Kalcvens

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU KALCVENS (CALQUENCE®)

Skład:

substancja czynna: akalabrutynib maleinian (acalabrutinib maleate);

1 tabletka powlekana filmowa zawiera 129 mg akalabrutynibu maleinianu, co odpowiada 100 mg akalabrutynibu;

substancje pomocnicze: manitol, celuloza mikrokryształowa, hydroksypropyloceluloza o niskim stopniu zastępcy, stearylofumaran sodu; powłoka tabletki: hipromeloza, kopowidon, tlenek tytanu, makrogol 3350, trójglicerydy o średniej długości łańcucha, tlenek żelaza żółty (E 172), tlenek żelaza czerwony (E 172).

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane filmowe.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletka powlekana filmowa, pomarańczowego koloru, z oznaczeniem tłoczonym ACA 100 po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych. Akalabrutynib. Kod ATX L01EL02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Akalabrutynib to selektywny niskocząsteczkowy inhibitor tyrozynokinazy Brutona (BTK). BTK jest cząsteczką sygnalizacyjną receptorów antygenowych komórek B (BCR) oraz receptora cytookin. W komórkach B sygnalizacja za pośrednictwem BTK sprzyja przeżyciu i proliferacji komórek B oraz jest niezbędna dla adhezji komórkowej, migracji i chemotaksji.

Akalabrutynib i jego aktywny metabolit ACP-5862 tworzą wiązanie kowalencyjne z resztą cysteiny w centrum aktywnym BTK, co prowadzi do nieodwracalnej inaktywacji BTK przy minimalnych oddziaływaniach pozatargetowych.

Skutek farmakodynamiczny

U pacjentów z chorobami limfoproliferacyjnymi komórek B leczonych akalabrutynibem w dawce 100 mg dwa razy dziennie mediana wiązania BTK w stanie równowagi we krwi obwodowej wynosiła ≥ 95% i utrzymywała się ponad 12 godzin, co prowadziło do inaktywacji BTK w całym zalecanym przedziale między dawkami leku.

Elektrofizjologia serca

Wpływ akalabrutynibu na interwał QTc oceniano u 46 zdrowych mężczyzn i kobiet w randomizowanym, podwójnie ślepych, dogłębnym badaniu QT z użyciem placebo i kontroli pozytywnej. W dawce nadterapeutycznej, która była 4 razy wyższa niż maksymalna zalecana dawka, Kalcvens nie powodował klinicznie istotnego wydłużenia interwału QT/QTc (np. nie przekraczał ani był równy 10 ms) (patrz punkty „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” oraz „Działania niepożądane”).

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Pacjenci z nieleczonym wcześniej przewlekłą białaczką limfatyczną (CLL)

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Kalcvens w leczeniu nieleczonych wcześniej przypadków CLL oceniano w randomizowanym, wieloośrodkowym, otwartym badaniu fazy 3 (ELEVATE-TN) z udziałem 535 pacjentów. Pacjenci otrzymywali leki według następujących schematów leczenia: Kalcvens + obinutuzumab, Kalcvens jako monoterapię lub obinutuzumab + chlorambucyl. Do badania ELEVATE-TN zakwalifikowano pacjentów w wieku co najmniej 65 lat lub pacjentów w wieku od 18 do 65 lat z chorobami współistniejącymi, przy czym u 27,9% pacjentów wartość CL_cr była mniejsza niż 60 ml/min. U 16,1% pacjentów w wieku do 65 lat średnia liczba punktów w skali CIRS-G wynosiła 8. Uczestnikom badania umożliwiono stosowanie leków przeciwpłytkowych. Z badania wykluczono pacjentów wymagających terapii przeciwkrzepliwej warfaryną lub podobnymi antagonistami witaminy K.

Pacjentów podzielono losowo w stosunku 1:1:1 na 3 grupy, które otrzymywały:

• Kalcvens + obinutuzumab (Kalcvens + O): Kalcvens stosowano w dawce 100 mg dwa razy dziennie, począwszy od dnia 1 cyklu 1, aż do postępu choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Obinutuzumab stosowano począwszy od dnia 1 cyklu 2, przez maksymalnie 6 cykli terapii. Obinutuzumab podawano w dawce 1000 mg w dniach 1 i 2 (100 mg w dniu 1 oraz 900 mg w dniu 2), 8 i 15 cyklu 2, a następnie 1000 mg w dniu 1 cykli 3–7. Każdy cykl trwał 28 dni.
• Kalcvens jako monoterapię: Kalcvens stosowano w dawce 100 mg dwa razy dziennie aż do postępu choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.
• Obinutuzumab + chlorambucyl (O + CHL): obinutuzumab i chlorambucyl stosowano przez maksymalnie 6 cykli terapii. Obinutuzumab podawano w dawce 1000 mg w dniach 1 i 2 (100 mg w dniu 1 oraz 900 mg w dniu 2), 8 i 15 cyklu 1, a następnie 1000 mg w dniu 1 cykli 2–6. Chlorambucyl w dawce 0,5 mg/kg podawano w dniach 1 i 15 cykli 1–6. Każdy cykl trwał 28 dni.

Pacjentów podzielono według statusu mutacji delecji regionu 17p chromosomu (obecność lub brak), statusu czynnościowego wg skali ECOG (0 lub 1 kontra 2) oraz regionu geograficznego (Ameryka Północna i Europa Zachodnia kontra inne regiony). Po potwierdzeniu postępu choroby 45 pacjentów, którzy zostali wylosowani do otrzymywania kombinacji O + CHL, przeszło na Kalcvens jako monoterapię. W tabeli 1 przedstawiono podstawowe dane demograficzne i cechy choroby populacji badawczej.

