Calcvens

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale CALCVENS (CALQUENCE®)

Composizione:

Principio attivo: acalabrutinib maleato (acalabrutinib maleate);

1 compressa rivestita con film contiene 129 mg di acalabrutinib maleato, equivalente a 100 mg di acalabrutinib;

Eccipienti: mannitolo, cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione, stearilfumarato di sodio; rivestimento della compressa: idrossipropilmetilcellulosa, copovidone, biossido di titanio, polietilenglicole 3350, trigliceridi a catena media, ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compressa rivestita con film di colore arancione, con impresso "ACA 100" su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antineoplastici, inibitori della proteina chinasi. Acalabrutinib. Codice ATC L01EL02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Mecanismo d'azione

Acalabrutinib è un inibitore selettivo, di basso peso molecolare, della tirosina chinasi di Bruton (BTK). La BTK è una molecola di segnalazione dei recettori degli antigeni delle cellule B (BCR) e dei recettori delle citochine. Nelle cellule B, la trasmissione del segnale mediata dalla BTK favorisce la sopravvivenza e la proliferazione delle cellule B ed è necessaria per l'adesione cellulare, la migrazione e il chemotassi.

Acalabrutinib e il suo metabolita attivo, ACP-5862, formano un legame covalente con il residuo di cisteina presente nel sito attivo della BTK, determinando un'inattivazione irreversibile della BTK con interazioni fuori bersaglio minime.

Effetto farmacodinamico

Nei pazienti con malattie linfoproliferative a cellule B, dopo somministrazione di acalabrutinib alla dose di 100 mg due volte al giorno, la mediana di occupazione della BTK allo stato stazionario nel sangue periferico è risultata ≥ 95%, mantenuta per oltre 12 ore, portando a un'inattivazione della BTK durante l'intervallo raccomandato tra le dosi del medicinale.

Elettrofisiologia cardiaca

L'effetto di Calcvens sull'intervallo QTc è stato valutato in 46 soggetti sani (uomini e donne) in uno studio randomizzato, in doppio cieco, approfondito sul QT, con impiego di placebo e di un controllo positivo. A una dose superiore alla dose terapeutica raccomandata massima di quattro volte, Calcvens non ha determinato un aumento clinicamente significativo dell'intervallo QT/QTc (ad esempio, non superiore o uguale a 10 ms) (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati»).

Efficacia e sicurezza clinica

Pazienti con leucemia linfatica cronica (LLC) precedentemente non trattata

La sicurezza e l'efficacia dell'uso del medicinale Calcvens nel trattamento della LLC precedentemente non trattata sono state valutate in uno studio di fase 3, randomizzato, multicentrico, aperto (ELEVATE-TN), che ha coinvolto 535 pazienti. I pazienti hanno ricevuto i farmaci secondo i seguenti regimi terapeutici: Calcvens + obinutuzumab, Calcvens in monoterapia oppure obinutuzumab + clorambucile. Nello studio ELEVATE-TN sono stati inclusi pazienti di età pari o superiore a 65 anni oppure pazienti di età compresa tra 18 e 65 anni con comorbidità, con il 27,9% dei pazienti con clearance della creatinina (CrCl) < 60 ml/min. Il 16,1% dei pazienti di età inferiore a 65 anni aveva un punteggio medio pari a 8 secondo la scala CIRS-G. Ai partecipanti allo studio era consentito assumere farmaci antitrombotici. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti che richiedevano terapia anticoagulante con warfarin o con analoghi antagonisti della vitamina K.

I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1:1 in tre gruppi e hanno ricevuto:

• Calcvens + obinutuzumab (Calcvens + O): Calcvens è stato somministrato alla dose di 100 mg due volte al giorno a partire dal giorno 1 del ciclo 1, fino alla progressione della malattia o all’insorgenza di tossicità inaccettabile. Obinutuzumab è stato somministrato a partire dal giorno 1 del ciclo 2, per un massimo di 6 cicli di terapia. Obinutuzumab è stato somministrato alla dose di 1000 mg nei giorni 1 e 2 (100 mg nel giorno 1 e 900 mg nel giorno 2), 8 e 15 del ciclo 2, e successivamente 1000 mg nel giorno 1 dei cicli 3–7. Ogni ciclo aveva una durata di 28 giorni.
• Calcvens in monoterapia: Calcvens è stato somministrato alla dose di 100 mg due volte al giorno fino alla progressione della malattia o all’insorgenza di tossicità inaccettabile.
• Obinutuzumab + clorambucile (O + CL): obinutuzumab e clorambucile sono stati somministrati per un massimo di 6 cicli di terapia. Obinutuzumab è stato somministrato alla dose di 1000 mg nei giorni 1 e 2 (100 mg nel giorno 1 e 900 mg nel giorno 2), 8 e 15 del ciclo 1, e successivamente 1000 mg nel giorno 1 dei cicli 2–6. Clorambucile alla dose di 0,5 mg/kg è stato somministrato nei giorni 1 e 15 dei cicli 1–6. Ogni ciclo aveva una durata di 28 giorni.

I pazienti sono stati stratificati in base allo stato mutazionale della delezione del locus 17p del cromosoma (presente o assente), allo stato funzionale secondo la scala ECOG (0 o 1 vs 2) e alla regione geografica (Nord America ed Europa Occidentale vs altre regioni). Dopo la conferma della progressione della malattia, 45 pazienti randomizzati al gruppo di trattamento con la combinazione O + CL sono passati a Calcvens in monoterapia. Nella Tabella 1 sono riportati i principali dati demografici e le caratteristiche della malattia della popolazione studiata.

