Каксита

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА КАКСИТА (CAXETA)

Состав:

действующее вещество: капецитабин;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит капецитабина 500 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза 2910, лактоза безводная, тальк, стеарат магния, опадрай II оранжевый 30F530001 [гипромеллоза; лактоза, моногидрат; диоксид титана (Е 171); макрогол ПЭГ 4000; оксид железа желтый (Е 172); оксид железа красный (Е 172)].

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: двояковыпуклые таблетки овальной формы, покрытые пленочной оболочкой, персикового цвета, с тиснением «500» с одной стороны и гладкие с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пиримидина. Код АТХ L01B С06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Капецитабин — нецитотоксическое производное фторпиримидина карбамата, пероральный пролекарственный препарат цитотоксического соединения 5-фторурацила (5-ФУ). Капецитабин активируется в несколько ферментных этапов. Заключительное превращение в 5-ФУ происходит под действием тимидинфосфорилазы в ткани опухоли, а также в здоровых тканях организма, однако, как правило, на низком уровне. На моделях ксенотрансплантатов рака человека капецитабин продемонстрировал синергический эффект в комбинации с доцетакселом, что может быть связано с повышением активности тимидинфосфорилазы под действием доцетаксела.

Данные свидетельствуют о том, что метаболизм 5-ФУ по анаболическому пути блокирует реакцию метилирования дезоксиуридила до тимидилата, тем самым препятствуя синтезу дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Встраивание 5-ФУ также угнетает синтез РНК и белков. Поскольку ДНК и РНК необходимы для деления и роста клеток, 5-ФУ может вызывать дефицит тимидина, способствующий несбалансированному росту и гибели клеток. Воздействие на ДНК и РНК более выражено в клетках с более интенсивной пролиферацией и с более высоким уровнем метаболизма 5-ФУ.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика капецитабина была изучена в диапазоне доз 502–3514 мг/м²/сут. Параметры капецитабина, 5'-дезокси-5-фторцитидина (5'-ДФЦТ) и 5'-дезокси-5-фторуридина (5'-ДФУР) в 1-й и 14-й день были схожими. В 14-й день показатель AUC 5-ФУ был на 30–35 % выше. Снижение дозы капецитабина приводило к снижению экспозиции 5-ФУ более чем пропорционально дозе вследствие нелинейной фармакокинетики активного метаболита.

Всасывание.

После перорального приема капецитабин быстро и полностью всасывается, после чего проходит его биотрансформацию в метаболиты 5'-дезокси-5-фторцитидин (5'-ДФЦТ) и 5'-ДФУР. Прием пищи замедляет скорость всасывания капецитабина, однако не оказывает существенного влияния на величину площади под кривой «концентрация–время» (AUC) 5'-ДФУР и последующего метаболита 5-ФУ. При применении препарата в дозе 1250 мг/м² после еды на 14-й день максимальные концентрации С_max капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляли соответственно 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации T_max составляло 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 и 3,34 ч, а AUC — 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 и 36,3 мкг×ч/мл соответственно.

Распределение.

Исследования плазмы человека in vitro показали, что связывание с белками (в основном с альбумином) для капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ составляет соответственно 54 %, 10 %, 62 % и 10 %.

Метаболизм.

Метаболизируется в печени под действием карбоксилэстеразы до метаболита 5'-ДФЦТ, который затем превращается в 5'-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся в основном в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая каталитическая активация 5'-ДФУР происходит за счет тимидинфосфорилазы. Ферменты, участвующие в каталитической активации, находятся как в опухолевых, так и в нормальных тканях, однако обычно на более низком уровне. Дальнейшая ферментная биотрансформация капецитабина до 5-ФУ приводит к более высоким концентрациям в опухолевых тканях. При колоректальных опухолях значительная часть 5-ФУ локализуется в стромальных клетках опухоли. После перорального применения капецитабина пациентам с колоректальным раком отношение концентрации 5-ФУ в колоректальных опухолях к концентрации в прилегающих тканях составляло 3,2 (диапазон от 0,9 до 8,0). Отношение концентрации 5-ФУ в опухоли к концентрации в плазме крови составляло 21,4 (диапазон от 3,9 до 59,9, N = 8), в то время как отношение концентрации в здоровых тканях к концентрации в плазме крови составляло 8,9 (диапазон от 3,0 до 25,8, N = 8). Активность тимидинфосфорилазы была в 4 раза выше в первичной колоректальной опухоли по сравнению с прилегающими нормальными тканями. По данным иммуногистохимических исследований, большая часть тимидинфосфорилазы локализуется в стромальных клетках опухоли.

Затем 5-ФУ катаболизируется дигидропиримидиндегидрогеназой (ДПД) с образованием менее токсичного дигидро-5-фторурацила (ФУН₂). Дигидропиримидиназа расщепляет пиримидиновое кольцо с образованием 5-фторуридила пропионовой кислоты (ФУПК). Заключительной реакцией является расщепление β-уреидопропионазой ФУПК до α-фтор-β-аланина (ФБАЛ), который выделяется с мочой. Активность дигидропиримидиндегидрогеназы лимитирует скорость реакции. Дефицит ДПД может привести к увеличению токсичности капецитабина.

Выведение.

Период полувыведения (Т_1/2) капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет соответственно 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 и 3,23 часа. Капецитабин и метаболиты капецитабина в основном выводятся с мочой. Экскреция с мочой — 95,5 %, с калом — 2,6 %. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, составляющий 57 % от принятой дозы. Около 3 % принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

Комбинированная терапия.

В исследованиях фазы I не было выявлено влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела и паклитаксела (C_max и AUC), а также влияния доцетаксела и паклитаксела на фармакокинетику капецитабина и 5'-ДФУР.

Фармакокинетика в особых клинических группах.

Популяционный фармакокинетический анализ был проведен после лечения капецитабином в дозе 1250 мг/м² дважды в сутки у 505 пациентов с колоректальным раком. Пол, наличие или отсутствие метастазов в печени до начала лечения, индекс общего состояния пациента по Карновскому, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) не оказывали достоверного влияния на фармакокинетику 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.