Tabela 1. Wstępne charakterystyki pacjentów z nieleczonym wcześniej CLL (w badaniu ELEVATE-TN)

Pierwotnym punktem końcowym była przeżycie bez postępu choroby (PBP) u pacjentów otrzymujących Kalcvens + O w porównaniu z pacjentami otrzymującymi O + CHL, według oceny niezależnej komisji recenzentów (NKR) zgodnie z kryteriami Międzynarodowego Seminarium z Przewlekłego Leukopatii Limfocytarnej (IWCLL) z 2008 roku, wraz z wyjaśnieniem dotyczącym limfocytozy związanej z leczeniem (Cheson 2012). Przy medianie dalszej obserwacji 28,3 miesiąca PBP u pacjentów z wcześniej nieleczonym CHLL według oceny NKR w grupie otrzymującej Kalcvens + O wykazało statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka postępu choroby lub śmierci o 90% w porównaniu z grupą otrzymującą kombinację O + CHL. Wyniki oceny skuteczności przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2. Skuteczność stosowania w leczeniu pacjentów z CHLL według oceny NKR (w badaniu ELEVATE-TN)

HR – hazard ratio (współczynnik ryzyka); CI – przedział ufności; NR – nie osiągnięto; CRi – pełna odpowiedź z niepełnym wyleczeniem parametrów krwi; nPR – częściowa odpowiedź naczyniowa; PR – częściowa odpowiedź.

* Według oceny NEC.

†Na podstawie skategoryzowanego modelu proporcjonalnych ryzyk Coxa.

a Mediana OS nie została osiągnięta w obu grupach.

Wyniki PFS dla schematów leczenia zawierających Kalcvens z obinutuzumabem lub bez niego były podobne we wszystkich podgrupach, w tym w podgrupach z cechami wysokiego ryzyka. W populacji CLL z wysokim ryzykiem (z delecją 17p, delecją 11q, mutacją genu TP53 oraz niemutowanym genem ciężkich łańcuchów immunoglobulin) HR dla PFS dla schematów leczenia zawierających Kalcvens z obinutuzumabem lub bez niego wynosiło 0,08 [95% CI (0,04, 0,15)] w porównaniu z 0,13 [95% CI (0,08, 0,21)] dla schematu obinutuzumab + chlorambucylina.

Tabela 3. Analiza PFS w podgrupach (w badaniu ELEVATE-TN)

Na podstawie długoterminowych danych, mediana obserwacji wynosiła 58,2 miesiąca dla grupy Kalcvens + O, 58,1 miesiąca dla grupy Kalcvens jako monoterapii oraz 58,2 miesiąca dla grupy O + CHL. Mediana czasu do progresji choroby według oceny badacza nie została osiągnięta w grupie Kalcvens + O ani w grupie Kalcvens jako monoterapii, natomiast wynosiła 27,8 miesiąca w grupie O + CHL. W momencie ostatniego zakończenia zbierania danych, łącznie 72 pacjentów (40,7 %), pierwotnie randomizowanych do otrzymywania kombinacji O + CHL, przeszło na Kalcvens jako monoterapię. Mediana całkowitego przeżycia nie została osiągnięta w żadnej z grup; ogólna liczba zgonów wyniosła 76: 18 (10,1 %) w grupie Kalcvens + O, 30 (16,8 %) w grupie monoterapii Kalcvens oraz 28 (15,8 %) w grupie O + CHL.

Tabela 4. Wyniki oceny skuteczności przeprowadzonej przez badacza u pacjentów z CLL
(w badaniu ELEVATE-TN)

HR – hazard ratio (stosunek ryzyka); CI – przedział ufności; ND – nie osiągnięto, PD – postęp choroby.

* 95 % przedział ufności na podstawie oszacowania metodą Kaplana-Meiera.

†Oszacowanie na podstawie skategoryzowanego modelu proporcjonalnych ryzyk Coxa dla stosunku ryzyka (95 % CI), skategoryzowanego według statusu delecji 17p (tak lub nie).

Rysunek 1. Krzywa przeżycia Kaplana-Meiera dla PFS oceniona przez badacza u pacjentów z CLL (populacja ITT) (w badaniu ELEVATE-TN)

Czas od randomizacji (miesiące)

Pacjenci z CLL, którzy otrzymali co najmniej jedną linię terapii

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Kalcvens w leczeniu nawracającego lub opornego na leczenie CLL oceniano w randomizowanym, wieloośrodkowym, otwartym badaniu fazy 3 (ASCEND) z udziałem 310 pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną linię terapii, nie obejmującą inhibitorów BCL-2 ani inhibitorów receptorów komórek B. Pacjenci otrzymywali leki według następujących schematów leczenia: Kalcvens jako monoterapię lub idelalisyb + rytymksymab albo bendamustyna + rytymksymab – wybór należał do badacza. Uczestnicy badania mogli przyjmować leki przeciwzakrzepowe. Z badania wykluczono pacjentów wymagających terapii przeciwzakrzepowej warfaryną lub podobnymi antagonistami witaminy K.

Pacjentów randomizowano w stosunku 1:1, którzy otrzymywali:

• Kalcvens w dawce 100 mg dwa razy dziennie do postępu choroby lub nieznośnej toksyczności albo
• Według wyboru badacza:
  • Idelalisyb w dawce 150 mg dwa razy dziennie w połączeniu z rytymksymabem w dawce 375 mg/m² dożylnie w dniu 1 pierwszego cyklu, następnie w dawce 500 mg/m² dożylnie co 2 tygodnie do podania 4 dawek, a następnie co 4 tygodnie do podania 3 dawek, co łącznie odpowiada 8 infuzjom.
  • Bendamustynę w dawce 70 mg/m² (w dniach 1 i 2 każdego 28-dniowego cyklu) w połączeniu z rytymksymabem (375 mg/m² / 500 mg/m²) w dniu 1 każdego 28-dniowego cyklu przez okres do 6 cykli.

Pacjentów podzielono na grupy według statusu mutacji delecji regionu 17p chromosomu (obecność/brak), statusu czynnościowego według skali ECOG (0 lub 1 vs 2) oraz liczby otrzymanych linii terapii (1–3 vs ≥ 4). Po potwierdzeniu postępu choroby 35 pacjentów, którzy zostali randomizowani do otrzymywania według wyboru badacza kombinacji idelalisyb + rytymksymab albo bendamustyna + rytymksymab, przeszło na Kalcvens jako monoterapię. W tabeli 5 przedstawiono podstawowe dane demograficzne oraz charakterystykę choroby badanej populacji.

