Caxita

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE CAXITA (CAXETA)

Composizione:

Principio attivo: capecitabina;

1 compressa rivestita con film contiene 500 mg di capecitabina;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, sodio croscarmellosa, idrossipropilmetilcellulosa 2910, lattosio anidro, talco, magnesio stearato, Opadry II arancione 30F530001 [idrossipropilmetilcellulosa; lattosio monoidrato; diossido di titanio (E 171); macrogol PEG 4000; ossido di ferro giallo (E 172); ossido di ferro rosso (E 72)].

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse biconvesse, di forma ovale, rivestite con film, di colore pesca, con impresso «500» su un lato e liscio sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Antimetaboliti. Analoghi strutturali della pirimidina. Codice ATC L01B C06.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Capecitabina è un derivato fluoropirimidinico non citotossico del carbamato, un profarmaco orale del composto citotossico 5-fluorouracile (5-FU). La capecitabina viene attivata in diversi passaggi enzimatici. L'ultima trasformazione in 5-FU avviene per azione della timidinfosforilasi nel tessuto tumorale e anche nei tessuti sani dell'organismo, sebbene generalmente a livelli bassi. Nei modelli di xeno-trapianti tumorali umani, la capecitabina ha dimostrato un effetto sinergico in combinazione con docetaxel, che potrebbe essere correlato all'aumento dell'attività della timidinfosforilasi indotto da docetaxel.

Evidenze indicano che il metabolismo anabolico del 5-FU inibisce la reazione di metilazione dell'acido desossiuridilico in acido timidilico, ostacolando così la sintesi del DNA (acido desossiribonucleico). L'incorporazione del 5-FU inibisce anche la sintesi di RNA e proteine. Poiché DNA e RNA sono necessari per la divisione e la crescita cellulare, il 5-FU può causare carenza di timidina, favorendo una crescita squilibrata e la morte cellulare. Gli effetti su DNA e RNA sono più marcati nelle cellule con una proliferazione più intensa e con un più elevato metabolismo del 5-FU.

Farmacocinetica.

La farmacocinetica della capecitabina è stata studiata in un intervallo di dosi da 502 a 3514 mg/m²/giorno. I parametri farmacocinetici della capecitabina, del 5'-desossi-5-fluorocitidina (5'-DFCR) e del 5'-desossi-5-fluorouridina (5'-DFUR) nei giorni 1 e 14 sono risultati simili. Il giorno 14, l'AUC del 5-FU era del 30-35% più elevata. La riduzione della dose di capecitabina determinava una riduzione dell'esposizione al 5-FU maggiore della proporzione della dose, a causa della farmacocinetica non lineare del metabolita attivo.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, la capecitabina viene rapidamente e completamente assorbita e successivamente subisce biotrasformazione nei metaboliti 5'-desossi-5-fluorocitidina (5'-DFCR) e 5'-DFUR. L'assunzione di cibo riduce la velocità di assorbimento della capecitabina, ma non ha un impatto significativo sull'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del 5'-DFUR e del metabolita successivo 5-FU. Quando il farmaco viene somministrato alla dose di 1250 mg/m² dopo un pasto, al 14° giorno le concentrazioni massime (Cmax) di capecitabina, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU e FBAL erano rispettivamente 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 e 5,46 µg/ml. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima (Tmax) era di 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 e 3,34 ore, e l'AUC era rispettivamente di 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 e 36,3 µg × h/ml.

Distribuzione

Studi in vitro sul plasma umano hanno dimostrato che il legame alle proteine (principalmente all'albumina) per capecitabina, 5'-DFCR, 5'-DFUR e 5-FU è rispettivamente del 54%, 10%, 62% e 10%.

Metabolismo

Viene metabolizzata nel fegato per azione delle carbossil-esterasi in 5'-DFCR, che viene poi trasformato in 5'-DFUR per azione della citidina deaminasi, presente principalmente nel fegato e nei tessuti tumorali. L'attivazione catalitica successiva del 5'-DFUR avviene grazie alla timidinfosforilasi. Gli enzimi coinvolti nell'attivazione catalitica si trovano sia nei tessuti tumorali che nei tessuti normali, ma generalmente a livelli più bassi. L'ulteriore biotrasformazione enzimatica della capecitabina in 5-FU determina concentrazioni più elevate nei tessuti tumorali. Nel caso dei tumori colorettali, una parte significativa del 5-FU si localizza nelle cellule stromali del tumore. Dopo somministrazione orale di capecitabina in pazienti con cancro colorettale, il rapporto tra la concentrazione di 5-FU nei tumori colorettali e quella nei tessuti adiacenti era di 3,2 (intervallo da 0,9 a 8,0). Il rapporto tra la concentrazione di 5-FU nel tumore e quella nel plasma sanguigno era di 21,4 (intervallo da 3,9 a 59,9, N = 8), mentre il rapporto tra concentrazione nei tessuti sani e concentrazione nel plasma era di 8,9 (intervallo da 3,0 a 25,8, N = 8). L'attività della timidinfosforilasi era 4 volte più alta nel tumore colorettale primario rispetto ai tessuti normali adiacenti. Secondo dati di immunohistochimica, la maggior parte della timidinfosforilasi si localizza nelle cellule stromali del tumore.

Successivamente, il 5-FU viene catabolizzato dalla diidropirimidindeidrogenasi (DPD) formando il diidro-5-fluorouracile (FUH₂), meno tossico. La diidropirimidinasi scinde l'anello pirimidinico formando l'acido 5-fluoroureidopropionico (FUPA). La reazione finale consiste nella scissione dell'FUPA da parte della β-ureidopropionasi in α-fluoro-β-alanina (FBAL), che viene escreta nelle urine. L'attività della diidropirimidindeidrogenasi limita la velocità della reazione. La carenza di DPD può portare ad un aumento della tossicità della capecitabina.

Eliminazione

Il tempo di dimezzamento (T½) di capecitabina, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU e FBAL è rispettivamente di 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 e 3,23 ore. Capecitabina e i suoi metaboliti vengono principalmente eliminati attraverso le urine. L'escrezione urinaria è del 95,5%, quella fecale del 2,6%. Il metabolita principale nelle urine è FBAL, che rappresenta il 57% della dose somministrata. Circa il 3% della dose somministrata viene escreto nelle urine in forma invariata.

Terapia combinata

Negli studi di Fase I non è stato osservato alcun effetto della capecitabina sulla farmacocinetica di docetaxel e paclitaxel (Cmax e AUC), né effetto di docetaxel e paclitaxel sulla farmacocinetica di capecitabina e 5'-DFUR.

Farmacocinetica in gruppi clinici particolari

È stato effettuato un'analisi farmacocinetica di popolazione dopo il trattamento con capecitabina alla dose di 1250 mg/m² due volte al giorno in 505 pazienti con cancro colorettale. Sesso, presenza o assenza di metastasi epatiche all'inizio del trattamento, indice dello stato generale del paziente secondo Karnofsky, concentrazione di bilirubina totale, albumina sierica, attività di alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) non hanno avuto un impatto significativo sulla farmacocinetica di 5'-DFUR, 5-FU e FBAL.

