nel plasma si raggiunge entro 10 minuti dopo somministrazione endovenosa.

Dopo una dose di 25 mg, l'area sotto la curva farmacocinetica per L-5-formiltetraidrofolato e 5-metiltetraidrofolato è rispettivamente di 28,4 ± 3,5 mg·min/L e 129 ± 11 mg·min/L. L'isomero inattivo D è presente in concentrazione più elevata rispetto all'L-5-formiltetraidrofolato.

Eliminazione

L'emivita di eliminazione è di 32–35 minuti per la forma attiva L e di 352–485 minuti per la forma inattiva D.

L'emivita di eliminazione dei metaboliti attivi è di circa 6 ore (dopo somministrazione endovenosa e intramuscolare).

Escrezione

L'80–90% della dose viene escreto con le urine (sotto forma di 10-formiltetraidrofolato e altri metaboliti inattivi); il 5–8% della dose viene eliminato con le feci.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Per ridurre la tossicità e per contrastare gli antagonisti dell'acido folico, come il metotrexato, nella terapia citotossica e in caso di sovradosaggio negli adulti e nei bambini. Nella terapia citotossica questa procedura è comunemente nota come "protezione con Calciumfolinato".
• Nell'ambito di una terapia citotossica combinata con il 5-fluorouracile.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al calciumfolinato o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.
• Anemia perniciosa o altri tipi di anemie causate da carenza di vitamina B12.

Precauzioni particolari.

Calciumfolinato "Ebewe" deve essere somministrato esclusivamente per via endovenosa o intramuscolare. È vietata la somministrazione intratecale!

Sono stati segnalati casi di decesso in seguito a somministrazione intratecale di acido folico dopo sovradosaggio intratecale di metotrexato.

È consentito un solo prelievo singolo dal flaconcino.

Prima dell'uso, il prodotto deve essere ispezionato visivamente. Deve apparire come una soluzione limpida di colore giallastro. Se la soluzione è torbida o contiene particelle visibili, il prodotto non deve essere utilizzato.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Il calciumfolinato può ridurre o neutralizzare completamente l'efficacia degli antagonisti dell'acido folico (ad esempio co-trimossazolo, pirimetamina).

Il calciumfolinato può ridurre l'efficacia di farmaci antiepilettici (fenobarbital, fenitoina, primidone, succinamidi), con conseguente possibile aumento della frequenza delle crisi epilettiche (poiché i folati sono cofattori che intensificano il metabolismo epatico, i livelli plasmatici degli induttori enzimatici degli anticonvulsivanti possono diminuire).

Quando il calciumfolinato viene somministrato in combinazione con il 5-fluorouracile, si ha un potenziamento sia dell'effetto terapeutico che di quello tossico del 5-fluorouracile.

Caratteristiche particolari di impiego.

Il trattamento con calcio folinato in associazione a metotrexato o 5-fluorouracile deve essere effettuato sotto il controllo di un medico oncologo esperto.

Il calcio folinato può mascherare i sintomi dell'anemia perniciosa e di altre anemie causate da carenza di vitamina B₁₂.

Molti farmaci citotossici, che sono inibitori diretti o indiretti della sintesi del DNA, provocano macrocitosi (ad esempio idrossicarbamide, citarabina, mercaptopurina, tioguanina). Tale macrocitosi non deve essere trattata con acido folinico.

Nei pazienti con epilessia in trattamento con fenobarbital, fenitoina, primidone e succinamidi, durante la terapia con calcio folinato può verificarsi un aumento della frequenza delle crisi epilettiche a causa della riduzione della concentrazione plasmatica degli antiepilettici. Pertanto, in questi casi è necessario un attento monitoraggio clinico e, se necessario, il monitoraggio della concentrazione plasmatica degli antiepilettici e l'eventuale aggiustamento delle dosi durante e dopo la terapia con calcio folinato.

Uso del calcio folinato in associazione con il 5-fluorouracile

Il calcio folinato può potenziare l'azione tossica del 5-fluorouracile, in particolare nei pazienti anziani e in quelli debilitati. Gli effetti tossici più comuni sono leucopenia, infiammazione delle mucose, stomatite e diarrea. Questi effetti indesiderati possono essere dose-limitanti. Se necessario ridurre la dose a causa di effetti tossici nell'uso combinato di 5-fluorouracile e calcio folinato, la dose di 5-fluorouracile deve essere ridotta maggiormente rispetto alla monoterapia con 5-fluorouracile.