Tabela 5. Charakterystyka wyjściowa pacjentów z CLL (w badaniu ASCEND)

Pierwotnym punktem końcowym była wolna od progresji przeżycie (PFS) według oceny NEC zgodnie z kryteriami Międzynarodowego Seminarium dotyczącego białaczki limfoidalnej przewlekłej (IWCLL) z 2008 roku, wraz z wyjaśnieniem dotyczącym lekowo zależnego limfocytozy (Cheson 2012). Przy medianie dalszej obserwacji wynoszącej 16,1 miesiąca, PFS wykazała statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka śmierci lub progresji choroby o 69% w grupie pacjentów otrzymujących Kalcvens. Wyniki oceny skuteczności przedstawiono w tabeli 6. Krzywe Kaplana-Meiera dla PFS przedstawiono na rysunku 2.

Tabela 6. Skuteczność stosowania w leczeniu pacjentów z CLL według oceny NEC (w badaniu ASCEND)

CI – przedział ufności; HR – stosunek ryzyka; n.d. – nie osiągnięto; CRi – kompletna odpowiedź z niepełnym wyleczeniem parametrów krwi; nPR – częściowa odpowiedź nodymna; PR – częściowa odpowiedź; PD – postępowanie choroby.

* Według oceny IRC.

a Mediana PFS nie została osiągnięta w obu grupach. Wartość p dla PFS wyniosła < 0,6089.

** CRi i nPR wynoszą 0.

†Na podstawie skategoryzowanego modelu proporcjonalnych ryzyk Coxa.

Rysunek 2. Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS u pacjentów z CLL (populacja ITT) według oceny IRC (w badaniu ASCEND)

Czas od randomizacji (miesiące)

Wyniki PFS dla leku Kalcvens były podobne we wszystkich podgrupach, w tym w podgrupach z cechami wysokiego ryzyka. W populacji z CLL o wysokim ryzyku (z delecją 17p, delecją 11q, mutacją genu TP53 oraz niemutowanym genem łańcuchów ciężkich immunoglobulin) HR dla PFS wynosił 0,27 [95% CI (0,17; 0,44)].

Tabela 7. Analiza PFS według oceny IRC w podgrupach (w badaniu ASCEND)

Przy ostatecznej analizie z medianą obserwacji wynoszącą 46,5 miesiąca dla leku Kalcvens oraz 45,3 miesiąca dla kombinacji IR/BR, obniżenie ryzyka progresji choroby lub śmierci oceniane przez badacza o 72 % obserwowano w grupie pacjentów otrzymujących Kalcvens. Mediana WLB według oceny badacza nie została osiągnięta w grupie Kalcvens i wynosiła 16,8 miesiąca w grupie IR/BR. Wyniki oceny skuteczności przeprowadzonej przez badacza przedstawiono w tabeli 8. Krzywe Kaplana-Meiera dla WLB według oceny badacza przedstawiono na rysunku 3.

Tabela 8. Wyniki oceny skuteczności przeprowadzonej przez badacza przy ostatecznej analizie u pacjentów z CLL (w badaniu ASCEND)

CI – przedział ufności; HR – hazard ratio; n.d. – nie osiągnięto; PD – postęp choroby.

* Według oceny badacza.

a Mediana PFS nie została osiągnięta w obu grupach. Wartość p dla PFS wyniosła 0,0783

† Na podstawie skategoryzowanego modelu regresji proporcjonalnych ryzyk Coxa.

Rysunek 3. Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS według oceny badacza u pacjentów z CLL
(w badaniu ASCEND)

Czas od momentu randomizacji (miesiące)

Wyniki EFS dla leku Kalcvens w analizie końcowej były podobne we wszystkich podgrupach, w tym w podgrupach z objawami wysokiego ryzyka, i odpowiadały wynikom analizy pierwotnej.

Populacja pediatryczna

Europejska Agencja Leków zwolniła z obowiązku przedstawienia wyników badań leku Kalcvens we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej w przypadku CLL (informacje dotyczące stosowania u dzieci znajdują się w sekcji „Sposób dawkowania i dawka”).

Farmakokinetyka.

Farmakokinetyka akalabrutynibu i jego aktywnego metabolitu ACP-5862 została zbadana w badaniach prowadzonych wśród zdrowych osób oraz pacjentów z chłoniakami limfoproliferacyjnymi typu B. Akałabrutynib charakteryzuje się zależnością dawkową, a parametry farmakokinetyczne zarówno akalabrutynibu, jak i ACP-5862 są prawie liniowe w zakresie dawek od 75 do 250 mg. Według danych z modelowania populacyjnego farmakokinetyka akalabrutynibu i ACP-5862 jest podobna u pacjentów z różnymi chłoniakami limfoproliferacyjnymi typu B. U pacjentów z chłoniakami limfoproliferacyjnymi typu B (w tym u pacjentów z CLL) średnia geometryczna pola pod krzywą „stężenie–czas” w stanie stacjonarnym na dobę (AUC24h) dla akalabrutynibu i ACP-5862 wynosiła odpowiednio 1679 ng×godz/ml i 438 ng/ml, a maksymalne stężenie akalabrutynibu w osoczu (Cmax) – odpowiednio 4166 ng/ml i 446 ng/ml przy dawce zalecanej 100 mg dwa razy na dobę.

Stwierdzono, że tabletki Kalcvens i kapsułki Kalcvens są bioekwiwalentne. Tabletki Kalcvens zawierają akalabrutynibu malinian, formę soli akalabrutynibu, która wykazuje wyższą rozpuszczalność przy wysokim pH niż zasada akalabrutynibu, która jest substancją czynną w kapsułkach Kalcvens. W związku z tym tabletki Kalcvens charakteryzują się lepszą absorpcją w połączeniu z lekami obniżającymi kwasowość soku żołądkowego.

Absorpcja

Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia akalabrutynibu i ACP-5862 w osoczu (Tmax) wynosił odpowiednio 0,2–3,0 godziny i 0,5–4,0 godziny. Biodostępność absolutna leku Kalcvens wynosiła 25%.

Wpływ pokarmu na akalabrutynib

U zdrowych osób przyjmowanie jednorazowej dawki 100 mg akalabrutynibu w postaci tabletek z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu i kalorii (około 918 kcal, 59 g węglowodanów, 59 g tłuszczu i 39 g białka) nie wpływało na średnią wartość AUC w porównaniu z przyjmowaniem leku na czczo. Natomiast Cmax zmniejszyło się o 54%, a Tmax wydłużyło się o 1–2 godziny.

