Kaksta

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO CAXETA (CAXETA)

Composición:

Principio activo: capecitabina;

1 tableta recubierta con película contiene 500 mg de capecitabina;

Excipientes: celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, hipromelosa 2910, lactosa anhidra, talco, estearato de magnesio, Opadry II naranja 30F530001 [hipromelosa; lactosa monohidrato; dióxido de titanio (E 171); macrogol PEG 4000; óxido de hierro amarillo (E 172); óxido de hierro rojo (E 172)].

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas: tabletas biconvexas, de forma ovalada, recubiertas con película, de color melocotón, con la impresión «500» en un lado y lisas en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Antimetabolitos. Análogos estructurales de la pirimidina. Código ATC L01B C06.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

El capecitabina es un derivado no citotóxico del fluoropirimidínico carbamato, un profármaco oral de la sustancia citotóxica 5-fluorouracilo (5-FU). La capecitabina se activa en varios pasos enzimáticos. La transformación final en 5-FU ocurre por acción de la timidina fosforilasa en el tejido tumoral y también en tejidos sanos del organismo, aunque generalmente en niveles bajos. En modelos de xenoinjertos humanos de cáncer, la capecitabina ha demostrado un efecto sinérgico en combinación con docetaxel, lo que podría estar relacionado con el aumento de la actividad de la timidina fosforilasa inducido por el docetaxel.

Existen evidencias de que el metabolismo del 5-FU por la vía anabólica bloquea la reacción de metilación del ácido desoxiuridílico a ácido timidílico, impidiendo así la síntesis del ácido desoxirribonucleico (ADN). La incorporación del 5-FU también inhibe la síntesis de ARN y proteínas. Dado que el ADN y el ARN son necesarios para la división y el crecimiento celular, el 5-FU puede provocar un déficit de timidina, lo que favorece el crecimiento desequilibrado y la muerte celular. Los efectos sobre el ADN y el ARN son más pronunciados en células con una proliferación más intensa y con un mayor nivel de metabolismo del 5-FU.

Farmacocinética.

La farmacocinética de la capecitabina fue determinada en un rango de dosis de 502-3514 mg/m²/día. Los parámetros farmacocinéticos de la capecitabina, del 5'-desoxi-5-fluorocitidina (5'-DFCT) y del 5'-desoxi-5-fluorouridina (5'-DFUR) en los días 1 y 14 fueron similares. En el día 14, el valor del AUC del 5-FU fue un 30-35 % más alto. La reducción de la dosis de capecitabina provocó una disminución de la exposición al 5-FU mayor que la proporcional a la dosis, debido a la farmacocinética no lineal del metabolito activo.

Absorción.

Después de la administración oral, la capecitabina se absorbe rápidamente y completamente, seguida de su biotransformación en los metabolitos 5'-desoxi-5-fluorocitidina (5'-DFCT) y 5'-DFUR. La ingesta de alimentos disminuye la velocidad de absorción de la capecitabina, pero no tiene un efecto significativo sobre la magnitud del área bajo la curva concentración-tiempo (AUC) del 5'-DFUR ni del metabolito subsiguiente 5-FU. Tras la administración del fármaco a una dosis de 1250 mg/m² después de la ingesta de alimentos, en el día 14 las concentraciones máximas (Cmáx) de capecitabina, 5'-DFCT, 5'-DFUR, 5-FU y FBAL fueron respectivamente 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 y 5,46 µg/ml. El tiempo para alcanzar la concentración máxima (Tmáx) fue de 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 y 3,34 horas, y el AUC fue de 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 y 36,3 µg × h/ml, respectivamente.

Reparto.

Estudios in vitro con plasma humano demostraron que la unión a proteínas (principalmente albúmina) para la capecitabina, el 5'-DFCT, el 5'-DFUR y el 5-FU fue respectivamente del 54 %, 10 %, 62 % y 10 %.

Metabolismo.