Пациенты с метастатическим поражением печени. Согласно данным фармакокинетических исследований, у пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени, обусловленной метастазами, биодоступность капецитабина и экспозиция 5-ФУ могут повышаться по сравнению с таковыми у пациентов без нарушений функции печени. Данные по фармакокинетике у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек. При различной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности у онкобольных фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от клиренса креатинина (КК). КК влияет на величину AUC 5'-ДФУР (увеличение AUC на 35 % — при снижении КК на 50 %) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114 % при снижении КК на 50 %). ФБАЛ — метаболит, не обладающий антипролиферативной активностью.

Пожилой возраст. По данным популяционного фармакокинетического анализа, включавшего пациентов широкого возрастного диапазона (27–86 лет), из которых 234 пациента (46 %) были в возрасте 65 лет и старше, возраст не влияет на фармакокинетику 5'-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивается с возрастом (увеличение возраста на 20 % сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15 %), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.

Этнические факторы. После перорального применения капецитабина в дозе 825 мг/м² дважды в сутки в течение 14 дней у пациентов японской национальности (N = 18) C_max капецитабина была ниже на 36 %, а AUC — на 24 % по сравнению с таковыми у пациентов европеоидной расы (N = 22). Также пациенты японской национальности имели C_max ФБАЛ ниже на 25 %, а AUC — на 34 % по сравнению с пациентами европеоидной расы. Клиническая значимость этих различий неизвестна. Существенных различий в экспозиции других метаболитов (5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ) не наблюдается.

Клинические характеристики.

Показания.

Рак молочной железы:

• местнораспространенный или метастатический рак молочной железы – препарат применяют в комбинации с доцетакселом после неэффективной химиотерапии, включающей препараты антрациклинового ряда;
• местнораспространенный или метастатический рак молочной железы – препарат применяют в качестве монотерапии после неэффективной химиотерапии, включавшей таксаны и препараты антрациклинового ряда, или при наличии противопоказаний к терапии антрациклиновыми препаратами.

Рак ободочной кишки, колоректальный рак:

• рак ободочной кишки – препарат применяют в адъювантной терапии после хирургического лечения рака III стадии (стадия С по Дьюку);
• метастатический колоректальный рак.

Рак желудка:

• применяют в качестве препарата первой линии для лечения распространенного рака желудка в комбинации с препаратами на основе платины.

Противопоказания.

Тяжелые, в том числе неожиданные, реакции на лечение фторпиримидином в анамнезе. Гиперчувствительность к капецитабину или к любому компоненту препарата, или к фторурацилу. Полное отсутствие активности дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) (см. раздел «Особенности применения»).

Беременность и грудное вскармливание.

Тяжелая лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Тяжелые нарушения функции печени.

Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин).

Одновременный прием соривудина или его структурных аналогов, таких как бривудин.

Противопоказания к применению любого лекарственного средства, применяемого в комбинации.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых пациентов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Антикоагулянты кумаринового ряда. Капецитабин усиливает эффекты непрямых антикоагулянтов (варфарин и фенпрокумон), что может привести к нарушению свертывания крови и возникновению кровотечений через несколько дней или месяцев после начала терапии капецитабином, а в отдельных случаях — в течение одного месяца после окончания лечения капецитабином. В клиническом фармакокинетическом исследовании взаимодействия после однократного введения S‑варфарина в дозе 20 мг лечение капецитабином приводило к увеличению AUC варфарина на 57 % и международного нормализованного отношения на 91 %. Поскольку метаболизм R-варфарина не нарушался, это свидетельствует о том, что капецитабин ингибирует изофермент 2С9 и не влияет на изоферменты 1А2 и 3А4. У пациентов, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты – производные кумарина, необходимо тщательно мониторировать показатели свертывания крови (международный нормализованный коэффициент или протромбиновое время) и корректировать дозу антикоагулянта.

Субстраты цитохрома Р450 2С9. Исследования взаимодействия капецитабина с другими препаратами, метаболизирующимися изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450, за исключением варфарина, не проводились. Необходимо с осторожностью назначать капецитабин вместе с этими препаратами (например, с фенитоином).

Фенитоин. При одновременном применении капецитабина и фенитоина сообщалось об отдельных случаях повышения концентрации фенитоина в плазме крови, сопровождавшихся симптомами интоксикации фенитоином. У пациентов, принимающих капецитабин одновременно с фенитоином, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме.

Фолиновая/фолиевая кислота. Фолиевая кислота существенно не влияет на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов. Однако фолиевая кислота влияет на фармакодинамику капецитабина, что может привести к увеличению токсичности капецитабина: максимальная переносимая доза капецитабина в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозирования составляет 3000 мг/м² в сутки, а при комбинированном применении с фолиевой кислотой (30 мг перорально дважды в день) – только 2000 мг/м² в сутки. Повышенная токсичность возможна при переходе с 5‑ФУ/лейковорином на схему лечения капецитабином. Это также может наблюдаться при применении фолиевой кислоты с целью устранения дефицита фолиевой кислоты из-за схожести между фолиевой и фолиновой кислотами.

Соривудин и его аналоги. В научной литературе описано клинически значимое взаимодействие между соривудином и 5-ФУ в результате ингибирования соривудином дигидропиримидиндегидрогеназы. Такое взаимодействие потенциально может привести к летальному усилению токсичности фторпиримидинов. Поэтому препарат Каксита нельзя одновременно применять с соривудином или его структурными аналогами, такими как бривудин (см. раздел «Противопоказания»). Интервал между началом лечения препаратом Каксита и окончанием лечения соривудином или его структурными аналогами должен составлять не менее 4 недель.

Антациды. Изучалось влияние антацидов, содержащих гидроксид алюминия и магния, на фармакокинетику капецитабина. Антациды, содержащие гидроксид алюминия и магния, незначительно повышают концентрации капецитабина и его метаболита 5'‑ДФЦР в плазме; на три основных метаболита (5'‑ДФУР, 5‑ФУ и ФБА) капецитабина они не влияют.

Аллопуринол. Наблюдалось взаимодействие между аллопуринолом и 5‑фторурацилом с возможным снижением эффективности 5‑фторурацила. В связи с этим следует избегать одновременного применения препарата Каксита и аллопуринола.

Интерферон альфа. Максимальная переносимая доза капецитабина составляет 2000 мг/м² в сутки при комбинированном применении с интерфероном альфа‑2а (3 млн МЕ/м² в сутки) по сравнению с 3000 мг/м² в сутки при применении капецитабина в режиме монотерапии.