Rozkład

Odwrotne wiązanie z białkami osocza ludzkiego wynosiło 99,4% dla akalabrutynibu i 98,8% dla ACP-5862. Średnie stosunki stężeń we krwi do osocza in vitro wynosiły 0,8 dla akalabrutynibu i 0,7 dla ACP-5862. Średni objętość rozkładu akalabrutynibu w stanie stacjonarnym (Vss) wynosił około 34 l.

Biotransformacja/metabolizm

In vitro akalabrutynib jest głównie metabolizowany przez enzymy CYP3A i w mniejszym stopniu poprzez koniugację z glutationem i hydrolizę amidów. ACP-5862 jest głównym metabolitem w osoczu krwi, który jest następnie metabolizowany głównie poprzez utlenianie pośredniczone przez CYP3A, a średnie geometryczne narażenie (AUC) ACP-5862 jest około 2–3 razy większe niż akalabrutynibu. ACP-5862 jest około 50% mniej skuteczny w hamowaniu BTK niż akalabrutynib.

Wyniki badań in vitro wskazują, że akalabrutynib nie hamuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1 ani UGT2B7 w klinicznie istotnych stężeniach i nie wpływa prawdopodobnie na klirens substratów tych CYP.

Wyniki badań in vitro wskazują, że ACP-5862 nie hamuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5, UGT1A1 ani UGT2B7 w klinicznie istotnych stężeniach i jego wpływ na klirens substratów tych CYP jest mało prawdopodobny.

Interakcje z białkami transportowymi

Wyniki badań in vitro wskazują, że akalabrutynib i ACP-5862 są substratami P-gp i BCRP. Jednak mało prawdopodobne jest, że współlekowanie z inhibitorami BCRP spowoduje klinicznie istotne interakcje z innymi lekami. Współlekowanie z inhibitorem OATP1B1/1B3 (600 mg ryfampicyny, dawka jednorazowa) prowadziło do wzrostu Cmax i AUC akalabrutynibu odpowiednio o 1,2 i 1,4 razy (N = 24, zdrowi ochotnicy), co nie jest klinicznie istotne.

Akalabrutynib i ACP-5862 nie hamują P-gp, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 ani MATE2-K w klinicznie istotnych stężeniach. W klinicznie istotnych stężeniach akalabrutynib może hamować BCRP w jelitach, podczas gdy ACP-5862 może hamować MATE1 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Akalabrutynib nie hamuje MATE1, a ACP-5862 nie hamuje BCRP w klinicznie istotnych stężeniach.

Wydalanie

Po jednorazowym doustnym przyjęciu akalabrutynibu w dawce 100 mg okres półtrwania (t1/2) wynosił 1,4 godziny. t1/2 aktywnego metabolitu ACP-5862 wynosił około 6,6 godziny.

Średni hipotetyczny klirens doustny (CL/F) u pacjentów z chłoniakami limfoproliferacyjnymi typu B wynosił odpowiednio 134 l/godz i 22 l/godz dla akalabrutynibu i ACP-5862.

Po jednorazowym przyjęciu przez zdrowych ochotników 100 mg akalabrutynibu znakowanego radioaktywnym izotopem [14C], 84% przyjętej dawki wydalało się z kałem, 12% – z moczem; mniej niż 2% wydalało się w niezmienionej formie.

Osobliwe kategorie pacjentów

Według danych z analizy populacyjnej farmakokinetyki wiek (>18 lat), płeć, rasa (raza kaukaska, afroamerykańscy) i masa ciała pacjenta nie miały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę akalabrutynibu i jego aktywnego metabolitu ACP-5862.

Populacja pediatryczna

Badania farmakokinetyczne leku Kalcvens z udziałem pacjentów w wieku do 18 lat nie były prowadzone.

Pacjenci z niewydolnością nerek

Akalabrutynib wydala się z moczem w minimalnym stopniu. Badania farmakokinetyki z udziałem pacjentów z niewydolnością nerek nie były prowadzone.

Według danych z analizy populacyjnej farmakokinetyki nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce między 408 pacjentami z łagodną niewydolnością nerek (oszacowana szybkość filtracji kłębuszkowej (eGFR) od 60 do 89 ml/min/1,73 m²), 109 pacjentami z umiarkowaną niewydolnością nerek (eGFR od 30 do 59 ml/min/1,73 m²) a 192 pacjentami z normalną funkcją nerek (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²). Farmakokinetyka akalabrutynibu nie była badana u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (eGFR < 29 ml/min/1,73 m²) ani u pacjentów z niewydolnością nerek wymagających dializy. W badaniach klinicznych nie uczestniczyli pacjenci z poziomem kreatyniny przekraczającym 2,5 razy wartość UWL (patrz sekcja „Sposób dawkowania i dawka”).

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Akalabrutynib jest metabolizowany w wątrobie. W specjalnych badaniach farmakokinetyki akalabrutynibu u pacjentów z łagodną (n = 6, klasa A wg klasyfikacji Childa-Pugha), umiarkowaną (n = 6, klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha) i ciężką niewydolnością wątroby (n = 8, klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha) (NW) zaobserwowano wzrost AUC odpowiednio o 1,9, 1,5 i 5,3 razy w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją wątroby (n = 6). Jednak nie stwierdzono istotnych zmian z punktu widzenia wydalania leku u pacjentów z umiarkowaną NW, co sugeruje, że wpływ ten był prawdopodobnie niedoszacowany w tym badaniu. Według danych z analizy populacyjnej farmakokinetyki nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic między pacjentami z łagodną (n = 79) lub umiarkowaną niewydolnością wątroby (n = 6) (z poziomem bilirubiny 1,5–3 razy wyższym niż UWL przy dowolnej aktywności AST) a pacjentami z normalną funkcją wątroby (n = 613) (z poziomem bilirubiny całkowitej i aktywnością AST w granicach UWL) (patrz sekcja „Sposób dawkowania i dawka”).

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Kalcvens jest wskazany jako monoterapia lub w kombinacji z obinutuzumabem w leczeniu dorosłych pacjentów z nieleczonym wcześniej przewlekłym limfocytowym białaczkiem (CLL).

