Calquens

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO KALXEN (CALQUENCE®)

Composición:

Principio activo: acalabrutinib maleato (acalabrutinib maleate);

1 tableta recubierta con película contiene 129 mg de acalabrutinib maleato, equivalente a 100 mg de acalabrutinib;

Excipientes: manitol, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución, estearilfumarato sódico; recubrimiento de la tableta: hipromelosa, copovidona, dióxido de titanio, polietilenglicol 3350, triglicéridos de cadena media, óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro rojo (E 172).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales: tableta recubierta con película, de color naranja, con el grabado ACA 100 en un lado.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antineoplásicos, inhibidores de proteína quinasa. Acalabrutinib. Código ATC L01EL02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

Acalabrutinib es un inhibidor selectivo de bajo peso molecular de la tirosina quinasa de Bruton (BTK). La BTK es una molécula de señalización de los receptores de células B (BCR) y de los receptores de citoquinas. En las células B, la transmisión de señales a través de la BTK favorece la supervivencia y la proliferación de las células B y es necesaria para la adhesión celular, la migración y el quimiotaxismo.

Acalabrutinib y su metabolito activo, el ACY-5862, forman un enlace covalente con el residuo de cisteína en el centro activo de la BTK, lo que conduce a la inactivación irreversible de la BTK con mínimas interacciones fuera del blanco.

Efecto farmacodinámico

En pacientes con enfermedades linfoproliferativas de células B que recibieron acalabrutinib a una dosis de 100 mg dos veces al día, la mediana de ocupación de la BTK en estado de equilibrio en sangre periférica fue ≥ 95 % y se mantuvo durante más de 12 horas, lo que condujo a la inactivación de la BTK durante el intervalo recomendado entre dosis del medicamento.

Electrofisiología cardíaca

El efecto de acalabrutinib sobre el intervalo QTc fue evaluado en 46 hombres y mujeres sanos en un estudio aleatorizado, doble ciego, de enriquecimiento para QT con placebo y control positivo. En una dosis supraterapéutica cuatro veces superior a la dosis máxima recomendada, Calquence no provocó un aumento clínicamente relevante del intervalo QT/QTc (es decir, no superó ni fue igual a 10 ms) (véanse las secciones «Instrucciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Eficacia y seguridad clínicas

Pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) previamente no tratada

La seguridad y eficacia del medicamento Calquence para el tratamiento de la LLC previamente no tratada se evaluaron en un estudio aleatorizado, multicéntrico, abierto de fase 3 (ELEVATE-TN) con 535 pacientes. Los pacientes recibieron tratamiento según los siguientes regímenes: Calquence + obinutuzumab, Calquence como monoterapia u obinutuzumab + clorambucil. Al estudio ELEVATE-TN se incluyeron pacientes con 65 años o más, o pacientes entre 18 y 65 años con enfermedades concomitantes; el 27,9 % de los pacientes tenían una CLcr < 60 ml/min. En el 16,1 % de los pacientes menores de 65 años, la puntuación media en la escala CIRS-G fue de 8. Se permitió a los participantes del estudio tomar medicamentos antitrombóticos. Se excluyeron del estudio los pacientes que requerían tratamiento anticoagulante con warfarina o análogos antagónicos de la vitamina K.

Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1:1 a tres grupos y recibieron:

• Calquence + obinutuzumab (Calquence + O): Calquence se administró a una dosis de 100 mg dos veces al día a partir del día 1 del ciclo 1, hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad inaceptable. Obinutuzumab se administró a partir del día 1 del ciclo 2, durante un máximo de 6 ciclos de tratamiento. Obinutuzumab se administró a una dosis de 1000 mg en los días 1 y 2 (100 mg el día 1 y 900 mg el día 2), días 8 y 15 del ciclo 2, y posteriormente 1000 mg el día 1 de los ciclos 3 a 7. Cada ciclo duró 28 días.
• Calquence como monoterapia: Calquence se administró a una dosis de 100 mg dos veces al día hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad inaceptable.
• Obinutuzumab + clorambucil (O + CL): obinutuzumab y clorambucil se administraron durante un máximo de 6 ciclos de tratamiento. Obinutuzumab se administró a una dosis de 1000 mg en los días 1 y 2 (100 mg el día 1 y 900 mg el día 2), días 8 y 15 del ciclo 1, y posteriormente 1000 mg el día 1 de los ciclos 2 a 6. Clorambucil a una dosis de 0,5 mg/kg se administró en los días 1 y 15 de los ciclos 1 a 6. Cada ciclo duró 28 días.

Los pacientes fueron estratificados según el estado de mutación de la deleción del locus 17p del cromosoma (presencia o ausencia), el estado funcional según la escala ECOG (0 o 1 frente a 2) y la región geográfica (América del Norte y Europa Occidental frente a otras regiones). Tras confirmarse la progresión de la enfermedad, 45 pacientes aleatorizados para recibir la combinación O + CL cambiaron a Calquence como monoterapia. En la tabla 1 se muestran los principales datos demográficos y características de la enfermedad de la población estudiada.

Tabla 1. Características basales de los pacientes con LLC previamente no tratada (en el estudio ELEVATE-TN)

El punto final primario fue la supervivencia libre de progresión (SLP) de los pacientes que recibieron Calquence + O en comparación con los pacientes que recibieron O + CL, evaluada por un comité de revisión independiente (CRI) de acuerdo con los criterios del Congreso Internacional sobre Leucemia Linfocítica Crónica (IWCLL) de 2008, incluyendo la aclaración sobre la linfocitosis relacionada con el tratamiento (Cheson 2012). Con una mediana de seguimiento adicional de 28,3 meses, la SLP de los pacientes con LLC previamente no tratada, evaluada por el CRI, mostró una reducción estadísticamente significativa del 90 % en el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en el grupo que recibió Calquence + O en comparación con el grupo que recibió la combinación O + CL. Los resultados de la evaluación de la eficacia se presentan en la Tabla 2.

