Калквенс

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА КАЛКВЕНС (CALQUENCE®)

Состав:

действующее вещество: акалабрутиниб малеат (acalabrutinib maleate);

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 129 мг акалабрутиниба малеата, что эквивалентно 100 мг акалабрутиниба;

вспомогательные вещества: маннит, целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, натрия стеарилфумарат; покрытие таблетки: гипромеллоза, коповидон, диоксид титана, макрогол 3350, триглицериды средней длины цепи, оксид железа желтый (E 172), оксид железа красный (E 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетка, покрытая пленочной оболочкой, оранжевого цвета, с тиснением АСА 100 с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа.

Противоопухолевые средства, ингибиторы протеинкиназ. Акалабрутиниб. Код АТХ L01EL02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Акалабуртиниб — это селективный низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы Брутона (ТКБ). ТКБ является сигнальной молекулой антигенных рецепторов В-клеток (ВКР) и рецепторов цитокинов. В В-клетках передача сигналов посредством ТКБ способствует выживанию и пролиферации В-клеток и необходима для клеточной адгезии, миграции и хемотаксиса.

Акалабуртиниб и его активный метаболит АСП-5862 образуют ковалентную связь с цистеиновым остатком в активном центре ТКБ, что приводит к необратимой инактивации ТКБ с минимальными внеплановыми взаимодействиями.

Фармакодинамический эффект

У пациентов с В-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями при приёме акалабуртиниба в дозе 100 мг дважды в сутки медиана связывания ТКБ в равновесном состоянии в периферической крови поддерживалась на уровне ≥ 95 % более 12 часов, что обеспечивало инактивацию ТКБ в течение рекомендованного интервала между приёмами доз препарата.

Электрофизиология сердца

Влияние акалабуртиниба на интервал QTc оценивалось у 46 здоровых мужчин и женщин в рандомизированном двойном слепом углублённом исследовании QT с применением плацебо и позитивного контроля. В надтерапевтической дозе, превышавшей максимальную рекомендованную дозу в 4 раза, Калквенс не вызывал клинически значимого увеличения интервала QT/QTc (например, превышение или равенство 10 мс) (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Клиническая эффективность и безопасность

Пациенты с ранее не леченным хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ)

Безопасность и эффективность применения препарата Калквенс для лечения ранее не леченного ХЛЛ оценивались в рандомизированном многоцентровом открытом исследовании фазы 3 (ELEVATE-TN) с участием 535 пациентов. Пациенты получали лечение по следующим схемам: Калквенс + обинутузумаб, Калквенс в качестве монотерапии или обинутузумаб + хлорамбуцил. В исследование ELEVATE-TN включали пациентов в возрасте от 65 лет или пациентов в возрасте от 18 до 65 лет с сопутствующими заболеваниями, при этом у 27,9 % пациентов КК < 60 мл/мин. У 16,1 % пациентов в возрасте до 65 лет средний балл по шкале CIRS-G составлял 8. Участникам исследования разрешалось принимать антиагреганты. Из исследования исключали пациентов, которым требовалась антикоагулянтная терапия варфарином или аналогичными антагонистами витамина К.

Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1 на 3 группы и получали:

• Калквенс + обинутузумаб (Калквенс + О): Калквенс принимали в дозе 100 мг дважды в сутки, начиная с дня 1 цикла 1, до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности. Обинутузумаб начинали применять с дня 1 цикла 2 в течение максимум 6 циклов терапии. Обинутузумаб применяли в дозе 1000 мг в дни 1 и 2 (100 мг в день 1 и 900 мг в день 2), 8 и 15 цикла 2, затем по 1000 мг в день 1 циклов 3–7. Каждый цикл продолжался 28 дней.
• Калквенс в качестве монотерапии: Калквенс принимали в дозе 100 мг дважды в сутки до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности.
• Обинутузумаб + хлорамбуцил (О + ХЛ): обинутузумаб и хлорамбуцил применяли в течение максимум 6 циклов терапии. Обинутузумаб применяли в дозе 1000 мг в дни 1 и 2 (100 мг в день 1 и 900 мг в день 2), 8 и 15 цикла 1, затем по 1000 мг в день 1 циклов 2–6. Хлорамбуцил в дозе 0,5 мг/кг применяли в дни 1 и 15 циклов 1–6. Каждый цикл продолжался 28 дней.

Пациенты были стратифицированы по мутационному статусу делеции участка 17p хромосомы (наличие или отсутствие), функциональному статусу по шкале ECOG (0 или 1 против 2) и географическому региону (Северная Америка и Западная Европа против других регионов). После подтверждения прогрессирования заболевания 45 пациентов, рандомизированных для получения комбинации О + ХЛ, перешли на Калквенс в качестве монотерапии. В таблице 1 приведены основные демографические данные и характеристики заболевания исследуемой популяции.

Таблица 1. Исходные характеристики пациентов с ранее не леченным ХЛЛ (в исследовании ELEVATE-TN)

Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования (ВБП) пациентов, получавших Калквенс + О, по сравнению с пациентами, получавшими О + ХЛ, по оценке независимого экспертного комитета (НЕК) в соответствии с критериями Международного семинара по хроническому лимфоцитарному лейкозу (IWCLL), проведенного в 2008 году, с включением разъяснения по поводу лимфоцитоза, связанного с лечением (Cheson 2012). При медиане последующего наблюдения 28,3 месяца ВБП пациентов с ранее не леченным ХЛЛ по оценке НЕК в группе, получавшей Калквенс + О, показала статистически значимое снижение риска прогрессирования заболевания или смерти на 90 % по сравнению с группой, получавшей комбинацию О + ХЛ. Результаты оценки эффективности приведены в таблице 2.