Tabella 1. Caratteristiche basali dei pazienti con LLC precedentemente non trattata (nello studio ELEVATE-TN)

Il punto finale primario era la sopravvivenza libera da progressione (SLP) dei pazienti trattati con Calcvens + O rispetto ai pazienti trattati con O + CL, valutata da un comitato indipendente di revisione (CIR) secondo i criteri del International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) del 2008, inclusa l'interpretazione relativa alla linfocitosi correlata al trattamento (Cheson 2012). Con una mediana di follow-up di 28,3 mesi, la SLP dei pazienti con LLC precedentemente non trattati, valutata dal CIR, nel gruppo trattato con Calcvens + O ha mostrato una riduzione statisticamente significativa del rischio di progressione della malattia o morte del 90% rispetto al gruppo trattato con la combinazione O + CL. I risultati della valutazione dell'efficacia sono riportati nella Tabella 2.

Tabella 2. Efficacia del trattamento nei pazienti con LLC valutata dal CIR (nello studio ELEVATE-TN)

IC = intervallo di confidenza; RP = rapporto di rischio; n.r. = non raggiunto; CRi = risposta completa con recupero ematologico in completo; nPR = risposta parziale nodulare; PR = risposta parziale.

* Valutazione da parte del CE indipendente.

†Basato su un modello stratificato di Cox per rischi proporzionali.

a La mediana della SR non è stata raggiunta in entrambi i gruppi.

I risultati della PFS per i regimi di trattamento che includevano Calcvens con o senza obinutuzumab sono stati simili in tutti i sottogruppi, compresi i sottogruppi con caratteristiche di alto rischio. Nella popolazione CLL ad alto rischio (con delezione 17p, delezione 11q, mutazione del gene TP53 e gene delle catene pesanti variabili delle immunoglobuline non mutato), il RP per la PFS nei regimi di trattamento che includevano Calcvens con o senza obinutuzumab è stato di 0,08 [95 % IC (0,04; 0,15)] rispetto a 0,13 [95 % IC (0,08; 0,21)] per il regime obinutuzumab + clorambucile.

Tabella 3. Analisi della PFS nei sottogruppi (nello studio ELEVATE-TN)

Nei dati a lungo termine, la mediana del tempo di osservazione è stata di 58,2 mesi nel gruppo Calcvens + O, di 58,1 mesi nel gruppo Calcvens in monoterapia e di 58,2 mesi nel gruppo O + CT. La mediana del tempo libero da progressione della malattia (TFLP), valutata dal ricercatore, non è stata raggiunta nei gruppi Calcvens + O e Calcvens in monoterapia, mentre è stata di 27,8 mesi nel gruppo O + CT. Al momento dell'ultima interruzione della raccolta dati, complessivamente 72 pazienti (40,7%) inizialmente randomizzati al trattamento con la combinazione O + CT sono passati a Calcvens in monoterapia. La mediana della sopravvivenza globale non è stata raggiunta in nessun gruppo; il numero totale di decessi è stato pari a 76: 18 (10,1%) nel gruppo Calcvens + O, 30 (16,8%) nel gruppo Calcvens in monoterapia e 28 (15,8%) nel gruppo O + CT.

Tabella 4. Risultati dell'efficacia valutata dal ricercatore nei pazienti con LLC (nello studio ELEVATE-TN)

IC = intervallo di confidenza; HR = hazard ratio; ND = non raggiunto; PS = progressione della malattia.

* Intervallo di confidenza al 95 % basato sulla stima secondo il metodo di Kaplan-Meier.

†Stima basata sul modello stratificato di Cox per i rischi proporzionali per l'hazard ratio (intervallo di confidenza al 95 %), stratificato per lo status di delezione 17p (sì o no).

Figura 1. Curva di sopravvivenza libera da progressione secondo Kaplan-Meier valutata dall'investigatore in pazienti con LLC (popolazione ITT) (nello studio ELEVATE-TN)

Tempo dal momento della randomizzazione (mesi)

Pazienti con LLC che hanno ricevuto almeno un ciclo di terapia

La sicurezza e l'efficacia del medicinale Calcvens nel trattamento della LLC recidivante o refrattaria sono state valutate in uno studio di fase 3 randomizzato, multicentrico, aperto (ASCEND) che ha coinvolto 310 pazienti che avevano ricevuto almeno un ciclo di terapia precedente, che non comprendeva inibitori di BCL-2 o inibitori dei recettori delle cellule B. I pazienti sono stati trattati con uno dei seguenti regimi terapeutici: Calcvens come monoterapia oppure idelalisib + rituximab o bendamustina + rituximab, a scelta dell'investigatore. Ai partecipanti allo studio era permesso assumere farmaci antitrombotici. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti che richiedevano terapia anticoagulante con warfarin o analoghi antagonisti della vitamina K.

I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 e hanno ricevuto:

• Calcvens alla dose di 100 mg due volte al giorno fino alla progressione della malattia o a tossicità inaccettabile, oppure
• A scelta dell'investigatore:
  • Idelalisib alla dose di 150 mg due volte al giorno in combinazione con rituximab alla dose di 375 mg/m² per via endovenosa nel giorno 1 del primo ciclo, seguito da 500 mg/m² per via endovenosa ogni 2 settimane fino a 4 dosi, quindi ogni 4 settimane fino a un totale di 3 dosi aggiuntive, per un totale di 8 infusioni.
  • Bendamustina alla dose di 70 mg/m² (giorni 1 e 2 di ogni ciclo di 28 giorni) in combinazione con rituximab (375 mg/m² / 500 mg/m²) nel giorno 1 di ogni ciclo di 28 giorni per un massimo di 6 cicli.

I pazienti sono stati stratificati in base allo stato mutazionale della delezione del locus 17p (presente o assente), allo stato funzionale secondo la scala ECOG (0-1 contro 2) e al numero di cicli di terapia ricevuti (1–3 contro ≥ 4). Dopo conferma della progressione della malattia, 35 pazienti randomizzati al braccio di trattamento con idelalisib + rituximab o bendamustina + rituximab hanno ricevuto Calcvens come monoterapia. La Tabella 5 riporta le caratteristiche demografiche principali e quelle della malattia della popolazione studiata.

