Kaksita

INSTRUKCJA dot. stosowania leku Kaksita (CAXETA)

Skład:

substancja czynna: kapacytabin;

1 tabletka powlekana zawiera kapacytabinu 500 mg;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, sodowa krzemionka karboksymetylowa, hydroksypropyloceluloza 2910, laktoza bezwodna, talk, stearynian magnezu, Opadry II pomarańczowy 30F530001 [hydroksypropyloceluloza; laktoza jednowodna; dwutlenek tytanu (E 171); polietylenoglikol PEG 4000; tlenek żelaza żółty (E 172); tlen7ek żelaza czerwony (E 172)].

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: tabletki dwuwypukłe, owalne, powlekane, persykowego koloru, z oznaczeniem „500” po jednej stronie i gładkie po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwnowotworowe. Antymetabolity. Analogi strukturalne pirymidyny. Kod ATC L01B C06.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika

Kapcytabin – niecytotoksyczna pochodna fluoropirydyny karbaminianu, doustny prekursor związku cytotoksycznego 5-fluorouracylu (5-FU). Kapcytabin aktywuje się w kilku etapach enzymatycznych. Ostateczna transformacja do 5-FU zachodzi pod wpływem tyminydyfosforylazy w tkance nowotworu, jak również w zdrowych tkankach organizmu, jednak zazwyczaj na niskim poziomie. W modelach ksenotransplantatów nowotworów u ludzi kapcytabin wykazał efekt synergistyczny w połączeniu z doksytakselem, co może być związane ze wzmożoną aktywnością tyminydyfosforylazy wywołaną przez doksytaksel.

Dane wskazują, że metabolizm 5-FU drogą anaboliczną blokuje reakcję metylowania kwasu deoksyurydylowego do kwasu tymidylowego, uniemożliwiając w ten sposób syntezę kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA). Wbudowanie 5-FU hamuje również syntezę RNA i białek. Ponieważ DNA i RNA są niezbędne do podziału i wzrostu komórek, 5-FU może powodować niedobór tyminidyny, co sprzyja niezrównoważonemu wzrostowi i śmierci komórek. Oddziaływania na DNA i RNA są bardziej wyrażone w komórkach o większej intensywności proliferacji i wyższym poziomie metabolizmu 5-FU.

Farmakokinetyka

Farmakokinetyka kapcytabinu została określona w zakresie dawek 502–3514 mg/m²/dobę. Parametry kapcytabinu, 5'-deoksy-5-fluorocytydyny (5'-DFCT) i 5'-deoksy-5-fluorourydyny (5'-DFUR) w dniu 1 i 14 były podobne. W dniu 14 wartość AUC 5-FU była o 30–35% wyższa. Zmniejszenie dawki kapcytabinu prowadziło do spadku ekspozycji na 5-FU w większym stopniu niż proporcjonalnie do dawki, na skutek nieliniowej farmakokinetyki aktywnego metabolitu.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym kapcytabin jest szybko i całkowicie wchłaniany, a następnie ulega biotransformacji do metabolitów 5'-deoksy-5-fluorocytydyny (5'-DFCT) i 5'-DFUR. Spożycie pokarmu zmniejsza szybkość wchłaniania kapcytabinu, jednak nie ma istotnego wpływu na wielkość pola pod krzywą „stężenie–czas” (AUC) 5'-DFUR i kolejnego metabolitu 5-FU. Po zastosowaniu leku w dawce 1250 mg/m² po posiłku w 14. dniu maksymalne stężenia Cmax kapcytabinu, 5'-DFCT, 5'-DFUR, 5-FU i FBAL wynosiły odpowiednio 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 i 5,46 μg/ml. Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia Tmax wynosił odpowiednio 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 i 3,34 godziny, a AUC – 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 i 36,3 μg × godz/m².

Rozkład

Badania in vitro osocza ludzkiego wykazały, że wiązanie z białkami (głównie z albuminą) dla kapcytabinu, 5'-DFCT, 5'-DFUR i 5-FU wynosi odpowiednio 54%, 10%, 62% i 10%.

Metabolizm

Metabolizuje się w wątrobie pod wpływem karboksylowestryazy do metabolitu 5'-DFCT, który następnie przekształca się w 5'-DFUR pod działaniem cytydynodiezaminazy, obecnej głównie w wątrobie i tkankach nowotworowych. Dalsza aktywacja katalityczna 5'-DFUR zachodzi dzięki tyminydyfosforylazie. Enzymy zaangażowane w katalityczną aktywację występują zarówno w tkankach nowotworowych, jak i w tkankach prawidłowych, jednak zazwyczaj na niższym poziomie. Dalsza enzymatyczna biotransformacja kapcytabinu do 5-FU prowadzi do wyższych stężeń w tkankach nowotworowych. W przypadku nowotworów kolorektalnych znaczna część 5-FU lokalizuje się w komórkach strumienia nowotworu. Po doustnym podaniu kapcytabinu pacjentom z rakiem kolorektalnym stosunek stężenia 5-FU w nowotworach kolorektalnych do stężenia w tkankach przyległych wynosił 3,2 (zakres od 0,9 do 8,0). Stosunek stężenia 5-FU w guzie do stężenia w osoczu krwi wynosił 21,4 (zakres od 3,9 do 59,9, N = 8), podczas gdy stosunek stężenia w zdrowych tkankach do stężenia w osoczu krwi wynosił 8,9 (zakres od 3,0 do 25,8, N = 8). Aktywność tyminydyfosforylazy była 4 razy wyższa w pierwotnym guzie kolorektalnym w porównaniu z przyległymi tkankami prawidłowymi. Według danych badań immunohistochemicznych większość tyminydyfosforylazy lokalizuje się w komórkach strumienia nowotworu.

Następnie 5-FU ulega katabolizmowi pod wpływem dihydropirydynodedydrogenazy (DPD) z utworzeniem mniej toksycznego dihydro-5-fluorouracylu (FUH₂). Dihydropirydynaza rozszczepia pierścień pirymidynowy, tworząc 5-fluoroureidopropionowy kwas (FUPA). Ostatnią reakcją jest rozszczepienie β-ureidopropyloazy FUPA do α-fluoro-β-alaniny (FBAL), która wydalana jest z moczem. Aktywność dihydropirydynodedyhydrogenazy ogranicza szybkość reakcji. Niedobór DPD może prowadzić do wzrostu toksyczności kapcytabinu.

Wydalanie

Okres półtrwania (T½) kapcytabinu, 5'-DFCT, 5'-DFUR, 5-FU i FBAL wynosi odpowiednio 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 i 3,23 godziny. Kapcytabin i metabolity kapcytabinu są głównie wydalane z moczem. Wydalanie z moczem – 95,5%, z kałem – 2,6%. Głównym metabolitem w moczu jest FBAL, który stanowi 57% podanej dawki. Oколо 3% podanej dawki wydala się z moczem w niezmienionej postaci.

Leczenie skojarzone

W badaniach fazy I nie stwierdzono wpływu kapcytabinu na farmakokinetykę doksytakselu i paklitakselu (Cmax i AUC) ani wpływu doksytakselu i paklitakselu na farmakokinetykę kapcytabinu i 5'-DFUR.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach klinicznych

Analiza farmakokinetyki populacyjnej została przeprowadzona po leczeniu kapcytabinem w dawce 1250 mg/m² dwa razy dziennie u 505 pacjentów z rakiem kolorektalnym. Płeć, obecność lub brak przerzutów do wątroby przed rozpoczęciem leczenia, wskaźnik stanu ogólnego pacjenta wg Karnofsky’ego, stężenie bilirubiny ogólnej, albuminy osoczowej, aktywność alaninotransaminazy (ALT) i asparaginianotransaminazy (AST) nie miały istotnego wpływu na farmakokinetykę 5'-DFUR, 5-FU i FBAL.