Il trattamento con 5-fluorouracile in associazione con calcio folinato non deve essere iniziato né proseguito finché non siano completamente scomparsi i sintomi di tossicità gastrointestinale, indipendentemente dalla loro gravità. Poiché la diarrea può essere un segno di tossicità gastrointestinale (che può portare a un rapido peggioramento clinico fino all'esito fatale), i pazienti con diarrea devono essere attentamente monitorati fino alla completa scomparsa dei sintomi. Se si osserva diarrea e/o stomatite, si raccomanda di ridurre le dosi di 5-fluorouracile fino alla completa scomparsa dei sintomi. Particolare cautela è necessaria nel trattamento di pazienti debilitati e di età avanzata.

Si raccomanda di somministrare dosi iniziali più basse di 5-fluorouracile ai pazienti anziani e a coloro che hanno precedentemente ricevuto radioterapia.

Il calcio folinato e il 5-fluorouracile devono essere somministrati separatamente.

Durante la terapia combinata con 5-fluorouracile e calcio folinato, è necessario monitorare i livelli di calcio e, se necessario, somministrare farmaci a base di calcio.

Uso del calcio folinato in associazione con il metotrexato

Le raccomandazioni per la prevenzione degli effetti tossici durante la terapia con metotrexato sono riportate nel foglio illustrativo del metotrexato.

Il calcio folinato non protegge dagli effetti tossici di natura non ematologica durante la terapia con metotrexato (ad esempio, effetti nefrotossici dovuti alla precipitazione del metotrexato e/o dei suoi metaboliti nei tubuli renali). Nei pazienti con ritardo nell'eliminazione del metotrexato, nelle fasi iniziali vi è un rischio maggiore di sviluppare insufficienza renale reversibile e altri effetti tossici correlati all'uso del metotrexato. L'insufficienza renale (sviluppatasi durante il trattamento con metotrexato o preesistente all'inizio della terapia) è potenzialmente associata a un ritardo nell'escrezione del metotrexato; pertanto, in questi casi potrebbe essere necessario utilizzare dosi più elevate di calcio folinato o un trattamento prolungato.

È necessario evitare l'uso di dosi eccessive di calcio folinato, poiché ciò potrebbe ridurre l'attività antitumorale del metotrexato, specialmente nei tumori del sistema nervoso centrale, in cui si osserva un'accumulazione del calcio folinato dopo diversi cicli di trattamento.

In caso di sviluppo di resistenza al metotrexato dovuta a un peggioramento del trasporto transmembranario, si sviluppa anche resistenza al calcio folinato, poiché entrambe le sostanze sono trasportate dallo stesso sistema di trasporto.

In caso di sovradosaggio di antagonisti dell'acido folico (ad esempio metotrexato), è necessario iniziare il prima possibile la somministrazione di calcio folinato. L'efficacia del calcio folinato come antidoto diminuisce all'aumentare dell'intervallo di tempo tra la somministrazione di metotrexato e quella di calcio folinato.

In caso di alterazioni degli esami ematochimici o di sintomi clinici di tossicità, è sempre necessario verificare se il paziente stia assumendo altri farmaci che interagiscono con il metotrexato (ad esempio, che influenzano l'eliminazione del metotrexato o il suo legame con le proteine plasmatiche).

Le soluzioni per infusione, ottenute diluendo il medicinale con soluzione fisiologica allo 0,9 % o soluzione glucosata al 5 %, sono fisicamente e chimicamente stabili per almeno 24 ore se conservate a temperatura non superiore a 25 °C.

Dal punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione deve essere somministrata immediatamente dopo la preparazione. Se la soluzione non viene utilizzata immediatamente, il personale medico deve controllare la durata e le condizioni di conservazione. Generalmente, il tempo di conservazione non deve superare le 24 ore a una temperatura di 2–8 °C, a meno che la soluzione non sia stata preparata in condizioni asettiche controllate e certificate.

Il medicinale contiene sodio, aspetto da considerare nel trattamento di pazienti sottoposti a dieta con controllo dell'assunzione di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Non vi sono evidenze che il calcio folinato possa esercitare effetti dannosi se utilizzato durante la gravidanza, tuttavia dati adeguati sull'uso del calcio folinato nel trattamento di donne in gravidanza sono carenti.

Se metotrexato o altri antagonisti dell'acido folico vengono somministrati durante la gravidanza o l'allattamento (possibile solo in caso di indicazioni rigorose, quando il beneficio atteso per la paziente supera chiaramente il rischio potenziale per il feto), non vi sono limitazioni all'uso del calcio folinato per la prevenzione degli effetti indesiderati o per la neutralizzazione della tossicità del metotrexato.