Pazienti con metastasi epatiche. Secondo i dati degli studi farmacocinetici, nei pazienti con lieve o moderata compromissione della funzionalità epatica dovuta a metastasi, la biodisponibilità della capecitabina e l'esposizione al 5-FU possono aumentare rispetto ai pazienti senza alterazioni della funzionalità epatica. Non sono disponibili dati farmacocinetici per pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica.

Pazienti con compromissione renale. In pazienti oncologici con diversi gradi (da lieve a grave) di insufficienza renale, la farmacocinetica del farmaco invariato e del 5-FU non dipende dalla clearance della creatinina (CC). La CC influenza l'AUC di 5'-DFUR (un aumento dell'AUC del 35% con una riduzione del 50% della CC) e di FBAL (un aumento dell'AUC del 114% con una riduzione del 50% della CC). FBAL è un metabolita privo di attività antiproliferativa.

Età avanzata. Secondo i dati di un'analisi farmacocinetica di popolazione che includeva pazienti in un'ampia fascia d'età (27-86 anni), di cui 234 (46%) avevano 65 anni o più, l'età non influenza la farmacocinetica di 5'-DFUR e 5-FU. L'AUC di FBAL aumenta con l'età (un aumento dell'età del 20% era associato a un aumento dell'AUC di FBAL del 15%), probabilmente dovuto a modifiche della funzione renale.

Fattori etnici. Dopo somministrazione orale di 825 mg/m² di capecitabina due volte al giorno per 14 giorni in pazienti di nazionalità giapponese (N = 18), la Cmax di capecitabina era inferiore del 36% e l'AUC del 24% rispetto ai pazienti di razza caucasica (N = 22). Inoltre, i pazienti giapponesi presentavano una Cmax di FBAL inferiore del 25% e un'AUC inferiore del 34% rispetto ai pazienti caucasici. L'importanza clinica di questa differenza è sconosciuta. Non si osservano differenze significative nell'esposizione ad altri metaboliti (5'-DFCR, 5'-DFUR e 5-FU).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Cancro al seno:

• carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico – il medicinale viene utilizzato in associazione con docetaxel dopo una chemioterapia inefficace contenente derivati antraciclinici;
• carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico – il medicinale viene utilizzato come monoterapia dopo una chemioterapia inefficace contenente taxani e derivati antraciclinici, oppure in caso di controindicazione alla terapia con antracicline.

Cancro del colon, cancro colorettale:

• cancro del colon – il medicinale viene utilizzato nella terapia adiuvante dopo trattamento chirurgico per carcinoma allo stadio III (stadio C secondo Dukes);
• cancro colorettale metastatico.

Cancro gastrico:

• utilizzato come medicinale di prima linea per il trattamento del cancro gastrico avanzato, in combinazione con medicinali a base di platino.

Controindicazioni.

Reazioni gravi, anche impreviste, ai trattamenti con fluoropirimidina in anamnesi. Ipersensibilità al capecitabina o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale, o al fluorouracile. Assenza totale di attività della diidropirimidindeidrogenasi (DPD) (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Gravidanza e allattamento al seno.

Leucopenia grave, neutropenia, trombocitopenia.

Gravi alterazioni della funzionalità epatica.

Insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min).

Assunzione contemporanea di sorivudina o dei suoi analoghi strutturali come brivudina.

Controindicazioni all’uso di qualsiasi medicinale utilizzato in combinazione.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Gli studi sull’interazione sono stati condotti solo su pazienti adulti.

Interazioni con altri medicinali

Anticoagulanti cumarinici. La capecitabina potenzia gli effetti degli anticoagulanti indiretti (warfarin e fenprocumone), il che può portare a disturbi della coagulazione e a emorragie dopo alcuni giorni o mesi dall’inizio della terapia con capecitabina e, in singoli casi, entro un mese dal termine del trattamento con capecitabina. In uno studio clinico farmacocinetico sull’interazione, dopo una singola dose di S-warfarin da 20 mg, il trattamento con capecitabina ha determinato un aumento dell’AUC del warfarin del 57% e del rapporto normalizzato internazionale (INR) del 91%. Poiché il metabolismo del R-warfarin non è stato alterato, ciò indica che la capecitabina inibisce l’isoenzima 2C9 e non influenza gli isoenzimi 1A2 e 3A4. Nei pazienti che assumono contemporaneamente capecitabina e anticoagulanti orali derivati dalle cumarine, è necessario effettuare un monitoraggio accurato dei parametri di coagulazione (rapporto normalizzato internazionale o tempo di protrombina) e aggiustare la dose dell’anticoagulante.

Sostanze substrato del citocromo P450 2C9. Non sono stati condotti studi sull’interazione tra capecitabina e altri medicinali metabolizzati dall’isoenzima 2C9 del sistema citocromo P450, ad eccezione del warfarin. È pertanto necessario somministrare la capecitabina con cautela in associazione con questi medicinali (ad esempio con fenitoina).

Fenitoina. Sono stati segnalati singoli casi di aumento della concentrazione plasmatica di fenitoina con sintomi di intossicazione quando la capecitabina è stata somministrata contemporaneamente alla fenitoina. Nei pazienti che assumono capecitabina contemporaneamente alla fenitoina, si raccomanda un controllo regolare della concentrazione plasmatica di fenitoina.

Acido folinico/acido folico. L’acido folinico non influisce in modo significativo sulla farmacocinetica della capecitabina e dei suoi metaboliti. Tuttavia, l’acido folinico influenza la farmacodinamica della capecitabina, il che può portare ad un aumento della tossicità della capecitabina: la dose massima tollerata di capecitabina in monoterapia con regime intermittente è di 3000 mg/m² al giorno, mentre in combinazione con acido folinico (30 mg per via orale due volte al giorno) è solo di 2000 mg/m² al giorno. Un aumento della tossicità è possibile quando si passa dal trattamento con 5-FU/leucovorina a quello con capecitabina. Ciò può verificarsi anche con l’assunzione di acido folico per correggere una carenza di acido folico, a causa della somiglianza tra acido folinico e acido folico.

Sorivudina e suoi analoghi. Letteratura scientifica riporta un’interazione clinicamente significativa tra sorivudina e 5-FU dovuta all’inibizione della diidropirimidindeidrogenasi da parte della sorivudina. Tale interazione può potenzialmente causare un aumento letale della tossicità dei fluoropirimidinici. Pertanto, il medicinale Caxita non deve essere somministrato contemporaneamente alla sorivudina o ai suoi analoghi strutturali come la brivudina (vedi sezione «Controindicazioni»). L’intervallo tra l’interruzione del trattamento con sorivudina o i suoi analoghi strutturali e l’inizio del trattamento con Caxita deve essere di almeno 4 settimane.