Pacjenci z przerzutami do wątroby. Według danych badań farmakokinetycznych u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym stopniem zaburzeń funkcji wątroby spowodowanych przerzutami, biodostępność kapcytabinu i ekspozycja na 5-FU mogą wzrastać w porównaniu z pacjentami bez zaburzeń funkcji wątroby. Brak danych farmakokinetycznych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek. Przy różnym stopniu (od łagodnego do ciężkiego) niewydolności nerek u chorych onkologicznych farmakokinetyka niezmienionego leku i 5-FU nie zależy od klirensu kreatyniny (CC). CC wpływa na wielkość AUC 5'-DFUR (wzrost AUC o 35% przy zmniejszeniu CC o 50%) i FBAL (wzrost AUC o 114% przy zmniejszeniu CC o 50%). FBAL – metabolit nieposiadający aktywności antyproliferacyjnej.

Wiek starszy. Według danych analizy farmakokinetyki populacyjnej obejmującej pacjentów w szerokim zakresie wiekowym (27–86 lat), z których 234 pacjentów (46%) miało 65 lat i więcej, wiek nie wpływa na farmakokinetykę 5'-DFUR i 5-FU. AUC FBAL wzrasta z wiekiem (zwiększenie wieku o 20% wiązało się ze wzrostem AUC FBAL o 15%), co najprawdopodobniej wynika ze zmiany funkcji nerek.

Czynniki etniczne. Po doustnym podaniu 825 mg/m² kapcytabinu dwa razy dziennie przez 14 dni u pacjentów japońskiej narodowości (N = 18) Cmax kapcytabinu była niższa o 36%, a AUC – o 24% w porównaniu z pacjentami rasy europejskiej (N = 22). Ponadto pacjenci japońskiej narodowości mieli niższą Cmax FBAL o 25% i AUC – o 34% w porównaniu z pacjentami rasy europejskiej. Kliniczne znaczenie tej różnicy jest nieznane. Nie obserwuje się istotnej różnicy w ekspozycji na inne metabolity (5'-DFCT, 5'-DFUR i 5-FU).

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Rak piersi:

• miejscowo zaawansowany lub rak piersi z przerzutami – lek stosuje się w połączeniu z doksorubicyną po nieefektywnej chemioterapii zawierającej leki z grupy antracyklin;
• miejscowo zaawansowany lub rak piersi z przerzutami – lek stosuje się monoterapeutycznie po nieefektywnej chemioterapii obejmującej taksanoidy i leki z grupy antracyklin, lub w przypadku przeciwwskazań do terapii antracyklinami.

Rak okrężnicy, rak jelita grubego:

• rak okrężnicy – lek stosuje się w terapii adiuwantnej po leczeniu chirurgicznym raka w III stadium (stadium C wg Dukes);
• przerzutowy rak jelita grubego.

Rak żołądka:

• stosuje się jako lek pierwszego rzutu w leczeniu rozsianego raka żołądka, w połączeniu z lekami opartymi na platynie.

Przeciwwskazania.

Ciężkie, w tym nieoczekiwane, reakcje na leczenie fluoropirydyną w wywiadzie. Nadwrażliwość na kapacytabinę lub którykolwiek składnik leku, lub fluorouracyl. Pełna brak aktywności dihydropirymidynodehydrogenazy (DPD) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Ciąża i karmienie piersią.

Ciężka leukopenia, neutropenia, trombocytopenia.

Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby.

Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min).

Jednoczesne stosowanie soriwudyny lub jej strukturalnych analogów, takich jak briwudyna.

Przeciwwskazania do stosowania któregokolwiek leku stosowanego w połączeniu.

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów.

Współdziałanie z innymi lekami

Leki przeciwkrzepne z grupy kumaryn. Kapacytabina nasila działanie leków przeciwkrzepnych pośrednich (warfaryna i fenprobukon), co może prowadzić do zaburzeń krzepnięcia krwi i wystąpienia krwawień kilka dni lub miesięcy po rozpoczęciu leczenia kapacytabiną, a w pojedynczych przypadkach – nawet w ciągu miesiąca po zakończeniu leczenia kapacytabiną. W badaniu farmakokinetycznym dotyczącym interakcji, jednorazowe podanie S-warfariny w dawce 20 mg powodowało zwiększenie AUC warfariny o 57 % i międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR) o 91 %. Ponieważ metabolizm R-warfariny nie był zaburzony, wskazuje to, że kapacytabina hamuje izoenzym 2C9 i nie wpływa na izoenzymy 1A2 i 3A4. U pacjentów przyjmujących jednocześnie kapacytabinę i doustne leki przeciwkrzepne – pochodne kumaryny – należy dokładnie monitorować wskaźniki krzepnięcia krwi (międzynarodowy współczynnik normalizacji INR lub czas protrombinowy) i dostosować dawkę leku przeciwkrzepnego.

Substraty cytochromu P450 2C9. Badania interakcji kapacytabiny z innymi lekami, metabolizowanymi przez izoenzym 2C9 układu cytochromu P450, z wyjątkiem warfariny, nie były prowadzone. Należy ostrożnie przepisywać kapacytabinę w połączeniu z tymi lekami (np. z fenytoiną).

Fenytoina. Przy jednoczesnym stosowaniu kapacytabiny i fenytoiny zgłaszano pojedyncze przypadki podwyższenia stężenia fenytoiny w osoczu krwi, towarzyszące wystąpieniu objawów zatrucia fenytoiną. U pacjentów przyjmujących kapacytabinę jednocześnie z fenytoiną zaleca się regularne monitorowanie stężenia fenytoiny w osoczu.

Kwas folinowy/folacyna. Kwas folinowy nie wpływa istotnie na farmakokinetykę kapacytabiny i jej metabolitów. Jednakże kwas folinowy wpływa na farmakodynamikę kapacytabiny, co może prowadzić do zwiększenia toksyczności kapacytabiny: maksymalna dawka tolerowana kapacytabiny w monoterapii przy schemacie dawkowania przerywanym wynosi 3000 mg/m² na dobę, natomiast przy stosowaniu skojarzonym z kwasem folinowym (30 mg doustnie dwa razy dziennie) – tylko 2000 mg/m² na dobę. Zwiększona toksyczność może wystąpić przy przejściu z leczenia 5-FU/leukoworyną na schemat leczenia kapacytabiną. Może to również mieć miejsce przy stosowaniu kwasu foliowego w celu wyeliminowania niedoboru kwasu foliowego, ze względu na podobieństwo między kwasem folinowym a kwasem foliowym.

Soriwudyna i jej analogi. W literaturze naukowej opisano klinicznie istotną interakcję między soriwudyną a 5-FU, wynikającą z hamowania dihydropirymidynodehydrogenazy przez soriwudynę. Taka interakcja może potencjalnie prowadzić do śmiertelnego nasilenia toksyczności fluoropirydyn. Dlatego leku Kaksita nie można stosować jednocześnie z soriwudyną ani jej strukturalnymi analogami, takimi jak briwudyna (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Okres między rozpoczęciem leczenia lekiem Kaksita a zakończeniem leczenia soriwudyną lub jej strukturalnymi analogami powinien wynosić co najmniej 4 tygodnie.