Se metaboliza en el hígado por acción de la carboxilesterasa hasta el metabolito 5'-DFCT, que luego se transforma en 5'-DFUR por acción de la citidina desaminasa, enzima presente principalmente en el hígado y en tejidos tumorales. La activación catalítica posterior del 5'-DFUR ocurre por acción de la timidina fosforilasa. Las enzimas implicadas en la activación catalítica se encuentran tanto en tejidos tumorales como en tejidos normales, aunque generalmente en niveles más bajos. La posterior biotransformación enzimática de la capecitabina en 5-FU conduce a concentraciones más elevadas en los tejidos tumorales. En el caso de tumores colorrectales, una parte significativa del 5-FU se localiza en las células estromales del tumor. Tras la administración oral de capecitabina en pacientes con cáncer colorrectal, la relación entre la concentración de 5-FU en los tumores colorrectales y la concentración en los tejidos adyacentes fue de 3,2 (rango de 0,9 a 8,0). La relación entre la concentración de 5-FU en el tumor y la concentración en plasma fue de 21,4 (rango de 3,9 a 59,9; N = 8), mientras que la relación entre la concentración en tejidos sanos y la concentración en plasma fue de 8,9 (rango de 3,0 a 25,8; N = 8). La actividad de la timidina fosforilasa fue 4 veces mayor en el tumor colorrectal primario que en los tejidos normales adyacentes. Según estudios inmunohistoquímicos, la mayor parte de la timidina fosforilasa se localiza en las células estromales del tumor.

Posteriormente, el 5-FU se cataboliza por la dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) formando dihidro-5-fluorouracilo (FUDH₂), menos tóxico. La dihidropirimidinasa escinde el anillo pirimidínico formando ácido 5-fluoro-ureidopropiónico (FUPA). La reacción final es la escisión del FUPA por la β-ureidopropionasa hasta α-fluoro-β-alanina (FBAL), que se excreta en la orina. La actividad de la dihidropirimidina deshidrogenasa limita la velocidad de la reacción. La deficiencia de DPD puede provocar un aumento de la toxicidad de la capecitabina.

Eliminación.

El período de semieliminación (T₁/₂) de la capecitabina, 5'-DFCT, 5'-DFUR, 5-FU y FBAL es respectivamente de 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 y 3,23 horas. La capecitabina y sus metabolitos se excretan principalmente por orina. La excreción urinaria representa el 95,5 %, y la fecal el 2,6 %. El metabolito principal en orina es el FBAL, que representa el 57 % de la dosis administrada. Aproximadamente el 3 % de la dosis administrada se excreta en orina sin cambios.

Tratamiento combinado.

En estudios de fase I no se observó influencia de la capecitabina sobre la farmacocinética del docetaxel y del paclitaxel (Cmáx y AUC), ni influencia del docetaxel y del paclitaxel sobre la farmacocinética de la capecitabina y del 5'-DFUR.

Farmacocinética en grupos clínicos especiales.

Se realizó un análisis farmacocinético poblacional tras el tratamiento con capecitabina a una dosis de 1250 mg/m² dos veces al día en 505 pacientes con cáncer colorrectal. El sexo, la presencia o ausencia de metástasis hepáticas antes del inicio del tratamiento, el índice de estado general del paciente según Karnofsky, la concentración de bilirrubina total, albúmina sérica, y la actividad de alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) no tuvieron un efecto significativo sobre la farmacocinética del 5'-DFUR, 5-FU y FBAL.

Pacientes con metástasis hepáticas. Según datos de estudios farmacocinéticos, en pacientes con alteración hepática leve o moderada debida a metástasis, la biodisponibilidad de la capecitabina y la exposición al 5-FU pueden aumentar en comparación con pacientes sin alteración hepática. No existen datos farmacocinéticos sobre pacientes con alteración hepática grave.

Pacientes con alteración de la función renal. En pacientes oncológicos con insuficiencia renal de grado variable (desde leve a grave), la farmacocinética del fármaco sin cambios y del 5-FU no depende del aclaramiento de creatinina (ACr). El ACr influye en el valor del AUC del 5'-DFUR (aumento del AUC en un 35 % al reducirse el ACr en un 50 %) y del FBAL (aumento del AUC en un 114 % al reducirse el ACr en un 50 %). El FBAL es un metabolito sin actividad antiproliferativa.

Edad avanzada. Según datos de un análisis farmacocinético poblacional que incluyó pacientes en un amplio rango de edad (27-86 años), de los cuales 234 pacientes (46 %) tenían 65 años o más, la edad no influye en la farmacocinética del 5'-DFUR y del 5-FU. El AUC del FBAL aumenta con la edad (un aumento del 20 % en la edad se asoció con un aumento del 15 % en el AUC del FBAL), probablemente debido a cambios en la función renal.

Factores étnicos. Tras la administración oral de 825 mg/m² de capecitabina dos veces al día durante 14 días en pacientes de nacionalidad japonesa (N = 18), la Cmáx de capecitabina fue un 36 % menor y el AUC un 24 % menor en comparación con pacientes de raza caucásica (N = 22). Además, los pacientes japoneses presentaron una Cmáx de FBAL un 25 % menor y un AUC un 34 % menor en comparación con pacientes caucásicos. La relevancia clínica de esta diferencia es desconocida. No se observaron diferencias significativas en la exposición a otros metabolitos (5'-DFCT, 5'-DFUR y 5-FU).