Tabla 2. Eficacia del tratamiento en pacientes con LLC evaluada por el CRI
(en el estudio ELEVATE-TN)

IC = intervalo de confianza; RR = razón de riesgos; n.a. = no alcanzado; RCn = respuesta completa con recuperación sanguínea incompleta; PRn = respuesta nodular parcial; PR = respuesta parcial.

* Evaluación según RECIST.

†Basado en un modelo estratificado de riesgos proporcionales de Cox.

a La mediana de SG no se alcanzó en ninguno de los grupos.

Los resultados de SLP para los regímenes de tratamiento que incluían Calquence con o sin obinutuzumab fueron similares en todos los subgrupos, incluidos los subgrupos con características de alto riesgo. En la población de LLC de alto riesgo (con deleción del 17p, deleción del 11q, mutación del gen TP53 y gen de cadena pesada variable de inmunoglobulina no mutado), la RR para SLP con regímenes que incluían Calquence con o sin obinutuzumab fue de 0,08 [IC del 95 % (0,04; 0,15)], en comparación con 0,13 [IC del 95 % (0,08; 0,21)] para el régimen de obinutuzumab + clorambucil.

Tabla 3. Análisis de SLP en subgrupos (en el estudio ELEVATE-TN)

Según datos a largo plazo, la mediana de seguimiento fue de 58,2 meses para el grupo Calquence + O, 58,1 meses para el grupo Calquence en monoterapia y 58,2 meses para el grupo O + CL. La mediana de SFP según evaluación del investigador no se alcanzó en los grupos Calquence + O ni en Calquence en monoterapia, y fue de 27,8 meses en el grupo O + CL. En el momento del último corte de recopilación de datos, solo 72 pacientes (40,7 %) que inicialmente fueron aleatorizados para recibir la combinación O + CL, cambiaron a Calquence en monoterapia. La mediana de supervivencia global no se alcanzó en ninguno de los grupos; el número total de muertes fue de 76: 18 (10,1 %) en el grupo Calquence + O, 30 (16,8 %) en el grupo de monoterapia con Calquence y 28 (15,8 %) en el grupo O + CL.

Tabla 4. Resultados de la evaluación de la eficacia realizada por el investigador en pacientes con LLC (en el estudio ELEVATE-TN)

IC = intervalo de confianza; RR = riesgo relativo; no alcanzado; EP = progresión de la enfermedad.

* Intervalo de confianza del 95 % basado en la estimación según el método de Kaplan-Meier.

†Estimación basada en un modelo estratificado de riesgos proporcionales de Cox para el riesgo relativo (IC del 95 %), estratificado según el estado de deleción 17p (sí o no).

Figura 1. Curva de Kaplan-Meier para el TFS según evaluación del investigador en pacientes con LLC (población ITT) (en el estudio ELEVATE-TN)

Tiempo desde la aleatorización (meses)

Pacientes con LLC que han recibido al menos un tratamiento previo

La seguridad y eficacia del medicamento Calquence en el tratamiento de la LLC recidivante o refractaria se evaluaron en un estudio aleatorizado, multicéntrico y abierto de Fase 3 (ASCEND) con 310 pacientes que habían recibido al menos un tratamiento previo que no incluyera inhibidores de BCL-2 ni inhibidores del receptor de células B. Los pacientes recibieron los medicamentos según los siguientes regímenes de tratamiento: Calquence como monoterapia o idelalisib + rituximab o bendamustina + rituximab, según elección del investigador. Se permitió a los participantes del estudio el uso de agentes antitrombóticos. Se excluyeron del estudio los pacientes que requerían anticoagulación con warfarina u otros antagonistas de la vitamina K.

Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1 y recibieron:

• Calquence a una dosis de 100 mg dos veces al día hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable, o bien
• Según elección del investigador:
  • Idelalisib a una dosis de 150 mg dos veces al día en combinación con rituximab a una dosis de 375 mg/m² por vía intravenosa en el día 1 del primer ciclo, seguido de 500 mg/m² por vía intravenosa cada 2 semanas hasta completar 4 dosis, y posteriormente cada 4 semanas hasta completar 3 dosis, lo que en total equivale a 8 infusiones.
  • Bendamustina a una dosis de 70 mg/m² (días 1 y 2 de cada ciclo de 28 días) en combinación con rituximab (375 mg/m² / 500 mg/m²) en el día 1 de cada ciclo de 28 días durante un máximo de 6 ciclos.

Los pacientes fueron estratificados según el estado de mutación/deleción del cromosoma 17p (presente o ausente), el estado funcional según la escala ECOG (0-1 frente a 2) y el número de tratamientos previos recibidos (1-3 frente a ≥4). Tras confirmarse la progresión de la enfermedad, 35 pacientes aleatorizados al grupo de elección del investigador (idelalisib + rituximab o bendamustina + rituximab) cambiaron a Calquence como monoterapia. En la Tabla 5 se muestran las características demográficas y clínicas basales de la población estudiada.

Tabla 5. Características basales de los pacientes con LLC (en el estudio ASCEND)

El punto final primario fue la SLP evaluada por el Comité de Evaluación Independiente (CEI) según los criterios del Seminario Internacional sobre Leucemia Linfocítica Crónica (IWCLL) de 2008, incluyendo la aclaración sobre el linfocitosis relacionada con el tratamiento (Cheson 2012). Con una mediana de seguimiento adicional de 16,1 meses, la SLP mostró una reducción estadísticamente significativa del riesgo de muerte o progresión de la enfermedad del 69 % en el grupo de pacientes que recibieron Calquence. Los resultados de la evaluación de eficacia se presentan en la tabla 6. Las curvas de Kaplan-Meier para la SLP se muestran en la figura 2.