Środki przeciwwskrzynne. Oceny poddano wpływ środków przeciwwskrzynnych zawierających wodorotlenek glinu i magnezu na farmakokinetykę kapacytabiny. Środki przeciwwskrzynne zawierające wodorotlenek glinu i magnezu nieznacznie zwiększają stężenia kapacytabiny i jej metabolitu 5'-DFCR w osoczu; nie wpływają natomiast na trzy główne metabolity (5'-DFUR, 5-FU i FBA) kapacytabiny.

Allopurynol. Obserwowano interakcję między allopurynolem a 5-fluorouracylem, z możliwym obniżeniem skuteczności 5-fluorouracylu. Z tego powodu należy unikać jednoczesnego stosowania leku Kaksita i allopurynolu.

Interferon alfa. Maksymalna dawka tolerowana kapacytabiny wynosi 2000 mg/m² na dobę przy stosowaniu skojarzonym z interferonem alfa-2a (3 mln JEDNOSTEK MI/m² na dobę) w porównaniu z 3000 mg/m² na dobę przy stosowaniu kapacytabiny w monoterapii.

Leczenie promieniowaniem. Maksymalna dawka tolerowana kapacytabiny w monoterapii przy schemacie dawkowania przerywanym wynosi 3000 mg/m² na dobę, przy stosowaniu skojarzonym z leczeniem promieniowaniem raka jelita prostego – 2000 mg/m² na dobę przy ciągłym cyklu leczenia promieniowaniem lub codziennym 6-tygodniowym cyklu leczenia promieniowaniem od poniedziałku do piątku.

Oksaliplatyna. Przy stosowaniu skojarzonym kapacytabiny i oksaliplatyny, z bevacizumabem lub bez, nie zaobserwowano klinicznie istotnej różnicy w ekspozycji na kapacytabinę czy jej metabolity, wolną platynę i platynę ogólną.

Bevacizumab. Nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu bevacizumabu na parametry farmakokinetyczne kapacytabiny i jej metabolitów w obecności oksaliplatyny.

Współdziałanie leku z pożywieniem

Wszystkim pacjentom biorącym udział w badaniach klinicznych zalecano przyjmowanie kapacytabiny w ciągu 30 minut po posiłku. Ponieważ istniejące dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności oparte są na stosowaniu kapacytabiny z posiłkiem, zaleca się przyjmowanie leku Kaksita z posiłkiem. Przyjmowanie leku Kaksita z posiłkiem powoduje spowolnienie szybkości wchłaniania kapacytabiny.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Toksykologia zależna od dawki objawia się biegunką, bólem brzucha, nudnościami, stomatytą, zespołem rąk-stóp (reakcjami skórnymi rąk-stóp, erytrodysestezją rąk-stóp). Większość działań niepożądanych jest odwracalna i nie wymaga całkowitego odstawienia leku, choć może zaistnieć potrzeba dostosowania dawki lub tymczasowego odstawienia leku.

Biegunka. Pacjentów z ciężką biegunką należy dokładnie obserwować, stosując nawadnianie i uzupełnienie elektrolitów w przypadku odwodnienia. Można podać standardowe leki przeciwbiegunkowe (np. loperamid). Biegunkę stopnia II według kryteriów National Cancer Institute Canada (NCIC CTS, wersja 2) definiuje się jako wzrost liczby wypróżnień do 4–6 na dobę lub wypróżnienia w nocy; biegunkę stopnia III jako wzrost liczby wypróżnień do 7–9 na dobę lub nietrzymanie stolca i zaburzenia wchłaniania. Biegunkę stopnia IV definiuje się jako wzrost liczby wypróżnień ≥ 10/dobę lub masywną biegunkę z domieszką krwi, lub konieczność podania leków dożylnie. W razie potrzeby należy zmniejszyć dawkę leku (patrz sekcja „Sposób i dawki stosowania”).

Odwodnienie. Należy zapobiegać rozwojowi odwodnienia i korygować odwodnienie, jeśli się pojawi. Odwodnienie może szybko rozwinąć się u pacjentów z anoreksją, osłabieniem, nudnościami, wymiotami lub biegunką. Odwodnienie może prowadzić do ostrej niewydolności nerek, szczególnie u pacjentów z istniejącym upośledzeniem czynności nerek lub gdy kapacytabin stosowany jest jednocześnie z lekami o działaniu nefrotoksycznym. Ostra niewydolność nerek spowodowana odwodnieniem może być potencjalnie śmiertelna. W przypadku wystąpienia odwodnienia stopnia II (lub wyższego) leczenie lekiem Kaksita należy natychmiast przerwać i skorygować odwodnienie. Wznowienie leczenia jest możliwe po odpowiednim skorygowaniu odwodnienia i korekcie/kontroli przyczyn wywołujących (patrz sekcja „Sposób i dawki stosowania”). Korekcję dawki w przypadku wystąpienia wywołujących działań niepożądanych należy przeprowadzić w razie potrzeby.

Zespół rąk-stóp (synonimy: reakcje skórne rąk-stóp lub erytrodysestezja rąk-stóp, lub erytema obwodowe spowodowane chemioterapią).

Zespół rąk-stóp stopnia I nie zakłóca codziennej aktywności pacjenta i objawia się drętwieniem, mrowieniem, dysestezjami, ukłuciami, bezbolesnym obrzękiem lub zaczerwienieniem dłoni i/lub podeszew i/lub dyskomfortem.

Zespół rąk-stóp stopnia II objawia się bolesnym zaczerwienieniem i obrzękami rąk i/lub podeszew; dyskomfort spowodowany tymi objawami zakłóca codzienną aktywność pacjenta.

Zespół rąk-stóp stopnia III definiuje się jako wilgotne złuszczanie, powstawanie owrzodzeń, pęcherzy, silny ból dłoni i/lub podeszew, ciężki dyskomfort uniemożliwiający pacjentowi pracę lub wykonywanie czynności dnia codziennego.

Utrwalejący lub ciężki zespół rąk-stóp (stopnia II lub wyższego) może ostatecznie prowadzić do utraty odcisków palców, co może wpłynąć na identyfikację pacjenta.

W przypadku wystąpienia zespołu rąk-stóp stopnia II lub III należy przerwać przyjmowanie kapacytabinu do ustąpienia objawów lub ich zmniejszenia do stopnia I; przy ponownym wystąpieniu zespołu stopnia III należy zmniejszyć dawkę kapacytabinu. Pacjentom, którzy jednocześnie przyjmują lek Kaksita i cisplatynę, nie zaleca się stosowania witaminy B6 (pirydoksyny) w celu leczenia objawowego lub wtórnego zapobiegania zespołowi rąk-stóp, ponieważ opublikowane dane wskazują, że może to prowadzić do zmniejszenia skuteczności cisplatyny. Niektóre dane wskazują, że dekspantenol może być skuteczny w zapobieganiu zespołowi rąk-stóp u pacjentów przyjmujących kapacytabin.

Toksykologia serca. Spektrum toksyczności serca podczas leczenia kapacytabinem jest podobne do obserwowanej przy stosowaniu innych fluoropirydyn, i obejmuje zawał mięśnia sercowego, chorobę wieńcową, arytmie, wstrząs kardiogenny, nagłą śmierć, zatrzymanie serca, niewydolność serca i zmiany EKG (w tym bardzo rzadkie przypadki wydłużenia interwału QT). Te działania niepożądane występują częściej u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca. W trakcie stosowania kapacytabinu zgłaszano przypadki arytmii serca (w tym migotanie komór, tachykardię komorową typu torsade de pointes, bradykardię), choroby wieńcowej, zawału mięśnia sercowego, niewydolności serca, kardiomiopatii. Przy przepisywaniu leku Kaksita pacjentom z klinicznie istotną chorobą serca, arytmiami i chorobą wieńcową należy zachować ostrożność.