Características clínicas.

Indicaciones.

Cáncer de mama:

• Cáncer de mama localmente avanzado o metastásico: el medicamento se utiliza en combinación con docetaxel tras una quimioterapia previa que incluyó antraciclinas sin éxito;
• Cáncer de mama localmente avanzado o metastásico: el medicamento se utiliza como monoterapia tras una quimioterapia previa sin éxito que incluyó taxanos y antraciclinas, o cuando exista una contraindicación para el tratamiento con antraciclinas.

Cáncer de colon, cáncer colorrectal:

• Cáncer de colon: el medicamento se utiliza en terapia adyuvante tras la intervención quirúrgica para cáncer de estadio III (estadio C según Dukes);
• Cáncer colorrectal metastásico.

Cáncer gástrico:

• Se utiliza como tratamiento de primera línea para el cáncer gástrico diseminado, en combinación con agentes basados en platino.

Contraindicaciones.

Reacciones graves, incluyendo reacciones inesperadas, a tratamiento previo con fluoropirimidinas. Hipersensibilidad al capecitabina o a cualquier componente del medicamento, o al fluorouracilo. Ausencia total de actividad de la dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) (véase la sección «Precauciones de uso»).

Embarazo y lactancia.

Leucopenia grave, neutropenia grave, trombocitopenia grave.

Alteraciones hepáticas graves.

Insuficiencia renal grave (depuración de creatinina < 30 ml/min).

Uso concomitante de sorivudina o sus análogos estructurales como la brivudina.

Contraindicaciones para el uso de cualquier medicamento que se administre en combinación.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Los estudios de interacción se han realizado únicamente en pacientes adultos.

Interacción con otros medicamentos

Anticoagulantes cumarínicos. La capecitabina potencia los efectos de los anticoagulantes indirectos (warfarina y fenprocumona), lo que puede provocar alteraciones en la coagulación y hemorragias varios días o meses después del inicio del tratamiento con capecitabina, e incluso en algunos casos hasta un mes después de finalizarlo. En un estudio clínico farmacocinético de interacción, tras una dosis única de S‑warfarina a 20 mg, el tratamiento con capecitabina provocó un aumento del 57 % del AUC de warfarina y del 91 % de la razón internacional normalizada. Dado que el metabolismo de la R-warfarina no se vio alterado, esto indica que la capecitabina inhibe la isoenzima 2C9 y no afecta a las isoenzimas 1A2 ni 3A4. En pacientes que reciben simultáneamente capecitabina y anticoagulantes orales derivados de cumarina, es necesario realizar un monitoreo detallado de los parámetros de coagulación (índice internacional normalizado o tiempo de protrombina) y ajustar la dosis del anticoagulante.

Sustratos del citocromo P450 2C9. No se han realizado estudios de interacción entre capecitabina y otros medicamentos metabolizados por la isoenzima 2C9 del sistema del citocromo P450, excepto la warfarina. Debe tenerse precaución al administrar capecitabina conjuntamente con estos medicamentos (por ejemplo, fenitoína).

Fenitoína. Se han notificado casos aislados de aumento de la concentración plasmática de fenitoína cuando se administra simultáneamente con capecitabina, acompañados de síntomas de intoxicación por fenitoína. En pacientes que reciben capecitabina y fenitoína simultáneamente, se recomienda controlar regularmente la concentración plasmática de fenitoína.

Ácido folínico/ácido fólico. El ácido folínico no afecta significativamente la farmacocinética de la capecitabina ni de sus metabolitos. Sin embargo, el ácido folínio influye en la farmacodinámica de la capecitabina, lo que puede provocar un aumento de su toxicidad: la dosis máxima tolerada de capecitabina en monoterapia con esquema intermitente es de 3000 mg/m² por día, mientras que en combinación con ácido folínico (30 mg vía oral dos veces al día) es únicamente de 2000 mg/m² por día. Puede producirse una mayor toxicidad al cambiar del tratamiento con 5-FU/leucovorina al esquema con capecitabina. Esto también puede ocurrir al administrar ácido fólico para corregir una deficiencia de ácido fólico, debido a la similitud entre el ácido folínico y el ácido fólico.

Sorivudina y sus análogos. En la literatura científica se ha descrito una interacción clínicamente significativa entre sorivudina y 5-FU, debido a la inhibición de la dihidropirimidina deshidrogenasa por sorivudina. Esta interacción podría potencialmente provocar un aumento letal de la toxicidad de los fluoropirimidinas. Por tanto, el medicamento Xeloda no debe administrarse simultáneamente con sorivudina ni con sus análogos estructurales como la brivudina (véase la sección «Contraindicaciones»). El período entre el inicio del tratamiento con Xeloda y la finalización del tratamiento con sorivudina o sus análogos estructurales debe ser de al menos 4 semanas.