Tabella 5. Caratteristiche basali dei pazienti con LLC (nello studio ASCEND)

Il punto finale primario era la PFS valutata secondo i criteri del Workshop Internazionale sulla Leucemia Linfocitica Cronica (IWCLL) del 2008, con inclusa una spiegazione relativa alla linfocitosi associata al trattamento (Cheson 2012). Con una mediana di follow-up di 16,1 mesi, la PFS ha mostrato una riduzione statisticamente significativa del rischio di morte o progressione della malattia del 69% nel gruppo di pazienti trattati con Calcvens. I risultati della valutazione dell'efficacia sono riportati nella Tabella 6. Le curve di Kaplan-Meier per la PFS sono mostrate nella Figura 2.

Tabella 6. Efficacia del trattamento nei pazienti con LLC valutata secondo i criteri IWCLL (nello studio ASCEND)

IC = intervallo di confidenza; RR = rapporto di rischio; ND = non raggiunto; CRi = risposta completa con recupero ematologico incompleto; nPR = risposta parziale nodulare; PR = risposta parziale; PD = progressione della malattia.

* Valutazione IRC.

a La mediana del SS non è stata raggiunta in entrambi i gruppi. Il valore p per il SS era < 0,6089.

** CRi e nPR corrispondono a 0.

†Basato su un modello di rischi proporzionali di Cox stratificato.

Figura 2. Curva di Kaplan-Meier per la PFS nei pazienti con LLC (popolazione ITT) secondo valutazione IRC (nello studio ASCEND)

Tempo dal momento della randomizzazione (mesi)

I risultati di PFS per il medicinale Calcvens sono stati simili in tutti i sottogruppi, inclusi i sottogruppi con caratteristiche di alto rischio. Nella popolazione CLL ad alto rischio (con delezione 17p, delezione 11q, mutazione del gene TP53 e gene delle catene pesanti variabili dell'immunoglobulina non mutato), l'HR per PFS è stato 0,27 [IC 95% (0,17; 0,44)].

Tabella 7. Analisi di PFS secondo la valutazione IRC nei sottogruppi (nello studio ASCEND)

All'analisi finale, con una mediana di osservazione di 46,5 mesi per Calcvens e di 45,3 mesi per la combinazione IR/BR, è stata osservata una riduzione del rischio di progressione della malattia o morte del 72% nel gruppo di pazienti trattati con Calcvens. La PFS mediana valutata dal ricercatore non è stata raggiunta nel gruppo Calcvens, mentre è stata di 16,8 mesi nel gruppo IR/BR. I risultati della valutazione dell'efficacia effettuata dal ricercatore sono riportati nella Tabella 8. Le curve di Kaplan-Meier per la PFS valutata dal ricercatore sono mostrate nella Figura 3.

Tabella 8. Risultati della valutazione dell'efficacia effettuata dal ricercatore all'analisi finale nei pazienti con CLL (nello studio ASCEND)

IC – intervallo di confidenza; RP – rapporto di rischio; n.r. – non raggiunto; SP – progressione della malattia.

* Valutazione dell'investigatore.

a La mediana della SSR non è stata raggiunta in entrambi i gruppi. Il valore p per la SSR era di 0,0783

† Basato sul modello stratificato di Cox per i rischi proporzionali.

Figura 3. Curva di Kaplan-Meier per la PFS secondo la valutazione dell'investigatore nei pazienti con LLC
(nello studio ASCEND)

Tempo dalla randomizzazione (mesi)

I risultati dell'analisi secondaria per il medicinale Calcvens sono stati simili in tutti i sottogruppi, inclusi quelli con segni di alto rischio, e sono coerenti con i risultati dell'analisi primaria.

Popolazione pediatrica

L'Agenzia europea per i medicinali ha rinunciato all'obbligo di presentare i risultati degli studi con Calcvens in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la LLC (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione» per informazioni sull'uso in età pediatrica).

Farmacocinetica.

La farmacocinetica di acalabrutinib e del suo metabolita attivo ACP-5862 è stata studiata in studi clinici condotti su soggetti sani e pazienti con malattie linfoproliferative a cellule B. L'acalabrutinib mostra una dipendenza dalla dose, con parametri farmacocinetici sia di acalabrutinib che di ACP-5862 quasi lineari nell'intervallo di dosi da 75 a 250 mg. Dati di modellizzazione farmacocinetica di popolazione indicano che la farmacocinetica di acalabrutinib e ACP-5862 è simile nei pazienti con diverse malattie linfoproliferative a cellule B. Nei pazienti con malattie linfoproliferative a cellule B (inclusi pazienti con LLC), l'area media geometrica sotto la curva concentrazione-tempo a stato stazionario calcolata su 24 ore (AUC24h) per acalabrutinib e ACP-5862 è risultata pari a 1679 ng×h/ml e 438 ng×h/ml, mentre la concentrazione massima plasmatica (Cmax) di acalabrutinib e ACP-5862 è risultata pari a 4166 ng/ml e 446 ng/ml rispettivamente, alla dose raccomandata di 100 mg due volte al giorno.

È stato dimostrato che le compresse di Calcvens e le capsule di Calcvens sono bioequivalenti. Le compresse di Calcvens contengono acalabrutinib maleato, una forma salina di acalabrutinib che mostra una maggiore solubilità a pH elevato rispetto alla base di acalabrutinib, presente come principio attivo nelle capsule di Calcvens. Pertanto, le compresse di Calcvens hanno un'assorbimento migliore quando somministrate in associazione con medicinali che riducono l'acidità gastrica.

Assorbimento

Il tempo per raggiungere la concentrazione massima in plasma di acalabrutinib e ACP-5862 (Tmax) è risultato compreso tra 0,2–3,0 ore e 0,5–4,0 ore rispettivamente. La biodisponibilità assoluta del medicinale Calcvens è del 25%.