Hipokalcemia lub hiperkalcemia. Podczas leczenia kapacytabinem zgłaszano przypadki hipokalcemii lub hiperkalcemii.

Choroby układu nerwowego centralnego lub obwodowego. Przy przepisywaniu leku Kaksita pacjentom z chorobą układu nerwowego centralnego lub obwodowego, np. przerzutami do mózgu lub neuropatią, należy zachować ostrożność.

Cukrzyca lub zaburzenia poziomu elektrolitów. Przy przepisywaniu leku Kaksita pacjentom z cukrzycą lub zaburzeniami poziomu elektrolitów należy zachować ostrożność, ponieważ stosowanie kapacytabinu może prowadzić do pogorszenia przebiegu tych stanów.

Antykoagulants – pochodne kumaryny. W badaniu interakcji z jednorazowym podaniem warfaryny zaobserwowano istotne zwiększenie średniej wartości pola pod krzywą „stężenie – czas” (AUC) S-warfaryny (o 57%), co wskazuje na istnienie interakcji, najprawdopodobniej wynikającej z hamowania przez kapacytabin izoenzymu 2C9 cytochromu P450. U pacjentów przyjmujących jednocześnie kapacytabin i doustne antykoagulants – pochodne kumaryny, należy dokładnie monitorować wskaźniki krzepnięcia krwi (Międzynarodowe Znormalizowane Stosunki lub czas protrombinowy) i dostosować dawkę antykoagulanta.

Zaburzenia funkcji wątroby. Z uwagi na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, podczas stosowania leku Kaksita należy dokładnie monitorować stan pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lekkiego i średniego stopnia nasilenia, niezależnie od obecności lub braku przerzutów do wątroby. Jeśli w wyniku leczenia kapacytabinem wystąpi hiperbilirubinemia przekraczająca górny limit normy więcej niż 3 razy, lub wzrośnie aktywność aminotransferaz wątrobowych (ALT, AST) więcej niż 2,5 razy w porównaniu z górnym limitem normy, stosowanie kapacytabinu należy zawiesić. Leczenie kapacytabinem jako monoterapią można wznowić po spadku poziomu bilirubiny i aktywności transaminaz wątrobowych poniżej wskazanych granic.

Zaburzenia funkcji nerek. Częstość występowania działań niepożądanych stopnia III i IV u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny – 30–50 ml/min) jest zwiększona w porównaniu z ogólną grupą pacjentów.

Deficyt dihydropyrymidyn dehydrogenazy (DPD). Czasem w wyniku deficytu aktywności DPD obserwowano nieoczekiwaną ciężką toksyczność (np. stomatytę, biegunkę, zapalenie błon śluzowych, neutropenię i neurotoksyczność) związaną z 5-fluorouracylem (5-FU).

U pacjentów z niską aktywnością DPD lub brakiem aktywności DPD, enzymu biorącego udział w rozkładzie fluorouracylu, istnieje zwiększony ryzyko wystąpienia ciężkich, zagrożonych dla życia lub śmiertelnych działań niepożądanych spowodowanych fluorouracylem. Chociaż deficyt DPD nie można dokładnie określić, wiadomo, że u pacjentów z pewnymi mutacjami homozygotycznymi lub niektórymi kombinowanymi mutacjami heterozygotycznymi w locus genetycznym DPYD (np. DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3), które mogą prowadzić do całkowitego lub praktycznie całkowitego braku aktywności enzymatycznej DPD (według definicji badań laboratoryjnych), obserwuje się najwyższe ryzyko toksyczności zagrożonej dla życia lub śmiertelnej, i tych pacjentów nie należy leczyć lekiem Kaksita (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Dla pacjentów z całkowitym brakiem aktywności DPD nie określono dawki z dowiedzionym bezpieczeństwem.

Wykazano, że pacjenci z znanymi heterozygotycznymi wariantami DPYD (w szczególności DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) mają zwiększone ryzyko rozwoju ciężkiej toksyczności podczas leczenia kapacytabinem.

Częstość heterozygotycznego genotypu DPYD*2A w genie DPYD u pacjentów rasy europejskiej wynosi około 1%, 1,1% dla c.2846A>T, 2,6–6,3% dla wariantów c.1236G>A/HapB3 oraz 0,07–0,1% dla c.1679T>G. Zaleca się przeprowadzenie genotypowania tych alleli w celu wykrycia pacjentów, którzy mają zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej toksyczności. Dane dotyczące częstości tych wariantów DPYD w różnych populacjach rasy europejskiej są ograniczone. Nie należy wykluczać, że inne rzadkie warianty mogą również być związane z zwiększonym ryzykiem ciężkiej toksyczności.

Pacjentów z częściowym deficytem DPD, w szczególności z mutacją heterozygotyczną genu DPYD, jeśli uznaje się, że korzyści ze stosowania leku Kaksita przeważają nad ryzykiem, biorąc pod uwagę rozważanie stosowania alternatywnych schematów chemioterapii nieopartych na fluoropirydynach, należy leczyć z nadzwyczajną ostrożnością i dokładnie monitorować ich stan, dostosowując dawkę w zależności od toksyczności. Należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki początkowej u tych pacjentów w celu uniknięcia poważnej toksyczności. Brakuje danych, aby zalecić określoną dawkę pacjentom z częściową aktywnością DPD na podstawie wyników specyficznego testu. Zgłaszano, że warianty DPYD*2A, c.1679T>G prowadzą do większego zmniejszenia aktywności enzymatycznej i wyższego ryzyka działań niepożądanych niż inne warianty. Wpływ zmniejszenia dawki na skuteczność jest obecnie nieokreślony. Dlatego w przypadku braku poważnej toksyczności dawkę leku można zwiększyć pod warunkiem dokładnego monitorowania stanu pacjenta.

Pacjenci, którzy uzyskali negatywny wynik testu na allele wymienione powyżej, nadal mogą mieć ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych.

U pacjentów z nierozpoznanym deficytem DPD, leczonych kapacytabinem, jak również u pacjentów z negatywnym wynikiem testu na obecność specyficznych wariantów DPYD, mogą występować objawy toksyczności zagrożonej dla życia, podobne do ostrego przedawkowania (patrz sekcja „Przedawkowanie”). W przypadku ostrych działań niepożądanych stopnia II–IV leczenie należy natychmiast odstawić. Należy rozważyć kwestię całkowitego odstawienia leczenia, biorąc pod uwagę ocenę kliniczną nasilenia, trwania i ciężkości zaobserwowanej toksyczności.

Powikłania okulistyczne. Stan pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątem powikłań okulistycznych, takich jak zapalenie rogówki lub zaburzenia rogówki, szczególnie przy obecności zaburzeń narządu wzroku w wywiadzie. W razie potrzeby klinicznej należy rozpocząć leczenie zaburzeń wzroku.

Ciężkie reakcje skórne. Leczenie kapacytabinem może powodować ciężkie reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekroliz. Należy całkowicie zaprzestać stosowania leku Kaksita pacjentom, u których rozwinęły się ciężkie reakcje skórne podczas stosowania leku.