Antiácidos. Se ha estudiado el efecto de antiácidos que contienen hidróxido de aluminio y magnesio sobre la farmacocinética de la capecitabina. Los antiácidos que contienen hidróxido de aluminio y magnesio aumentan ligeramente las concentraciones plasmáticas de capecitabina y de su metabolito 5'-DFCR; no afectan a los tres metabolitos principales (5'-DFUR, 5-FU y FBA) de la capecitabina.

Allopurinol. Se ha observado una interacción entre allopurinol y 5-fluorouracilo, con posible reducción de la eficacia del 5-fluorouracilo. Por esta razón, debe evitarse la administración concomitante del medicamento Xeloda y allopurinol.

Interferón alfa. La dosis máxima tolerada de capecitabina es de 2000 mg/m² por día cuando se administra en combinación con interferón alfa-2a (3 millones de UI/m² por día), en comparación con 3000 mg/m² por día cuando se administra capecitabina como monoterapia.

Terapia de radiación. La dosis máxima tolerada de capecitabina en monoterapia con esquema intermitente es de 3000 mg/m² por día; cuando se combina con radioterapia para cáncer de recto, es de 2000 mg/m² por día, ya sea con un curso continuo de radioterapia o con un curso diario de 6 semanas de radioterapia de lunes a viernes.

Oxaliplatino. Al administrar conjuntamente capecitabina y oxaliplatino, con o sin bevacizumab, no se observó diferencia clínicamente significativa en la exposición a capecitabina ni a sus metabolitos, ni en la platino libre ni en la platino total.

Bevacizumab. No se observó un efecto clínicamente significativo de bevacizumab sobre los parámetros farmacocinéticos de capecitabina y sus metabolitos en presencia de oxaliplatino.

Interacción del medicamento con los alimentos

En todos los estudios clínicos, a los pacientes se les instruyó para que tomaran capecitabina dentro de los 30 minutos posteriores a las comidas. Dado que los datos disponibles sobre seguridad y eficacia se basan en la administración de capecitabina con alimentos, se recomienda tomar el medicamento Xeloda con alimentos. La ingestión de Xeloda con alimentos provoca una disminución de la velocidad de absorción de capecitabina.

Características de uso.

La acción tóxica dependiente de la dosis se manifiesta en diarrea, dolor abdominal, náuseas, estomatitis y síndrome mano-pie (reacciones cutáneas mano-pie, eritrodisestesia mano-pie). La mayoría de las reacciones adversas son reversibles y no requieren la suspensión completa del medicamento, aunque puede ser necesario ajustar la dosis o suspender temporalmente el tratamiento.

Diarréa. Se debe observar cuidadosamente a los pacientes con diarrea grave, administrando rehidratación y restitución de electrolitos en caso de deshidratación. Pueden administrarse medicamentos antidiarreicos estándar (por ejemplo, loperamida). La diarrea de grado II según los criterios del Instituto Nacional del Cáncer de Canadá (NCIC CTCAE, versión 2) se define como un aumento en el número de evacuaciones intestinales a 4-6 veces al día o evacuaciones nocturnas; la diarrea de grado III se define como un aumento en el número de evacuaciones a 7-9 veces al día, incontinencia fecal o malabsorción. La diarrea de grado IV se define como un aumento en el número de evacuaciones ≥10/día, o diarrea masiva con sangre, o necesidad de administración parenteral. Si es necesario, la dosis del medicamento debe reducirse (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Deshidratación. Es necesario prevenir el desarrollo de deshidratación y corregirla si ocurre. La deshidratación puede desarrollarse rápidamente en pacientes con anorexia, astenia, náuseas, vómitos o diarrea. La deshidratación puede provocar insuficiencia renal aguda, especialmente en pacientes con alteración previa de la función renal o cuando capecitabina se administra junto con medicamentos nefrotóxicos. La insuficiencia renal aguda debida a deshidratación puede ser potencialmente mortal. En caso de aparición de deshidratación de grado II (o superior), el tratamiento con Kaxita debe suspenderse inmediatamente y corregirse la deshidratación. La reanudación del tratamiento es posible tras una adecuada corrección de la deshidratación y control de las causas precipitantes (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»). El ajuste de la dosis debe realizarse según sea necesario ante la aparición de efectos adversos precipitantes.

Síndrome mano-pie (sinónimos: reacciones cutáneas mano-pie o eritrodisestesia mano-pie, o eritema periférico inducido por quimioterapia).