Tabla 6. Eficacia del tratamiento con Calquence en pacientes con LLC evaluada por el CEI (en el estudio ASCEND)

IC: intervalo de confianza; HR: razón de riesgos; n.d.: no alcanzado; PRn: respuesta parcial con recuperación sanguínea incompleta; RnP: respuesta nodular parcial; RP: respuesta parcial; PE: progresión de la enfermedad.

* Según evaluación del IRC.

a La mediana de SV no se alcanzó en ninguno de los dos grupos. El valor de p para la SV fue < 0,6089.

** PRn y RnP corresponden a 0.

†Basado en el modelo estratificado de riesgos proporcionales de Cox.

Figura 2. Curva de Kaplan-Meier para el TTP en pacientes con LLC (población ITT), según evaluación del IRC (en el estudio ASCEND)

Tiempo desde la aleatorización (meses)

Los resultados de la PFS para el medicamento Calquence fueron similares en todos los subgrupos, incluidos los subgrupos con signos de alto riesgo. En la población con LLC de alto riesgo (con deleción del 17p, deleción del 11q, mutación del gen TP53 y gen de cadenas pesadas variables de inmunoglobulina no mutado), la HR para la PFS fue de 0,27 [IC del 95 % (0,17; 0,44)].

Tabla 7. Análisis de la PFS según evaluación del CIE en subgrupos (en el estudio ASCEND)

En el análisis final, con una mediana de seguimiento de 46,5 meses para Calquence y de 45,3 meses para la combinación IR/BR, se observó una reducción del 72 % en el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte, evaluado por el investigador, en el grupo de pacientes que recibieron Calquence. La mediana de la PFS evaluada por el investigador no se alcanzó en el grupo Calquence y fue de 16,8 meses en el grupo IR/BR. Los resultados de la evaluación de la eficacia realizada por el investigador se muestran en la Tabla 8. Las curvas de Kaplan-Meier para la PFS evaluada por el investigador se presentan en la Figura 3.

Tabla 8. Resultados de la evaluación de la eficacia realizada por el investigador en el análisis final en pacientes con LLC (en el estudio ASCEND)

IC = intervalo de confianza; HR = riesgo relativo; n.d. = no alcanzado; RP = progresión de la enfermedad.

* Según evaluación del investigador.

a La mediana de SG no se alcanzó en ninguno de los grupos. El valor de p para la SG fue de 0,0783.

† Basado en el modelo de riesgos proporcionales de Cox estratificado.

Figura 3. Curva de Kaplan-Meier para la PFS según evaluación del investigador en pacientes con LLC
(en el estudio ASCEND)

Tiempo desde la aleatorización (meses)

Los resultados del EFS para el medicamento Calquence en el análisis final fueron similares en todos los subgrupos, incluidos los subgrupos con signos de alto riesgo, y coincidieron con los resultados del análisis primario.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido el requisito de presentar los resultados de los estudios con Calquence en todos los subgrupos de la población pediátrica con LLC (véase la información sobre el uso en niños en la sección «Posología y forma de administración»).

Farmacocinética.

La farmacocinética de acalabrutinib y su metabolito activo ACP-5862 se ha estudiado en ensayos con voluntarios sanos y pacientes con enfermedades linfoproliferativas de células B. Acalabrutinib presenta dependencia de la dosis, y los parámetros farmacocinéticos tanto de acalabrutinib como de ACP-5862 son casi lineales en el rango de dosis de 75 a 250 mg. Según el modelado farmacocinético poblacional, la farmacocinética de acalabrutinib y ACP-5862 es similar en pacientes con diferentes enfermedades linfoproliferativas de células B. En pacientes con enfermedades linfoproliferativas de células B (incluyendo pacientes con LLC), el valor medio geométrico del área bajo la curva de concentración-tiempo en estado de equilibrio por día (AUC24h) fue de 1679 ng·h/mL y 438 ng·h/mL para acalabrutinib y ACP-5862, respectivamente, y la concentración máxima en plasma (Cmax) fue de 4166 ng/mL y 446 ng/mL, respectivamente, con la dosis recomendada de 100 mg dos veces al día.

Se ha demostrado que los comprimidos de Calquence y las cápsulas de Calquence son bioequivalentes. Los comprimidos de Calquence contienen acalabrutinib maleato, una forma salina de acalabrutinib que muestra una mayor solubilidad a pH elevado que la base de acalabrutinib, que es el principio activo de las cápsulas de Calquence. Por lo tanto, los comprimidos de Calquence tienen una mejor absorción cuando se administran junto con medicamentos que reducen la acidez del jugo gástrico.

Absorción

El tiempo para alcanzar la concentración máxima de acalabrutinib y ACP-5862 en plasma (Tmax) fue de 0,2 a 3,0 horas y de 0,5 a 4,0 horas, respectivamente. La biodisponibilidad absoluta del medicamento Calquence fue del 25 %.

Efecto de los alimentos sobre acalabrutinib

En voluntarios sanos, la administración de una dosis única de 100 mg de acalabrutinib en forma de comprimidos junto con una comida rica en grasas y calorías (aproximadamente 918 kcal, 59 g de carbohidratos, 59 g de grasas y 39 g de proteínas) no tuvo efecto sobre el valor medio del AUC en comparación con la administración en ayunas. Sin embargo, la Cmax disminuyó en un 54 % y el Tmax aumentó en 1-2 horas.