Ponieważ lek zawiera bezwodną laktozę jako substancję pomocniczą, pacjentom z wrodzoną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktozy typu Lapp, zaburzeniem wchłaniania glukozy-galaktozy nie należy stosować leku Kaksita.

Unieszkodliwienie nieużywanego leku i leku z przeterminowanym okresem ważności: należy zminimalizować wprowadzanie leku do środowiska zewnętrznego. Leku nie należy wyrzucać do ścieków ani do odpadów komunalnych. Do unieszkodliwienia należy stosować tzw. „system zbierania odpadów”, jeśli taki istnieje.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić zapobieganie ciąży podczas leczenia kapacytabinem. W przypadku zajścia w ciążę podczas leczenia należy wyjaśnić pacjentce potencjalny negatywny wpływ na płód. Należy stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia.

Ciąża

Stosowanie leku Kaksita u ciężarnych nie było badane, jednak można założyć, że stosowanie leku Kaksita może być szkodliwe dla płodu podczas ciąży. W badaniach toksyczności rozrodczej u zwierząt kapacytabin powodował embriolethalność i teratogenność, które są oczekiwanymi efektami pochodnych fluoropirydyn. W okresie ciąży nie należy stosować leku Kaksita.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy lek Kaksita przenika do mleka matki. W mleku karmiących zwierząt wykryto znaczne ilości kapacytabinu i jego metabolitów. Dlatego podczas leczenia lekiem Kaksita nie zaleca się karmienia niemowląt piersią.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu kapacytabinu na płodność. Do podstawowych badań stosowania kapacytabinu włączone zostały tylko kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni, którzy zgadzali się stosować akceptowalne metody kontroli urodzeń w celu zapobiegania ciąży podczas badania i odpowiedni okres po nim. W badaniach na zwierzętach zaobserwowano wpływ na płodność.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi mechanizmami.

Lek ma nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i pracy z innymi mechanizmami. Lek Kaksita może powodować zawroty głowy, osłabienie i nudności.

Sposób stosowania i dawki

Lek Kaksita może przepisywać wyłącznie wykwalifikowany lekarz posiadający doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Wszyscy pacjenci wymagają starannego nadzoru w trakcie pierwszego cyklu leczenia.

Leczenie należy przerwać w przypadku postępowania choroby lub rozwoju nieakceptowalnej toksyczności.

Lek przyjmuje się doustnie, nie później niż w ciągu 30 minut po posiłku, popijając wodą.

Monoterapia

Rak okrężnicy, rak kolorektalny oraz rak piersi. Zalecana początkowa dawka dobową leku Kaksita stosowanego jako terapię adiuwantą wynosi 2500 mg/m² powierzchni ciała i stosuje się ją w cyklach trzytygodniowych: przyjmuje się codziennie przez 2 tygodnie, po czym następuje tygodniowa przerwa. Sumę dawki dobowej leku Kaksita dzieli się na dwa przyjęcia (po 1250 mg/m² powierzchni ciała rano i wieczorem). Zalecana całkowita długość terapii adiuwantowej u pacjentów z rakiem okrężnicy III stadium wynosi 6 miesięcy.

Terapia kombinowana

Rak piersi. W przypadku stosowania w połączeniu z doksztakselem zalecana początkowa dawka w leczeniu przerzutowego raka piersi wynosi 1250 mg/m² dwa razy dziennie przez 2 tygodnie z tygodniową przerwą (w połączeniu z doksztakselem 75 mg/m² raz na 3 tygodnie w formie dożylnej infuzji). Premedykację doustnymi kortykosteroidami, takimi jak dexametazon, należy przeprowadzić przed podaniem doksztakselu zgodnie z instrukcją stosowania doksztakselu u pacjentów otrzymujących kombinację kapacytabin + doksztaksel.

Rak okrężnicy, rak kolorektalny, rak żołądka. W trybie leczenia kombinowanego początkową dawkę leku Kaksita należy zmniejszyć do 800–1000 mg/m² dwa razy dziennie przez 2 tygodnie z tygodniową przerwą lub do 625 mg/m² dwa razy dziennie przy ciągłym stosowaniu. W połączeniu z irynotekanem (200 mg/m² w dzień 1) zalecana początkowa dawka wynosi 800 mg/m² dwa razy dziennie przez 2 tygodnie z tygodniową przerwą. Włączenie bevacyzumabu do schematu leczenia kombinowanego nie wpływa na początkową dawkę leku Kaksita.

Środki przeciwwymiotne oraz premedykację mające na celu zapewnienie odpowiedniego nawodnienia należy przepisać pacjentom otrzymującym lek Kaksita w połączeniu z cyplatyną lub oksaliplatyną przed podaniem cyplatyny zgodnie z instrukcją stosowania cyplatyny i oksaliplatyny. Ogólnie zalecana długość terapii adiuwantowej u pacjentów z rakiem okrężnicy III stadium wynosi 6 miesięcy.

Dawkę leku Kaksita należy obliczać w zależności od powierzchni ciała.

W tabelach 1 i 2 przedstawiono obliczenia standardowej oraz zmniejszonej (patrz „Korekta dawki w trakcie leczenia” poniżej) początkowej dawki leku Kaksita 1250 mg/m² lub 1000 mg/m².

Tabela 1

Obliczenia standardowej oraz zmniejszonej początkowej dawki leku Kaksita 1250 mg/m² w zależności od powierzchni ciała

* W celu uzyskania niższej dawki (150 mg) należy stosować kaptabine w innej postaci leku.

Tabela 2

Obliczenia standardowej i obniżonej dawki początkowej leku Kaksita 1000 mg/m² w zależności od powierzchni ciała

Korekta dawki w trakcie leczenia

Ogólne rekomendacje

Objawy toksyczności podczas leczenia lekiem Kaksita można złagodzić poprzez leczenie objawowe i/lub zmianę dawki leku Kaksita (przerwując leczenie lub zmniejszając dawkę). Jeśli dawkę trzeba zmniejszyć, nie zwiększa się jej w dalszym ciągu leczenia.

W przypadku objawów toksyczności, które według lekarza nie są poważne ani nie zagrażają życiu, np. alopecja, zaburzenia wrażeń smakowych, zmiany paznokci, leczenie można kontynuować w tej samej dawce bez przerwy w terapii i bez zmniejszania dawki leku.

Pacjentów leczonych lekiem Kaksita należy poinformować, że leczenie należy przerwać w przypadku wystąpienia umiarkowanych lub ciężkich reakcji toksycznych. Jeśli w wyniku toksyczności pominięto kilka dawek kapacytabinu, nie należy uzupełniać pominiętych dawek.

Toksykologia hematologiczna

Nie należy przepisywać terapii kapacytabinem pacjentom z wyjściowym poziomem neutrofili < 1,5 × 10⁹/l i/lub płytek krwi < 100 × 10⁹/l. Terapię należy wstrzymać, jeśli podczas nieplanowanych badań laboratoryjnych w trakcie leczenia stwierdzono spadek poziomu neutrofili poniżej 1,0 × 10⁹/l lub płytek krwi poniżej 75 × 10⁹/l.

Poniżej przedstawiono rekomendacje dotyczące zmiany dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności zgodnie z kryteriami oceny toksyczności. Kryteria opracowane przez Kanadyjski Narodowy Instytut Onkologii (NCIC СТС, wersja 1).