Effetto del cibo su acalabrutinib

In soggetti sani, l'assunzione di una dose singola di 100 mg di acalabrutinib in forma di compresse con un pasto ricco di grassi e calorie (circa 918 kcal, 59 g di carboidrati, 59 g di grassi e 39 g di proteine) non ha influenzato il valore medio dell'AUC rispetto all'assunzione a digiuno. Tuttavia, la Cmax è diminuita del 54% e il Tmax è aumentato di 1–2 ore.

Distribuzione

Il legame ai proteine plasmatiche umane è risultato del 99,4% per acalabrutinib e del 98,8% per ACP-5862. Il rapporto medio tra concentrazione nel sangue e nel plasma in vitro è risultato pari a 0,8 per acalabrutinib e 0,7 per ACP-5862. Il volume medio di distribuzione a stato stazionario (Vss) di acalabrutinib è risultato di circa 34 l.

Biotrasformazione/metabolismo

In vitro, acalabrutinib è metabolizzato principalmente dagli enzimi CYP3A e, in minor misura, attraverso coniugazione con glutatione e idrolisi di ammidi. ACP-5862 è il principale metabolita plasmatico, che a sua volta è metabolizzato principalmente attraverso ossidazione mediata da CYP3A; l'esposizione media geometrica (AUC) di ACP-5862 è circa 2–3 volte superiore a quella di acalabrutinib. ACP-5862 inibisce il BTK con un'efficacia circa del 50% inferiore rispetto ad acalabrutinib.

Studi in vitro indicano che acalabrutinib non inibisce CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1 o UGT2B7 a concentrazioni clinicamente rilevanti e non è probabile che influisca sul clearance dei substrati di questi enzimi.

Studi in vitro indicano che ACP-5862 non inibisce CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5, UGT1A1 o UGT2B7 a concentrazioni clinicamente rilevanti e il suo effetto sul clearance dei substrati di questi enzimi è improbabile.

Interazione con proteine trasportatrici

Studi in vitro indicano che acalabrutinib e ACP-5862 sono substrati di P-gp e BCRP. Tuttavia, è improbabile che l'uso concomitante con inibitori di BCRP determini interazioni clinicamente rilevanti con altri medicinali. L'uso concomitante con un inibitore di OATP1B1/1B3 (600 mg di rifampicina, dose singola) ha determinato un aumento della Cmax e dell'AUC di acalabrutinib rispettivamente di 1,2 e 1,4 volte (N = 24, volontari sani), incrementi non considerati clinicamente rilevanti.

Acalabrutinib e ACP-5862 non inibiscono P-gp, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 e MATE2-K a concentrazioni clinicamente rilevanti. A concentrazioni clinicamente rilevanti, acalabrutinib può inibire BCRP a livello intestinale, mentre ACP-5862 può inibire MATE1 (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Acalabrutinib non inibisce MATE1 e ACP-5862 non inibisce BCRP a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Eliminazione

Dopo somministrazione orale singola di acalabrutinib alla dose di 100 mg, il tempo di dimezzamento (t1/2) di acalabrutinib è risultato di 1,4 ore. Il t1/2 del metabolita attivo ACP-5862 è risultato di circa 6,6 ore.

Il clearance orale apparente medio (CL/F) nei pazienti con malattie linfoproliferative a cellule B è risultato di 134 l/ora e 22 l/ora rispettivamente per acalabrutinib e ACP-5862.

Dopo somministrazione orale singola di 100 mg di acalabrutinib marcato con isotopo radioattivo [14C] in volontari sani, l'84% della dose somministrata è stato eliminato con le feci e il 12% con le urine; meno del 2% è stato eliminato in forma invariata.

Categorie speciali di pazienti

Secondo i dati di analisi farmacocinetica di popolazione, età (>18 anni), sesso, razza (caucasici, afroamericani) e peso corporeo del paziente non hanno avuto un impatto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di acalabrutinib e del suo metabolita attivo ACP-5862.

Popolazione pediatrica

Studi farmacocinetici con Calcvens in pazienti di età inferiore a 18 anni non sono stati condotti.

Pazienti con insufficienza renale

L'acalabrutinib viene eliminato nelle urine in quantità minime. Studi di farmacocinetica in pazienti con insufficienza renale non sono stati condotti.

Secondo i dati di analisi farmacocinetica di popolazione, non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica tra 408 pazienti con insufficienza renale lieve (velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) da 60 a 89 ml/min/1,73 m²), 109 pazienti con insufficienza renale moderata (eGFR da 30 a 59 ml/min/1,73 m²) e 192 pazienti con funzionalità renale normale (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²). La farmacocinetica di acalabrutinib non è stata studiata in pazienti con insufficienza renale grave (eGFR < 29 ml/min/1,73 m²) né in pazienti con insufficienza renale che richiedevano dialisi. I pazienti con livelli di creatinina superiori di 2,5 volte al valore massimo normale (ULN) non sono stati inclusi negli studi clinici (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Pazienti con insufficienza epatica

Acalabrutinib è metabolizzato nel fegato. In studi specifici sulla farmacocinetica di acalabrutinib in pazienti con insufficienza epatica lieve (n = 6, classe A secondo Child-Pugh), moderata (n = 6, classe B secondo Child-Pugh) e grave (n = 8, classe C secondo Child-Pugh), è stato osservato un aumento dell'AUC rispettivamente di 1,9, 1,5 e 5,3 volte rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale (n = 6). Tuttavia, non sono state osservate variazioni significative riguardo all'eliminazione del medicinale nei pazienti con insufficienza epatica moderata, suggerendo che l'effetto potrebbe essere stato sottostimato in questo studio. Secondo i dati di analisi farmacocinetica di popolazione, non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti tra pazienti con insufficienza epatica lieve (n = 79) o moderata (n = 6) (con bilirubina totale da 1,5 a 3 volte il valore ULN a qualsiasi livello di ALT) e pazienti con funzionalità epatica normale (n = 613) (con bilirubina totale e ALT entro i limiti normali) (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Calcvens è indicato come monoterapia o in associazione con obinutuzumab per il trattamento di pazienti adulti con leucemia linfatica cronica (CLL) precedentemente non trattata.