L'uso del 5-fluorouracile durante la gravidanza o l'allattamento è controindicato. Lo stesso vale per la terapia combinata con 5-fluorouracile in associazione con calcio folinato.

Ulteriori informazioni dettagliate su questo argomento sono riportate nei fogli illustrativi di metotrexato, di altri antagonisti dell'acido folico e di 5-fluorouracile.

Non è noto se il calcio folinato passi nel latte materno. Se necessario, il calcio folinato può essere utilizzato durante l'allattamento in base alle indicazioni terapeutiche.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Non ci sono informazioni disponibili.

Modalità e dosaggio.

Calciumfolinato "Ebewe" può essere somministrato solo per via endovenosa o intramuscolare.

È rigorosamente vietata la somministrazione intratecale del medicinale!

Tutte le dosi indicate di seguito sono espresse in termini di acido folinico.

La velocità di somministrazione endovenosa non deve superare i 160 mg/min, a causa del contenuto di calcio nel preparato.

Le soluzioni per infusione devono essere preparate diluendo il medicinale con soluzione fisiologica (0,9 % di cloruro di sodio) o con soluzione al 5 % di glucosio.

Protezione con calciumfolinato durante la terapia con metotrexato

Poiché le dosi e le modalità di somministrazione del calciumfolinato dipendono dalle dosi e dal regime terapeutico con metotrexato (medie o alte dosi), si raccomanda di consultare il protocollo terapeutico specifico per il metotrexato.

Il calciumfolinato deve essere somministrato per via parenterale ai pazienti con sindrome da malassorbimento o altre patologie gastrointestinali in cui non è garantita l’assorbimento intestinale del principio attivo. Le dosi superiori a 25–50 mg devono essere somministrate esclusivamente per via parenterale, considerando l’effetto di saturazione dell’assorbimento del calciumfolinato a livello del tratto gastrointestinale.

La protezione con calciumfolinato è necessaria quando si utilizza metotrexato in dosi superiori a 500 mg/m² di superficie corporea ed è raccomandata per dosi comprese tra 100 e 500 mg/m² di superficie corporea.

Di seguito sono riportate indicazioni orientative per l’uso del calciumfolinato negli adulti, negli anziani e nei bambini.

Le dosi e la durata della terapia con calciumfolinato devono essere stabilite principalmente in base alle dosi e al regime terapeutico con metotrexato, alla presenza di sintomi di tossicità e ai parametri individuali di escrezione del metotrexato. Generalmente, il calciumfolinato deve essere somministrato alla dose di 15 mg (6–12 mg/m² di superficie corporea) da 12 a 24 ore (ma non oltre 24 ore) dopo l’inizio dell’infusione di metotrexato. Successivamente, devono essere somministrate le stesse dosi di calciumfolinato ogni 6 ore per un periodo di 72 ore. Dopo alcune somministrazioni parenterali, è possibile passare alla somministrazione orale del medicinale sotto forma di capsule.

Dopo 48 ore dall’inizio dell’infusione di metotrexato, deve essere misurata la concentrazione residua di metotrexato nel sangue. Se tale concentrazione è inferiore a 0,5 µmol/l, la terapia con calciumfolinato può essere interrotta. Se invece la concentrazione di metotrexato supera 0,5 µmol/l, la terapia protettiva deve essere proseguita e intensificata. Il calciumfolinato deve essere somministrato alle dosi indicate di seguito ogni 6 ore per ulteriori 48 ore o fino al raggiungimento di una concentrazione di metotrexato < 0,05 µmol/l:

• in caso di concentrazione di metotrexato ≥ 0,5 µmol/l – alla dose di 15 mg/m² di superficie corporea;
• in caso di concentrazione di metotrexato ≥ 1,0 µmol/l – alla dose di 100 mg/m² di superficie corporea;
• in caso di concentrazione di metotrexato ≥ 2,0 µmol/l – alla dose di 200 mg/m² di superficie corporea.

Oltre alla terapia con calciumfolinato, è necessario adottare misure per accelerare l’escrezione del metotrexato (mantenimento di un’elevata diuresi, alcalinizzazione dell’urina) e determinare quotidianamente il livello di creatinina nel siero per monitorare la funzionalità renale.