Таблица 2. Эффективность применения для лечения пациентов с ХЛЛ по оценке НЕК
(в исследовании ELEVATE-TN)

ДИ – доверительный интервал; ОР – отношение рисков; н. д. – не достигнуто; ПВн – полный ответ с неполным восстановлением параметров крови; ЧВн – частичный нодулярный ответ; ЧВ – частичный ответ.

* По оценке НЕК.

†На основании стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса.

a Медиана ВВ не была достигнута в обеих группах.

Результаты ВБП для схем лечения, включающих Калквенс с обинутузумабом или без него, были схожими во всех подгруппах, включая подгруппы с признаками высокого риска. В популяции ХЛЛ с высоким риском (с делецией 17p, делецией 11q, мутацией гена TP53 и немутированным геном вариабельных тяжелых цепей иммуноглобулина) ОР для ВБП для схем лечения, включавших Калквенс с обинутузумабом или без него, составляло 0,08 [95 % ДИ (0,04, 0,15)] по сравнению с 0,13 [95 % ДИ (0,08, 0,21)] для схемы обинутузумаб + хлорамбуцил.

Таблица 3. Анализ ВБП в подгруппах (в исследовании ELEVATE-TN)

По долгосрочным данным медиана наблюдения составляла 58,2 месяца для группы Калквенс + О, 58,1 месяца для группы Калквенс в качестве монотерапии и 58,2 месяца для группы О + ХЛ. Медиана ВБП по оценке исследователя для группы Калквенс + О и Калквенс в качестве монотерапии не была достигнута и составляла 27,8 месяца в группе О + ХЛ. На момент последнего прекращения сбора данных всего 72 пациента (40,7 %), изначально рандомизированных для получения комбинации О + ХЛ, перешли на Калквенс в качестве монотерапии. Медиана общей выживаемости не была достигнута ни в одной из групп, общее количество смертей составило 76: 18 (10,1 %) в группе Калквенс + О, 30 (16,8 %) в группе монотерапии Калквенс и 28 (15,8 %) в группе О + ХЛ.

Таблица 4. Результаты выполненной исследователем оценки эффективности у пациентов с ХЛЛ
(в исследовании ELEVATE-TN)

ДИ – доверительный интервал; ОР – отношение рисков; н. д. – не достигнуто, ПЗ – прогрессирование заболевания.

* 95 % доверительный интервал на основе оценки по методу Каплана – Мейера.

†Оценка на основе стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса для отношения рисков (95 % ДИ), стратифицированной по статусу делеции 17p (да или нет).

Рисунок 1. Кривая Каплана – Мейера для ВБП по оценке исследователя у пациентов с ХЛЛ (ITT-популяция) (в исследовании ELEVATE-TN)

Время с момента рандомизации (месяцев)

Пациенты с ХЛЛ, получившие по меньшей мере один курс терапии

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Калквенс для лечения рецидивирующего или рефрактерного ХЛЛ были оценены в рандомизированном многоцентровом открытом исследовании фазы 3 (ASCEND) с участием 310 пациентов, получивших по меньшей мере один курс терапии, не включавший ингибиторы BCL-2 или ингибиторы рецепторов В-клеток. Пациенты получали лекарственные средства по следующим схемам лечения: Калквенс в качестве монотерапии или иделалисиб + ритуксимаб либо бендамустин + ритуксимаб по выбору исследователя. Участникам исследования разрешалось принимать анти тромботические препараты. Из исследования были исключены пациенты, которым требовалось получение антикоагулянтной терапии варфарином или аналогичными антагонистами витамина К.

Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 и получали:

• Калквенс в дозе 100 мг дважды в сутки до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности либо
• По выбору исследователя:
  • Иделалисиб в дозе 150 мг дважды в сутки в комбинации с ритуксимабом в дозе 375 мг/м² внутривенно в день 1 первого цикла, затем в дозе 500 мг/м² внутривенно каждые 2 недели до получения 4 доз, затем каждые 4 недели до получения 3 доз, что в целом соответствует 8 инфузиям.
  • Бендамустин в дозе 70 мг/м² (в дни 1 и 2 каждого 28-дневного цикла) в комбинации с ритуксимабом (375 мг/м² / 500 мг/м²) в день 1 каждого 28-дневного цикла в течение периода до 6 циклов.

Пациенты были стратифицированы по мутационному статусу делеции участка 17p хромосомы (наличие или отсутствие), функциональному статусу по шкале ECOG (0 или 1 против 2) и количеству полученных курсов терапии (1–3 против ≥ 4). После подтверждения прогрессирования заболевания 35 пациентов, которые были рандомизированы на схему по выбору исследователя (иделалисиб + ритуксимаб или бендамустин + ритуксимаб), перешли на Калквенс в качестве монотерапии. В таблице 5 приведены основные демографические данные и характеристики заболевания исследуемой популяции.

Таблица 5. Исходные характеристики пациентов с ХЛЛ (в исследовании ASCEND)

Первичной конечной точкой была ВБП по оценке НЕК в соответствии с критериями Международного семинара по хроническому лимфоцитарному лейкозу (IWCLL), проведенного в 2008 году, с включением разъяснения по поводу лимфоцитоза, связанного с лечением (Cheson 2012). При медиане последующего наблюдения 16,1 месяца ВБП показала статистически значимое снижение риска смерти или прогрессирования заболевания на 69 % в группе пациентов, получавших Калквенс. Результаты оценки эффективности приведены в таблице 6. Кривые Каплана-Мейера для ВБП приведены на рисунке 2.