Лучевая терапия. Максимальная переносимая доза капецитабина в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозирования составляет 3000 мг/м² в сутки, при комбинированном применении с лучевой терапией рака прямой кишки – 2000 мг/м² в сутки при непрерывном курсе лучевой терапии или ежедневном 6-недельном курсе лучевой терапии с понедельника по пятницу.

Оксалиплатин. При комбинированном применении капецитабина и оксалиплатина, с бевацизумабом или без него, не отмечено клинически значимых различий в экспозиции капецитабина или его метаболитов, свободной платины и суммарной платины.

Бевацизумаб. Не отмечено клинически значимого влияния бевацизумаба на фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов в присутствии оксалиплатина.

Взаимодействие лекарственного средства с пищей

Во всех клинических исследованиях пациентам давались указания принимать капецитабин в течение 30 минут после приема пищи. Поскольку имеющиеся данные о безопасности и эффективности основаны на применении капецитабина с пищей, рекомендуется принимать препарат Каксита с пищей. Прием препарата Каксита с пищей приводит к замедлению скорости всасывания капецитабина.

Особенности применения.

Токсическое действие, зависящее от дозы, проявляется диареей, болями в животе, тошнотой, стоматитом, пальмоплантарным синдромом (пальмоплантарные кожные реакции, пальмоплантарная эритродизестезия). Большинство побочных реакций обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.

Диарея. За пациентами с тяжелой диареей необходимо тщательно наблюдать, проводить регидратацию и восполнение потерь электролитов при дегидратации. Можно назначить стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид). Диарея II степени по критериям Национального онкологического института Канады (NCIC СТС, версия 2) определяется как увеличение числа дефекаций до 4–6 раз в сутки или дефекации ночью; диарея III степени — как увеличение числа дефекаций до 7–9 раз в сутки или недержание кала и мальабсорбция. Диарея IV степени определяется как увеличение числа дефекаций ≥ 10/сутки или массивная диарея с примесью крови, либо необходимость назначения парентерального питания. При необходимости дозу препарата следует уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дегидратация. Необходимо предотвращать развитие дегидратации и проводить коррекцию дегидратации в случае её возникновения. Дегидратация может быстро развиться у пациентов с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей. Дегидратация может вызвать острую почечную недостаточность, особенно у пациентов с уже существующим нарушением функции почек или при одновременном применении капецитабина с лекарственными средствами, обладающими нефротоксическим действием. Острая почечная недостаточность в результате дегидратации может быть потенциально летальной. При появлении дегидратации II степени (или выше) лечение препаратом Каксита необходимо немедленно прекратить и провести коррекцию дегидратации. Возобновление лечения возможно при адекватной коррекции дегидратации и коррекции/контроле причин, вызвавших дегидратацию (см. раздел «Способ применения и дозы»). Коррекцию дозы при возникновении провоцирующих побочных явлений проводят при необходимости.

Пальмоплантарный синдром (синонимы: пальмоплантарные кожные реакции или пальмоплантарная эритродизестезия, или периферическая эритема, вызванная химиотерапией).

Пальмоплантарный синдром I степени не нарушает повседневную активность пациента и проявляется онемением, парестезиями, дизестезиями, покалыванием, безболезненным отеком или покраснением ладоней и/или подошв и/или дискомфортом.

Пальмоплантарный синдром II степени проявляется болезненным покраснением и отеками кистей рук и/или подошв; дискомфорт, вызванный этими проявлениями, нарушает повседневную активность пациента.

Пальмоплантарный синдром III степени определяется как влажная десквамация, образование язв, появление пузырей, острая боль в ладонях и/или подошвах, тяжелый дискомфорт, не позволяющий пациенту работать или заниматься повседневной деятельностью.

Персистирующий или тяжелый пальмоплантарный синдром (степени II или выше) может в конечном итоге привести к потере отпечатков пальцев, что может повлиять на идентификацию пациента.

При появлении пальмоплантарного синдрома II или III степени прием капецитабина следует прекратить до исчезновения симптомов или их уменьшения до I степени; при повторном появлении синдрома III степени дозу капецитабина необходимо уменьшить. Пациентам, одновременно получающим препарат Каксита и цисплатин, применение витамина B6 (пиридоксина) с целью симптоматического или вторичной профилактики пальмоплантарного синдрома не рекомендуется, поскольку опубликованные данные свидетельствуют, что это может привести к снижению эффективности цисплатина. Некоторые данные свидетельствуют, что декспантенол эффективен для профилактики пальмоплантарного синдрома у пациентов, получавших капецитабин.

Кардиотоксичность. Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при применении других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, кардиогенный шок, внезапную смерть, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения ЭКГ (включая очень редкие случаи удлинения интервала QT). Эти побочные эффекты чаще характерны для пациентов с ишемической болезнью сердца. При применении капецитабина сообщалось о случаях сердечных аритмий (включая фибрилляцию желудочков, пируэтную желудочковую тахикардию, брадикардию), стенокардии, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, кардиомиопатии. Назначая препарат Каксита пациентам с клинически значимыми заболеваниями сердца, аритмиями и стенокардией, необходимо соблюдать осторожность.

Гипо- или гиперкальциемия. Во время лечения капецитабином сообщалось о гипо- или гиперкальциемии.

Заболевания центральной или периферической нервной системы. Назначая препарат Каксита пациентам с заболеваниями центральной или периферической нервной системы, например, метастазами в головной мозг или нейропатией, необходимо соблюдать осторожность.

Сахарный диабет или нарушения уровня электролитов. Назначая препарат Каксита пациентам с сахарным диабетом или нарушениями уровня электролитов, необходимо соблюдать осторожность, поскольку применение капецитабина может привести к ухудшению их течения.

Антикоагулянты — производные кумарина. В исследовании взаимодействия с однократным применением варфарина наблюдалось значительное увеличение средней площади под кривой «концентрация – время» (AUC) S-варфарина (на 57 %), что свидетельствует о наличии взаимодействия, вероятно, вследствие подавления капецитабином изофермента 2С9 системы цитохрома Р450. У пациентов, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты — производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови (международное нормализованное отношение или протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта.

Нарушения функции печени. В связи с отсутствием данных о безопасности и эффективности у пациентов с нарушением функции печени при применении препарата Каксита необходимо проводить тщательный мониторинг состояния пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести, независимо от наличия или отсутствия метастазов в печени. Если в результате лечения капецитабином наблюдается гипербилирубинемия, превышающая верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, или повышается активность печеночных аминотрансфераз (АЛТ, АСТ) более чем в 2,5 раза по сравнению с верхней границей нормы, применение капецитабина следует приостановить. Лечение капецитабином в качестве монотерапии можно возобновить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных границ.