Distribución

La unión reversible a las proteínas plasmáticas humanas fue del 99,4 % para acalabrutinib y del 98,8 % para ACP-5862. La relación media de concentración sangre/plasma in vitro fue de 0,8 para acalabrutinib y 0,7 para ACP-5862. El volumen medio de distribución en estado de equilibrio (Vss) de acalabrutinib fue de aproximadamente 34 L.

Biotransformación/metabolismo

In vitro, acalabrutinib se metaboliza principalmente mediante las enzimas CYP3A y, en menor medida, por conjugación con glutatión e hidrólisis de amidas. ACP-5862 es el metabolito principal en plasma, que posteriormente se metaboliza principalmente por oxidación mediada por CYP3A, y cuya exposición media geométrica (AUC) es aproximadamente 2-3 veces mayor que la de acalabrutinib. ACP-5862 es aproximadamente un 50 % menos potente que acalabrutinib en la inhibición de BTK.

Los estudios in vitro indican que acalabrutinib no inhibe CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1 ni UGT2B7 en concentraciones clínicamente relevantes, y es poco probable que afecte al aclaramiento de sustratos de estas CYP.

Los estudios in vitro indican que ACP-5862 no inhibe CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5, UGT1A1 ni UGT2B7 en concentraciones clínicamente relevantes, y es poco probable que afecte al aclaramiento de sustratos de estas CYP.

Interacción con proteínas de transporte

Los estudios in vitro indican que acalabrutinib y ACP-5862 son sustratos de P-gp y BCRP. Sin embargo, es poco probable que la administración concomitante con inhibidores de BCRP produzca interacciones clínicamente relevantes con otros medicamentos. La administración concomitante con un inhibidor de OATP1B1/1B3 (600 mg de rifampicina, dosis única) provocó un aumento de la Cmax y el AUC de acalabrutinib en un 1,2 y 1,4 veces, respectivamente (N = 24, voluntarios sanos), lo cual no es clínicamente relevante.

Acalabrutinib y ACP-5862 no inhiben P-gp, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 ni MATE2-K en concentraciones clínicamente relevantes. En concentraciones clínicamente relevantes, acalabrutinib puede inhibir BCRP en el intestino, mientras que ACP-5862 puede inhibir MATE1 (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Acalabrutinib no inhibe MATE1, y ACP-5862 no inhibe BCRP en concentraciones clínicamente relevantes.

Eliminación

Tras la administración oral única de acalabrutinib a una dosis de 100 mg, el periodo de semieliminación (t1/2) fue de 1,4 horas. El t1/2 del metabolito activo ACP-5862 fue de aproximadamente 6,6 horas.

El aclaramiento oral aparente medio (CL/F) en pacientes con enfermedades linfoproliferativas de células B fue de 134 L/h y 22 L/h para acalabrutinib y ACP-5862, respectivamente.

Tras una dosis única administrada a voluntarios sanos de 100 mg de acalabrutinib marcado con isótopo radiactivo [14C], el 84 % de la dosis administrada se eliminó por heces y el 12 % por orina; menos del 2 % se excretó sin cambios.

Categorías especiales de pacientes

Según el análisis farmacocinético poblacional, la edad (>18 años), el sexo, la raza (caucásica, afroamericana) y el peso corporal no tuvieron un impacto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de acalabrutinib y su metabolito activo ACP-5862.

Población pediátrica

No se han realizado estudios farmacocinéticos de Calquence en pacientes menores de 18 años.

Pacientes con insuficiencia renal

Acalabrutinib se excreta en orina en cantidades mínimas. No se han realizado estudios de farmacocinética en pacientes con insuficiencia renal.

Según el análisis farmacocinético poblacional, no se observaron diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética entre 408 pacientes con insuficiencia renal leve (tasa de filtración glomerular estimada [TFGe] de 60 a 89 mL/min/1,73 m²), 109 pacientes con insuficiencia renal moderada (TFGe de 30 a 59 mL/min/1,73 m²) y 192 pacientes con función renal normal (TFGe ≥ 90 mL/min/1,73 m²). La farmacocinética de acalabrutinib no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave (TFGe < 30 mL/min/1,73 m²) ni en pacientes con insuficiencia renal que requieran diálisis. Los estudios clínicos no incluyeron pacientes con niveles de creatinina superiores a 2,5 veces el límite superior normal (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Pacientes con insuficiencia hepática

Acalabrutinib se metaboliza en el hígado. En estudios farmacocinéticos específicos con acalabrutinib en pacientes con insuficiencia hepática leve (n = 6, clase A según la clasificación de Child-Pugh), moderada (n = 6, clase B según Child-Pugh) y grave (n = 8, clase C según Child-Pugh), se observó un aumento del AUC de 1,9, 1,5 y 5,3 veces, respectivamente, en comparación con pacientes con función hepática normal (n = 6). Sin embargo, no se observaron cambios significativos respecto a la eliminación del fármaco en pacientes con insuficiencia hepática moderada, por lo que su impacto probablemente fue subestimado en este estudio. Según el análisis farmacocinético poblacional, no se observaron diferencias clínicamente relevantes entre pacientes con insuficiencia hepática leve (n = 79) o moderada (n = 6) (bilirrubina total entre 1,5 y 3 veces el límite superior normal con cualquier actividad de AST) y pacientes con función hepática normal (n = 613) (bilirrubina total y actividad de AST dentro de los límites normales) (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Características clínicas.

Indicaciones.

Calquence está indicado como monoterapia o en combinación con obinutuzumab para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia linfocítica crónica (LLC) previamente no tratada.

Calquence está indicado como monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia linfocítica crónica (LLC) que hayan recibido al menos un tratamiento previo.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes enumerados en la sección «Composición».