Antiacidi. È stato studiato l’effetto degli antiacidi contenenti idrossido di alluminio e magnesio sulla farmacocinetica della capecitabina. Gli antiacidi contenenti idrossido di alluminio e magnesio aumentano leggermente le concentrazioni plasmatiche di capecitabina e del suo metabolita 5'-DFCR; non influiscono sui tre metaboliti principali (5'-DFUR, 5-FU e FBA) della capecitabina.

Allopurinolo. È stata osservata un’interazione tra allopurinolo e 5-fluorouracile con possibile riduzione dell’efficacia del 5-fluorouracile. Pertanto, si deve evitare l’assunzione contemporanea del medicinale Caxita e dell’allopurinolo.

Interferone alfa. La dose massima tollerata di capecitabina è di 2000 mg/m² al giorno quando somministrata in combinazione con interferone alfa-2a (3 milioni UI/m² al giorno), rispetto ai 3000 mg/m² al giorno quando la capecitabina è utilizzata come monoterapia.

Terapia radiante. La dose massima tollerata di capecitabina in monoterapia con regime intermittente è di 3000 mg/m² al giorno; in combinazione con radioterapia per il cancro del retto, è di 2000 mg/m² al giorno con un ciclo continuo di radioterapia o con un ciclo di 6 settimane di radioterapia quotidiana dal lunedì al venerdì.

Oxaliplatino. Nell’associazione di capecitabina e oxaliplatino, con o senza bevacizumab, non sono state osservate differenze clinicamente significative nell’esposizione alla capecitabina o ai suoi metaboliti, alla platina libera e alla platina totale.

Bevacizumab. Non è stata osservata alcuna influenza clinicamente significativa del bevacizumab sulla farmacocinetica della capecitabina e dei suoi metaboliti in presenza di oxaliplatino.

Interazione del medicinale con i cibi

In tutti gli studi clinici, ai pazienti è stato raccomandato di assumere la capecitabina entro 30 minuti dal pasto. Poiché i dati disponibili sulla sicurezza ed efficacia si basano sull’assunzione della capecitabina con i pasti, si raccomanda di assumere il medicinale Caxita con i pasti. L’assunzione del medicinale Caxita con i pasti determina un rallentamento della velocità di assorbimento della capecitabina.

Caratteristiche di impiego.

L'azione tossica dose-dipendente si manifesta con diarrea, dolore addominale, nausea, stomatite e sindrome mano-piede (reazioni cutanee mano-piede, eritrodisestesia mano-piede). La maggior parte delle reazioni avverse è reversibile e non richiede l'interruzione completa del farmaco, anche se può rendersi necessaria una correzione della dose o la sospensione temporanea del trattamento.

Diaria. I pazienti con diarrea grave devono essere attentamente monitorati e devono ricevere idratazione e reintegrazione degli elettroliti in caso di disidratazione. Possono essere somministrati farmaci antidiarroici standard (ad esempio, loperamide). La diarrea di grado II secondo i criteri del National Cancer Institute del Canada (NCIC CTC, versione 2) è definita come un aumento del numero di evacuazioni da 4 a 6 volte al giorno o evacuazioni notturne; la diarrea di grado III è definita come un aumento del numero di evacuazioni da 7 a 9 volte al giorno o incontinenza fecale e malassorbimento. La diarrea di grado IV è definita come un aumento del numero di evacuazioni ≥ 10 volte al giorno o diarrea massiva con sangue, o necessità di somministrazione parenterale. Se necessario, la dose del farmaco deve essere ridotta (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Disidratazione. È necessario prevenire lo sviluppo della disidratazione e correggerla in caso si verifichi. La disidratazione può svilupparsi rapidamente in pazienti con anoressia, astenia, nausea, vomito o diarrea. La disidratazione può causare insufficienza renale acuta, specialmente nei pazienti con già compromessa funzionalità renale o quando il capecitabina viene somministrata contemporaneamente a farmaci con azione nefrotossica. L'insufficienza renale acuta conseguente alla disidratazione può essere potenzialmente letale. In caso di comparsa di disidratazione di grado II (o superiore), il trattamento con Caxita deve essere immediatamente interrotto e deve essere effettuata la correzione della disidratazione. La ripresa del trattamento è possibile dopo adeguata correzione della disidratazione e controllo/correzione delle cause scatenanti (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»). La correzione della dose in caso di comparsa di effetti avversi scatenanti deve essere effettuata se necessario.

Sindrome mano-piede (sinonimi: reazioni cutanee mano-piede o eritrodisestesia mano-piede o eritema periferico indotto da chemioterapia).

La sindrome mano-piede di grado I non interferisce con l'attività quotidiana del paziente e si manifesta con intorpidimento, parestesie, disestesie, formicolio, edema asintomatico o arrossamento delle mani e/o dei piedi e/o disagio.

La sindrome mano-piede di grado II si manifesta con arrossamento e gonfiore dolorosi delle mani e/o dei piedi; il disagio causato da questi sintomi interferisce con l'attività quotidiana del paziente.

La sindrome mano-piede di grado III è definita come desquamazione umida, formazione di ulcere, vesciche, dolore acuto delle mani e/o dei piedi, disagio grave che impedisce al paziente di lavorare o svolgere attività quotidiane.

Una sindrome mano-piede persistente o grave (grado II o superiore) può portare alla perdita delle impronte digitali, con conseguente difficoltà nell'identificazione del paziente.

In caso di comparsa di sindrome mano-piede di grado II o III, l'assunzione di capecitabina deve essere interrotta fino alla scomparsa dei sintomi o al loro miglioramento a grado I; in caso di ricomparsa della sindrome di grado III, la dose di capecitabina deve essere ridotta. Nei pazienti che ricevono contemporaneamente Caxita e cisplatino, l'uso di vitamina B6 (piridossina) per il trattamento sintomatico o profilattico della sindrome mano-piede non è raccomandato, poiché dati pubblicati indicano che ciò può ridurre l'efficacia del cisplatino. Alcuni dati indicano che il dexpanthenol è efficace nella prevenzione della sindrome mano-piede nei pazienti trattati con capecitabina.

Cardiotoxicità. Lo spettro di cardiotoxicità durante il trattamento con capecitabina è simile a quello osservato con altri fluoropirimidini e comprende infarto miocardico, angina, aritmie, shock cardiogeno, morte improvvisa, arresto cardiaco, insufficienza cardiaca e alterazioni dell'ECG (inclusi casi molto rari di prolungamento dell'intervallo QT). Questi effetti avversi sono più comuni nei pazienti con cardiopatia ischemica. Con l'uso di capecitabina sono stati riportati casi di aritmie cardiache (inclusi fibrillazione ventricolare, tachicardia ventricolare torsione di punta, bradicardia), angina, infarto miocardico, insufficienza cardiaca, cardiomiopatia. Quando si prescrive Caxita a pazienti con malattie cardiache clinicamente significative, aritmie e angina, è necessario procedere con cautela.