Таблица 6. Эффективность применения для лечения пациентов с ХЛЛ по оценке НЕК
(в исследовании ASCEND)

ДИ – доверительный интервал; ОР – отношение рисков; н. д. – не достигнуто; ПВн – полный ответ с неполным восстановлением параметров крови; ЧВн – частичный нодулярный ответ; ЧВ – частичный ответ; ПЗ – прогрессирование заболевания.

* По оценке НЕК.

a Медиана ВБП не была достигнута в обеих группах. P-значение для ВБП составило < 0,6089.

** ПВн и ЧВн составляют 0.

†На основе стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса.

Рисунок 2. Кривая Каплана – Мейера для ВБП у пациентов с ХЛЛ (ITT-популяция) по оценке НЕК (в исследовании ASCEND)

Время с момента рандомизации (месяцы)

Результаты ВБП для лекарственного средства Калквенс были аналогичными во всех подгруппах, включая подгруппы с признаками высокого риска. В популяции ХЛЛ с высоким риском (с делецией 17p, делецией 11q, мутацией гена TP53 и немутированным геном вариабельных тяжелых цепей иммуноглобулина) ОР для ВБП составлял 0,27 [95 % ДИ (0,17; 0,44)].

Таблица 7. Анализ ВБП по оценке НЕК в подгруппах (в исследовании ASCEND)

При остаточном анализе с медианой наблюдения 46,5 месяца для лекарственного средства Калквенс и 45,3 месяца для комбинации ИР/БР снижение риска прогрессирования заболевания или смерти, оценённого исследователем, на 72 % наблюдалось в группе пациентов, получавших Калквенс. Медиана ВБП по оценке исследователя не была достигнута в группе Калквенс и составляла 16,8 месяца в группе ИР/БР. Результаты проведённой исследователем оценки эффективности приведены в таблице 8. Кривые Каплана – Мейера для ВБП по оценке исследователя приведены на рисунке 3.

Таблица 8. Результаты проведённой исследователем оценки эффективности при итоговом анализе у пациентов с ХЛЛ (в исследовании ASCEND)

ДИ – доверительный интервал; ОР – отношение рисков; н. д. – не достигнуто; ПЗ – прогрессирование заболевания.

* По оценке исследователя.

a Медиана ВБП не была достигнута в обеих группах. P-значение для ВБП составило 0,0783

† На основе стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса.

Рисунок 3. Кривая Каплана – Мейера для ВБП по оценке исследователя у пациентов с ХЛЛ
(в исследовании ASCEND)

Время с момента рандомизации (месяцы)

Результаты ВБП для лекарственного средства Калквенс при окончательном анализе были аналогичными во всех подгруппах, включая подгруппы с признаками высокого риска, и соответствовали результатам первичного анализа.

Педиатрическая популяция

Европейское агентство по лекарственным средствам отказало в обязательстве представить результаты исследований лекарственного средства Калквенс во всех подгруппах педиатрической популяции при ХЛЛ (информацию о применении детям см. в разделе «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика.

Фармакокинетика акала­брутиниба и его активного метаболита АСР-5862 изучалась в исследованиях с участием здоровых лиц и пациентов с В-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями. Для акала­брутиниба характерна дозозависимость, при этом фармакокинетические показатели как акала­брутиниба, так и ACP-5862 являются почти линейными в диапазоне доз от 75 до 250 мг. По данным популяционного фармакокинетического моделирования, фармакокинетика акала­брутиниба и АСР-5862 аналогична у пациентов с различными В-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями. У пациентов с В-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями (включая пациентов с ХЛЛ) среднее геометрическое площади под кривой «концентрация–время» при достижении равновесного состояния в расчете за сутки (AUC24ч) для акала­брутиниба и АСР-5862 составляло 1679 нг×ч/мл и 438 нг×ч/мл, а максимальная концентрация акала­брутиниба в плазме (Cmax) – 4166 нг×ч/мл и 446 нг×ч/мл соответственно при приеме лекарственного средства в рекомендованной дозе 100 мг дважды в сутки.

Было установлено, что таблетки Калквенс и капсулы Калквенс являются биоэквивалентными. Таблетки Калквенс содержат акала­брутиниба малеат — солевую форму акала­брутиниба, которая демонстрирует более высокую растворимость при высоком уровне рН, чем основа акала­брутиниба, являющаяся действующим веществом капсул Калквенс. Таким образом, таблетки Калквенс имеют лучшую абсорбцию в сочетании с лекарственными средствами, снижающими кислотность желудочного сока.

Абсорбция

Время достижения максимальной концентрации акала­брутиниба и АСР-5862 в плазме (Tmax) составляло 0,2–3,0 часа и 0,5–4,0 часа соответственно. Абсолютная биодоступность лекарственного средства Калквенс составляла 25 %.

Влияние пищи на акала­брутиниб

У здоровых лиц прием однократной дозы 100 мг акала­брутиниба в лекарственной форме таблеток с пищей с высоким содержанием жиров и калорий (примерно 918 ккал, 59 г углеводов, 59 г жиров и 39 г белков) не влиял на среднее значение AUC по сравнению с приемом лекарственного средства натощак. При этом Cmax снизилась на 54 %, а Tmax увеличился на 1–2 часа.