Calcvens è indicato come monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con leucemia linfatica cronica (CLL) che hanno ricevuto almeno un precedente ciclo di terapia.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione «Composizione».

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Acalabrutinib e il suo metabolita attivo sono metabolizzati principalmente dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ed entrambe le sostanze sono substrati della glicoproteina P (P-gp) e della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP).

Sostanze attive che possono determinare un aumento della concentrazione plasmatica di acalabrutinib

Inibitori del CYP3A/P-gp

L’uso concomitante di acalabrutinib con un inibitore forte del CYP3A/P-gp (200 mg di itraconazolo una volta al giorno per 5 giorni) in volontari sani (n = 17) ha determinato un aumento della Cmax di acalabrutinib di 3,9 volte e dell’AUC di 5 volte.

È necessario evitare l’uso concomitante con inibitori forti del CYP3A/P-gp. Deve essere temporaneamente interrotta la terapia con Calcvens se si prevede un uso a breve termine di inibitori forti del CYP3A/P-gp (ad esempio chetocanazolo, conivaptan, claritromicina, indinavir, itraconazolo, ritonavir, telaprevir, posaconazolo, voriconazolo) (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

L’associazione di acalabrutinib con inibitori moderati del CYP3A (400 mg di fluconazolo in dose singola o 200 mg di isavuconazolo in regime di dosaggio ripetuto per 5 giorni) in volontari sani ha aumentato la Cmax e l’AUC di acalabrutinib da 1,4 a 2 volte, mentre la Cmax e l’AUC del suo metabolita attivo ACP-5862 si sono ridotte da 0,65 a 0,88 volte rispetto all’uso di acalabrutinib da solo. Non è necessaria alcuna modifica della posologia in caso di associazione con inibitori moderati del CYP3A. Tuttavia, è necessario monitorare attentamente il paziente per rilevare eventuali reazioni avverse (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Sostanze attive che possono determinare una riduzione della concentrazione plasmatica di acalabrutinib

Induttori del CYP3A

L’uso concomitante di acalabrutinib con un forte induttore del CYP3A (600 mg di rifampicina una volta al giorno per 9 giorni) in volontari sani (n = 24) ha determinato una riduzione della Cmax di acalabrutinib del 68% e dell’AUC del 77%.

È necessario evitare l’uso concomitante con forti induttori dell’attività del CYP3A (ad esempio fenitoina, rifampicina, carbamazepina). È necessario evitare l’uso concomitante con l’erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), poiché può ridurre in modo imprevedibile la concentrazione plasmatica di acalabrutinib.

Farmaci che riducono l’acidità del succo gastrico

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di acalabrutinib quando 100 mg di acalabrutinib in forma farmaceutica di compresse sono stati somministrati concomitantemente a un inibitore della pompa protonica (20 mg di rabeprazolo due volte al giorno per 3 giorni). Le compresse di acalabrutinib possono essere somministrate insieme a farmaci che riducono l’acidità del succo gastrico (inibitori della pompa protonica, antagonisti dei recettori H2, antiacidi), diversamente dalle capsule di acalabrutinib, per le quali si osserva un ridotto assorbimento quando somministrate con farmaci che riducono l’acidità del succo gastrico.

Sostanze attive la cui concentrazione plasmatica può essere modificata dall’uso del medicinale Calcvens

Substrati del CYP3A

Sulla base di dati in vitro, non si può escludere che acalabrutinib inibisca il CYP3A4 a livello intestinale e possa aumentare l’esposizione di substrati del CYP3A4 sensibili al metabolismo CYP3A nell’intestino. È necessario prestare cautela quando si somministra concomitantemente acalabrutinib con substrati orali del CYP3A4 con un ristretto indice terapeutico (ad esempio ciclosporina, ergotamina, pimozide).

Effetto di acalabrutinib sui substrati del CYP1A2

Studi in vitro indicano che acalabrutinib induce il CYP1A2. L’uso concomitante di acalabrutinib con substrati del CYP1A2 (ad esempio teofillina, caffeina) potrebbe ridurne l’esposizione.

Effetto di acalabrutinib e del suo metabolita attivo ACP-5862 sul trasporto del farmaco

Quando somministrati concomitantemente con substrati della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP) (ad esempio metotrexato), acalabrutinib può aumentarne l’esposizione attraverso l’inibizione di questa proteina a livello intestinale (vedere la sezione «Farmacocinetica»). Per minimizzare il rischio di interazioni a livello del tratto gastrointestinale, i substrati orali di BCRP con un ristretto indice terapeutico, come il metotrexato, devono essere assunti almeno 6 ore prima o dopo l’assunzione di acalabrutinib.

ACP-5862 può aumentare l’esposizione di substrati della proteina di trasporto di farmaci e tossine 1 (MATE1) (ad esempio metformina) quando somministrati concomitantemente, a causa dell’inibizione di MATE1 (vedere la sezione «Farmacocinetica»). In caso di assunzione concomitante di farmaci con distribuzione dipendente da MATE1 (ad esempio metformina), è necessario un attento monitoraggio del paziente per rilevare eventuali variazioni nella tollerabilità dovute all’aumento dell’esposizione del farmaco concomitante durante il trattamento con Calcvens.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Emorragie

Nei pazienti con emoblastosi che hanno ricevuto il medicinale Calcvens come monoterapia o in combinazione con obinutuzumab, sono state osservate emorragie gravi, comprese emorragie a carico del sistema nervoso centrale ed emorragie gastrointestinali, alcune con esito fatale. Tali emorragie si sono verificate sia in pazienti con trombocitopenia che senza. In generale, emorragie meno gravi includevano la formazione di ecchimosi e petecchie (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Il meccanismo alla base dello sviluppo delle emorragie non è completamente chiaro.