Ipo- o ipercalcemia. Durante il trattamento con capecitabina sono stati riportati casi di ipo- o ipercalcemia.

Malattie del sistema nervoso centrale o periferico. Quando si prescrive Caxita a pazienti con malattie del sistema nervoso centrale o periferico, ad esempio metastasi cerebrali o neuropatia, è necessario procedere con cautela.

Diabete mellito o alterazioni dei livelli di elettroliti. Quando si prescrive Caxita a pazienti con diabete mellito o alterazioni dei livelli di elettroliti, è necessario procedere con cautela, poiché l'uso di capecitabina può aggravare il decorso di queste condizioni.

Anticoagulanti derivati dalle cumarine. In uno studio sull'interazione con somministrazione singola di warfarin, è stato osservato un significativo aumento dell'area sotto la curva concentrazione-tempo media (AUC) di S-warfarin (del 57%), indicando un'interazione, probabilmente dovuta all'inibizione da parte della capecitabina dell'isoenzima 2C9 del sistema citocromo P450. Nei pazienti che assumono contemporaneamente capecitabina e anticoagulanti orali derivati dalle cumarine, è necessario effettuare un monitoraggio accurato dei parametri di coagulazione (rapporto normalizzato internazionale o tempo di protrombina) e aggiustare la dose dell'anticoagulante.

Alterazioni della funzionalità epatica. A causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, durante il trattamento con Caxita è necessario effettuare un monitoraggio attento dei pazienti con compromissione epatica di grado lieve o moderato, indipendentemente dalla presenza o assenza di metastasi epatiche. Se durante il trattamento con capecitabina si verifica iperbilirubinemia superiore a tre volte il limite superiore della norma o un aumento dell'attività delle aminotransferasi epatiche (ALT, AST) superiore a 2,5 volte il limite superiore della norma, l'uso di capecitabina deve essere sospeso. Il trattamento con capecitabina come monoterapia può essere ripreso quando i livelli di bilirubina e l'attività delle transaminasi epatiche si riducono al di sotto dei limiti indicati.

Alterazioni della funzionalità renale. La frequenza di reazioni avverse di grado III e IV nei pazienti con compromissione renale di grado moderato (clearance della creatinina 30-50 ml/min) è aumentata rispetto al gruppo generale di pazienti.

Carenza di diidropirimidindeidrogenasi (DPD). A volte, a causa della carenza di attività della DPD, si è osservata una tossicità grave inaspettata (ad esempio, stomatite, diarrea, infiammazione delle mucose, neutropenia e neurotossicità) associata al 5-fluorouracile (5-FU).

Nei pazienti con bassa attività della DPD o assenza di attività della DPD, enzima coinvolto nella degradazione del fluorouracile, esiste un rischio aumentato di reazioni avverse gravi, potenzialmente letali o letali, indotte dal fluorouracile. Sebbene la carenza di DPD non possa essere determinata con precisione, si sa che nei pazienti con determinate mutazioni DPYD omozigoti o alcune combinazioni di mutazioni DPYD eterozigoti (ad esempio, DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T e variazioni c.1236G>A/HapB3), che possono causare assenza totale o quasi totale dell'attività enzimatica della DPD (secondo le definizioni dei test di laboratorio), si osserva il rischio più elevato di tossicità potenzialmente letale o letale, e tali pazienti non devono essere trattati con Caxita (vedere la sezione «Controindicazioni»). Per i pazienti con assenza totale di attività della DPD non è stata stabilita una dose con dimostrata sicurezza.

È stato dimostrato che i pazienti con note variazioni DPYD eterozigoti (in particolare DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T e variazioni c.1236G>A/HapB3) hanno un rischio aumentato di sviluppare tossicità grave durante il trattamento con capecitabina.

La frequenza del genotipo DPYD*2A eterozigote nel gene DPYD nei pazienti di razza caucasica è di circa l'1%, l'1,1% per c.2846A>T, dal 2,6% al 6,3% per le variazioni c.1236G>A/HapB3 e dallo 0,07% allo 0,1% per c.1679T>G. Si raccomanda di effettuare il genotipaggio di questi alleli per identificare i pazienti a rischio aumentato di tossicità grave. I dati sulla frequenza di queste variazioni DPYD in diverse popolazioni caucasiche sono limitati. Non si deve escludere che altre variazioni rare possano essere associate a un rischio aumentato di tossicità grave.

I pazienti con carenza parziale di DPD, in particolare con mutazione eterozigote del gene DPYD, se si ritiene che il beneficio del trattamento con Caxita superi i rischi, tenendo conto della possibilità di prescrivere regimi di chemioterapia alternativi non basati su fluoropirimidine, devono essere trattati con estrema cautela e sottoposti a un monitoraggio attento dello stato clinico con aggiustamento della dose in base alla tossicità. Si deve considerare la possibilità di ridurre la dose iniziale per questi pazienti al fine di evitare la comparsa di tossicità grave. Non ci sono dati sufficienti per raccomandare una specifica dose per pazienti con attività parziale della DPD in base a test specifici. È stato riportato che le variazioni DPYD*2A e c.1679T>G determinano una maggiore riduzione dell'attività enzimatica con un rischio più elevato di sviluppare reazioni avverse rispetto ad altri tipi di variazioni. L'impatto della riduzione della dose sull'efficacia attualmente non è definito. Pertanto, in assenza di tossicità grave, la dose del farmaco può essere aumentata a condizione che lo stato del paziente sia attentamente controllato.

I pazienti che hanno avuto un esito negativo del test per gli alleli sopra indicati possono comunque avere un rischio di sviluppare reazioni avverse gravi.

Nei pazienti con carenza di DPD non riconosciuta trattati con capecitabina, così come in pazienti con esito negativo del test per variazioni DPYD specifiche, possono verificarsi manifestazioni di tossicità potenzialmente letale, simili a un sovradosaggio acuto (vedere la sezione «Sovradosaggio»). In caso di tossicità acuta di grado II-IV, il trattamento deve essere immediatamente interrotto. Si deve considerare la possibilità di interrompere definitivamente il trattamento, valutando clinicamente l'insorgenza, la durata e la gravità della tossicità osservata.

Complicanze oftalmologiche. Lo stato dei pazienti deve essere attentamente monitorato per quanto riguarda complicanze oftalmologiche, come cheratite o alterazioni della cornea, specialmente in caso di patologie pregresse dell'organo visivo. In caso di necessità clinica, deve essere iniziato il trattamento per i disturbi visivi.

Reazioni cutanee gravi. Il trattamento con capecitabina può causare reazioni cutanee gravi, come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. L'uso di Caxita deve essere definitivamente interrotto nei pazienti che sviluppano reazioni cutanee gravi durante il trattamento.