Распределение

Обратное связывание с белками плазмы человека составляло 99,4 % для акала­брутиниба и 98,8 % для АСР-5862. Среднее соотношение концентраций в крови и плазме in vitro составляло 0,8 для акала­брутиниба и 0,7 для АСР-5862. Средний объем распределения акала­брутиниба в равновесном состоянии (Vss) составлял приблизительно 34 л.

Биотрансформация/метаболизм

In vitro акала­брутиниб преимущественно метаболизируется с участием ферментов CYP3A и в меньшей степени — путем конъюгации с глутатионом и гидролиза амидов. АСР-5862 является основным метаболитом в плазме крови, который далее метаболизируется преимущественно за счет CYP3A-опосредованного окисления, и среднее геометрическое экспозиции (AUC) которого приблизительно в 2–3 раза выше, чем у акала­брутиниба. АСР-5862 приблизительно на 50 % менее эффективно ингибирует ТКБ, чем акала­брутиниб.

Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что акала­брутиниб не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1 или UGT2B7 в клинически значимых концентрациях и вряд ли повлияет на клиренс субстратов этих CYP.

Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что ACP-5862 не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5, UGT1A1 или UGT2B7 в клинически значимых концентрациях, и его влияние на клиренс субстратов этих CYP маловероятно.

Взаимодействие с транспортными белками

Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что акала­брутиниб и ACP-5862 являются субстратами P-gp и BCRP. Однако маловероятно, что совместное применение с ингибиторами BCRP приведет к клинически значимым взаимодействиям с другими лекарственными средствами. Совместное применение с ингибитором OATP1B1/1B3 (600 мг рифампицина, однократная доза) приводило к увеличению Cmax и AUC акала­брутиниба в 1,2 и 1,4 раза (N = 24, здоровые добровольцы) соответственно, что не является клинически значимым.

Акала­брутиниб и ACP-5862 не ингибируют P-gp, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 и MATE2-K в клинически значимых концентрациях. В клинически значимых концентрациях акала­брутиниб может ингибировать BCRP в кишечнике, тогда как ACP-5862 может ингибировать MATE1 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Акала­брутиниб не ингибирует MATE1, а ACP-5862 не ингибирует BCRP в клинически значимых концентрациях.

Выведение

После однократного перорального приема акала­брутиниба в дозе 100 мг период его полувыведения (t1/2) составлял 1,4 часа. t1/2 активного метаболита ACP-5862 составлял приблизительно 6,6 часа.

Средний предполагаемый пероральный клиренс (CL/F) у пациентов с В-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями составлял 134 л/ч и 22 л/ч для акала­брутиниба и АСР-5862 соответственно.

После однократного приема здоровыми добровольцами 100 мг акала­брутиниба, меченного радиоактивным изотопом [14С], 84 % принятой дозы выводилось с калом, 12 % — с мочой; менее 2 % выводилось в неизмененном виде.

Особые категории пациентов

По данным популяционного фармакокинетического анализа, возраст (> 18 лет), пол, раса (европеоидная раса, афроамериканцы) и масса тела пациента не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику акала­брутиниба и его активного метаболита АСР-5862.

Педиатрическая популяция

Фармакокинетические исследования лекарственного средства Калквенс с участием пациентов в возрасте до 18 лет не проводились.

Пациенты с почечной недостаточностью

Акала­брутиниб выводится с мочой в минимальном объеме. Исследования фармакокинетики с участием пациентов с почечной недостаточностью не проводились.

По данным популяционного фармакокинетического анализа не было выявлено клинически значимых различий по фармакокинетике между 408 пациентами со слабой почечной недостаточностью (рассчитанная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) от 60 до 89 мл/мин/1,73 м²), 109 пациентами со средней почечной недостаточностью (рСКФ от 30 до 59 мл/мин/1,73 м²) и 192 пациентами с нормальной функцией почек (рСКФ более или равна 90 мл/мин/1,73 м²). Фармакокинетика акала­брутиниба не изучалась у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ < 29 мл/мин/1,73 м²) и пациентов с почечной недостаточностью, которым требовалось проведение диализа. В клинические исследования не включали пациентов с уровнем креатинина в 2,5 раза выше установленной ВМН (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Акала­брутиниб метаболизируется в печени. В специальных исследованиях фармакокинетики акала­брутиниба у пациентов со слабой (n = 6, класс А по классификации Чайлда – Пью), средней (n = 6, класс В по классификации Чайлда – Пью) и тяжелой (n = 8, класс С по классификации Чайлда – Пью) печеночной недостаточностью (ПН) было отмечено увеличение AUC соответственно в 1,9, 1,5 и 5,3 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (n = 6). Однако не было выявлено значимых изменений с точки зрения выведения лекарственного средства у пациентов со средней ПН, поэтому ее влияние, вероятно, было недооценено в этом исследовании. По данным популяционного фармакокинетического анализа не было выявлено клинически значимых различий между пациентами со слабой (n = 79) или средней печеночной недостаточностью (n = 6) (с концентрацией билирубина в 1,5–3 раза выше ВМН при любой активности АСТ) и пациентами с нормальной функцией печени (n = 613) (с концентрацией общего билирубина и активностью АСТ в пределах ВМН) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Клинические характеристики.

Показания.

Калквенс показан в качестве монотерапии или в комбинации с обинутузумабом для лечения взрослых пациентов с ранее не леченным хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ).

Калквенс показан в качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ), которые ранее получали по меньшей мере одну линию терапии.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных компонентов, перечисленных в разделе «Состав».