Нарушения функции почек. Частота возникновения побочных реакций II и IV степени у пациентов с нарушением функции почек умеренной степени тяжести (клиренс креатинина — 30–50 мл/мин) повышена по сравнению с таковой в общей группе пациентов.

Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД). Иногда в результате дефицита активности ДПД наблюдалась неожиданная тяжелая токсичность (например, стоматит, диарея, воспаление слизистых оболочек, нейтропения и нейротоксичность), связанная с 5-фторурацилом (5-ФУ).

У пациентов с низкой активностью ДПД или отсутствием активности ДПД, фермента, участвующего в расщеплении фторурацила, существует повышенный риск возникновения тяжелых, опасных для жизни или летальных побочных реакций, вызванных фторурацилом. Хотя дефицит ДПД невозможно точно установить, известно, что у пациентов с определенными гомозиготными или некоторыми комбинированными гетерозиготными мутациями в генетическом локусе DPYD (например, DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3 вариации), которые могут привести к полному или почти полному отсутствию ферментативной активности ДПД (по данным лабораторных анализов), наблюдается самый высокий риск опасной для жизни или летальной токсичности, и таких пациентов не следует лечить препаратом Каксита (см. раздел «Противопоказания»). Для пациентов с полным отсутствием активности ДПД не установлена доза с доказанной безопасностью.

Было показано, что пациенты с известными гетерозиготными DPYD-вариациями (в частности, DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3 вариации) имеют повышенный риск развития тяжелой токсичности при лечении капецитабином.

Частота гетерозиготного DPYD*2A генотипа в гене DPYD у пациентов европеоидной расы составляет около 1 %, 1,1 % для c.2846A>T, 2,6–6,3 % для c.1236G>A/HapB3 вариаций и 0,07–0,1 % для c.1679T>G. Рекомендуется проведение генотипирования этих аллелей с целью выявления пациентов, имеющих повышенный риск возникновения тяжелой токсичности. Данные о частоте этих DPYD-вариаций в различных популяциях европеоидной расы ограничены. Не следует исключать, что и другие редкие вариации также могут быть связаны с повышенным риском возникновения тяжелой токсичности.

Пациентов с частичным дефицитом ДПД, в частности с гетерозиготной мутацией гена DPYD, если считается, что польза от применения препарата Каксита превышает риски, учитывая целесообразность назначения альтернативных режимов химиотерапии, не основанных на фторпиримидинах, следует лечить с особой осторожностью и проводить тщательный мониторинг их состояния с коррекцией дозы в зависимости от токсичности. Следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы для таких пациентов с целью предотвращения возникновения серьезной токсичности. Недостаточно данных, чтобы рекомендовать определенную дозу пациентам с частичной активностью ДПД по результатам специфического теста. Сообщалось, что DPYD*2A, c.1679T>G вариации приводят к большему снижению ферментативной активности с более высоким риском развития побочных реакций, чем другие виды вариаций. Влияние снижения дозы на эффективность в настоящее время не определено. Таким образом, при отсутствии серьезной токсичности доза препарата может быть повышена при условии тщательного контроля состояния пациента.

Пациенты, имевшие отрицательный результат теста на указанные выше аллели, все же могут иметь риск возникновения тяжелых побочных реакций.

У пациентов с нераспознанным дефицитом ДПД, которых лечили капецитабином, а также у пациентов с отрицательным результатом теста на наличие специфических DPYD-вариаций могут наблюдаться проявления угрожающей для жизни токсичности, схожие с острым передозировкой (см. раздел «Передозировка»). При острой токсичности II–IV степени лечение следует немедленно прекратить. Следует рассмотреть вопрос об окончательной отмене лечения, учитывая клиническую оценку возникновения, продолжительности и тяжести наблюдаемой токсичности.

Офтальмологические осложнения. Состояние пациентов следует тщательно контролировать на предмет офтальмологических осложнений, таких как кератит или поражения роговицы, особенно при наличии в анамнезе заболеваний органов зрения. При клинической необходимости следует начать лечение нарушений зрения.

Тяжелые кожные реакции. Лечение капецитабином может вызвать тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Следует окончательно прекратить применение препарата Каксита пациентам, у которых развились тяжелые кожные реакции во время применения препарата.

Поскольку препарат содержит безводную лактозу в качестве вспомогательного вещества, пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа, нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует применять препарат Каксита.

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с истекшим сроком годности: попадание лекарственного средства во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Лекарственное средство не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую «систему сбора отходов», если таковая существует.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у мужчин и женщин

Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать предотвращать беременность во время лечения капецитабином. При наступлении беременности во время лечения пациентке следует разъяснить потенциальное негативное влияние на плод. Следует применять эффективные методы контрацепции во время лечения.

Беременность

Применение препарата Каксита беременным не изучалось, однако можно предположить, что применение препарата Каксита может быть вредным для плода при использовании у беременных. В исследованиях репродуктивной токсичности на животных капецитабин вызывал эмбриолетальность и тератогенность, которые являются ожидаемыми эффектами производных фторпиримидина. В период беременности не следует применять препарат Каксита.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли препарат Каксита в грудное молоко человека. В грудном молоке кормящих животных были обнаружены значительные количества капецитабина и его метаболитов. Поэтому при лечении препаратом Каксита кормление грудью не рекомендуется.

Фертильность

Отсутствуют данные о влиянии капецитабина на фертильность. В базовые исследования применения капецитабина включались только женщины репродуктивного возраста и мужчины, которые соглашались применять приемлемые методы контроля рождаемости для предотвращения беременности во время исследования и соответствующий период после него. В исследованиях на животных наблюдалось влияние на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами. Препарат Каксита может вызвать головокружение, слабость и тошноту.

Способ применения и дозы.

Препарат Каксіта следует назначать только квалифицированным врачом, имеющим опыт применения противоопухолевых лекарственных средств. Все пациенты должны тщательно наблюдаться в течение первого цикла лечения.

Лечение следует прекратить в случае прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Препарат принимают перорально не позднее чем через 30 минут после приёма пищи, запивая водой.