Tabela 3

Schemat zmniejszania dawki leku Kaksita (cykl 3-tygodniowy lub leczenie ciągłe)

** zgodnie z ogólnymi kryteriami toksyczności (wersja 1) National Cancer Institute’s Cancer Therapy Evaluation Program (NCIC CTG) lub ogólnymi kryteriami oceny stopnia nasilenia działań niepożądanych (CTCAE) National Cancer Institute USA (wersja 4.0). Informacje dotyczące zespołu rąk-nóg oraz hiperbilirubinemia znajdują się w rozdziale „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”.

Zmiana dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności podczas stosowania kaptabiny w cyklu 3-tygodniowym w połączeniu z innymi lekami

Zmianę dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności podczas stosowania leku Kaksita w cyklu 3-tygodniowym w połączeniu z innymi lekami należy przeprowadzać zgodnie z tabelą 3 oraz instrukcjami medycznego stosowania innych leków.

Na początku cyklu leczenia, w razie potrzeby odroczenia terapii lekiem Kaksita lub innym lekiem, należy również odłożyć podawanie innych leków do momentu, w którym będzie możliwe podanie wszystkich składników schematu.

W przypadku wystąpienia objawów toksyczności podczas leczenia, które według lekarza nie są związane ze stosowaniem kaptabiny, leczenie lekiem Kaksita należy kontynuować, a dawkę innych leków – składników schematu – skorygować zgodnie z instrukcjami medycznego stosowania.

W razie konieczności odstawienia innych leków – składników schematu leczenia – lekiem Kaksita można kontynuować leczenie po osiągnięciu wymaganych warunków do ponownego podania leku Kaksita.

Podane zalecenia dotyczą wszystkich wskazań oraz wszystkich grup pacjentów.

Zmiana dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności podczas ciągłego trybu stosowania kaptabiny w połączeniu z innymi lekami

Zmianę dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności podczas ciągłego trybu stosowania kaptabiny w połączeniu z innymi lekami należy przeprowadzać zgodnie z tabelą 3 oraz instrukcjami medycznego stosowania innych leków.

Korekta dawki w szczególnych przypadkach

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Brakuje danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, aby sformułować zalecenia dotyczące korekty dawki. Nie ma informacji o zaburzeniach funkcji wątroby spowodowanych przez marskość wątroby lub zapalenie wątroby.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Kaptabina jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min wg Cockcrofta-Gaulta na poziomie wyjściowym). Częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3 lub 4 u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 30–50 ml/min na poziomie wyjściowym) jest wyższa w porównaniu z populacją ogólną. U pacjentów z wyjściową umiarkowaną niewydolnością nerek zaleca się zmniejszenie dawki początkowej do 75% dawki standardowej (1250 mg/m²). U pacjentów z wyjściową umiarkowaną niewydolnością nerek nie jest wymagane zmniejszenie dawki początkowej 1000 mg/m². Korekta dawki początkowej nie jest wymagana u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 51–80 ml/min).

Zaleca się staranne obserwowanie oraz natychmiastowe przerwanie leczenia w przypadku wystąpienia działań niepożądanych stopnia 2, 3 lub 4 oraz dalszą korektę dawki zgodnie z tabelą 3. W przypadku spadku poziomu kreatyniny poniżej 30 ml/min leczenie lekiem Kaksita należy przerwać. Zalecenia dotyczące korekty dawki przy umiarkowanej niewydolności nerek są takie same zarówno przy monoterapii kaptabiną, jak i przy terapii skojarzonej.

Pacjenci starsi

Korekta dawki początkowej przy monoterapii kaptabiną nie jest wymagana. Jednak u pacjentów w wieku ≥ 60 lat częściej występowały działania niepożądane związane z leczeniem stopnia 3 i 4 niż u młodszych pacjentów.

Podczas stosowania kaptabiny w połączeniu z innymi lekami u pacjentów starszych (≥ 65 lat) obserwowano większą częstość działań niepożądanych stopnia 3 i 4 toksyczności, które doprowadziły do odstawienia leczenia, w porównaniu z młodszymi pacjentami. Zaleca się staranne monitorowanie stanu pacjentów w wieku ≥ 60 lat.

Podczas leczenia kaptabiną w połączeniu z doksorubicyną u pacjentów w wieku powyżej 60 lat obserwowano zwiększenie częstości działań niepożądanych stopnia 3 i 4 toksyczności. Pacjentom z tej grupy wiekowej poddawanym skojarzonemu leczeniu lekiem Kaksita i doksorubicyną zaleca się zmniejszenie dawki początkowej leku Kaksita do 75% (950 mg/m² dwa razy dziennie). W przypadku braku objawów toksyczności podczas leczenia pacjentów w wieku ≥ 60 lat zmniejszoną dawką początkową kaptabiny w połączeniu z doksorubicyną, dawkę kaptabiny można stopniowo zwiększyć do 1250 mg/m² dwa razy dziennie.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność leku Kaksita u dzieci nie zostały przebadane.

Przedawkowanie

Objawy ostrego przedawkowania: nudności, wymioty, biegunka, mucoza, podrażnienie przewodu pokarmowego i krwawienia, a także supresja szpiku kostnego. Leczenie powinno obejmować standardowe działania terapeutyczne i wspierające mające na celu korektę objawów klinicznych oraz zapobieganie możliwym powikłaniom.

Niepożądane reakcje.

Ogólny profil bezpieczeństwa kapacytabiny opiera się na danych dotyczących ponad 3000 pacjentów, którzy otrzymywali leczenie kapacytabiną w monoterapii lub w połączeniu z różnymi schematami chemioterapii z powodu różnych wskazań. Profil bezpieczeństwa monoterapii kapacytabiną w przerzutowym raku piersi, przerzutowym nowotworze jelita grubego oraz w leczeniu adiuwantowym raka jelita grubego jest porównywalny.

Najczęstsze i/lub klinicznie istotne reakcje niepożądane związane z leczeniem to reakcje ze strony przewodu pokarmowego (biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha, stomatyt), zespół dłoniowo-stopy (erytrodyzestezja dłoniowo-stopy), osłabienie, astenia, anoreksja, toksyczność serca, nasilenie zaburzeń czynności nerek u pacjentów z niewydolnością nerek, zakrzepica/embolia.

Reakcje niepożądane, które uznano za możliwe powiązane z zastosowaniem kapacytabiny, obserwowano w badaniach klinicznych monoterapii kapacytabiną oraz w badaniach klinicznych stosowania kapacytabiny w połączeniu z różnymi schematami chemioterapii z powodu różnych wskazań.

Do opisu częstości występowania reakcji niepożądanych stosuje się następujące kategorie: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), rzadko (od ≥1/1000 do <1/100), bardzo rzadko (od ≥1/10000 do <1/1000), nieznane (<1/10000). W każdej grupie według częstości reakcje niepożądane są wymienione w kolejności malejącej ciężkości.

Monoterapia kapacytabiną

Poniżej przedstawiono reakcje niepożądane związane z monoterapią kapacytabiną, na podstawie analizy połączonej danych dotyczących bezpieczeństwa uzyskanych w trzech głównych badaniach z udziałem 1900 pacjentów (M66001, SO14695 i SO14796). Reakcje niepożądane zostały zakwalifikowane do odpowiedniej grupy według częstości na podstawie analizy połączonej.

Zakażenia i inwazje: często — herpes (infekcja wirusowa), zapalenie gardła i nosa, infekcje dróg oddechowych dolnych; rzadko — sepsa, infekcje dróg moczowych, cellulitis (zapalenie tkanki podskórnej), zapalenie migdałków, zapalenie gardła, kandydoza jamy ustnej, grypa, zapalenie żołądka i jelit, grzybica, infekcja, ropień zęba.