Poiché il farmaco contiene lattosio anidro come eccipiente, Caxita non deve essere somministrato a pazienti con intolleranza congenita al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Smaltimento del farmaco non utilizzato e del farmaco con data di scadenza superata: l'ingresso del medicinale nell'ambiente deve essere ridotto al minimo. Il medicinale non deve essere gettato nelle acque di scarico né nei rifiuti domestici. Per lo smaltimento deve essere utilizzato un cosiddetto «sistema di raccolta dei rifiuti», se disponibile.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile / contraccezione in uomini e donne

Alle donne in età fertile si deve consigliare di evitare la gravidanza durante il trattamento con capecitabina. In caso di insorgenza di gravidanza durante il trattamento, alla paziente deve essere spiegato il potenziale effetto negativo sul feto. Devono essere utilizzati metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento.

Gravidanza

L'uso di Caxita in donne in gravidanza non è stato studiato, ma si può presumere che l'uso di Caxita possa essere dannoso per il feto se somministrato durante la gravidanza. Negli studi sulla tossicità riproduttiva negli animali, la capecitabina ha causato embriolethalità e teratogenicità, effetti attesi per i derivati dei fluoropirimidini. Durante la gravidanza, Caxita non deve essere utilizzato.

Allattamento

Non è noto se Caxita passi nel latte materno umano. In latte di animali in allattamento sono state riscontrate quantità significative di capecitabina e dei suoi metaboliti. Pertanto, durante il trattamento con Caxita, non è raccomandato l'allattamento al seno.

Fertilità

Non ci sono dati sull'effetto della capecitabina sulla fertilità. Negli studi clinici di base con capecitabina sono stati inclusi solo donne in età fertile e uomini che hanno acconsentito a utilizzare metodi accettabili di controllo della natalità per prevenire la gravidanza durante lo studio e per un periodo successivo. Negli studi sugli animali è stato osservato un effetto sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli a motore o utilizzare macchinari.

Il farmaco ha un effetto trascurabile o moderato sulla capacità di guidare veicoli a motore o utilizzare macchinari. Caxita può causare vertigini, debolezza e nausea.

Modalità e posologia di somministrazione.

Il medicinale Caxita può essere prescritto soltanto da un medico specializzato con esperienza nell'uso di agenti antineoplastici. Si raccomanda un'attenta sorveglianza di tutti i pazienti durante il primo ciclo di trattamento.

Il trattamento deve essere interrotto in caso di progressione della malattia o di insorgenza di tossicità inaccettabile.

Il medicinale viene assunto per via orale, non oltre 30 minuti dopo il pasto, con acqua.

Monoterapia

Cancro del colon, cancro colorettale e cancro della mammella. La dose giornaliera raccomandata iniziale di Caxita, utilizzato come terapia adiuvante, è di 2 500 mg/m² di superficie corporea, somministrata in cicli di tre settimane: assunzione giornaliera per 2 settimane, seguita da una pausa settimanale. La dose giornaliera totale di Caxita deve essere suddivisa in due somministrazioni (1250 mg/m² di superficie corporea al mattino e alla sera). La durata totale raccomandata della terapia adiuvante nei pazienti con cancro del colon allo stadio III è di 6 mesi.

Terapia combinata

Cancro della mammella. Quando Caxita viene utilizzato in combinazione con docetaxel, la dose iniziale raccomandata per il trattamento del cancro della mammella metastatico è di 1250 mg/m² due volte al giorno per 2 settimane, seguite da una pausa settimanale (in combinazione con docetaxel 75 mg/m² una volta ogni 3 settimane per infusione endovenosa). La premedicazione con corticosteroidi per via orale, come desametasone, deve essere effettuata prima della somministrazione di docetaxel, in conformità con le istruzioni per l'uso di docetaxel nei pazienti che ricevono la combinazione di capecitabina più docetaxel.

Cancro del colon, cancro colorettale, cancro gastrico. Nelle terapie combinate, la dose iniziale di Caxita deve essere ridotta a 800-1000 mg/m² due volte al giorno per 2 settimane, seguite da una pausa settimanale, oppure a 625 mg/m² due volte al giorno in caso di somministrazione continua. In combinazione con irinotecan (200 mg/m² nel giorno 1), la dose iniziale raccomandata è di 800 mg/m² due volte al giorno per 2 settimane, seguite da una pausa settimanale. L'aggiunta di bevacizumab al regime terapeutico combinato non influenza la dose iniziale di Caxita.

Ai pazienti che ricevono Caxita in combinazione con cisplatino o oxaliplatino devono essere somministrati agenti antiemetici e una premedicazione per garantire un'idratazione adeguata, in conformità con le istruzioni per l'uso di cisplatino e oxaliplatino. La durata totale raccomandata della terapia adiuvante nei pazienti con cancro del colon allo stadio III è di 6 mesi.

La dose di Caxita viene calcolata in base alla superficie corporea.

Nelle tabelle 1 e 2 sono riportati i calcoli della dose iniziale standard e ridotta (vedere «Adeguamento della dose durante il trattamento» di seguito) di Caxita a 1250 mg/m² o 1000 mg/m².

Tabella 1

Calcolo della dose iniziale standard e ridotta di Caxita a 1250 mg/m² in base alla superficie corporea

* Per ottenere un dosaggio inferiore (150 mg), deve essere utilizzata un'altra forma farmaceutica di capecitabina.

Tabella 2

Calcolo della dose iniziale standard e ridotta del medicinale Caxita 1000 mg/m² in base alla superficie corporea

Aggiustamento della dose durante il trattamento

Indicazioni generali

Gli effetti di tossicità durante il trattamento con il medicinale Caxita possono essere gestiti con terapia sintomatica e/o modificando la dose di Caxita (interrompendo il trattamento o riducendo la dose). Se la dose è stata ridotta, successivamente non deve essere aumentata.

Nel caso di effetti tossici che, a giudizio del medico, non risultino gravi né mettano a rischio la vita del paziente, ad esempio alopecia, alterazioni del gusto, modifiche delle unghie, il trattamento può proseguire alla stessa dose, senza interrompere la terapia né ridurre la dose del medicinale.

I pazienti in trattamento con Caxita devono essere informati che il trattamento deve essere interrotto in caso di insorgenza di reazioni tossiche di grado moderato o grave. Se a causa di effetti tossici sono state saltate alcune somministrazioni di capecitabina, le dosi non assunte non devono essere recuperate in seguito.

Tossicità ematologica

Ai pazienti con un valore basale di neutrofili < 1,5 × 10⁹/l e/o piastrine < 100 × 10⁹/l non deve essere somministrata la terapia con capecitabina. La terapia deve essere sospesa se nel corso del trattamento, durante controlli ematochimici non programmati, si riscontrano livelli di neutrofili < 1,0 × 10⁹/l o piastrine < 75 × 10⁹/l.