Монотерапия

Рак ободочной кишки, колоректальный рак и рак молочной железы. Рекомендуемая начальная суточная доза препарата Каксіта, применяемого в качестве адъювантной терапии, составляет 2 500 мг/м² поверхности тела и применяется по трёхнедельным циклам: принимают ежедневно в течение 2 недель, после чего делают недельный перерыв. Суточную дозу препарата Каксіта распределяют на два приёма (по 1250 мг/м² поверхности тела утром и вечером). Рекомендуемая общая продолжительность адъювантной терапии у пациентов с раком ободочной кишки III стадии составляет 6 месяцев.

Комбинированная терапия

Рак молочной железы. При применении в комбинации с доцетакселом рекомендуемая начальная доза для лечения метастатического рака молочной железы составляет 1250 мг/м² 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом (в сочетании с доцетакселом 75 мг/м² 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии). Премедикацию пероральными кортикостероидами, такими как дексаметазон, проводят перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по применению доцетаксела пациентам, получающим комбинацию капецитабин плюс доцетаксел.

Рак ободочной кишки, колоректальный рак, рак желудка. При комбинированной терапии начальную дозу препарата Каксіта необходимо снизить до 800–1000 мг/м² 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом или до 625 мг/м² 2 раза в сутки при непрерывном применении. При комбинации с иринотеканом (200 мг/м² в день 1) рекомендуемая начальная доза составляет 800 мг/м² 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом. Включение бевацизумаба в схему комбинированной терапии не влияет на начальную дозу препарата Каксіта.

Противорвотные средства и премедикацию для обеспечения адекватной гидратации назначают пациентам, получающим препарат Каксіта в комбинации с цисплатином или оксалюплатином, перед введением цисплатина в соответствии с инструкцией по применению цисплатина и оксалюплатина. Общая рекомендуемая продолжительность адъювантной терапии у пациентов с раком ободочной кишки III стадии составляет 6 месяцев.

Дозу препарата Каксіта рассчитывают в зависимости от площади поверхности тела.

В таблицах 1, 2 приведены расчёты стандартной и сниженной (см. раздел «Коррекция дозы в процессе лечения» ниже) начальной дозы препарата Каксіта 1250 мг/м² или 1000 мг/м².

Таблица 1

Расчёты стандартной и сниженной начальной дозы препарата Каксіта 1250 мг/м² в зависимости от площади поверхности тела

Доза 1250 мг/м2 (2 раза в сутки)
Площадь поверхности тела, м2	Полная доза 1250 мг/м2	Количество таблеток 150* мг и/или 500 мг на каждый прием (утром и вечером)		Сниженная доза (75 %) 950 мг/м2	Сниженная доза (50 %) 625 мг/м2
	Доза на 1 прием, мг	150* мг	500 мг	Доза на 1 прием, мг	Доза на 1 прием, мг
≤ 1,26	1500	-	3	1150	800
1,27­ – 1,38	1650	1	3	1300	800
1,39 – 1,52	1800	2	3	1450	950
1,53 – 1,66	2000	-	4	1500	1000
1,67 – 1,78	2150	1	4	1650	1000
1,79 – 1,92	2300	2	4	1800	1150
1,93 – 2,06	2500	-	5	1950	1300
2,07 – 2,18	2650	1	5	2000	1300
≥ 2,19	2800	2	5	2150	1450

* Для получения меньшей дозировки (150 мг) следует применять капецитабин в другой лекарственной форме.

Таблица 2

Расчеты стандартной и сниженной начальной дозы препарата Каксита 1000 мг/м2 в зависимости от площади поверхности тела

Площадь поверхности тела, м2	Доза 1000 мг/м2 (2 раза в сутки)
	Полная доза 1000 мг/м2	Количество таблеток 150 мг и/или 500 мг на каждый прием (утром и вечером)		Сниженная доза (75 %) 750 мг/м2	Сниженная доза (50 %) 500 мг/м2
	Доза на 1 прием, мг	150 мг	500 мг	Доза на 1 прием, мг	Доза на 1 прием, мг
≤ 1,26	1150	1	2	800	600
1,27 – 1,38	1300	2	2	1000	600
1,39 –1,52	1450	3	2	1100	750
1,53 – 1,66	1600	4	2	1200	800
1,67 – 1,78	1750	5	2	1300	800
1,79 – 1,92	1800	2	3	1400	900
1,93 – 2,06	2000	-	4	1500	1000
2,07 – 2,18	2150	1	4	1600	1050
≥ 2,19	2300	2	4	1750	1100

Коррекция дозы в процессе лечения

Общие рекомендации

Явления токсичности при лечении препаратом Каксита можно устранить симптоматической терапией и/или изменением дозы препарата Каксита (прервав лечение или уменьшив дозу препарата). Если дозу пришлось уменьшить, в дальнейшем её не увеличивают.

При явлениях токсичности, которые, по мнению врача, не могут быть серьёзными или угрожать жизни, например, алопеция, нарушение вкуса, изменения ногтей, применение препарата можно продолжать в той же дозе, не прерывая лечение и не уменьшая дозу препарата.

Пациентов, получающих лечение препаратом Каксита, необходимо предупредить, что лечение необходимо прекратить в случае развития умеренных или тяжёлых токсических реакций. Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приёмов капецитабина, пропущенные дозы дополнительно принимать не следует.

Гематологическая токсичность

Пациентам с исходным уровнем нейтрофилов < 1,5 × 10⁹/л и/или тромбоцитов < 100 × 10⁹/л не следует назначать терапию капецитабином. Терапию следует приостановить, если во время лечения при внеплановых лабораторных исследованиях выявлено снижение уровня нейтрофилов < 1,0 × 10⁹/л или тромбоцитов < 75 × 10⁹/л.

Ниже приводятся рекомендации по изменению дозы в случае токсических явлений в соответствии с критериями признаков токсичности. Критерии разработаны Национальным онкологическим институтом Канады (NCIC СТС, версия 1).