Nei pazienti che assumono farmaci antitrombotici, il rischio di emorragia può essere aumentato. In caso di necessità di somministrazione concomitante di acalabrutinib e farmaci antitrombotici, si raccomanda cautela e un rigoroso monitoraggio medico per rilevare eventuali segni di emorragia. La somministrazione concomitante di warfarin o di altri antagonisti della vitamina K con Calcvens non deve essere effettuata.

Si dovrà considerare attentamente il rapporto rischio-beneficio della sospensione temporanea del trattamento con Calcvens per almeno 3 giorni prima e dopo un intervento chirurgico.

Infezioni

Nei pazienti con emoblastosi che hanno ricevuto Calcvens come monoterapia o in combinazione con obinutuzumab, sono state osservate infezioni (batteriche, virali o fungine) di grado grave, alcune con esito fatale. Tali infezioni si sono verificate prevalentemente in assenza di neutropenia di grado 3 o 4, mentre infezioni neutropeniche sono state osservate nel 1,9% dei pazienti. Sono stati riportati casi di infezioni dovute alla riattivazione del virus dell'epatite B (HBV), herpes zoster, aspergillosi e casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Riattivazione virale

Nei pazienti trattati con Calcvens sono stati osservati casi di riattivazione del virus dell'epatite B. Prima dell'inizio del trattamento con Calcvens, deve essere determinato lo stato sierologico per il virus dell'epatite B (HBV). Ai pazienti con risultati sierologici positivi per HBV si raccomanda di consultare un epatologo prima dell'inizio della terapia. Lo stato di tali pazienti deve essere monitorato e trattato secondo le linee guida locali al fine di prevenire la riattivazione del virus dell'epatite B.

Nei pazienti trattati con Calcvens in associazione a terapie immunosoppressive pregresse o concomitanti, sono stati riportati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), alcuni con esito fatale. I medici devono considerare il rischio di PML nella diagnosi differenziale di pazienti con nuovi sintomi neurologici, cognitivi o comportamentali o con peggioramento di tali sintomi. In caso di sospetto di PML, si raccomandano esami diagnostici appropriati e la sospensione della terapia con Calcvens finché la diagnosi di PML non sia esclusa. In caso di dubbi, si raccomanda di valutare la possibilità di indirizzare il paziente a un neurologo e di effettuare esami diagnostici specifici per PML, inclusa risonanza magnetica (RM), preferibilmente con mezzo di contrasto, analisi del DNA del virus JC (poliomavirus) nel liquido cerebrospinale (LCS) e ripetuti esami neurologici.

Per i pazienti con rischio aumentato di infezioni opportuniste, si dovrà considerare l'opportunità di misure profilattiche. Lo stato dei pazienti deve essere monitorato per rilevare segni e sintomi di infezione e devono essere avviate terapie appropriate secondo la pratica clinica.

Citopenia

Nei pazienti con emoblastosi che hanno ricevuto Calcvens come monoterapia o in combinazione con obinutuzumab, sono stati osservati casi di citopenia di grado 3 o 4, inclusi neutropenia, anemia e trombocitopenia, correlate al trattamento. Devono essere effettuati emogrammi completi in base alle indicazioni cliniche (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Altre neoplasie primitive

Nei pazienti con emoblastosi che hanno ricevuto Calcvens come monoterapia o in combinazione con obinutuzumab, sono state osservate altre neoplasie primitive, comprese neoplasie cutanee e non cutanee. Sono stati frequentemente riportati casi di cancro della pelle. Si raccomanda di monitorare attentamente i pazienti per la comparsa di tumori cutanei e di consigliare loro di evitare un'esposizione prolungata al sole (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Fibrillazione atriale

Nei pazienti con emoblastosi che hanno ricevuto Calcvens come monoterapia o in combinazione con obinutuzumab, è stata osservata fibrillazione/Flutter atriale. Lo stato dei pazienti deve essere monitorato per rilevare sintomi di fibrillazione o flutter atriale (come palpitazioni, capogiri, sincope, dolore toracico, dispnea) e deve essere eseguita un'ECG in base alle indicazioni cliniche (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Modalità di somministrazione e posologia»). Nei pazienti che sviluppano fibrillazione atriale durante il trattamento con Calcvens, si raccomanda una valutazione accurata del rischio di malattia tromboembolica. Per i pazienti con alto rischio di malattia tromboembolica, si dovrà considerare un trattamento anticoagulante attentamente controllato o alternative terapeutiche rispetto a Calcvens.

Altri medicinali

La somministrazione concomitante di inibitori forti del CYP3A con Calcvens determina un aumento dell'esposizione plasmatica di acalabrutinib e, di conseguenza, un aumento del rischio di tossicità. Viceversa, la somministrazione concomitante di induttori del CYP3A determina una riduzione dell'esposizione plasmatica di Calcvens, con conseguente rischio di efficacia terapeutica insufficiente. Si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante con inibitori forti del CYP3A. Si raccomanda di sospendere temporaneamente il trattamento con Calcvens in caso di previsto uso a breve termine di tali inibitori (ad esempio farmaci anti-infettivi per non più di sette giorni). I pazienti che assumono un inibitore moderato del CYP3A devono essere attentamente monitorati per rilevare segni di tossicità (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante con induttori forti del CYP3A4 a causa del rischio di ridotta efficacia terapeutica.

Calcvens contiene sodio

Una dose di questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg), quindi può essere considerata praticamente priva di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Donne in età fertile

Alle donne in età fertile si raccomanda di evitare la gravidanza durante il trattamento con Calcvens.