Kalcvens jest wskazany jako monoterapia w leczeniu dorosłych pacjentów z przewlekłym limfocytowym białaczkiem (CLL), którzy otrzymali co najmniej jeden cykl terapii.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w sekcji „Skład”.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Akalabrutynib i jego aktywny metabolit są głównie metabolizowane przez enzym cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), a obie substancje są substratami glikoproteiny P (P-gp) oraz białka oporności na nowotwory piersi (BCRP).

Substancje czynne, które mogą prowadzić do zwiększenia stężenia akalabrutynibu w osoczu

Inhibitory CYP3A/P-gp

Stosowanie akalabrutynibu w połączeniu z silnym inhibitorem CYP3A/P-gp (200 mg itrakonazolu raz dziennie przez 5 dni) u zdrowych ochotników (n = 17) prowadziło do zwiększenia Cmax akalabrutynibu 3,9-krotnie, a AUC – 5-krotnie.

Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A/P-gp. Należy tymczasowo przerwać leczenie lekiem Kalcvens, jeśli przewiduje się krótkotrwałe stosowanie silnych inhibitorów CYP3A/P-gp (np. ketokonazolu, koniwaptanu, klaritromycyny, indynawiru, itrakonazolu, rytonawiru, telaprewiru, pozakonazolu, worykonazolu) (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Jednoczesne stosowanie leku z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A (400 mg flukenazolu jako dawka jednorazowa lub 200 mg izawukonazolu w trybie dawkowania powtarzanego przez 5 dni) u zdrowych ochotników zwiększało Cmax i AUC akalabrutynibu od 1,4 do 2 razy, podczas gdy Cmax i AUC jego aktywnego metabolitu ACP-5862 zmniejszyły się od 0,65 do 0,88 razy w porównaniu z samodzielnym stosowaniem akalabrutynibu. W przypadku stosowania w połączeniu z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A nie jest wymagana korekta dawki. Należy dokładnie monitorować stan pacjentów w celu wykrycia działań niepożądanych (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Substancje czynne, które mogą prowadzić do obniżenia stężenia akalabrutynibu w osoczu

Induktory CYP3A

Stosowanie akalabrutynibu w połączeniu z silnym induktorem CYP3A (600 mg ryfampicyny raz dziennie przez 9 dni) u zdrowych ochotników (n = 24) prowadziło do zmniejszenia Cmax akalabrutynibu o 68 %, a AUC – o 77 %.

Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami aktywności CYP3A (np. fenytoiną, ryfampicyną, karbamazepiną). Należy unikać jednoczesnego stosowania z naparstnikiem, ponieważ może on nieprzewidywalnie obniżyć stężenie akalabrutynibu w osoczu.

Leki obniżające kwasowość soku żołądkowego

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce akalabrutynibu przy jednoczesnym stosowaniu 100 mg akalabrutynibu w postaci tabletek z inhibitorem pompy protonowej (20 mg rabeprazolu dwa razy dziennie przez 3 dni). Tabletki akalabrutynibu można stosować razem z lekami obniżającymi kwasowość soku żołądkowego (inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptorów H2, leki przeciwwysiętkowe), w przeciwieństwie do kapsułek akalabrutynibu, przy których stosowaniu obserwuje się pogorszenie wchłaniania w przypadku jednoczesnego stosowania leków obniżających kwasowość soku żołądkowego.

Substancje czynne, których stężenie w osoczu może ulec zmianie w wyniku stosowania leku Kalcvens

Substraty CYP3A

Na podstawie danych badań in vitro nie można wykluczyć, że akalabrutynib hamuje CYP3A4 w jelitach i może zwiększać ekspozycję na substraty CYP3A4 w jelitach, wrażliwe na metabolizm CYP3A. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu akalabrutynibu z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym (np. cyklosporyna, ergotamina, pimozyd).

Wpływ akalabrutynibu na substraty CYP1A2

Badania in vitro wskazują, że akalabrutynib indukuje CYP1A2. Jednoczesne stosowanie akalabrutynibu z substratami CYP1A2 (np. teofilina, kofeina) może zmniejszyć ich ekspozycję.

Wpływ akalabrutynibu i jego aktywnego metabolitu ACP-5862 na układ transportu leków

Przy jednoczesnym stosowaniu substratów białka oporności na nowotwory piersi (BCRP) (np. metotreksat) akalabrutynib może zwiększać ich ekspozycję poprzez hamowanie tego białka w jelitach (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Aby zminimalizować możliwość interakcji w przewodzie pokarmowym, doustne substraty BCRP o wąskim zakresie terapeutycznym, takie jak metotreksat, należy przyjmować co najmniej 6 godzin przed lub po przyjęciu akalabrutynibu.

ACP-5862 może zwiększać ekspozycję na substraty białka ekstruzji leków i toksyn 1 (MATE1) (np. metformina) przy ich jednoczesnym stosowaniu poprzez hamowanie MATE1 (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). W przypadku jednoczesnego stosowania leków z rozdziałem zależnym od MATE1 (np. metformina) konieczne jest dokładne monitorowanie stanu pacjenta w celu wykrycia zmian tolerancji wynikających ze zwiększonej ekspozycji na lek współlekowany na tle przyjmowania leku Kalcvens.

Szczególności stosowania.

Krwawienia

U pacjentów z chorobami hematologicznymi, którzy otrzymywali lek Kalcvens jako monoterapię oraz w połączeniu z obinutuzumabem, obserwowano masywne krwawienia, w tym krwawienia do ośrodkowego układu nerwowego oraz krwawienia przewodu pokarmowego, niektóre z letalnym skutkiem. Krwawienia te występowały zarówno u pacjentów z trombocytopenią, jak i bez niej. Ogólnie mniej ciężkie krwawienia obejmowały powstawanie siniaków i plamików (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

Mechanizm rozwoju krwawień nie został w pełni poznany.

U pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe może występować zwiększony ryzyko krwawień. W razie konieczności jednoczesnego stosowania akalabrutynibu i leków przeciwzakrzepowych należy postępować ostrożnie, a pacjenci powinni być pod ścisłą obserwacją medyczną w celu wykrycia możliwych objawów krwawień. Nie należy przyjmować warkaryny ani innych antagonistów witaminy K jednocześnie z lekiem Kalcvens.

Należy wziąć pod uwagę korzyści i ryzyko związane z tymczasowym przerwaniem przyjmowania leku Kalcvens co najmniej przez 3 dni przed i po zabiegu chirurgicznym.