Таблица 3

Схема снижения дозы препарата Каксита (3-недельный цикл или непрерывное лечение)

Степень токсичности*	Изменение дозы в течение курса терапии	Корректировка дозы для следующего цикла (% исходной дозы)
Степень I	Дозу не изменяют	Дозу не изменяют
Степень II
при первом появлении признаков токсичности	Прекратить терапию до уменьшения признаков токсичности до степени 0–1	100 %
при втором появлении признаков токсичности		75 %
при третьем появлении признаков токсичности		50 %
при четвертом появлении признаков токсичности	Отменить препарат	не применяется
Степень III
при первом появлении признаков токсичности	Прекратить терапию до уменьшения признаков токсичности до степени 0–1	75 %
при втором появлении признаков токсичности		50 %
при третьем появлении признаков токсичности	Отменить препарат	не применяется
Степень IV
при первом появлении признаков токсичности	Отменить препарат или, если в интересах пациента необходимо продолжить лечение, прекратить терапию до уменьшения признаков токсичности до степени 0–1	50 %
при втором появлении признаков токсичности	Отменить препарат	не применяется

* согласно общим критериям токсичности (версия 1) группы специалистов по клиническим исследованиям Национального института рака Канады (NCIC CTG) или общим критериям оценки степени тяжести побочных реакций (CTCAE) Программы оценки терапии рака Национального института рака США (версия 4.0). Информацию о ладонно-подошвенном синдроме и гипербилирубинемии см. в разделе «Особенности применения».

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при применении капецитабина в течение 3-недельного цикла в комбинации с другими лекарственными средствами

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при применении препарата Каксита в течение 3-недельного цикла в комбинации с другими лекарственными средствами необходимо проводить в соответствии с таблицей 3 и инструкциями по медицинскому применению других лекарственных средств.

В начале курса лечения при необходимости отсрочки терапии препаратом Каксита или другим лекарственным средством следует также отложить назначение других препаратов до тех пор, пока не будет возможно назначить все компоненты схемы.

При возникновении токсических явлений во время лечения, которые, по мнению врача, не связаны с применением капецитабина, терапию препаратом Каксита необходимо продолжать, а дозу других лекарственных средств — компонентов схемы — скорректировать в соответствии с инструкциями по медицинскому применению.

В случае необходимости отмены других лекарственных средств — компонентов схемы — лечение препаратом Каксита можно продолжить при достижении необходимых условий для повторного назначения препарата Каксита.

Указанные рекомендации касаются всех показаний к применению и всех групп пациентов.

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при непрерывном режиме применения капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при непрерывном режиме применения капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами необходимо проводить в соответствии с таблицей 3 и инструкциями по медицинскому применению других лекарственных средств.

Коррекция дозы в особых случаях

Пациенты с нарушениями функции печени

Недостаточно данных о безопасности и эффективности у пациентов с нарушением функции печени, чтобы дать рекомендации по коррекции дозы. Отсутствует информация о нарушении функции печени вследствие цирроза или гепатита.

Пациенты с нарушениями функции почек

Капецитабин противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин по Кокрофту – Голту на исходном уровне). Частота возникновения побочных реакций 3 или 4 степени у пациентов со среднетяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина 30–50 мл/мин на исходном уровне) повышается по сравнению с общей популяцией. Пациентам с исходной умеренной почечной недостаточностью рекомендуется снизить начальную дозу до 75 % от стандартной (1250 мг/м²). Пациентам с исходной умеренной почечной недостаточностью снижение начальной дозы 1000 мг/м² не требуется. Пациентам с легкой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 51–80 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется.

Рекомендуется тщательное наблюдение и немедленное прерывание лечения при возникновении побочных явлений 2, 3 или 4 степени, а также дальнейшая коррекция дозы в соответствии с таблицей 3. При снижении уровня креатинина до менее чем 30 мл/мин лечение препаратом Каксита необходимо прекратить. Рекомендации по коррекции дозы при умеренной почечной недостаточности одинаковы как при монотерапии капецитабином, так и при комбинированной терапии.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция начальной дозы при монотерапии капецитабином не требуется. Однако у пациентов в возрасте ≥ 60 лет побочные реакции 3 и 4 степени, связанные с лечением, возникали чаще, чем у более молодых пациентов.

При применении капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) отмечалась более высокая частота побочных реакций 3 и 4 степени токсичности, которые привели к отмене лечения, по сравнению с пациентами более молодого возраста. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов в возрасте ≥ 60 лет.

При лечении капецитабином в комбинации с доцетакселом у пациентов в возрасте старше 60 лет отмечалось увеличение частоты побочных реакций 3 и 4 степени токсичности. Пациентам этой возрастной категории при комбинированном лечении препаратом Каксита и доцетакселом рекомендуется снизить начальную дозу препарата Каксита до 75 % (950 мг/м² дважды в сутки). При отсутствии явлений токсичности при лечении пациентов в возрасте ≥ 60 лет с пониженной начальной дозой капецитабина в комбинации с доцетакселом дозу капецитабина можно постепенно увеличить до 1250 мг/м² дважды в сутки.

Дети.

Безопасность и эффективность препарата Каксита у детей не изучались.

Передозировка .

Симптомы острой передозировки: тошнота, рвота, диарея, мукозит, раздражение желудочно-кишечного тракта и кровотечения, а также угнетение костного мозга. Лечение должно включать стандартные терапевтические и поддерживающие мероприятия с целью коррекции клинических проявлений и предотвращения возможных осложнений.

Побочные реакции.

Общий профиль безопасности капецитабина основан на данных более чем 3000 пациентов, получавших лечение капецитабином в режиме монотерапии или в комбинации с различными схемами химиотерапии при различных показаниях к применению. Профиль безопасности монотерапии капецитабином при метастатическом раке молочной железы, метастатическом колоректальном раке и раке толстой кишки в адъювантной терапии является сопоставимым.

Наиболее частыми и/или клинически значимыми побочными реакциями, связанными с лечением, были реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота, боль в животе, стоматит), синдром «рука-нога» (эритродизэстезия ладоней и подошв), слабость, астения, анорексия, кардиотоксичность, прогрессирование нарушения функции почек у пациентов с почечной недостаточностью, тромбоз/эмболия.

Побочные реакции, которые рассматривались как возможно связанные с применением капецитабина, наблюдались в клинических исследованиях монотерапии капецитабином и в клинических исследованиях применения капецитабина в комбинации с различными схемами химиотерапии при различных показаниях к применению.

Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень частые (≥1/10), частые (от ≥1/100 до <1/10), нечастые (от ≥1/1000 до <1/100), редкие (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редкие (<1/10000). В каждой группе по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.