Terapia combinata con 5-fluorouracile

Sono state utilizzate diverse modalità di terapia con 5-fluorouracile in associazione con calciumfolinato, ma finora non è stata dimostrata la superiorità di una particolare modalità. Di seguito sono descritte alcune modalità di trattamento per adulti e pazienti anziani affetti da carcinoma colorettale avanzato o metastatico. Non sono disponibili dati sull’uso di queste combinazioni nei bambini.

Modalità con cicli ripetuti ogni due settimane: nei giorni 1 e 2 del ciclo, somministrare calciumfolinato alla dose di 200 mg/m² di superficie corporea mediante infusione endovenosa della durata di due ore, seguita da 5-fluorouracile alla dose di 400 mg/m² di superficie corporea per via endovenosa in bolo e da 5-fluorouracile alla dose di 600 mg/m² di superficie corporea mediante infusione endovenosa della durata di 22 ore, ripetendo il ciclo ogni due settimane nei giorni 1 e 2.

Modalità con cicli settimanali: somministrare calciumfolinato alla dose di 20 mg/m² di superficie corporea per via endovenosa in bolo oppure alla dose di 200–500 mg/m² di superficie corporea mediante infusione endovenosa della durata di due ore; somministrare 5-fluorouracile alla dose di 500 mg/m² di superficie corporea per via endovenosa in bolo, durante o al termine dell’infusione di calciumfolinato.

Modalità con cicli mensili: nei primi 5 giorni del ciclo, somministrare giornalmente calciumfolinato alla dose di 20 mg/m² di superficie corporea per via endovenosa in bolo oppure alla dose di 200–500 mg/m² di superficie corporea mediante infusione endovenosa della durata di due ore, seguita immediatamente da 5-fluorouracile alla dose di 425 o 370 mg/m² di superficie corporea per via endovenosa in bolo.

Nel corso della terapia combinata con 5-fluorouracile e calciumfolinato, può rendersi necessaria una modulazione delle dosi di 5-fluorouracile e degli intervalli tra le somministrazioni, in base alle condizioni del paziente, alla risposta clinica e agli effetti tossici dose-limitanti. Le raccomandazioni specifiche sono riportate nel foglio illustrativo del 5-fluorouracile. Non è necessario ridurre le dosi di calciumfolinato.

Il numero necessario di cicli terapeutici è stabilito dal medico.

Uso del calciumfolinato come antidoto nei confronti degli antagonisti dell’acido folico: trimetrexato, trimetoprim e pirimetamina

Prevenzione degli effetti tossici del trimetrexato: somministrare calciumfolinato ogni giorno durante il trattamento con trimetrexato e per ulteriori 72 ore dopo l’ultima dose di trimetrexato. Il calciumfolinato può essere somministrato per via endovenosa in 5–10 minuti alla dose di 20 mg/m² di superficie corporea ogni 6 ore (dose giornaliera: 80 mg/m² di superficie corporea) oppure per via orale alla dose di 20 mg/m² di superficie corporea 4 volte al giorno a intervalli regolari. La dose giornaliera di calciumfolinato deve essere adattata in base ai sintomi di tossicità ematologica indotta dal trimetrexato.

Trattamento del sovradosaggio di trimetrexato: in caso di sovradosaggio (possibile con dosi di trimetrexato superiori a 90 mg/m² di superficie corporea senza somministrazione contemporanea di calciumfolinato), interrompere la terapia con trimetrexato e somministrare calciumfolinato per via endovenosa alla dose di 40 mg/m² di superficie corporea ogni 6 ore per tre giorni.

Prevenzione degli effetti tossici del trimetoprim: dopo l’interruzione della terapia con trimetoprim, somministrare calciumfolinato alla dose di 3–10 mg/die fino alla normalizzazione degli esami ematologici.

Prevenzione degli effetti tossici della pirimetamina: durante il trattamento con dosi elevate di pirimetamina o con dosi basse prolungate nel tempo, somministrare concomitantemente calciumfolinato in dosi comprese tra 5 e 50 mg/die, in base al numero di elementi figurati nel sangue periferico.

Nei bambini.

Il calciumfolinato può essere utilizzato nei bambini come agente protettivo per prevenire la tossicità del metotrexato, nonché come antidoto in caso di sovradosaggio o intossicazione da metotrexato e da altri antagonisti dell’acido folico.

Sovradosaggio.

Non sono stati riportati effetti negativi con l’uso di calciumfolinato a dosi significativamente superiori a quelle raccomandate. Tuttavia, dosi eccessive di calciumfolinato possono neutralizzare l’effetto chemioterapico degli antagonisti dell’acido folico.