Infekcje

U pacjentów z chorobami hematologicznymi, którzy otrzymywali lek Kalcvens jako monoterapię oraz w połączeniu z obinutuzumabem, obserwowano ciężkie infekcje (bakterialne, wirusowe lub grzybicze), w tym zakończone śmiercią. Infekcje te występowały głównie przy braku neutropenii 3 lub 4 stopnia ciężkości, przy czym infekcje neutropenicze zaobserwowano u 1,9% pacjentów. Obserwowano przypadki infekcji spowodowanych reaktywacją wirusa zapalenia wątroby typu B (HBW), opryszczki pospolitej, aspergilozy, a także przypadki postępującej wielofocalnej leukoenkefalopatii (PML) (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

Reaktywacja wirusów

U pacjentów, którzy otrzymywali Kalcvens, obserwowano przypadki reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B. Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Kalcvens należy ustalić status wirusa zapalenia wątroby typu B (HBW). Pacjentom z dodatnimi wynikami badań serologicznych na wirusa zapalenia wątroby typu B przed rozpoczęciem leczenia należy skonsultować się z hepatologiem. Stan tych pacjentów należy monitorować i leczyć zgodnie z lokalnymi standardami medycznymi w celu zapobiegania reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B.

U pacjentów, którzy otrzymywali Kalcvens w przebiegu poprzedniej lub współistniejącej terapii immunosupresyjnej, obserwowano przypadki postępującej wielofocalnej leukoenkefalopatii (PML), niektóre zakończone śmiercią. Lekarze powinni brać pod uwagę ryzyko rozwoju PML podczas diagnozy różnicowej u pacjentów z nowymi objawami neurologicznymi, kognitywnymi lub zachowawczymi lub w przypadku ich nasilenia. W przypadku podejrzenia rozwoju PML należy przeprowadzić odpowiednie badania diagnostyczne i wstrzymać leczenie lekiem Kalcvens, aż do wykluczenia obecności PML. W przypadku jakichkolwiek wątpliwości należy rozważyć skierowanie do neurologa oraz przeprowadzenie odpowiednich badań diagnostycznych na PML, w tym MRI, najlepiej z kontrastem, analizę płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR) pod kątem DNA wirusa JC (poliomawirus) oraz powtarzane badania neurologiczne.

U pacjentów z zwiększonym ryzykiem wystąpienia infekcji oportunistycznych należy rozważyć możliwość podjęcia środków zapobiegawczych. Stan pacjentów należy monitorować w celu wykrycia objawów i oznak infekcji oraz przeprowadzić niezbędną terapię zgodnie z przyjętą praktyką.

Cytopenia

U pacjentów z chorobami hematologicznymi, którzy otrzymywali lek Kalcvens jako monoterapię oraz w połączeniu z obinutuzumabem, obserwowano przypadki cytopenii 3 lub 4 stopnia ciężkości, w tym neutropenii, anemii i trombocytopenii, spowodowane leczeniem. Należy wykonywać rozwinięte badania krwi zgodnie z wskazaniami medycznymi (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

Inne pierwotne nowotwory złośliwe

U pacjentów z chorobami hematologicznymi, którzy otrzymywali lek Kalcvens jako monoterapię oraz w połączeniu z obinutuzumabem, obserwowano inne pierwotne nowotwory złośliwe, w tym nowotwory skóry i nowotwory niezwiązane z ciałem. Często obserwowano przypadki rozwoju raka skóry. Należy monitorować stan pacjentów pod kątem rozwoju raka skóry oraz zalecać pacjentom unikanie długotrwałego przebywania na słońcu (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

Migotanie przedsionków

U pacjentów z chorobami hematologicznymi, którzy otrzymywali lek Kalcvens jako monoterapię oraz w połączeniu z obinutuzumabem, obserwowano migotanie/mrowienie przedsionków. Stan pacjentów należy monitorować w celu wykrycia objawów migotania i mrowienia przedsionków (takich jak kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia, ból w klatce piersiowej, duszność) oraz przeprowadzać EKG zgodnie z wskazaniami medycznymi (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Sposób stosowania i dawki”). Pacjentom, u których w trakcie terapii lekiem Kalcvens rozwinęło się migotanie przedsionków, należy dokładnie ocenić ryzyko rozwoju choroby zakrzepowo-embolicznej. U pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju choroby zakrzepowo-embolicznej należy rozważyć staranne kontrolowane leczenie lekami przeciwzakrzepowymi oraz alternatywne wobec leku Kalcvens opcje terapii.

Inne leki

Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A z lekiem Kalcvens prowadzi do zwiększenia ekspozycji na akalabrutynib we krwi i zwiększa tym samym ryzyko toksyczności. Z kolei jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A prowadzi do zmniejszenia ekspozycji na lek Kalcvens we krwi, co wiąże się z ryzykiem niewystarczającej skuteczności leczenia. Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A. Należy tymczasowo przerwać terapię lekiem Kalcvens, jeśli przewiduje się krótkotrwałe stosowanie takich inhibitorów (np. leków przeciwinfekcyjnych przez nie więcej niż siedem dni). U pacjentów przyjmujących umiarkowany inhibitor CYP3A należy uważnie obserwować stan w celu wykrycia objawów toksyczności (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A4 ze względu na ryzyko niewystarczającej skuteczności leczenia.

Kalcvens zawiera sód

W jednej dawce tego leku znajduje się mniej niż 1 mmol sodu (23 mg), co oznacza, że można go uznać za lek niezawierający sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety z zachowaną zdolnością do rozrodu

Kobietom z zachowaną zdolnością do rozrodu zaleca się unikanie zajścia w ciążę w trakcie terapii lekiem Kalcvens.

Stosowanie w czasie ciąży

Brakuje danych lub są one ograniczone co do stosowania akalabrutynibu u kobiet w ciąży. Wyniki badań na zwierzętach wskazują, że ekspozycja na akalabrutynib w czasie ciąży może stanowić zagrożenie dla płodu. U szczurów obserwowano dystocję (trudne lub długotrwałe porody), a podawanie akalabrutynibu ciężarnym królikom prowadziło do spowolnienia wzrostu płodu.

Kalcvens nie powinien być stosowany w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy stan kliniczny kobiety wymaga leczenia akalabrutynibem.