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Acalabrutinib y su metabolito activo son metabolizados principalmente por la enzima citocromo P450 3A4 (CYP3A4), y ambas sustancias son sustratos de la glucoproteína P (P-gp) y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP).

Sustancias activas que pueden aumentar la concentración plasmática de acalabrutinib

Inhibidores de CYP3A/P-gp

La administración concomitante de acalabrutinib con un inhibidor potente de CYP3A/P-gp (200 mg de itraconazol una vez al día durante 5 días) en voluntarios sanos (n = 17) provocó un aumento de la Cmáx de acalabrutinib en 3,9 veces y del AUC en 5 veces.

Debe evitarse la administración concomitante con inhibidores potentes de CYP3A/P-gp. Debe suspenderse temporalmente el tratamiento con el medicamento Calquence si se prevé un uso a corto plazo de inhibidores potentes de CYP3A/P-gp (por ejemplo, ketoconazol, conivaptan, claritromicina, indinavir, itraconazol, ritonavir, telaprevir, posaconazol, voriconazol) (ver sección «Posología y forma de administración»).

La administración concomitante del medicamento con inhibidores moderados de CYP3A (400 mg de fluconazol como dosis única o 200 mg de isavuconazol en régimen de dosificación repetida durante 5 días) en voluntarios sanos aumentó la Cmáx y el AUC de acalabrutinib entre 1,4 y 2 veces, mientras que la Cmáx y el AUC de su metabolito activo ACP-5862 disminuyeron entre 0,65 y 0,88 veces en comparación con la administración de acalabrutinib solo. No se requiere ajuste de dosis cuando se administra en combinación con inhibidores moderados de CYP3A. Sin embargo, debe vigilarse cuidadosamente al paciente para detectar reacciones adversas (ver sección «Posología y forma de administración»).

Sustancias activas que pueden reducir la concentración plasmática de acalabrutinib

Inductores de CYP3A

La administración concomitante de acalabrutinib con un inductor potente de CYP3A (600 mg de rifampicina una vez al día durante 9 días) en voluntarios sanos (n = 24) provocó una reducción del 68 % en la Cmáx y del 77 % en el AUC de acalabrutinib.

Debe evitarse la administración concomitante con inductores potentes de la actividad de CYP3A (por ejemplo, fenitoína, rifampicina, carbamazepina). Debe evitarse también la administración concomitante con hipérico, ya que podría reducir de forma impredecible la concentración plasmática de acalabrutinib.

Medicamentos que reducen la acidez del jugo gástrico

No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de acalabrutinib al administrar conjuntamente 100 mg de acalabrutinib en forma de comprimidos con un inhibidor de la bomba de protones (20 mg de rabeprazol dos veces al día durante 3 días). Los comprimidos de acalabrutinib pueden administrarse junto con medicamentos que reducen la acidez del jugo gástrico (inhibidores de la bomba de protones, antagonistas de los receptores H2, antiácidos), a diferencia de las cápsulas de acalabrutinib, cuya absorción se ve deteriorada cuando se administran junto con medicamentos que reducen la acidez del jugo gástrico.

Sustancias cuya concentración plasmática puede verse alterada por la administración del medicamento Calquence

Sustratos de CYP3A

Según datos de estudios in vitro, no puede descartarse que acalabrutinib inhiba CYP3A4 en el intestino y pueda aumentar la exposición a sustratos de CYP3A4 sensibles al metabolismo por CYP3A en el intestino. Debe tenerse precaución al administrar acalabrutinib concomitantemente con sustratos orales de CYP3A4 que tengan un estrecho margen terapéutico (como ciclosporina, ergotamina, pimozida).

Efecto de acalabrutinib sobre los sustratos de CYP1A2

Los estudios in vitro indican que acalabrutinib induce CYP1A2. La administración concomitante de acalabrutinib con sustratos de CYP1A2 (por ejemplo teofilina, cafeína) podría reducir su exposición.

Efecto de acalabrutinib y su metabolito activo ACP-5862 sobre el sistema de transporte del medicamento

Al administrar concomitantemente sustratos de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) (por ejemplo metotrexato), acalabrutinib podría aumentar su exposición mediante la inhibición de esta proteína en el intestino (ver sección «Farmacocinética»). Para minimizar la posibilidad de interacción en el tracto gastrointestinal, los sustratos orales de BCRP con un estrecho margen terapéutico, como el metotrexato, deben tomarse al menos 6 horas antes o después de la toma de acalabrutinib.

ACP-5862 podría aumentar la exposición a sustratos de la proteína de transporte de medicamentos y toxinas 1 (MATE1) (por ejemplo metformina) cuando se administren concomitantemente, debido a la inhibición de MATE1 (ver sección «Farmacocinética»). En caso de administración concomitante de medicamentos con distribución dependiente de MATE1 (por ejemplo metformina), es necesario un seguimiento cuidadoso del paciente para detectar cambios en la tolerabilidad debidos al aumento de la exposición al medicamento concomitante durante el tratamiento con Calquence.

Características de uso.

Hemorragias

En pacientes con hemoblastosis que recibieron el medicamento Calqvencs como monoterapia y en combinación con obinutuzumab, se han observado hemorragias masivas, incluyendo hemorragias del sistema nervioso central y hemorragias gastrointestinales, algunas con desenlace letal. Estas hemorragias se presentaron tanto en pacientes con trombocitopenia como sin ella. En general, las hemorragias menos graves incluyeron formación de equimosis y petequias (ver sección «Reacciones adversas»).

El mecanismo de desarrollo de hemorragias no está completamente esclarecido.