Uso durante la gravidanza

I dati sull'uso di acalabrutinib in donne in gravidanza sono assenti o limitati. Gli studi sugli animali indicano che l'esposizione ad acalabrutinib durante la gravidanza può rappresentare un pericolo per il feto. Nei ratti è stata osservata distocia (parto difficile o prolungato), mentre nei conigli l'amministrazione durante la gravidanza ha causato un rallentamento della crescita fetale.

Calcvens non deve essere utilizzato durante la gravidanza, salvo nei casi in cui lo stato clinico della paziente richieda specificamente il trattamento con acalabrutinib.

Uso durante l’allattamento

Non è noto se acalabrutinib sia escreto nel latte umano. Non sono disponibili dati sull'effetto di acalabrutinib sui neonati allattati al seno o sulla produzione di latte. Acalabrutinib e il suo metabolita attivo sono stati rilevati nel latte di ratti. Non può essere escluso il rischio per il neonato allattato al seno. Alle donne si raccomanda di evitare l’allattamento durante il trattamento con Calcvens e per 2 giorni dopo l’assunzione dell’ultima dose.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull'effetto di Calcvens sulla funzione riproduttiva umana. Gli studi preclinici su acalabrutinib in ratti maschi e femmine non hanno evidenziato effetti negativi sulla funzione riproduttiva.

Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Calcvens non ha alcun effetto oppure ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, durante il trattamento con acalabrutinib possono manifestarsi affaticamento e capogiri; in caso di comparsa di tali sintomi, si raccomanda ai pazienti di non guidare veicoli né utilizzare macchinari finché i sintomi non siano scomparsi.

Modalità e dosi di somministrazione.

Questo medicinale deve essere prescritto e somministrato esclusivamente sotto la supervisione di un medico esperto nell'uso di medicinali antineoplastici.

Dosaggio

La dose raccomandata è di 100 mg di acalabrutinib due volte al giorno (corrispondente a una dose giornaliera totale di 200 mg). Vedere le informazioni sul dosaggio di obinutuzumab nel foglio illustrativo di obinutuzumab.

L'intervallo tra le dosi deve essere di circa 12 ore.

Il trattamento con il medicinale Calcvens deve proseguire fino alla progressione della malattia o all'insorgenza di effetti tossici inaccettabili.

Aggiustamento del dosaggio

Effetti indesiderati

Le raccomandazioni per l'adeguamento del dosaggio del medicinale Calcvens in caso di reazioni avverse di grado 3 o superiore sono riportate nella Tabella 9.

Tabella 9. Raccomandazioni per l'adeguamento del dosaggio in caso di reazioni avverse*

* Classificazione delle reazioni avverse secondo la versione 4.03 dei Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) del National Cancer Institute degli Stati Uniti (NCI CTCAE).

Interazioni

Le raccomandazioni sull'uso del medicinale Calcvens con inibitori o induttori del CYP3A sono riportate nella Tabella 10 (vedere la sezione «Interazione con altri medicinali ed altri tipi di interazioni»).

Tabella 10. Uso con inibitori o induttori del CYP3A

Le compresse di acalabrutinib possono essere somministrate insieme a farmaci che riducono l'acidità del succo gastrico (inibitori della pompa protonica, antagonisti dei recettori H2, farmaci antiacidi), a differenza delle capsule di acalabrutinib, il cui assorbimento risulta compromesso quando somministrate insieme a farmaci che riducono l'acidità del succo gastrico (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Salto della somministrazione

Se il paziente salta l’assunzione del medicinale Calcvens di oltre 3 ore, la dose successiva deve essere assunta al momento abituale previsto. Non assumere una dose aggiuntiva per compensare quella saltata.

Categorie speciali di pazienti

Pazienti anziani

Nei pazienti di età avanzata (oltre i 65 anni) non è necessaria alcuna modifica della dose (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Pazienti con insufficienza renale

Non sono stati condotti studi specifici sull’uso del medicinale in pazienti con insufficienza renale. Negli studi clinici con Calcvens sono stati inclusi pazienti con insufficienza renale lieve o moderata. Nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata (clearance della creatinina > 30 ml/min) non è necessaria alcuna modifica della dose. È necessario mantenere un’adeguata idratazione e monitorare periodicamente i livelli sierici di creatinina. Calcvens deve essere somministrato ai pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) solo se il beneficio potenziale supera il rischio, e tali pazienti richiedono un attento monitoraggio per rilevare segni di tossicità. Non sono disponibili dati riguardo ai pazienti con grave insufficienza renale o ai pazienti in trattamento dialitico (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Pazienti con insufficienza epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata (classe A o B secondo la classificazione di Child-Pugh o con concentrazione di bilirubina totale da 1,5 a 3 volte superiore al limite superiore della norma [LSN], con qualsiasi valore di AST) non è necessaria alcuna modifica della dose. Tuttavia, i pazienti con insufficienza epatica moderata richiedono un attento monitoraggio per rilevare segni di tossicità. L’uso del medicinale Calcvens non è raccomandato nei pazienti con grave insufficienza epatica (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh o con concentrazione di bilirubina totale superiore di 3 volte rispetto al LSN, con qualsiasi valore di AST) (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Pazienti con malattie cardiache gravi

Negli studi clinici con Calcvens non sono stati inclusi pazienti con malattie cardiache gravi.

Modalità di somministrazione

Il medicinale Calcvens è destinato all’assunzione orale. Le compresse devono essere inghiottite intere, con acqua, approssimativamente alla stessa ora ogni giorno, indipendentemente dai pasti (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Le compresse non devono essere masticate, frantumate, disciolte in liquidi o divise.

Popolazione pediatrica

La sicurezza ed efficacia di Calcvens nei bambini (sotto i 18 anni di età) non sono state stabilite. Non sono disponibili dati.

Sovradosaggio.