Di seguito sono riportate le raccomandazioni per la modifica della dose in caso di tossicità, in base ai criteri di classificazione della tossicità. Tali criteri sono stati sviluppati dal National Cancer Institute of Canada (NCIC CTС, versione 1).

Tabella 3

Schema di riduzione della dose del medicinale Caxita (ciclo di 3 settimane o trattamento continuo)

* secondo i criteri comuni di tossicità (versione 1) del gruppo di esperti per studi clinici del National Cancer Institute of Canada (NCIC CTG) o i criteri comuni di valutazione della gravità degli effetti avversi (CTCAE) del programma di valutazione delle terapie oncologiche del National Cancer Institute degli Stati Uniti (versione 4.0). Per informazioni sul sindromo mano-piede e iperbilirubinemia, vedere la sezione «Avvertenze speciali».

Modifica della dose in caso di tossicità durante il trattamento con capecitabina in un ciclo di 3 settimane in combinazione con altri farmaci

La modifica della dose in caso di tossicità durante il trattamento con il medicinale Caxita in un ciclo di 3 settimane in combinazione con altri farmaci deve essere effettuata in conformità con la tabella 3 e le istruzioni per l'uso medico degli altri farmaci.

All'inizio del ciclo di trattamento, qualora fosse necessario posticipare la terapia con il medicinale Caxita o con un altro farmaco, si deve rinviare anche la somministrazione degli altri farmaci fino a quando sarà possibile riprendere tutti i componenti dello schema terapeutico.

In caso di comparsa di effetti tossici durante il trattamento che, secondo il parere del medico, non sono correlati all'uso di capecitabina, il trattamento con il medicinale Caxita deve essere proseguito e la dose degli altri farmaci componenti lo schema terapeutico deve essere corretta in base alle istruzioni per l'uso medico.

Se fosse necessario interrompere gli altri farmaci componenti lo schema terapeutico, il trattamento con Caxita può essere continuato non appena siano soddisfatte le condizioni necessarie per la ripresa della terapia con Caxita.

Le raccomandazioni indicate si applicano a tutte le indicazioni terapeutiche e a tutti i gruppi di pazienti.

Modifica della dose in caso di tossicità durante il trattamento con capecitabina in regime continuo in combinazione con altri farmaci

La modifica della dose in caso di tossicità durante il trattamento con capecitabina in regime continuo in combinazione con altri farmaci deve essere effettuata in conformità con la tabella 3 e le istruzioni per l'uso medico degli altri farmaci.

Adattamento del dosaggio in casi particolari

Pazienti con alterazioni della funzionalità epatica

I dati sulla sicurezza ed efficacia nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica non sono sufficienti per fornire raccomandazioni sull'adattamento del dosaggio. Non vi sono informazioni riguardo all'alterazione della funzionalità epatica dovuta a cirrosi o epatite.

Pazienti con alterazioni della funzionalità renale

La capecitabina è controindicata nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min calcolata con la formula di Cockcroft-Gault al basale). La frequenza di reazioni avverse di grado 3 o 4 nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30-50 ml/min al basale) è aumentata rispetto a quella osservata nella popolazione generale. Nei pazienti con insufficienza renale moderata al basale si raccomanda una riduzione della dose iniziale al 75% della dose standard (1250 mg/m²). Nei pazienti con insufficienza renale moderata al basale non è necessaria una riduzione della dose iniziale di 1000 mg/m². Nei pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina 51-80 ml/min) non è necessario alcun adattamento della dose iniziale.

Si raccomanda un attento monitoraggio e l'interruzione immediata del trattamento in caso di comparsa di effetti avversi di grado 2, 3 o 4, nonché un ulteriore aggiustamento della dose in conformità con la tabella 3. Se il livello di creatinina scende al di sotto di 30 ml/min, il trattamento con Caxita deve essere interrotto. Le raccomandazioni per l'adattamento della dose in caso di insufficienza renale moderata sono le stesse sia per la monoterapia con capecitabina che per la terapia combinata.

Pazienti anziani

Non è necessario un adattamento della dose iniziale nella monoterapia con capecitabina. Tuttavia, nei pazienti di età ≥ 60 anni si sono verificati più frequentemente effetti avversi di grado 3 e 4 correlati al trattamento rispetto ai pazienti più giovani.

Nel trattamento con capecitabina in combinazione con altri farmaci, nei pazienti anziani (≥ 65 anni) si è osservata una maggiore frequenza di reazioni avverse di grado 3 e 4 di tossicità che hanno portato all'interruzione del trattamento, rispetto ai pazienti più giovani. Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti di età ≥ 60 anni.

Nel trattamento con capecitabina in combinazione con docetaxel, nei pazienti di età superiore a 60 anni si è osservato un aumento della frequenza di reazioni avverse di grado 3 e 4 di tossicità. Nei pazienti di questa fascia d'età sottoposti a trattamento combinato con Caxita e docetaxel si raccomanda una riduzione della dose iniziale di Caxita al 75% (950 mg/m² due volte al giorno). In assenza di effetti tossici durante il trattamento con dose iniziale ridotta di capecitabina in combinazione con docetaxel nei pazienti di età ≥ 60 anni, la dose di capecitabina può essere aumentata gradualmente fino a 1250 mg/m² due volte al giorno.

Bambini

La sicurezza ed efficacia del medicinale Caxita nei bambini non sono state studiate.

Sovradosaggio

Sintomi di sovradosaggio acuto: nausea, vomito, diarrea, mucosite, irritazione del tratto gastrointestinale e sanguinamenti, nonché soppressione del midollo osseo. Il trattamento deve includere misure terapeutiche e di supporto standard per correggere le manifestazioni cliniche e prevenire possibili complicazioni.

Effetti indesiderati.

Il profilo di sicurezza generale della capecitabina si basa sui dati provenienti da oltre 3000 pazienti trattati con capecitabina in monoterapia o in combinazione con diversi regimi di chemioterapia per diverse indicazioni terapeutiche. Il profilo di sicurezza della monoterapia con capecitabina nei casi di carcinoma mammario metastatico, carcinoma colorettale metastatico e carcinoma del colon in terapia adiuvante è comparabile.

Gli effetti indesiderati più comuni e/o clinicamente significativi correlati al trattamento sono stati quelli a carico del tratto gastrointestinale (diarrea, nausea, vomito, dolore addominale, stomatite), la sindrome mano-piede (eritrodisestesia palmo-piantare), debolezza, astenia, anoressia, tossicità cardiaca, peggioramento del danno renale nei pazienti con insufficienza renale, trombosi/embolia.

Gli effetti indesiderati considerati possibilmente correlati all’uso di capecitabina sono stati osservati negli studi clinici di monoterapia con capecitabina e negli studi clinici di capecitabina in combinazione con diversi regimi di chemioterapia per diverse indicazioni terapeutiche.