Монотерапия капецитабином

Ниже приведены побочные реакции, связанные с монотерапией капецитабином, на основании объединённого анализа данных безопасности, полученных в ходе трёх основных исследований с участием 1900 пациентов (М66001, SO14695 и SO14796). Побочные реакции включены в соответствующую группу по частоте в соответствии с общей частотой в объединённом анализе.

Инфекции и инвазии: частые — герпес (вирусная инфекция), назофарингит, инфекции нижних дыхательных путей; нечастые — сепсис, инфекции мочевыводящих путей, целлюлит (воспаление подкожной клетчатки), тонзиллит, фарингит, кандидоз полости рта, грипп, гастроэнтерит, грибковая инфекция, инфекция, абсцесс зуба.

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования: нечастые — липома.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: частые — анемия, нейтропения; нечастые — фебрильная нейтропения, панцитопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение международного нормализованного отношения (МНО)/удлинение протромбинового времени.

Со стороны иммунной системы: нечастые — реакции повышенной чувствительности.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: очень частые — анорексия; частые — дегидратация, снижение массы тела; нечастые — сахарный диабет, гипокалиемия, нарушения аппетита, малонутриция, гипертриглицеридемия.

Психические расстройства: частые — бессонница, депрессия; нечастые — спутанность сознания, острое тревожное состояние с панической реакцией, депрессивное настроение, снижение либидо.

Со стороны нервной системы: частые — головная боль, сонливость, головокружение, парестезии; нечастые — афазия, нарушение памяти, атаксия, синкопе, нарушения равновесия, нарушения чувствительности, периферическая нейропатия; очень редко — токсическая лейкоэнцефалопатия.

Со стороны органов зрения: частые — слезотечение, конъюнктивит, раздражение органов зрения; нечастые — снижение остроты зрения, диплопия; редко — стеноз слёзного протока, нарушения роговицы, кератит, точечный кератит.

Со стороны органов слуха и лабиринта уха: нечастые — головокружение, боль в ухе.

Кардиальные нарушения: нечастые — нестабильная стенокардия, стенокардия, ишемия миокарда, фибрилляция предсердий, аритмия, тахикардия, синусовая тахикардия, ощущение сердцебиения; редко — фибрилляция желудочков, удлинение интервала QT, пируэтная желудочковая тахикардия, брадикардия, вазоспазм.

Сосудистые расстройства: частые — тромбофлебит; нечастые — тромбоз глубоких вен, артериальная гипертензия, петехии, артериальная гипотензия, приливы, периферическое ощущение холода.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частые — одышка, носовые кровотечения, кашель, ринорея; нечастые — лёгочная эмболия, пневмоторакс, кровохарканье, астма, одышка при физической нагрузке.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень частые — диарея, рвота, тошнота, стоматит, боль в животе; частые — желудочно-кишечные кровотечения, запоры, боль в верхних отделах живота, диспепсия, метеоризм, сухость во рту; нечастые — кишечная непроходимость, асцит, энтерит, гастрит, дисфагия, боль в нижних отделах живота, эзофагит, абдоминальный дискомфорт, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит, кровь в кале.

Со стороны гепатобилиарной системы: частые — гипербилирубинемия, отклонения уровня функциональных печеночных проб; нечастые — желтуха; редко — печеночная недостаточность и холестатический гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень частые — синдром эритродизэстезии ладоней и подошв (по данным постмаркетингового опыта, персистирующий или тяжёлый синдром эритродизэстезии ладоней и подошв может в конечном итоге привести к потере отпечатков пальцев — см. раздел «Особенности применения»);

частые — сыпь, алопеция, эритема, сухость кожи, зуд, гиперпигментация кожи, макулярная сыпь, шелушение кожи, дерматит, нарушения пигментации, поражения ногтей; нечастые — образование пузырей и язв на коже, крапивница, реакции фоточувствительности, эритема ладоней, отёк лица, пурпура, обратимый лучевой синдром; редко — кожный красный волчанка; очень редко — тяжёлые кожные реакции, такие как синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: частые — боль в конечностях, боль в спине, артралгия; нечастые — отёк суставов, боль в костях, боль в лице, ригидность опорно-двигательного аппарата, слабость в мышцах.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: нечастые — гидронефроз, недержание мочи, гематурия, никтурия, повышение уровня креатинина в крови.

Расстройства репродуктивной системы и молочных желез: нечастые — вагинальные кровотечения.

Общие расстройства: очень частые — слабость, астения; частые — гипертермия, периферические отёки, недомогание, боль в грудной клетке; нечастые — отёк, лихорадка, гриппоподобные симптомы, озноб, повышение температуры тела.

В подразделе «Монотерапия капецитабином» в категории «частые побочные реакции» указаны тяжёлые побочные реакции и/или побочные реакции, угрожающие жизни (3–4 степени), или медицински значимые побочные реакции.

Комбинированная терапия

Ниже приведены побочные реакции, зарегистрированные при применении капецитабина в комбинации с различными схемами химиотерапии при различных показаниях к применению, на основании данных безопасности более чем 3000 пациентов, дополнительно к уже зарегистрированным при монотерапии и/или наблюдавшимся с более высокой частотой в любом из основных клинических исследований.

Некоторые побочные реакции часто наблюдаются при химиотерапии (например, периферическая чувствительная нейропатия при применении доцетаксела или оксалиплатина, реакции повышенной чувствительности при применении бевацизумаба). Однако нельзя исключить усиление указанных побочных реакций при применении капецитабина.

Инфекции и инвазии: частые — опоясывающий лишай, инфекции мочевыводящих путей, кандидоз полости рта, инфекции верхних дыхательных путей, ринит, грипп, инфекции*, герпес полости рта.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень частые — нейтропения*, лейкопения*, нейтропеническая лихорадка*, тромбоцитопения*, анемия*; частые — подавление костного мозга, фебрильная нейтропения*.

Со стороны иммунной системы: частые — реакции повышенной чувствительности; редко — ангионевротический отёк.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: очень частые — снижение аппетита; частые — гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипергликемия.

Психические расстройства: частые — нарушения сна, беспокойство.

Со стороны нервной системы: очень частые — парестезии и дизэстезии, периферическая нейропатия, периферическая чувствительная нейропатия, нарушение вкуса, головная боль; частые — нейротоксичность, тремор, невралгия, реакции повышенной чувствительности, гипестезия.

Со стороны органов зрения: очень частые — слезотечение; частые — нарушение зрения, сухость глаз, боль в глазах, нарушение зрения, нечёткость зрения.