Stosowanie w czasie karmienia piersią

Nie wiadomo, czy akalabrutynib przechodzi do mleka matki. Brakuje danych dotyczących wpływu akalabrutynibu na niemowlęta karmione piersią lub na produkcję mleka. Akalabrutynib i jego aktywny metabolit wykryto w mleku szczurów. Nie można wykluczyć ryzyka dla niemowlęcia karmionego piersią. Kobietom zaleca się unikanie karmienia piersią w czasie przyjmowania leku Kalcvens oraz przez 2 dni po podaniu ostatniej dawki.

Plodność

Brakuje danych dotyczących wpływu leku Kalcvens na funkcję rozrodczą człowieka. Wyniki badań przedklinicznych akalabrutynibu na samcach i samicach szczurów nie wykazały negatywnego wpływu na ich funkcję rozrodczą.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub innych urządzeń.

Lek Kalcvens nie wpływa lub ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z innymi urządzeniami. Jednak w trakcie terapii akalabrutynibem mogą wystąpić uczucie zmęczenia i zawroty głowy, a w przypadku wystąpienia tych objawów pacjentom należy doradzić, aby nie prowadzili samochodu ani nie pracowali z innymi urządzeniami, dopóki objawy nie znikną.

Sposób stosowania i dawki

Ten lek należy stosować wyłącznie pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.

Dozowanie

Zalecana dawka wynosi 100 mg akalabrutynibu dwa razy na dobę (co odpowiada dawce dobowej 200 mg). Zobacz informacje o dozowaniu obinutuzumabu w ulotce do leku obinutuzumab.

Interwał między dawkami powinien wynosić około 12 godzin.

Leczenie lekiem Kalcvens należy kontynuować aż do postępu choroby lub wystąpienia nieakceptowalnego działania toksycznego.

Korekta dawki

Efekty uboczne

Rekomendacje dotyczące modyfikacji dawki leku Kalcvens w przypadku efektów ubocznych o nasileniu 3 stopnia i wyższym przedstawiono w tabeli 9.

Tabela 9. Rekomendacje dotyczące modyfikacji dawki w przypadku wystąpienia efektów ubocznych*

* Klasyfikacja działań niepożądanych zgodnie z wersją 4.03 Ogólnych kryteriów terminologicznych dotyczących działań niepożądanych Narodowego Instytutu Raka USA (NCI CTCAE).

Interakcje

Rekomendacje dotyczące stosowania leku Kalcvens z inhibitorami lub induktorami CYP3A przedstawiono w tabeli 10 (patrz sekcja „Interakcja z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji”).

Tabela 10. Stosowanie z inhibitorami lub induktorami CYP3A

Tabletki akalabrutynibu można stosować razem z lekami obniżającymi kwasowość soku żołądkowego (inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptorów H2, leki przeciwwskazowe), w przeciwieństwie do kapsułek akalabrutynibu, których stosowanie wiąże się z gorszym wchłanianiem przy jednoczesnym stosowaniu leków obniżających kwasowość soku żołądkowego (zob. rozdział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Pominięcie dawki leku

Jeśli pacjent pominął przyjęcie leku Kalcvens o więcej niż 3 godziny, następną dawkę należy przyjąć w regularnie zaplanowanym terminie. Nie należy przyjmować dodatkowej dawki leku w celu nadrobienia pominiętej dawki.

Osoby z grup szczególnych

Pacjenci w podeszłym wieku

Pacjentom w podeszłym wieku (powyżej 65 roku życia) nie wymaga się dostosowania dawki (zob. rozdział „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z niewydolnością nerek

Nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących stosowania leku u pacjentów z niewydolnością nerek. W badaniach klinicznych leku Kalcvens uczestniczyli pacjenci z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek. Pacjentom z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny > 30 ml/min) nie wymaga się dostosowania dawki. Należy zapewnić odpowiednią hydratację i okresowo kontrolować stężenie kreatyniny w surowicy. Lek Kalcvens należy przepisywać pacjentom z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) tylko wtedy, gdy potencjalna korzyść przewyższa ryzyko, a tacy pacjenci wymagają starannego monitorowania w celu wykrycia objawów toksyczności. Brak danych dotyczących pacjentów z ciężką niewydolnością nerek lub pacjentów poddawanych dializie (zob. rozdział „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Pacjentom z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasa A lub B wg klasyfikacji Childa-Pugh lub przy stężeniu bilirubiny całkowitej 1,5–3-krotnie wyższym niż górna granica normy [GGN], przy dowolnej aktywności ACT) nie wymaga się dostosowania dawki. Jednak pacjenci z umiarkowaną niewydolnością wątroby wymagają starannego monitorowania w celu wykrycia objawów toksyczności. Nie zaleca się stosowania leku Kalcvens u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugh lub przy stężeniu bilirubiny całkowitej 3-krotnie wyższym niż GGN, przy dowolnej aktywności ACT) (zob. rozdział „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z ciężkimi chorobami serca

W badaniach klinicznych leku Kalcvens nie uczestniczyli pacjenci z ciężkimi chorobami serca.

Sposób stosowania

Lek Kalcvens przeznaczony jest do doustnego stosowania. Tabletki należy połykać całe, popijając wodą, w mniej więcej tym samym czasie każdego dnia i niezależnie od posiłku (zob. rozdział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Nie należy żuć, mielić, rozpuszczać w płynie ani dzielić tabletek.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Kalcvens u dzieci (do 18 roku życia) nie zostały ustalone. Brak danych.

Przedawkowanie.

Objawy i specyficzne leczenie przedawkowania akalabrutynibem nie są znane. W przypadku przedawkowania pacjenci powinni być poddawani ścisłej obserwacji medycznej w celu wykrycia możliwych objawów lub objawów reakcji niepożądanych i, w razie potrzeby, otrzymywać leczenie objawowe.

Działania niepożądane.