En pacientes que toman medicamentos antitrombóticos, puede haber un riesgo aumentado de hemorragia. Si es necesario el uso concomitante de acalabrutinib y medicamentos antitrombóticos, debe hacerse con precaución, y los pacientes deben estar bajo estricta vigilancia médica para detectar posibles signos de hemorragia. La warfarina u otros antagonistas de la vitamina K no deben administrarse simultáneamente con el medicamento Calqvencs.

Debe considerarse el beneficio y el riesgo de suspender temporalmente el medicamento Calqvencs al menos 3 días antes y después de una intervención quirúrgica.

Infecciones

En pacientes con hemoblastosis que recibieron el medicamento Calqvencs como monoterapia y en combinación con obinutuzumab, se han observado infecciones graves (bacterianas, virales o fúngicas), incluyendo casos fatales. Estas infecciones ocurrieron principalmente en ausencia de neutropenia de grado 3 o 4, aunque se observó infección neutropénica en el 1,9 % de los pacientes. Se han registrado casos de infecciones provocadas por reactivación del virus de la hepatitis B (VHB), herpes zóster, aspergilosis, así como casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LEMP) (ver sección «Reacciones adversas»).

Reactivación de virus

En pacientes que recibieron Calqvencs se han observado casos de reactivación del virus de la hepatitis B. Antes de iniciar el tratamiento con Calqvencs debe evaluarse el estado del virus de la hepatitis B (VHB). Los pacientes con resultados serológicos positivos para el virus de la hepatitis B deben ser evaluados por especialistas en hepatología antes del inicio del tratamiento. El estado de estos pacientes debe vigilarse y tratarse según los estándares médicos locales con el fin de prevenir la reactivación del virus de la hepatitis B.

En pacientes que recibieron Calqvencs con terapia inmunosupresora previa o concomitante, se han observado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LEMP), algunos con desenlace letal. Los médicos deben considerar el riesgo de LEMP en el diagnóstico diferencial de pacientes con nuevos síntomas neurológicos, cognitivos o conductuales, o con empeoramiento de los mismos. En caso de sospecha de LEMP, deben realizarse las pruebas diagnósticas adecuadas y suspenderse el tratamiento con Calqvencs hasta que se descarte la presencia de LEMP. En caso de dudas, debe considerarse la derivación a un neurólogo y la realización de pruebas diagnósticas específicas para LEMP, incluyendo resonancia magnética (RM), preferiblemente con contraste, análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) para detección del ADN del virus JC (poliomavirus) y exámenes neurológicos repetidos.

En pacientes con riesgo aumentado de infecciones oportunistas, debe considerarse la posibilidad de medidas profilácticas. El estado de los pacientes debe vigilarse para detectar signos y síntomas de infección y proporcionar el tratamiento necesario según la práctica establecida.

Citopenia

En pacientes con hemoblastosis que recibieron el medicamento Calqvencs como monoterapia y en combinación con obinutuzumab, se han observado casos de citopenia de grado 3 o 4, incluyendo neutropenia, anemia y trombocitopenia, relacionadas con el tratamiento. Se deben realizar análisis sanguíneos completos según indicaciones médicas (ver sección «Reacciones adversas»).

Otros tumores malignos primarios

En pacientes con hemoblastosis que recibieron el medicamento Calqvencs como monoterapia y en combinación con obinutuzumab, se han observado otros tumores malignos primarios, incluyendo tumores cutáneos y no cutáneos. Con frecuencia se han observado casos de cáncer de piel. Se debe vigilar a los pacientes en busca de signos de cáncer de piel y recomendarles evitar la exposición prolongada al sol (ver sección «Reacciones adversas»).

Fibrilación auricular

En pacientes con hemoblastosis que recibieron el medicamento Calqvencs como monoterapia y en combinación con obinutuzumab, se ha observado fibrilación/aleteo auricular. El estado de los pacientes debe vigilarse para detectar síntomas de fibrilación o aleteo auricular (como palpitaciones, mareo, síncope, dolor torácico, disnea) y realizarse un ECG según indicaciones médicas (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Posología y forma de administración»). A los pacientes que desarrollen fibrilación auricular durante el tratamiento con Calqvencs, se les debe evaluar cuidadosamente el riesgo de enfermedad tromboembólica. En pacientes con alto riesgo de enfermedad tromboembólica, debe considerarse el tratamiento cuidadosamente controlado con anticoagulantes y alternativas terapéuticas al medicamento Calqvencs.

Otros medicamentos

La administración concomitante de inhibidores potentes del CYP3A con el medicamento Calqvencs provoca un aumento de la exposición plasmática a acalabrutinib y, por tanto, incrementa el riesgo de toxicidad. Por el contrario, la administración concomitante de inductores del CYP3A provoca una disminución de la exposición plasmática al medicamento Calqvencs, existiendo por tanto riesgo de eficacia insuficiente del tratamiento. Debe evitarse la administración concomitante con inhibidores potentes del CYP3A. Debe suspenderse temporalmente el tratamiento con Calqvencs si se prevé un uso a corto plazo de tales inhibidores (por ejemplo, fármacos antiinfecciosos durante no más de siete días). Los pacientes que tomen un inhibidor moderado del CYP3A deben vigilarse cuidadosamente para detectar signos de toxicidad (ver secciones «Posología y forma de administración» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Debe evitarse la administración concomitante con inductores potentes del CYP3A4 debido al riesgo de eficacia insuficiente del tratamiento.

Calqvencs contiene sodio

Una dosis de este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg), por lo que puede considerarse prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres con potencial reproductivo conservado

Se recomienda a las mujeres con potencial reproductivo conservado que eviten el embarazo durante el tratamiento con el medicamento Calqvencs.