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Акалабрутиниб и его активный метаболит преимущественно метаболизируются ферментом 3А4 цитохрома Р450 (CYP3A4), и оба вещества являются субстратами Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Лекарственные вещества, которые могут приводить к повышению концентрации акалабрутиниба в плазме крови

Ингибиторы CYP3A/P-gp

Совместное применение акалабрутиниба с сильным ингибитором CYP3A/P-gp (200 мг итраконазола один раз в сутки в течение 5 дней) у здоровых добровольцев (n = 17) приводило к увеличению Cmax акалабрутиниба в 3,9 раза и AUC — в 5 раз.

Следует избегать совместного применения с сильными ингибиторами CYP3A/P-gp. Необходимо временно прекратить терапию лекарственным средством Калквенс, если предполагается кратковременное применение сильных ингибиторов CYP3A/P-gp (например, кетоконазола, кониваптана, кларитромицина, индинавира, итраконазола, ритонавира, телапревира, позаконазола, вориконазола) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Одновременное применение лекарственного средства с умеренными ингибиторами CYP3A (400 мг флуконазола в виде однократной дозы или 200 мг изавуконазола в режиме повторного дозирования в течение 5 дней) у здоровых добровольцев увеличивало Cmax и AUC акалабрутиниба в 1,4–2 раза, тогда как Cmax и AUC его активного метаболита ACP-5862 снижались в 0,65–0,88 раза по сравнению с применением акалабрутиниба в монотерапии. При применении в комбинации с умеренными ингибиторами CYP3A коррекция дозы не требуется. Следует тщательно контролировать состояние пациентов с целью выявления побочных реакций (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Лекарственные вещества, которые могут приводить к снижению концентрации акалабрутиниба в плазме крови

Индукторы CYP3A

Совместное применение акалабрутиниба с сильным индуктором CYP3A (600 мг рифампицина один раз в сутки в течение 9 дней) у здоровых добровольцев (n = 24) приводило к снижению Cmax акалабрутиниба на 68 % и AUC — на 77 %.

Следует избегать совместного применения с сильными индукторами активности CYP3A (например, фенитоином, рифампицином, карбамазепином). Следует избегать совместного применения зверобоя, поскольку он может непредсказуемо снизить концентрацию акалабрутиниба в плазме крови.

Лекарственные средства, снижающие кислотность желудочного сока

Клинически значимых различий в фармакокинетике акалабрутиниба при одновременном применении 100 мг акалабрутиниба в форме таблеток с ингибитором протонной помпы (20 мг рабепразола дважды в сутки в течение 3 дней) не наблюдалось. Таблетки акалабрутиниба можно применять одновременно с лекарственными средствами, снижающими кислотность желудочного сока (ингибиторы протонной помпы, антагонисты Н2-рецепторов, антацидные препараты), в отличие от капсул акалабрутиниба, при применении которых всасывание ухудшается при одновременном использовании препаратов, снижающих кислотность желудочного сока.

Лекарственные вещества, концентрация которых в плазме крови может изменяться при применении лекарственного средства Калквенс

Субстраты CYP3A

На основании данных исследований in vitro нельзя исключить, что акалабрутиниб ингибирует CYP3A4 в кишечнике и может увеличивать экспозицию субстратов CYP3A4, чувствительных к метаболизму CYP3A, в кишечнике. Следует соблюдать осторожность при совместном применении акалабрутиниба с пероральными субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например, циклоспорин, эрготамин, пимозид).

Влияние акалабрутиниба на субстраты CYP1A2

Исследования in vitro свидетельствуют о том, что акалабрутиниб индуцирует CYP1A2. Совместное применение акалабрутиниба с субстратами CYP1A2 (например, теофиллин, кофеин) может снизить их экспозицию.

Влияние акалабрутиниба и его активного метаболита ACP-5862 на систему транспорта лекарственных средств

При совместном применении субстратов белка резистентности рака молочной железы (BCRP) (например, метотрексат) акалабрутиниб может увеличивать их экспозицию за счёт подавления этого белка в кишечнике (см. раздел «Фармакокинетика»). Чтобы свести к минимуму возможность взаимодействия в желудочно-кишечном тракте, пероральные субстраты BCRP с узким терапевтическим диапазоном, такие как метотрексат, следует принимать не менее чем за 6 часов до или после приёма акалабрутиниба.

АСР-5862 может увеличивать экспозицию субстратов белка экструзии лекарственных средств и токсинов 1 (МАТЕ1) (например, метформин) при их совместном применении за счёт подавления МАТЕ1 (см. раздел «Фармакокинетика»). При совместном приёме лекарственных средств с МАТЕ1-зависимым распределением (например, метформин) необходимо тщательное наблюдение за пациентом с целью выявления изменений переносимости, обусловленных повышением экспозиции сопутствующего лекарственного средства на фоне приёма лекарственного средства Калквенс.

Особенности применения.

Кровотечения

У пациентов с гемобластозами, получавших лекарственное средство Калквенс в качестве монотерапии и в комбинации с обинутузумабом, наблюдались массивные кровотечения, включая кровотечения с поражением центральной нервной системы и желудочно-кишечные кровотечения, некоторые из которых имели летальный исход. Эти кровотечения наблюдались как у пациентов с тромбоцитопенией, так и без неё. В целом менее тяжёлые кровотечения включали образование синяков и петехии (см. раздел «Побочные реакции»).

Механизм развития кровотечений до конца не изучен.