I sintomi e il trattamento specifico per il sovradosaggio di acalabrutinib non sono noti. In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere sottoposti a un attento monitoraggio medico per rilevare eventuali segni o sintomi di reazioni avverse e, se necessario, devono ricevere un trattamento sintomatico.

Effetti indesiderati

▼Il medicinale è sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà di identificare rapidamente nuove informazioni sulla sicurezza. Si raccomanda agli operatori sanitari di segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa.

Riepilogo del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse (RA) più comuni (≥ 20%) di qualsiasi grado riportate nei 1040 pazienti trattati con Calcvens in monoterapia sono state infezione (66,7%), cefalea (37,8%), diarrea (36,7%), formazione di ecchimosi (34,1%), dolore muscoloscheletrico (33,1%), nausea (21,7%), affaticamento (21,3%), tosse (21%) ed eruzione cutanea (20,3%). Le reazioni avverse più comuni (≥ 5%) di grado 3 o superiore sono state infezione (17,6%), leucopenia (14,3%), neutropenia (14,2%) e anemia (7,8%).

Le reazioni avverse (RA) più comuni (≥ 20%) di qualsiasi grado riportate nei 223 pazienti trattati con Calcvens in terapia combinata sono state infezione (74%), dolore muscoloscheletrico (44,8%), diarrea (43,9%), cefalea (43%), leucopenia (31,8%), neutropenia (31,8%), tosse (30,5%), affaticamento (30,5%), artralgia (26,9%), nausea (26,9%), capogiri (23,8%) e stitichezza (20,2%). Le reazioni avverse più comuni (≥ 5%) di grado 3 o superiore sono state leucopenia (30%), neutropenia (30%), infezione (21,5%), trombocitopenia (9%) e anemia (5,8%).

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse

Di seguito è riportato l’elenco delle reazioni avverse (RA) osservate negli studi clinici condotti su pazienti trattati con Calcvens per emoblastosi. La durata media del trattamento con Calcvens nel dataset combinato è stata di 26,2 mesi.

Le reazioni avverse sono elencate per classi di sistemi e organi secondo il Dizionario Medico per le attività regolatorie (MedDRA). All’interno di ogni classe di sistemi e organi, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di frequenza. Le categorie di frequenza delle RA sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (> 1/100 a < 1/10), non comune (≥ 1/1000 a < 1/100), raro (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni categoria di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 11. Reazioni avverse* in pazienti con emoblastosi trattati con acalabrutinib in monoterapia (n = 1040)

* Secondo la classificazione degli effetti collaterali della versione 4.03 dei Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) del National Cancer Institute degli Stati Uniti (NCI CTCAE).

† Include molti termini che indicano reazioni avverse ai farmaci.

± Nello studio ASCEND, nel gruppo acalabrutinib è stato registrato un caso di sviluppo del sindrome da lisi tumorale indotto dal farmaco.

§ Rappresenta la frequenza delle alterazioni dei parametri di laboratorio, non la frequenza delle reazioni avverse registrate.

¶ Riportati come gradi di deviazione dalla norma secondo CTCAE.

Tabella 12. Reazioni avverse* in pazienti con emoblastosi trattati con terapia combinata con acalabrutinib (n = 223)

* Secondo la classificazione degli effetti indesiderati basata sulla versione 4.03 dei Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI) statunitense.

† Include molti termini che indicano effetti indesiderati da farmaci.

± Nello studio ASCEND nel gruppo acalabrutinib è stato riportato un caso di sviluppo del sindrome da lisi tumorale indotto dal farmaco.

§ Indica la frequenza delle alterazioni dei parametri di laboratorio, non la frequenza degli effetti indesiderati riportati.

¶ Riportati come gradi di deviazione dalla norma secondo CTCAE.

Descrizione di effetti indesiderati specifici

Reduzione della dose o interruzione della terapia a causa dello sviluppo di effetti indesiderati

Su 1040 pazienti trattati con Calcvens in monoterapia, il 9,3% ha interrotto il trattamento a causa di effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati principali includevano polmonite, trombocitopenia e diarrea. Il 4,2% dei pazienti ha richiesto una riduzione della dose del farmaco a causa di effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati principali includevano riattivazione del virus dell'epatite B, sepsi e diarrea.

Su 223 pazienti trattati con Calcvens in terapia combinata, il 10,8% ha interrotto il trattamento a causa di effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati principali includevano polmonite, trombocitopenia e diarrea. Il 6,7% dei pazienti ha richiesto una riduzione della dose del farmaco a causa di effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati principali includevano neutropenia, diarrea e vomito.

Pazienti anziani

Dei 1040 partecipanti agli studi clinici con Calcvens in monoterapia, il 41% erano pazienti di età superiore a 65 anni e fino a 75 anni, e il 22% avevano più di 75 anni. Non sono state osservate differenze clinicamente significative in termini di sicurezza o efficacia del trattamento tra i pazienti di età superiore a 65 anni e quelli più giovani.

Dei 223 pazienti che partecipavano agli studi clinici con Calcvens in combinazione con obinutuzumab, il 47% aveva più di 65 anni e fino a 75 anni, e il 26% aveva più di 75 anni. Non sono state osservate differenze clinicamente significative in termini di sicurezza o efficacia del trattamento tra i pazienti di età superiore a 65 anni e quelli più giovani.

Segnalazione degli effetti indesiderati

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo la commercializzazione del farmaco è di fondamentale importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio dell'uso di questo medicinale. I professionisti medici e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e di mancata efficacia del farmaco attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità.

36 mesi.

Condizioni di conservazione.

Il medicinale non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

8 compresse rivestite con film in un blister; 7 blister in una confezione di cartone oppure 10 compresse rivestite con film in un blister; 6 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

AstraZeneca AB/AstraZeneca AB.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Gertunavägen, Södertälje, 152 57, Svezia/Gartunavagen, Sodertalje, 152 57, Sweden.