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślonej natury: rzadko — lipoma.

Ze strony układu krwi i chłonnego: często — anemia, neutropenia; rzadko — gorączka neutropeniczna, pancytopenia, granulocytopenia, trombocytopenia, leukopenia, anemia hemolityczna, zwiększenie międzynarodowego współczynnika normalizowanego (INR)/przedłużenie czasu protrombinowego.

Ze strony układu odpornościowego: rzadko — reakcje nadwrażliwości.

Ze strony przemiany materii i metabolizmu: bardzo często — anoreksja; często — odwodnienie, zmniejszenie masy ciała; rzadko — cukrzyca, hipokaliemia, zaburzenia apetytu, niedożywienie, hipertriglicerydemia.

Zaburzenia psychiczne: często — bezsenność, depresja; rzadko — dezorientacja, stan lękowy z reakcją paniki, depresyjny nastrój, obniżenie libidu.

Ze strony układu nerwowego: często — ból głowy, osłabienie, zawroty głowy, parestezje; rzadko — afazja, zaburzenia pamięci, ataksja, omdlenia, zaburzenia równowagi, zaburzenia czucia, neuropatia obwodowa; bardzo rzadko — toksyczna leukoenkefalopatia.

Ze strony narządu wzroku: często — łzawienie, zapalenie spojówek, podrażnienie oczu; rzadko — obniżenie ostrości wzroku, podwójne widzenie; bardzo rzadko — zwężenie przewodu łzowego, zaburzenia rogówki, zapalenie rogówki, punktowe zapalenie rogówki.

Ze strony narządu słuchu i labiryntu wewnętrznego: rzadko — zawroty głowy, ból uszu.

Zaburzenia serca: rzadko — niestabilna dławica piersiowa, dławica piersiowa, niedokrwienie mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, arytmia, tachykardia, tachykardia zatokowa, kołatanie serca; bardzo rzadko — migotanie komór, wydłużenie odcinka QT, tachykardia komorowa typu torsade de pointes, bradykardia, wazospazm.

Zaburzenia naczyniowe: często — zapalenie żył; rzadko — zakrzepica żył głębokich, nadciśnienie tętnicze, plamica, nadciśnienie tętnicze, naparstki, uczucie zimna w kończynach.

Ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy opłucnowej: często — duszność, krwawienie z nosa, kaszel, katar; rzadko — zator płucny, napięciowy zapalenie opłucnej, krwawienie z płuc, astma, duszność podczas wysiłku fizycznego.

Ze strony przewodu pokarmowego: bardzo często — biegunka, wymioty, nudności, stomatyt, ból brzucha; często — krwawienia przewodu pokarmowego, zaparcia, ból w górnej części brzucha, niestrawność, wzdęcia, suchość w ustach; rzadko — niedrożność jelit, wodobrzusze, zapalenie jelit, zapalenie żołądka, dysfagia, ból w dolnej części brzucha, zapalenie przełyku, dyskomfort brzuszny, choroba refluksowa przełyku, zapalenie okrężnicy, krew w kale.

Ze strony układu wątrobowo-pęcherzowego: często — hiperbilirubinemia, odchylenia wyników badań czynności wątroby; rzadko — żółtaczka; bardzo rzadko — niewydolność wątroby oraz cholesteryczne zapalenie wątroby.

Ze strony skóry i tkanek podskórnych: bardzo często — zespół erytrodyzestezji dłoniowo-stopy (zgodnie z doświadczeniem po marketingowym, utrzymujący się lub ciężki zespół erytrodyzestezji dłoniowo-stopy może ostatecznie prowadzić do utraty odcisków palców — patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”);
często — wysypka, wypadanie włosów, zaczerwienienie, suchość skóry, świąd, hiperpigmentacja skóry, wysypka plamista, łuszczenie się skóry, zapalenie skóry, zaburzenia pigmentacji, zaburzenia paznokci; rzadko — pęcherze i owrzodzenia skóry, pokrzywka, reakcje fotouczulenia, zaczerwienienie dłoni, obrzęk twarzy, purpura, odwracalny syndrom promieniowania; bardzo rzadko — toksyczne reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekrolioza.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: często — ból kończyn, ból pleców, artalgia; rzadko — obrzęk stawów, ból kości, ból twarzy, sztywność układu mięśniowo-szkieletowego, osłabienie mięśni.

Ze strony nerek i układu moczowego: rzadko — hydronefroza, nietrzymanie moczu, hematuria, nokturia, podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi.

Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: rzadko — krwawienia pochwy.

Zaburzenia ogólne: bardzo często — osłabienie, astenia; często — hipertermia, obrzęki obwodowe, niedobitność, ból klatki piersiowej; rzadko — obrzęk, gorączka, objawy grypopodobne, dreszcze, podwyższenie temperatury ciała.

W podsekcji „Monoterapia kapacytabiną” w kategorii „częste reakcje niepożądane” wymieniono ciężkie reakcje niepożądane i/lub reakcje niepożądane zagrażające życiu (stopień 3–4) lub medycznie istotne reakcje niepożądane.

Terapia kombinowana

Poniżej przedstawiono reakcje niepożądane zarejestrowane podczas stosowania kapacytabiny w połączeniu z różnymi schematami chemioterapii z powodu różnych wskazań, na podstawie danych dotyczących bezpieczeństwa ponad 3000 pacjentów, dodatkowo do już zarejestrowanych w monoterapii i/lub obserwowanych z wyższą częstością w dowolnym z głównych badań klinicznych.

Niektóre reakcje niepożądane często występują podczas chemioterapii (np. obwodowa neuropatia czuciowa przy stosowaniu doksetakselu lub oksaliplatyny, reakcje nadwrażliwości przy stosowaniu bevacizumabu). Jednak nie można wykluczyć nasilenia tych reakcji niepożądanych pod wpływem kapacytabiny.

Zakażenia i inwazje: często — opryszczka poszczególnica, infekcje dróg moczowych, kandydoza jamy ustnej, infekcje dróg oddechowych górnych, zapalenie nosa, grypa, infekcje*, opryszczka jamy ustnej.

Ze strony układu krwi i chłonnego: bardzo często — neutropenia*, leukopenia*, gorączka neutropeniczna*, trombocytopenia*, anemia*; często — zahamowanie szpiku kostnego, gorączka febrylna*.

Ze strony układu odpornościowego: często — reakcje nadwrażliwości; bardzo rzadko — obrzęk naczynioruchowy.

Ze strony przemiany materii i metabolizmu: bardzo często — obniżenie apetytu; często — hipokaliemia, hiponatremia, hipomagnezemia, hipokalcemia, hiperglikemia.

Zaburzenia psychiczne: często — zaburzenia snu, niepokój.

Ze strony układu nerwowego: bardzo często — parestezje i dysestezje, neuropatia obwodowa, obwodowa neuropatia czuciowa, zaburzenia smaku, ból głowy; często — neurotoksyczność, drżenie, neuralgia, reakcje nadwrażliwości, hipestezja.

Ze strony narządu wzroku: bardzo często — łzawienie; często — zaburzenia widzenia, suchość oczu, ból oczu, zaburzenia widzenia, rozmyte widzenie.

Ze strony narządu słuchu i labiryntu wewnętrznego: często — szumy w uszach, obniżenie słuchu.

Zaburzenia serca: często — migotanie przedsionków, niedokrwienie/infarkt mięśnia sercowego.