У пациентов, принимающих антикоагулянтные лекарственные средства, может быть повышен риск развития кровотечений. При необходимости одновременного применения акала­брути­ниба и антикоагулянтных препаратов это следует делать с осторожностью, а пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением для выявления возможных признаков кровотечений. Варфарин или другие антагонисты витамина К не следует принимать одновременно с лекарственным средством Калквенс.

Следует учитывать соотношение пользы и рисков временного прекращения приёма лекарственного средства Калквенс как минимум за 3 дня до и после хирургического вмешательства.

Инфекции

У пациентов с гемобластозами, получавших лекарственное средство Калквенс в качестве монотерапии и в комбинации с обинутузумабом, наблюдались инфекции (бактериальные, вирусные или грибковые) тяжёлой степени, включая летальные случаи. Эти инфекции в основном возникали при отсутствии нейтропении 3 или 4 степени тяжести, при этом нейтропеническая инфекция наблюдалась у 1,9 % пациентов. Отмечались случаи инфекций, вызванных реактивацией вируса гепатита В (ВГВ), опоясывающим герпесом, аспергиллезом, а также случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) (см. раздел «Побочные реакции»).

Реактивация вирусов

У пациентов, получавших Калквенс, отмечались случаи реактивации вируса гепатита В. Перед началом приёма лекарственного средства Калквенс должен быть определён статус вируса гепатита В (ВГВ). Пациентам с положительными результатами серологических исследований на вирус гепатита В перед началом лечения следует проконсультироваться с гепатологами. Состояние таких пациентов следует контролировать и лечить в соответствии с местными медицинскими стандартами с целью профилактики реактивации вируса гепатита В.

У пациентов, получавших Калквенс на фоне предшествующей или сопутствующей иммуносупрессивной терапии, наблюдались случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), некоторые из которых имели летальный исход. Врачам следует учитывать риск развития ПМЛ при дифференциальной диагностике пациентов с новыми неврологическими, когнитивными или поведенческими признаками или симптомами, либо при их ухудшении. При подозрении на развитие ПМЛ следует провести соответствующие диагностические обследования и приостановить терапию лекарственным средством Калквенс до тех пор, пока наличие ПМЛ не будет исключено. При наличии любых сомнений следует рассмотреть возможность направления к неврологу и проведения соответствующих диагностических обследований на ПМЛ, включая МРТ, желательно с контрастированием, анализ спинномозговой жидкости (СМЖ) на ДНК JC-вируса (полиомавирус) и повторные неврологические обследования.

Для пациентов с повышенным риском возникновения оппортунистических инфекций следует рассмотреть возможность проведения профилактических мероприятий. Состояние пациентов следует контролировать с целью выявления признаков и симптомов инфекции и проводить необходимую терапию в соответствии с общепринятой практикой.

Цитопения

У пациентов с гемобластозами, получавших лекарственное средство Калквенс в качестве монотерапии и в комбинации с обинутузумабом, наблюдались случаи цитопении 3 или 4 степени тяжести, включая нейтропению, анемию и тромбоцитопению, обусловленные лечением. Следует выполнять развёрнутые анализы крови в соответствии с медицинскими показаниями (см. раздел «Побочные реакции»).

Другие первичные злокачественные новообразования

У пациентов с гемобластозами, получавших лекарственное средство Калквенс в качестве монотерапии и в комбинации с обинутузумабом, наблюдались другие первичные злокачественные новообразования, включая кожные и не связанные со кожей злокачественные новообразования. Часто наблюдались случаи развития рака кожи. Следует наблюдать за состоянием пациентов в отношении развития рака кожи и рекомендовать пациентам избегать длительного пребывания на солнце (см. раздел «Побочные реакции»).

Фибрилляция предсердий

У пациентов с гемобластозами, получавших лекарственное средство Калквенс в качестве монотерапии и в комбинации с обинутузумабом, наблюдалась фибрилляция/мерцание предсердий. Состояние пациентов следует контролировать с целью выявления симптомов фибрилляции и мерцания предсердий (таких как сердцебиение, головокружение, обморок, боль в груди, одышка) и проводить ЭКГ в соответствии с медицинскими показаниями (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»). Пациентам, у которых на фоне терапии лекарственным средством Калквенс развивается фибрилляция предсердий, следует провести тщательную оценку риска развития тромбоэмболической болезни. Для пациентов с высоким риском развития тромбоэмболической болезни следует рассмотреть проведение тщательно контролируемой терапии антикоагулянтами и альтернативные лекарственному средству Калквенс варианты терапии.

Другие лекарственные средства

Совместное применение сильных ингибиторов CYP3A с лекарственным средством Калквенс приводит к увеличению экспозиции акала­брути­ниба в плазме крови и, соответственно, повышает риск токсичности. И наоборот, совместное применение индукторов CYP3A приводит к снижению экспозиции лекарственного средства Калквенс в плазме крови, поэтому существует риск недостаточной эффективности лечения. Следует избегать совместного применения с сильными ингибиторами CYP3A. Необходимо временно прекратить терапию лекарственным средством Калквенс, если предполагается кратковременное применение таких ингибиторов (например, противомикробных препаратов в течение не более семи дней). За состоянием пациентов, принимающих умеренный ингибитор CYP3A, следует внимательно наблюдать с целью выявления признаков токсичности (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать совместного применения с сильными индукторами CYP3A4 из-за риска недостаточной эффективности лечения.

Калквенс содержит натрий

В 1 дозе этого лекарственного средства содержится менее 1 ммоль натрия (23 мг), то есть его можно считать не содержащим натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины с сохранённым репродуктивным потенциалом

Женщинам с сохранённым репродуктивным потенциалом рекомендуется избегать беременности во время терапии лекарственным средством Калквенс.