Со стороны органов слуха и лабиринта уха: частые — звон в ушах, снижение слуха.

Кардиальные нарушения: частые — фибрилляция предсердий, ишемия/инфаркт миокарда.

Сосудистые расстройства: очень частые — отёки нижних конечностей, артериальная гипертензия, тромбоз/эмболия*; частые — приливы, артериальная гипотензия, гипертонический криз, гиперемия, флебит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень частые — ангина, дизэстезия глотки; частые — икота, боль в горле и гортани, дисфония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень частые — запор, диспепсия; частые — кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, язвы слизистой оболочки полости рта, гастрит, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль во рту, дисфагия, ректальное кровотечение, боль в нижних отделах живота, дизэстезии полости рта, парестезии полости рта, гипестезия полости рта, дискомфорт в животе.

Со стороны гепатобилиарной системы: частые — отклонения уровня функциональных печеночных проб.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень частые — алопеция, поражения ногтей; частые — гипергидроз, эритематозные высыпания, крапивница, ночная повышенная потливость.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: очень частые — артралгии, миалгии, боль в конечностях; частые — боль в челюстях, мышечные спазмы, тризм, слабость в мышцах.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: частые — гематурия, протеинурия, снижение клиренса креатинина, дизурия; редко — острая почечная недостаточность вследствие обезвоживания (см. раздел «Особенности применения»).

Общие расстройства: очень частые — повышение температуры тела, слабость, сонливость*, чувствительность к повышенной температуре, астения; частые — воспаление слизистых оболочек, боль в конечностях, болевые ощущения, озноб, боль в грудной клетке, гриппоподобные симптомы, лихорадка*, инфузионные реакции, реакции в месте введения, боль в месте инфузии, боль в месте инъекции.

Повреждения (травмы, раны), отравления: частые — ушибы.

*Частота включает все степени тяжести, за исключением побочных реакций, отмеченных знаком «*», которые включали только побочные реакции 3–4 степени.

Отдельные побочные реакции

Синдром «рука-нога»

При применении капецитабина в дозе 1250 мг/м² дважды в сутки в течение 2 недель с последующей недельной паузой синдром «рука-нога» всех степеней тяжести в исследованиях монотерапии (адъювантная терапия рака толстой кишки, лечение метастатического колоректального рака, лечение рака молочной железы) регистрировался у 53–60 % пациентов и у 63 % пациентов с метастатическим раком молочной железы в группе лечения капецитабином/доцетакселом. При применении капецитабина в дозе 1000 мг/м² дважды в сутки в течение 2 недель с последующей недельной паузой синдром «рука-нога» всех степеней тяжести наблюдался у 22–30 % пациентов, получавших комбинированное лечение с капецитабином.

Диарея

Развитие диареи во время лечения капецитабином наблюдалось у почти 50 % пациентов. По результатам метаанализа данных более чем 4700 пациентов в ходе 14 клинических исследований, с повышенным риском развития диареи при всех исследованных комбинациях статистически достоверно были связаны следующие ковариаты: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), увеличение продолжительности лечения (недели), увеличение возраста пациента (прирост на 10 лет), женский пол. С уменьшением риска развития диареи статистически достоверно были связаны следующие ковариаты: рост кумулятивной дозы капецитабина (0,1*кг) и относительной интенсивности дозы в первые 6 недель лечения.

Кардиотоксичность

Помимо указанных кардиальных побочных реакций, были зарегистрированы следующие побочные реакции с частотой менее 0,1 % при монотерапии капецитабином на основании объединённого анализа данных безопасности у 949 пациентов — участников 7 клинических исследований (2 — фазы III и 5 — фазы II при метастатическом колоректальном раке и метастатическом раке молочной железы): кардиомиопатия, сердечная недостаточность, желудочковые экстрасистолы, внезапная смерть.

Энцефалопатия

Помимо указанных побочных реакций, монотерапия капецитабином, согласно объединённому анализу данных безопасности, полученных в ходе 7 клинических исследований, ассоциировалась с развитием энцефалопатии с частотой менее 0,1 %.

Побочные реакции в особых группах пациентов

Пациенты пожилого возраста. У пациентов в возрасте ≥ 60 лет, получавших монотерапию капецитабином и комбинированное лечение капецитабином и доцетакселом, наблюдался повышенный риск частоты возникновения побочных реакций 3 и 4 степени и серьёзных побочных реакций, связанных с лечением, по сравнению с пациентами в возрасте < 60 лет. У большего числа пациентов в возрасте ≥ 60 лет, получавших комбинированное лечение капецитабином и доцетакселом, ранее возникала необходимость в прекращении лечения из-за побочных реакций по сравнению с пациентами в возрасте < 60 лет.

Метаанализ данных более чем 4700 пациентов — участников 14 клинических исследований продемонстрировал, что в исследованиях всех комбинаций с возрастом (увеличение возраста на 10 лет) наблюдалось статистически достоверное увеличение риска развития синдрома «рука-нога» и диареи, а также снижение риска развития нейтропении.

Пол

Метаанализ данных более чем 4700 пациентов — участников 14 клинических исследований продемонстрировал, что женский пол статистически достоверно связан с повышенным риском развития синдрома «рука-нога» и диареи, а также снижением риска развития нейтропении.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек до начала лечения, получавших монотерапию капецитабином (по поводу колоректального рака), наблюдалось увеличение частоты побочных реакций 3 и 4 степени, связанных с лечением, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек [36 % — у пациентов без нарушения функции почек (N = 268), 41 % — у пациентов с лёгкой степенью почечной недостаточности (N = 257) и 54 % — у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (N = 59)]. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью чаще возникала необходимость в снижении дозы (44 %), по сравнению с 33 % и 32 % пациентов без почечной недостаточности и с лёгкой степенью почечной недостаточности соответственно, и в преждевременной отмене лечения (у 21 % пациентов в течение первых двух курсов), по сравнению с 5 % и 8 % у пациентов без нарушения функции почек и с лёгкой степенью почечной недостаточности.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С, в недоступном для детей месте.

Упаковка.

10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере, по 12 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Сан Фармацевтикал Индастриз Лтд. // Sun Pharmaceutical Industries Ltd.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Барода Хайвей, Халол, Гуджарат, 389350, Индия //
Baroda Highway, Halol, Gujarat, 389350, India.