Uso durante el embarazo

No existen o son limitados los datos sobre el uso de acalabrutinib en mujeres embarazadas. Los resultados de estudios en animales indican que la exposición a acalabrutinib durante el embarazo puede representar un peligro para el feto. En ratas se observó distocia (partos difíciles o prolongados), y la administración a conejas preñadas provocó retraso en el crecimiento fetal.

No debe administrarse Calqvencs durante el embarazo, salvo en casos en que el estado clínico de la mujer requiera específicamente el tratamiento con acalabrutinib.

Uso durante la lactancia

No se sabe si acalabrutinib pasa a la leche materna humana. No existen datos sobre el efecto de acalabrutinib en niños amamantados ni sobre la producción de leche materna. Acalabrutinib y su metabolito activo se detectaron en la leche de ratas. No puede descartarse el riesgo para el niño amamantado. Se recomienda a las mujeres evitar la lactancia durante el tratamiento con el medicamento Calqvencs y durante 2 días después de la última dosis.

Fertilidad

No existen datos sobre el efecto del medicamento Calqvencs sobre la función reproductiva humana. Los resultados de estudios preclínicos con acalabrutinib en ratas macho y hembra no mostraron efectos negativos sobre su función reproductiva.

Capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria.

El medicamento Calqvencs no afecta o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, durante el tratamiento con acalabrutinib pueden presentarse fatiga y mareo, y ante la presencia de estos síntomas, se debe aconsejar a los pacientes que no conduzcan vehículos ni operen maquinaria hasta que los síntomas desaparezcan.

Vía de administración y dosis.

Este medicamento debe ser prescrito y administrado únicamente bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de medicamentos antineoplásicos.

Dosificación

La dosis recomendada es de 100 mg de acalabrutinib dos veces al día (lo que corresponde a una dosis diaria total de 200 mg). Véanse las instrucciones sobre la dosificación de obinutuzumab en el prospecto de obinutuzumab.

El intervalo entre dosis debe ser aproximadamente de 12 horas.

El tratamiento con el medicamento Calquence debe continuarse hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de un efecto tóxico inaceptable.

Ajuste de la dosis

Reacciones adversas

Las recomendaciones para la ajuste de la dosis del medicamento Calquens en caso de reacciones adversas de grado 3 o superior se muestran en la Tabla 9.

Tabla 9. Recomendaciones para el ajuste de la dosis en caso de aparición de reacciones adversas

* Clasificación de las reacciones adversas de acuerdo con la versión 4.03 de los Criterios Terminológicos Comunes para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU. (NCI CTCAE).

Interacciones

Las recomendaciones sobre el uso del medicamento Calqvence con inhibidores o inductores del CYP3A se proporcionan en la tabla 10 (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Tabla 10. Uso con inhibidores o inductores del CYP3A

Las tabletas de acalabrutinib pueden administrarse junto con medicamentos que reducen la acidez del jugo gástrico (inhibidores de la bomba de protones, antagonistas de los receptores H2, medicamentos antácidos), a diferencia de las cápsulas de acalabrutinib, cuyo uso concomitante con medicamentos que reducen la acidez del jugo gástrico se asocia con una disminución de la absorción (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Olvido de la dosis

Si el paciente olvida tomar el medicamento Calquence más de 3 horas después de la hora habitual, la siguiente dosis debe tomarse en el próximo horario programado habitualmente. No se debe tomar una dosis adicional del medicamento para compensar la dosis olvidada.

Categorías especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años) (ver sección «Farmacocinética»).

Pacientes con insuficiencia renal

No se han realizado estudios clínicos específicos con el medicamento en pacientes con insuficiencia renal. Los estudios clínicos con Calquence incluyeron pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina > 30 ml/min). Se debe mantener una adecuada hidratación y controlar periódicamente los niveles séricos de creatinina. Calquence debe administrarse a pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) solo si el beneficio potencial supera el riesgo, y dichos pacientes requieren una observación cuidadosa para detectar signos de toxicidad. No existen datos disponibles sobre pacientes con insuficiencia renal grave o sobre pacientes sometidos a diálisis (ver sección «Farmacocinética»).

Pacientes con insuficiencia hepática

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (clase A o B según la clasificación de Child-Pugh o con concentración de bilirrubina total de 1,5 a 3 veces por encima del límite superior normal [LSN], con cualquier actividad de AST). Sin embargo, los pacientes con insuficiencia hepática moderada requieren observación cuidadosa para detectar signos de toxicidad. No se recomienda el uso de Calquence en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C según la clasificación de Child-Pugh o con concentración de bilirrubina total 3 veces superior al LSN, con cualquier actividad de AST) (ver sección «Farmacocinética»).

Pacientes con enfermedad cardíaca grave

Los estudios clínicos con Calquence no incluyeron pacientes con enfermedad cardíaca grave.

Vía de administración

El medicamento Calquence está indicado para administración oral. Las tabletas deben tragarse enteras, con agua, aproximadamente a la misma hora cada día y de forma independiente con respecto a las comidas (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). No se deben masticar, triturar, disolver en líquido ni partir las tabletas.

Pediátricos

La seguridad y eficacia de Calquence en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas. No existen datos disponibles.

Sobredosis.

Los síntomas y el tratamiento específico de la sobredosis con acalabrutinib no han sido determinados. En caso de sobredosis, los pacientes deben permanecer bajo estricta vigilancia médica para detectar posibles signos o síntomas de reacciones adversas y recibir tratamiento sintomático si fuera necesario.

Reacciones adversas.