Применение в период беременности

Данные по применению акала­брути­ниба у беременных женщин отсутствуют или ограничены. Результаты исследований на животных свидетельствуют о том, что экспозиция акала­брути­ниба во время беременности может представлять опасность для плода. У крыс наблюдалась дистоция (трудные или продолжительные роды), а введение беременным кроликам приводило к замедлению роста плода.

Калквенс не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения именно акала­брути­нибом.

Применение в период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли акала­брути­ниб в грудное молоко человека. Данные по влиянию акала­брути­ниба на детей, находящихся на грудном вскармливании, или на выработку грудного молока отсутствуют. Акала­брути­ниб и его активный метаболит были обнаружены в грудном молоке крыс. Нельзя исключить риск для ребёнка, находящегося на грудном вскармливании. Женщинам рекомендуется избегать кормления грудью в период приёма лекарственного средства Калквенс и в течение 2 дней после получения последней дозы.

Фертильность

Данные по влиянию лекарственного средства Калквенс на репродуктивную функцию человека отсутствуют. Результаты доклинического исследования акала­брути­ниба на самцах и самках крыс не показали негативного влияния на их репродуктивную функцию.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Лекарственное средство Калквенс не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Однако во время терапии акала­брути­нибом могут возникать утомляемость и головокружение, и при наличии этих симптомов пациентам следует рекомендовать не управлять автомобилем и не работать с другими механизмами, пока симптомы не исчезнут.

Способ применения и дозы.

Этот лекарственный препарат должен назначаться и применяться только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.

Дозировка

Рекомендуемая доза составляет 100 мг акаларутиниба два раза в сутки (что соответствует общей суточной дозе 200 мг). См. информацию о дозировке обинутузумаба в инструкции по медицинскому применению обинутузумаба.

Интервал между дозами должен составлять приблизительно 12 часов.

Терапию лекарственным средством Калквенс необходимо продолжать до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемого токсического эффекта.

Коррекция дозы

Побочные реакции

Рекомендации по коррекции дозы лекарственного средства Калквенс при побочных реакциях 3 степени тяжести и выше приведены в таблице 9.

Таблица 9. Рекомендации по коррекции дозы в случае возникновения побочных реакций*

* Классификация побочных реакций в соответствии с версией 4.03 Общих терминологических критериев побочных реакций Национального института рака США (NCI CTCAE).

Взаимодействия

Рекомендации по применению лекарственного средства Калквенс с ингибиторами или индукторами CYP3A приведены в таблице 10 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Таблица 10. Применение с ингибиторами или индукторами CYP3A

Таблетки акалаубрутина можно применять вместе с лекарственными средствами, снижающими кислотность желудочного сока (ингибиторы протонной помпы, антагонисты Н2-рецепторов, антацидные лекарственные средства), в отличие от капсул акалаубрутина, при применении которых наблюдается ухудшение всасывания при одновременном использовании лекарственных средств, снижающих кислотность желудочного сока (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пропуск приема дозы лекарственного средства

Если пациент пропустил прием лекарственного средства Калквенс более чем на 3 часа, следующую дозу следует принять в следующее обычное запланированное время. Не следует принимать дополнительную дозу лекарственного средства для компенсации пропущенной дозы.

Особые категории пациентов

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста (старше 65 лет) коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции почек

Специальные исследования применения лекарственного средства с участием пациентов с нарушением функции почек не проводились. В клинические исследования лекарственного средства Калквенс включались пациенты с легкой или умеренной почечной недостаточностью. Пациентам с легкой или умеренной почечной недостаточностью (клиренсом креатинина более 30 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Необходимо поддерживать адекватную гидратацию и периодически контролировать уровень креатинина в сыворотке крови. Калквенс следует назначать пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренсом креатинина ˂ 30 мл/мин) только в том случае, если потенциальная польза превышает риск, и таким пациентам требуется тщательное наблюдение с целью выявления признаков токсичности. Отсутствуют данные по пациентам с тяжелой почечной недостаточностью или пациентам, находящимся на диализе (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (класс А или В по классификации Чайлда–Пью или при концентрации общего билирубина, превышающей верхнюю границу нормы [ВГН] в 1,5–3 раза, при любой активности АСТ) коррекция дозы не требуется. Однако пациенты с умеренной печеночной недостаточностью требуют тщательного наблюдения с целью выявления признаков токсичности. Не рекомендуется применять лекарственное средство Калквенс пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлда–Пью или при концентрации общего билирубина, превышающей ВГН в 3 раза, при любой активности АСТ) (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с тяжелыми сердечными заболеваниями

В клинические исследования лекарственного средства Калквенс пациенты с тяжелыми сердечными заболеваниями не включались.

Способ применения

Лекарственное средство Калквенс предназначено для перорального применения. Таблетки следует глотать целиком, запивая водой, примерно в одно и то же время суток и независимо от приема пищи (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Таблетки не следует жевать, измельчать, растворять в жидкости или делить.

Дети

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Калквенс у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка.

Симптомы и специфическое лечение передозировки акалаубрутинибом не установлены. В случае передозировки пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением для выявления возможных признаков или симптомов побочных реакций и, при необходимости, получать симптоматическое лечение.

Побочные реакции.