In caso di sovradosaggio di 5-fluorouracile in associazione con calciumfolinato, devono essere adottate le misure raccomandate per il sovradosaggio di 5-fluorouracile.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati sono elencati per sistemi e organi e frequenza: molto comuni (≥ 1/10); comuni (≥ 1/100, < 1/10); non comuni (≥ 1/1000, < 1/100); rari (≥ 1/10 000, < 1/1000); molto rari (< 1/10 000); non noti (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

Con l'uso in tutte le indicazioni

Sistema nervoso: rari – aumento della frequenza delle crisi epilettiche.

Apparato gastrointestinale: rari – disturbi gastrointestinali con l'uso di calcio folinato in dosi elevate.

Effetti sistemici e reazioni locali: non comuni – febbre.

Sistema immunitario: rari – reazioni allergiche, inclusa orticaria, reazioni anafilattoidi.

Disturbi psichiatrici: rari – insonnia, agitazione e depressione con l'uso di calcio folinato in dosi elevate.

Nella terapia combinata con 5-fluorouracile

In generale, il profilo di sicurezza dipende dal regime di trattamento con 5-fluorouracile, poiché l'uso combinato potenzia la tossicità del 5-fluorouracile.

Sangue e sistema linfatico: molto comuni – insufficienza del midollo osseo, inclusi casi letali.

Metabolismo e nutrizione: frequenza non nota – iperamonemia.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: molto comuni – infiammazione delle mucose, inclusa stomatite e cheilite. Sono stati riportati casi letali a causa dell'infiammazione delle mucose.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: comuni – sindrome da disestesia palmare-plantare (sindrome mano-piede).

Effetti indesiderati con il regime terapeutico mensile

Apparato gastrointestinale: molto comuni – nausea e vomito.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: molto comuni – infiammazione delle mucose (grave).

Effetti indesiderati con il regime terapeutico settimanale

Apparato gastrointestinale: molto comuni – diarrea grave e disidratazione, che richiedono il ricovero del paziente, in singoli casi anche con esito fatale.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura di 2–8 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

È stata osservata incompatibilità (formazione di precipitato) quando soluzioni di calcio folinato sono state mescolate con soluzioni di droperidolo, fluorouracile, fosfarnet e metotrexato.

Droperidolo

• Mescolando direttamente 1,25 mg/0,5 ml di droperidolo e 5 mg/0,5 ml di calcio folinato in una siringa per 5 minuti a una temperatura di 25 °C, seguiti da centrifugazione per 8 minuti, si è osservata formazione di precipitato.
• Mescolando 2,5 mg/0,5 ml di droperidolo con 10 mg/0,5 ml di calcio folinato, si è osservata formazione di precipitato immediatamente dopo l'iniezione sequenziale nel connettore a Y, senza lavaggio del ramo laterale del connettore a Y tra le iniezioni.

Fluorouracile

Il calcio folinato e il 5-fluorouracile devono essere somministrati separatamente, poiché la loro miscelazione può causare la formazione di un precipitato. È stata osservata incompatibilità tra 5-fluorouracile alla dose di 50 mg/ml e calcio folinato alla dose di 20 mg/ml, con o senza soluzione al 5% di destrosio in acqua, quando mescolati in diverse proporzioni e conservati in contenitori di cloruro di polivinile a 4 °C, 23 °C o 32 °C.

Fosfarnet

Mescolando una soluzione di fosfarnet a 24 mg/ml con una soluzione di calcio folinato a 20 mg/ml, si è osservato un aspetto torbido con colorazione giallastra.

Calciumfolinato "Ebewe" non deve essere mescolato con altri medicinali.

Confezione.

3 ml (30 mg), 5 ml (50 mg), 10 ml (100 mg) o 20 ml (200 mg) in flacone di vetro scuro, chiuso con tappo di gomma e capsula di alluminio; 1 flacone per confezione di cartone.

Categoria di distribuzione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG
(autorizzazione al rilascio del lotto).

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria

oppure

Produttore.

Sandoz GmbH – Sito produttivo Anti Infectives & Chemical Operations FDF Kundl (AICO FDF Kundl)
(autorizzazione al rilascio del lotto).

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Biochemiestrasse 10, 6250 Kundl, Austria

oppure

Produttore.

Salutas Pharma GmbH
(autorizzazione al rilascio del lotto).

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Otto-von-Guericke-Allee 1, 39179 Barleben, Germania