Zaburzenia naczyniowe: bardzo często — obrzęki kończyn dolnych, nadciśnienie tętnicze, zakrzepica/embolia*; często — naparstki, nadciśnienie tętnicze, kryzys nadciśnieniowy, zaczerwienienie, zapalenie żył.

Ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy opłucnowej: bardzo często — ból gardła, dysestezja gardła; często — dudnienie, ból gardła i krtani, dysfonia.

Ze strony przewodu pokarmowego: bardzo często — zaparcia, niestrawność; często — krwawienia z górnych odcinków przewodu pokarmowego, owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie żołądka, wzdęcia, choroba refluksowa przełyku, ból w jamie ustnej, dysfagia, krwawienie z odbytu, ból w dolnej części brzucha, dysestezje jamy ustnej, parestezje jamy ustnej, hipestezja jamy ustnej, dyskomfort brzuszny.

Ze strony układu wątrobowo-pęcherzowego: często — odchylenia wyników badań czynności wątroby.

Ze strony skóry i tkanek podskórnych: bardzo często — wypadanie włosów, zaburzenia paznokci; często — nadmierne pocenie się, wysypka rumieniowa, pokrzywka, zwiększona nocna potliwość.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: bardzo często — artalgia, mialgia, ból kończyn; często — ból żuchwy, skurcze mięśni, trzaskanie, osłabienie mięśni.

Ze strony nerek i układu moczowego: często — hematuria, białkomocz, obniżenie klirensu kreatyniny, dyzuria; bardzo rzadko — ostra niewydolność nerek spowodowana odwodnieniem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zaburzenia ogólne: bardzo często — podwyższenie temperatury ciała, osłabienie, osłabienie*, uczulenie na podwyższoną temperaturę, astenia; często — zapalenie błon śluzowych, ból kończyn, dolegliwości bólowe, dreszcze, ból klatki piersiowej, objawy grypopodobne, gorączka*, reakcje infuzyjne, reakcje w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu infuzji, ból w miejscu zastrzyku.

Urazy (zranienia, rany), zatrucia: często — siniaki.

*Częstość obejmuje wszystkie stopnie ciężkości, z wyjątkiem reakcji niepożądanych oznaczonych znakiem „*”, które obejmowały wyłącznie reakcje niepożądane stopnia 3–4.

Poszczególne reakcje niepożądane

Zespół dłoniowo-stopy

W badaniach monoterapii (leczenie adiuwantowe raka jelita grubego, leczenie przerzutowego nowotworu jelita grubego, leczenie raka piersi) przy dawce kapacytabiny 1250 mg/m² dwa razy dziennie przez 2 tygodnie z tygodniową przerwą, zespół dłoniowo-stopy wszystkich stopni ciężkości obserwowano u 53–60% pacjentów oraz u 63% pacjentów z przerzutowym rakiem piersi w grupie leczonej kapacytabiną/doxetaxelem. Przy dawce kapacytabiny 1000 mg/m² dwa razy dziennie przez 2 tygodnie z tygodniową przerwą, zespół dłoniowo-stopy wszystkich stopni ciężkości obserwowano u 22–30% pacjentów leczonych terapią kombinowaną z kapacytabiną.

Biegunka

Biegunkę podczas leczenia kapacytabiną obserwowano u niemal 50% chorych. Według wyników metaanalizy danych dotyczących ponad 4700 pacjentów w 14 badaniach klinicznych, zwiększone ryzyko wystąpienia biegunki przy wszystkich badanych kombinacjach było statystycznie istotnie związane z następującymi czynnikami: zwiększenie początkowej dawki kapacytabiny (w gramach), przedłużenie czasu leczenia (w tygodniach), wzrost wieku pacjenta (o 10 lat), płeć żeńska. Zmniejszone ryzyko wystąpienia biegunki było statystycznie istotnie związane z następującymi czynnikami: wzrost dawki kumulacyjnej kapacytabiny (0,1*kg) oraz względnej intensywności dawki w pierwszych 6 tygodniach leczenia.

Toksyczność serca

Oprócz wymienionych powyżej reakcji niepożądanych serca, zarejestrowano poniższe reakcje niepożądane z częstością mniejszą niż 0,1% przy monoterapii kapacytabiną, na podstawie analizy połączonej danych dotyczących bezpieczeństwa 949 pacjentów uczestniczących w 7 badaniach klinicznych (2 — faza III i 5 — faza II w przerzutowym nowotworze jelita grubego i przerzutowym raku piersi): kardiomiopatia, niewydolność serca, ekstrasystolia komorowa, nagła śmierć.

Encefalopatia

Oprócz wymienionych reakcji niepożądanych, monoterapia kapacytabiną, zgodnie z analizą połączonej danych dotyczących bezpieczeństwa uzyskanych w 7 badaniach klinicznych, była związana z wystąpieniem encefalopatii z częstością mniejszą niż 0,1%.

Reakcje niepożądane w specjalnych grupach pacjentów

Pacjenci starsi. U pacjentów w wieku ≥60 lat, którzy otrzymywali monoterapię kapacytabiną oraz terapię kombinowaną kapacytabiną i doksetakselem, obserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia reakcji niepożądanych stopnia 3 i 4 oraz poważnych reakcji niepożądanych związanych z leczeniem w porównaniu z pacjentami w wieku <60 lat. U większej liczby pacjentów w wieku ≥60 lat, którzy otrzymywali terapię kombinowaną kapacytabiną i doksetakselem, wcześniej niż u pacjentów w wieku <60 lat pojawiała się konieczność przerwania leczenia z powodu reakcji niepożądanych.

Metaanaliza danych dotyczących ponad 4700 pacjentów uczestniczących w 14 badaniach klinicznych wykazała, że we wszystkich badaniach kombinowanych z wiekiem (zwiększenie wieku o 10 lat) obserwowano statystycznie istotne zwiększenie ryzyka wystąpienia zespołu dłoniowo-stopy i biegunki, a także zmniejszenie ryzyka neutropenii.

Płeć

Metaanaliza danych dotyczących ponad 4700 pacjentów uczestniczących w 14 badaniach klinicznych wykazała, że płeć żeńska była statystycznie istotnie związana ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zespołu dłoniowo-stopy i biegunki, a także zmniejszeniem ryzyka neutropenii.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia, którzy otrzymywali monoterapię kapacytabiną (z powodu nowotworu jelita grubego), obserwowano zwiększoną częstość reakcji niepożądanych stopnia 3 i 4 związanych z leczeniem w porównaniu z pacjentami z normalną czynnością nerek [36% — u pacjentów bez zaburzeń czynności nerek (N = 268), 41% — u pacjentów z niewydolnością nerek lekkiego stopnia (N = 257) oraz 54% — u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (N = 59)]. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek częściej pojawiała się konieczność zmniejszenia dawki (44%), w porównaniu z 33% i 32% u pacjentów bez niewydolności nerek i z niewydolnością nerek lekkiego stopnia odpowiednio, oraz wcześniejszego odstawienia leczenia (u 21% pacjentów w pierwszych dwóch cyklach), w porównaniu z 5% i 8% u pacjentów bez zaburzeń czynności nerek i z niewydolnością nerek lekkiego stopnia.

Termin ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25°C, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

10 tabletów powlekanych powłoką, w blisterze, 12 blisterów w pudełku tekturowym.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

San Farmaceutyczne Przemysły Ltd. // Sun Pharmaceutical Industries Ltd.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Baroda Highway, Halol, Gujarat, 389350, Indie //
Baroda Highway, Halol, Gujarat, 389350, India.