▼Lek podlega dodatkowemu monitorowaniu. Umożliwia to szybkie wykrywanie nowych informacji dotyczących bezpieczeństwa. Specjalistom opieki zdrowotnej zaleca się zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstsze (≥ 20 %) działania niepożądane (DN) dowolnego stopnia zgłaszane u 1040 pacjentów otrzymujących lek Kalcvens w monoterapii to infekcje (66,7 %), ból głowy (37,8 %), biegunka (36,7 %), powstawanie siniaków (34,1 %), ból mięśniowo-szkieletowy (33,1 %), nudności (21,7 %), zmęczenie (21,3 %), kaszel (21 %) oraz wysypka (20,3 %). Najczęstsze (≥ 5 %) działania niepożądane o ciężkości stopnia 3 i wyższym to infekcje (17,6 %), leukopenia (14,3 %), neutropenia (14,2 %) oraz anemia (7,8 %).

Najczęstsze (≥ 20 %) DN dowolnego stopnia zgłaszane u 223 pacjentów otrzymujących Kalcvens w ramach terapii skojarzonej to infekcje (74 %), ból mięśniowo-szkieletowy (44,8 %), biegunka (43,9 %), ból głowy (43 %), leukopenia (31,8 %), neutropenia (31,8 %), kaszel (30,5 %), zmęczenie (30,5 %), artralgia (26,9 %), nudności (26,9 %), zawroty głowy (23,8 %) oraz zaparcia (20,2 %). Najczęstsze (≥ 5 %) działania niepożądane o ciężkości stopnia 3 i wyższym to leukopenia (30 %), neutropenia (30 %), infekcje (21,5 %), trombocytopenia (9 %) oraz anemia (5,8 %).

Podsumowana tabela działań niepożądanych

Poniżej przedstawiono listę działań niepożądanych (DN) zgłoszonych podczas badań klinicznych u pacjentów otrzymujących Kalcvens w leczeniu chorób nowotworowych układu krwiotwórczego. Średnia długość leczenia lekiem Kalcvens w zestawie połączonych danych wynosiła 26,2 miesiąca.

Działania niepożądane są wymienione według klas układów narządów zgodnie z Medycznym Słownikiem Działań Niepożądanych (MedDRA). W ramach każdej klasy układów narządów działania niepożądane są uporządkowane według malejącej częstości występowania. Kategorie częstości DN określono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (> 1/100 do < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100), niezwykle rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych). W ramach każdej kategorii częstości działania niepożądane są uporządkowane według malejącej ciężkości.

Tabela 11. Działania niepożądane* u pacjentów z chorobami nowotworowymi układu krwiotwórczego, którzy otrzymywali monoterapię akalabrutynibem (n = 1040)

* Zgodnie z klasyfikacją działań niepożądanych według wersji 4.03 Ogólnych Kryteriów Terminologicznych dotyczących Działań Niepożądanych Narodowego Instytutu Raka USA (NCI CTCAE).

† Obejmuje wiele terminów oznaczających działania niepożądane związane z lekami.

± W grupie leczonej acalabrutynibem w badaniu ASCEND odnotowano jeden przypadek wystąpienia zespołu lizy guza spowodowanego przyjmowanym lekiem.

§ Przedstawia częstość odchyleń wyników badań laboratoryjnych, a nie częstość zarejestrowanych działań niepożądanych.

¶ Przedstawione jako stopnie odchylenia od normy zgodnie z CTCAE.

Tabela 12. Działania niepożądane* u pacjentów z chorobami nowotworowymi układu krwiotwórczego, którzy otrzymywali terapię kombinowaną acalabrutynibem (n = 223)

* Zgodnie z klasyfikacją działań niepożądanych według wersji 4.03 Ogólnej Terminologii Kryteriów Działań Niepożądanych Narodowego Instytutu Raka USA (NCI CTCAE).

† Obejmuje wiele terminów określających działania niepożądane związane z lekami.

± W grupie akalabrutynibu w badaniu ASCEND zarejestrowano jeden przypadek wystąpienia zespołu lizy guza spowodowanego przyjmowaniem leku.

§ Przedstawia częstość odchyleń parametrów laboratoryjnych, a nie częstość zarejestrowanych działań niepożądanych.

¶ Przedstawione jako stopnie odchylenia od normy zgodnie z CTCAE.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zmniejszenie dawki lub przerwanie terapii w wyniku wystąpienia działań niepożądanych

Spośród 1040 pacjentów, którzy otrzymywali Kalcvens jako monoterapię, 9,3 % przerwało leczenie w wyniku wystąpienia działań niepożądanych. Główne działania niepożądane obejmowały zapalenie płuc, trombocytopenię i biegunkę. 4,2 % pacjentów wymagało zmniejszenia dawki leku z powodu wystąpienia działań niepożądanych. Główne działania niepożądane obejmowały reaktywację wirusa zapalenia wątroby typu B, sepsę i biegunkę.

Spośród 223 pacjentów, którzy otrzymywali Kalcvens w ramach terapii skojarzonej, 10,8 % przerwało leczenie w wyniku wystąpienia działań niepożądanych. Główne działania niepożądane obejmowały zapalenie płuc, trombocytopenię i biegunkę. 6,7 % pacjentów wymagało zmniejszenia dawki leku z powodu wystąpienia działań niepożądanych. Główne działania niepożądane obejmowały neutropenię, biegunkę i wymioty.

Pacjenci w podeszłym wieku

Spośród 1040 uczestników badań klinicznych stosowania leku Kalcvens jako monoterapii, 41 % stanowili pacjenci w wieku powyżej 65 lat i do 75 roku życia, a 22 % – w wieku powyżej 75 lat. Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic pod względem bezpieczeństwa lub skuteczności terapii między pacjentami powyżej 65 roku życia a młodszych pacjentów.

Spośród 223 pacjentów, którzy byli uczestnikami badań klinicznych stosowania leku Kalcvens w połączeniu z obinutuzumabem, 47 % miało powyżej 65 lat i do 75 roku życia, a 26 % – powyżej 75 roku życia. Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic pod względem bezpieczeństwa lub skuteczności terapii między pacjentami powyżej 65 roku życia a młodszych pacjentów.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Zautomatyzowany System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

36 miesięcy.

Warunki przechowywania.

Lek nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 8 tabletów powlekanych powłoką filmową w blistrze; 7 blisterów w pudełku kartonowym lub po 10 tabletów powlekanych powłoką filmową w blistrze; 6 blisterów w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

AstraZeneca AB/AstraZeneca AB.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Gertunavägen, Södertälje, 152 57, Szwecja/Gartunavagen, Sodertalje, 152 57, Sweden.