Per descrivere la frequenza degli effetti indesiderati si utilizzano le seguenti categorie: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1000 a <1/100), raro (da ≥1/10000 a <1/1000), molto raro (<1/10000). All’interno di ogni categoria per frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Monoterapia con capecitabina

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati associati alla monoterapia con capecitabina, basati su un’analisi combinata dei dati di sicurezza ottenuti da tre studi principali che hanno coinvolto 1900 pazienti (M66001, SO14695 e SO14796). Gli effetti indesiderati sono stati classificati nella categoria di frequenza appropriata in base alla frequenza complessiva nell’analisi combinata.

Infezioni e infestazioni: comune — herpes (infezione virale), rinite faringea, infezioni delle vie respiratorie inferiori; non comune — sepsi, infezioni del tratto urinario, cellulite (infiammazione del tessuto connettivo), tonsillite, faringite, candidosi orale, influenza, gastroenterite, infezione micotica, infezione, ascesso dentale.

Neoplasie benigne, maligne e non specificate: non comune — lipoma.

Disturbi del sistema emolinfopoietico: comune — anemia, neutropenia; non comune — neutropenia febbrile, pancitopenia, granulocitopenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia emolitica, aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR)/prolongamento del tempo di protrombina.

Disturbi del sistema immunitario: non comune — reazioni di ipersensibilità.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: molto comune — anoressia; comune — disidratazione, riduzione del peso corporeo; non comune — diabete mellito, ipokaliemia, disturbi dell’appetito, malnutrizione, ipertrigliceridemia.

Disturbi psichiatrici: comune — insonnia, depressione; non comune — confusione mentale, ansia acuta con attacchi di panico, umore depressivo, riduzione del libido.

Disturbi del sistema nervoso: comune — cefalea, rallentamento psicomotorio, capogiri, parestesie; non comune — afasia, disturbi della memoria, atassia, sincope, disturbi della sensibilità, neuropatia periferica; molto raro — encefalopatia tossica.

Disturbi della vista: comune — lacrimazione, congiuntivite, irritazione oculare; non comune — riduzione dell’acuità visiva, diplopia; raro — stenosi del dotto lacrimale, disturbi della cornea, cheratite, cheratite puntata.

Disturbi dell’orecchio e del labirinto: non comune — vertigini, dolore all’orecchio.

Disturbi cardiaci: non comune — angina instabile, angina, ischemia miocardica, fibrillazione atriale, aritmia, tachicardia, tachicardia sinusale, palpitazioni; raro — fibrillazione ventricolare, prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia ventricolare a torsione di punta, bradicardia, vasospasmo.

Disturbi vascolari: comune — tromboflebite; non comune — trombosi venosa profonda, ipertensione arteriosa, petecchie, ipotensione arteriosa, vampate di calore, sensazione di freddo agli arti.

Disturbi del sistema respiratorio, del torace e del mediastino: comune — dispnea, epistassi, tosse, rinorrea; non comune — embolia polmonare, pneumotorace, emottisi, asma, dispnea da sforzo.

Disturbi gastrointestinali: molto comune — diarrea, vomito, nausea, stomatite, dolore addominale; comune — emorragie gastrointestinali, stitichezza, dolore nell’addome superiore, dispepsia, meteorismo, secchezza orale; non comune — ostruzione intestinale, ascite, enterite, gastrite, disfagia, dolore nell’addome inferiore, esofagite, disagio addominale, malattia da reflusso gastroesofageo, colite, sangue nelle feci.

Disturbi epatobiliari: comune — iperbilirubinemia, alterazioni dei test di funzionalità epatica; non comune — ittero; raro — insufficienza epatica e epatite colestatica.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: molto comune — sindrome eritrodisestesica palmo-piantare (secondo l’esperienza post-marketing, la sindrome eritrodisestesica palmo-piantare persistente o grave può portare alla perdita delle impronte digitali, vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso»);

comune — eruzioni cutanee, alopecia, eritema, secchezza cutanea, prurito, iperpigmentazione cutanea, eruzione maculare, desquamazione cutanea, dermatite, alterazioni della pigmentazione, alterazioni ungueali; non comune — formazione di vesciche e ulcere cutanee, orticaria, reazioni di fotosensibilità, eritema delle palme, edema facciale, porpora, sindrome da radiazione reversibile; raro — lupus eritematoso cutaneo; molto raro — gravi reazioni cutanee, come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: comune — dolore agli arti, dolore alla schiena, artralgia; non comune — edema articolare, dolore osseo, dolore facciale, rigidità del sistema muscoloscheletrico, debolezza muscolare.

Disturbi renali e urinari: non comune — idronefrosi, incontinenza urinaria, ematuria, nicturia, aumento della creatininemia.

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: non comune — emorragie vaginali.

Disturbi generali: molto comune — debolezza, astenia; comune — ipertermia, edema periferico, malessere, dolore al torace; non comune — edema, febbre, sintomi simil-influenzali, brividi, aumento della temperatura corporea.

Nella sezione «Monoterapia con capecitabina», nella categoria «effetti indesiderati comuni» sono indicati gli effetti indesiderati gravi e/o potenzialmente letali (grado 3-4), o comunque clinicamente significativi.

Terapia combinata

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati con l’uso di capecitabina in combinazione con diversi regimi di chemioterapia per diverse indicazioni terapeutiche, basati sui dati di sicurezza provenienti da oltre 3000 pazienti, in aggiunta a quelli già osservati in monoterapia o con frequenza maggiore in uno qualsiasi degli studi clinici principali.

Alcuni effetti indesiderati sono comuni durante la chemioterapia (ad esempio, neuropatia sensitiva periferica con docetaxel o ossalatoplatino, reazioni di ipersensibilità con bevacizumab). Tuttavia, non si può escludere un potenziamento di tali effetti indesiderati con l’uso di capecitabina.

Infezioni e infestazioni: comune — herpes zoster, infezioni del tratto urinario, candidosi orale, infezioni delle vie respiratorie superiori, rinite, influenza, infezioni*, herpes orale.

Disturbi del sistema emolinfopoietico: molto comune — neutropenia*, leucopenia*, febbre neutropenica*, trombocitopenia*, anemia*; comune — soppressione del midollo osseo, neutropenia febbrile*.

Disturbi del sistema immunitario: comune — reazioni di ipersensibilità; raro — angioedema.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: molto comune — riduzione dell’appetito; comune — ipokaliemia, iponatriemia, ipomagnesemia, ipocalcemia, iperglicemia.

Disturbi psichiatrici: comune — disturbi del sonno, agitazione.

Disturbi del sistema nervoso: molto comune — parestesie e disestesie, neuropatia periferica, neuropatia sensitiva periferica, alterazione del gusto, cefalea; comune — neurotossicità, tremore, neuralgia, reazioni di ipersensibilità, ipoestesia.

Disturbi della vista: molto comune — lacrimazione; comune — disturbi visivi, secchezza oculare, dolore oculare, disturbi visivi, visione offuscata.