▼El medicamento está sujeto a un seguimiento adicional. Esto permitirá detectar rápidamente nueva información sobre su seguridad. Se solicita a los profesionales del sector sanitario que notifiquen cualquier sospecha de reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas (RA) más frecuentes (≥ 20 %) de cualquier grado notificadas en 1040 pacientes que recibieron el medicamento Calquence como monoterapia fueron infección (66,7 %), cefalea (37,8 %), diarrea (36,7 %), formación de equimosis (34,1 %), dolor musculoesquelético (33,1 %), náuseas (21,7 %), fatiga (21,3 %), tos (21 %) y erupción cutánea (20,3 %). Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 5 %) de grado 3 o superior fueron infección (17,6 %), leucopenia (14,3 %), neutropenia (14,2 %) y anemia (7,8 %).

Las reacciones adversas (RA) más frecuentes (≥ 20 %) de cualquier grado notificadas en 223 pacientes que recibieron Calquence como parte de un tratamiento combinado fueron infección (74 %), dolor musculoesquelético (44,8 %), diarrea (43,9 %), cefalea (43 %), leucopenia (31,8 %), neutropenia (31,8 %), tos (30,5 %), fatiga (30,5 %), artralgia (26,9 %), náuseas (26,9 %), vértigo (23,8 %) y estreñimiento (20,2 %). Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 5 %) de grado 3 o superior fueron leucopenia (30 %), neutropenia (30 %), infección (21,5 %), trombocitopenia (9 %) y anemia (5,8 %).

Tabla resumida de reacciones adversas

A continuación se presenta una lista de reacciones adversas (RA) notificadas durante ensayos clínicos realizados con pacientes que recibieron Calquence para el tratamiento de hemopatías. La duración media del tratamiento con Calquence en el conjunto de datos combinados fue de 26,2 meses.

Las reacciones adversas se enumeran por clasificación de órganos y sistemas según el Diccionario Médico para Actividades Regulatorias (MedDRA). Dentro de cada clasificación de órganos y sistemas, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de frecuencia. Las categorías de frecuencia de las RA se definen como sigue: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (> 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raras (≥ 1/10000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada categoría de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 11. Reacciones adversas* en pacientes con hemopatías que recibieron acalabrutinib como monoterapia (n = 1040)

* Según la clasificación de reacciones adversas según la versión 4.03 de los Criterios Terminológicos Comunes para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU. (NCI CTCAE).

† Incluye muchos términos que indican reacciones adversas a medicamentos.

± En el grupo de acalabrutinib en el estudio ASCEND se registró un caso de síndrome de lisis tumoral atribuido al medicamento.

§ Representa la frecuencia de alteraciones en los parámetros de laboratorio, no la frecuencia de reacciones adversas registradas.

¶ Se presentan como grados de desviación de la normalidad según CTCAE.

Tabla 12. Reacciones adversas* en pacientes con hemoblastosis que recibieron tratamiento combinado con acalabrutinib (n = 223)

* Según la clasificación de reacciones adversas según la versión 4.03 de los Criterios Terminológicos Comunes para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU. (NCI CTCAE).

† Incluye múltiples términos que describen reacciones adversas a medicamentos.

± En el grupo de acalabrutinib en el estudio ASCEND se registró un caso de síndrome de lisis tumoral asociado al tratamiento con el medicamento.

§ Representa la frecuencia de alteraciones en los parámetros de laboratorio, no la frecuencia de reacciones adversas notificadas.

¶ Se presentan como grados de desviación de la norma según CTCAE.

Descripción de reacciones adversas específicas

Reducción de la dosis o interrupción del tratamiento debido al desarrollo de reacciones adversas

De los 1040 pacientes que recibieron Calquence como monoterapia, el 9,3 % interrumpió el tratamiento debido al desarrollo de reacciones adversas. Las principales reacciones adversas incluyeron neumonía, trombocitopenia y diarrea. El 4,2 % de los pacientes requirieron una reducción de la dosis del medicamento debido al desarrollo de reacciones adversas. Las principales reacciones adversas incluyeron reactivación del virus de la hepatitis B, sepsis y diarrea.

De los 223 pacientes que recibieron Calquence como parte de un tratamiento combinado, el 10,8 % interrumpió el tratamiento debido al desarrollo de reacciones adversas. Las principales reacciones adversas incluyeron neumonía, trombocitopenia y diarrea. El 6,7 % de los pacientes requirieron una reducción de la dosis del medicamento debido al desarrollo de reacciones adversas. Las principales reacciones adversas incluyeron neutropenia, diarrea y vómitos.

Pacientes de edad avanzada

Del total de 1040 participantes en estudios clínicos con Calquence como monoterapia, el 41 % eran pacientes mayores de 65 años y menores de 75 años, y el 22 % tenían más de 75 años. No se observaron diferencias clínicamente relevantes en cuanto a seguridad o eficacia del tratamiento entre pacientes mayores de 65 años y pacientes más jóvenes.

De los 223 pacientes que participaron en estudios clínicos con Calquence en combinación con obinutuzumab, el 47 % tenían más de 65 años y menos de 75 años, y el 26 % tenían más de 75 años. No se observaron diferencias clínicamente relevantes en cuanto a seguridad o eficacia del tratamiento entre pacientes mayores de 65 años y pacientes más jóvenes.

Notificación de reacciones adversas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del uso de este medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos de reacciones adversas sospechosas y de la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información sobre Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

36 meses.

Condiciones de almacenamiento.

El medicamento no requiere condiciones especiales de almacenamiento. Mantener en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

8 comprimidos recubiertos con película en blíster; 7 blísteres en caja de cartón, o 10 comprimidos recubiertos con película en blíster; 6 blísteres en caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

AstraZeneca AB / AstraZeneca AB.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Gertunavägen, Södertälje, 152 57, Suecia / Gartunavagen, Sodertalje, 152 57, Sweden.