▼Лекарственный препарат подлежит дополнительному мониторингу. Это позволит быстро выявлять новую информацию о безопасности. Специалистов в области здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Резюме профиля безопасности

Наиболее частыми (≥ 20 %) побочными реакциями (ПР) любого степени, о которых сообщалось у 1040 пациентов, получавших лекарственный препарат Калквенс в качестве монотерапии, были инфекции (66,7 %), головная боль (37,8 %), диарея (36,7 %), образование синяков (34,1 %), мышечно-скелетная боль (33,1 %), тошнота (21,7 %), утомляемость (21,3 %), кашель (21 %) и сыпь (20,3 %). Наиболее частыми (≥ 5 %) побочными реакциями 3 степени тяжести и выше были инфекции (17,6 %), лейкопения (14,3 %), нейтропения (14,2 %) и анемия (7,8 %).

Наиболее частыми (≥ 20 %) ПР любого степени, о которых сообщалось у 223 пациентов, получавших Калквенс в составе комбинированной терапии, были инфекции (74 %), мышечно-скелетная боль (44,8 %), диарея (43,9 %), головная боль (43 %), лейкопения (31,8 %), нейтропения (31,8 %), кашель (30,5 %), утомляемость (30,5 %), артралгия (26,9 %), тошнота (26,9 %), головокружение (23,8 %) и запор (20,2 %). Наиболее частыми (≥ 5 %) побочными реакциями 3 степени тяжести и выше были лейкопения (30 %), нейтропения (30 %), инфекции (21,5 %), тромбоцитопения (9 %) и анемия (5,8 %).

Сводная таблица побочных реакций

Ниже приведён перечень побочных реакций (ПР), о которых сообщалось в ходе клинических исследований с участием пациентов, получавших Калквенс для лечения гемобластозов. Средняя продолжительность лечения лекарственным препаратом Калквенс в объединённой выборке данных составляла 26,2 месяца.

Побочные реакции приведены по классам систем органов в соответствии с Медицинским словарём по вопросам регуляторной деятельности (MedDRA). В пределах каждого класса систем органов побочные реакции перечислены в порядке убывания частоты. Категории частоты ПР представлены следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (> 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно установить на основании имеющихся данных). В пределах каждой категории частоты побочные реакции перечислены в порядке убывания тяжести.

Таблица 11. Побочные реакции* у пациентов с гемобластозами, получавших монотерапию акала Brutинибом (n = 1040)

* Согласно классификации побочных реакций по версии 4.03 Общих терминологических критериев побочных реакций Национального института рака США (NCI CTCAE).

† Включает множество терминов, обозначающих побочные реакции на лекарственные средства.

± В группе акалаубрутиниба в исследовании ASCEND был зарегистрирован один случай развития синдрома лизиса опухоли, вызванного приемом лекарственного средства.

§ Отражает частоту отклонений лабораторных показателей, а не частоту зарегистрированных побочных реакций.

¶ Представлены как степени отклонения от нормы согласно CTCAE.

Таблица 12. Побочные реакции* у пациентов с гемобластозами, получавших комбинированную терапию акалаубрутинибом (n = 223)

* Согласно классификации побочных реакций по версии 4.03 Общих терминологических критериев побочных реакций Национального института рака США (NCI CTCAE).

† Включает множество терминов, обозначающих побочные реакции на лекарственные средства.

± В группе акалацитиниба в исследовании ASCEND был зарегистрирован один случай развития синдрома лизиса опухоли, вызванного приемом лекарственного средства.

§ Отражает частоту отклонений лабораторных показателей, а не частоту зарегистрированных побочных реакций.

¶ Представлены как степени отклонения от нормы согласно CTCAE.

Описание отдельных побочных реакций

Снижение дозы или прекращение терапии вследствие развития побочных реакций

Из 1040 пациентов, получавших Калквенс в качестве монотерапии, 9,3 % прекратили терапию вследствие развития побочных реакций. Основные побочные реакции включали пневмонию, тромбоцитопению и диарею. 4,2 % пациентов требовали уменьшения дозы лекарственного средства в связи с развитием побочных реакций. Основные побочные реакции включали реактивацию вируса гепатита В, сепсис и диарею.

Из 223 пациентов, получавших Калквенс в составе комбинированной терапии, 10,8 % прекратили терапию вследствие развития побочных реакций. Основные побочные реакции включали пневмонию, тромбоцитопению и диарею. 6,7 % пациентов требовали уменьшения дозы лекарственного средства в связи с развитием побочных реакций. Основные побочные реакции включали нейтропению, диарею и рвоту.

Пациенты пожилого возраста

Из 1040 участников клинических исследований применения лекарственного средства Калквенс в качестве монотерапии 41 % составляли пациенты в возрасте старше 65 лет и до 75 лет, а 22 % — старше 75 лет. Клинически значимых различий с точки зрения безопасности или эффективности терапии между пациентами старше 65 лет и более молодыми пациентами выявлено не было.

Из 223 пациентов, участвовавших в клинических исследованиях применения лекарственного средства Калквенс в комбинации с обинутузумабом, 47 % были старше 65 лет и до 75 лет, а 26 % — старше 75 лет. Клинически значимых различий с точки зрения безопасности или эффективности терапии между пациентами старше 65 лет и более молодыми пациентами выявлено не было.

Сообщение о побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

36 месяцев.

Условия хранения.

Лекарственное средство не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 8 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере; по 7 блистеров в картонной коробке или по 10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере; по 6 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

АстраЗенека АБ/AstraZeneca AB.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Гертуневеген, Содерталье, 152 57, Швеция/Gartunavagen, Sodertalje, 152 57, Sweden.