Disturbi dell’orecchio e del labirinto: comune — acufene, perdita dell’udito.

Disturbi cardiaci: comune — fibrillazione atriale, ischemia/infarto del miocardio.

Disturbi vascolari: molto comune — edema degli arti inferiori, ipertensione arteriosa, trombosi/embolia*; comune — vampate di calore, ipotensione arteriosa, crisi ipertensiva, iperemia, flebite.

Disturbi del sistema respiratorio, del torace e del mediastino: molto comune — angina, disestesia della faringe; comune — singhiozzo, dolore faringo-laringeo, disfonia.

Disturbi gastrointestinali: molto comune — stitichezza, dispepsia; comune — emorragie del tratto gastrointestinale superiore, ulcere della mucosa orale, gastrite, meteorismo, malattia da reflusso gastroesofageo, dolore orale, disfagia, emorragia rettale, dolore nell’addome inferiore, disestesie orali, parestesie orali, ipoestesie orali, disagio addominale.

Disturbi epatobiliari: comune — alterazioni dei test di funzionalità epatica.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: molto comune — alopecia, alterazioni ungueali; comune — iperidrosi, eruzioni eritematose, orticaria, sudorazione notturna eccessiva.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: molto comune — artralgie, mialgie, dolore agli arti; comune — dolore alla mascella, crampi muscolari, trisma, debolezza muscolare.

Disturbi renali e urinari: comune — ematuria, proteinuria, riduzione del clearance della creatinina, disuria; raro — insufficienza renale acuta dovuta a disidratazione (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Disturbi generali: molto comune — aumento della temperatura corporea, debolezza, rallentamento psicomotorio*, sensibilità al calore, astenia; comune — infiammazione delle mucose, dolore agli arti, sensazioni dolorose, brividi, dolore al torace, sintomi simil-influenzali, febbre*, reazioni da infusione, reazioni nel sito di somministrazione, dolore nel sito di infusione, dolore nel sito di iniezione.

Lesioni (traumi, ferite), avvelenamenti: comune — contusione.

*La frequenza include tutti i gradi di gravità, tranne per gli effetti indesiderati contrassegnati con «*», che includono solo quelli di grado 3-4.

Effetti indesiderati specifici

Sindrome mano-piede

Con l’uso di capecitabina alla dose di 1250 mg/m² due volte al giorno per 2 settimane seguite da una settimana di pausa, la sindrome mano-piede di ogni grado di gravità negli studi di monoterapia (terapia adiuvante per carcinoma del colon, trattamento del carcinoma colorettale metastatico, trattamento del carcinoma mammario) è stata osservata nel 53-60% dei pazienti e nel 63% dei pazienti con carcinoma mammario metastatico nel gruppo trattato con capecitabina/docetaxel. Con l’uso di capecitabina alla dose di 1000 mg/m² due volte al giorno per 2 settimane seguite da una settimana di pausa, la sindrome mano-piede di ogni grado è stata osservata nel 22-30% dei pazienti sottoposti a trattamento combinato con capecitabina.

Diarrea

La diarrea durante il trattamento con capecitabina è stata osservata in quasi il 50% dei pazienti. Secondo i risultati di una meta-analisi su dati di oltre 4700 pazienti in 14 studi clinici, i covarianti statisticamente significativi associati a un maggior rischio di diarrea con tutte le combinazioni studiate sono stati: aumento della dose iniziale di capecitabina (in grammi), aumento della durata del trattamento (settimane), aumento dell’età del paziente (incremento di 10 anni), sesso femminile. I covarianti statisticamente significativi associati a una riduzione del rischio di diarrea sono stati: aumento della dose cumulativa di capecitabina (0,1*kg) e intensità relativa della dose nelle prime 6 settimane di trattamento.

Tossicità cardiaca

Oltre agli effetti indesiderati cardiaci indicati, sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati con frequenza inferiore allo 0,1% nella monoterapia con capecitabina, basati su un’analisi combinata dei dati di sicurezza provenienti da 949 pazienti partecipanti a 7 studi clinici (2 di fase III e 5 di fase II nel carcinoma colorettale metastatico e carcinoma mammario metastatico): cardiomiopatia, insufficienza cardiaca, extrasistolia ventricolare, morte improvvisa.

Encefalopatia

Oltre agli effetti indesiderati indicati, la monoterapia con capecitabina, secondo un’analisi combinata dei dati di sicurezza ottenuti in 7 studi clinici, è stata associata all’insorgenza di encefalopatia con frequenza inferiore allo 0,1%.

Effetti indesiderati in gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani. Nei pazienti di età ≥ 60 anni sottoposti a monoterapia con capecitabina o a trattamento combinato con capecitabina e docetaxel, è stato osservato un aumento del rischio di effetti indesiderati di grado 3 e 4 e di effetti indesiderati gravi correlati al trattamento, rispetto ai pazienti di età < 60 anni. Nei pazienti di età ≥ 60 anni sottoposti a trattamento combinato con capecitabina e docetaxel, si è verificata più precocemente la necessità di interrompere il trattamento a causa di effetti indesiderati, rispetto ai pazienti di età inferiore.

Una meta-analisi su dati di oltre 4700 pazienti partecipanti a 14 studi clinici ha dimostrato che negli studi di tutte le combinazioni, con l’aumento dell’età (incremento di 10 anni) si è osservato un aumento statisticamente significativo del rischio di sviluppare sindrome mano-piede e diarrea, nonché una riduzione del rischio di neutropenia.

Sesso

Una meta-analisi su dati di oltre 4700 pazienti partecipanti a 14 studi clinici ha dimostrato che il sesso femminile è statisticamente significativamente associato a un aumento del rischio di sviluppare sindrome mano-piede e diarrea, nonché a una riduzione del rischio di neutropenia.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale

Nei pazienti con compromissione renale preesistente all’inizio del trattamento, sottoposti a monoterapia con capecitabina (per carcinoma colorettale), si è osservato un aumento della frequenza di effetti indesiderati di grado 3 e 4 correlati al trattamento, rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale [36% nei pazienti senza compromissione renale (N = 268), 41% nei pazienti con insufficienza renale lieve (N = 257) e 54% nei pazienti con insufficienza renale moderata (N = 59)]. Nei pazienti con insufficienza renale moderata è stato più frequente il ricorso alla riduzione della dose (44%), rispetto al 33% e 32% nei pazienti senza insufficienza renale e con insufficienza renale lieve, rispettivamente, e all’interruzione precoce del trattamento (nel 21% dei pazienti durante i primi due cicli), rispetto al 5% e 8% nei pazienti senza alterazioni della funzionalità renale e con insufficienza renale lieve.

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25°C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 compresse rivestite con film in blister, 12 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

San Pharmaceutical Industries Ltd. // Sun Pharmaceutical Industries Ltd.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

Baroda Highway, Halol, Gujarat, 389350, India // Baroda Highway, Halol, Gujarat, 389350, India.