El síndrome mano-pie de grado I no interfiere con la actividad diaria del paciente y se manifiesta como entumecimiento, parestesias, disestesias, hormigueo, edema indoloro o enrojecimiento de las palmas de las manos y/o plantas de los pies y/o malestar.

El síndrome mano-pie de grado II se manifiesta como enrojecimiento doloroso y edema de las manos y/o pies; el malestar provocado interfiere con la actividad diaria del paciente.

El síndrome mano-pie de grado III se define como descamación húmeda, formación de úlceras, aparición de ampollas, dolor agudo en las palmas de las manos y/o plantas de los pies, malestar severo que impide al paciente trabajar o realizar actividades cotidianas.

El síndrome mano-pie persistente o grave (grado II o superior) puede llevar eventualmente a la pérdida de las huellas dactilares, lo que puede afectar la identificación del paciente.

En caso de aparición del síndrome mano-pie de grado II o III, la administración de capecitabina debe suspenderse hasta la desaparición de los síntomas o su reducción a grado I; si reaparece el síndrome de grado III, la dosis de capecitabina debe reducirse. No se recomienda el uso de vitamina B6 (piridoxina) en pacientes que reciben simultáneamente Kaxita y cisplatino para el tratamiento sintomático o profiláctico del síndrome mano-pie, ya que datos publicados indican que esto puede reducir la eficacia de la cisplatino. Algunos datos sugieren que el dexpanthenol es eficaz en la prevención del síndrome mano-pie en pacientes que reciben capecitabina.

Cardiotoxicidad. El espectro de cardiotoxicidad con el tratamiento con capecitabina es similar al observado con otros fluoropirimidinas e incluye infarto de miocardio, angina de pecho, arritmias, shock cardiogénico, muerte súbita, paro cardíaco, insuficiencia cardíaca y alteraciones en el ECG (incluyendo casos muy raros de prolongación del intervalo QT). Estos efectos adversos son más frecuentes en pacientes con cardiopatía isquémica. Con el uso de capecitabina se han notificado casos de arritmias cardíacas (incluyendo fibrilación ventricular, taquicardia ventricular en torsade de pointes, bradicardia), angina de pecho, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca, cardiomiopatía. Debe tenerse precaución al administrar Kaxita a pacientes con enfermedad cardíaca clínicamente significativa, arritmias o angina de pecho.

Hipocalcemia o hipercalcemia. Durante el tratamiento con capecitabina se han notificado casos de hipocalcemia o hipercalcemia.

Enfermedades del sistema nervioso central o periférico. Debe tenerse precaución al administrar Kaxita a pacientes con enfermedades del sistema nervioso central o periférico, como metástasis cerebrales o neuropatía.

Diabetes mellitus o alteraciones en los niveles de electrolitos. Debe tenerse precaución al administrar Kaxita a pacientes con diabetes mellitus o alteraciones en los niveles de electrolitos, ya que el uso de capecitabina puede agravar su evolución.

Anticoagulantes derivados de cumarina. En un estudio de interacción con una dosis única de warfarina, se observó un aumento significativo del valor medio del área bajo la curva concentración-tiempo (AUC) de S-warfarina (en un 57 %), lo que indica una interacción, probablemente debido a la inhibición por capecitabina del isoenzima CYP2C9 del sistema del citocromo P450. En pacientes que toman simultáneamente capecitabina y anticoagulantes orales derivados de cumarina, debe realizarse un monitoreo detallado de los parámetros de coagulación (relación internacional normalizada o tiempo de protrombina) y ajustar la dosis del anticoagulante.

Alteración de la función hepática. Debido a la falta de datos sobre seguridad y eficacia en pacientes con alteración de la función hepática, durante el uso de Kaxita es necesario realizar un monitoreo cuidadoso en pacientes con alteración hepática leve o moderada, independientemente de la presencia o ausencia de metástasis hepáticas. Si durante el tratamiento con capecitabina se observa hiperbilirrubinemia que exceda más de tres veces el límite superior normal, o un aumento en la actividad de las aminotransferasas hepáticas (ALT, AST) superior a 2,5 veces el límite superior normal, debe suspenderse el uso de capecitabina. El tratamiento con capecitabina como monoterapia puede reanudarse cuando los niveles de bilirrubina y la actividad de las transaminasas hepáticas disminuyan por debajo de los límites indicados.

Alteración de la función renal. La frecuencia de reacciones adversas de grado III y IV es mayor en pacientes con alteración renal moderada (clearance de creatinina: 30-50 ml/min) en comparación con el grupo general de pacientes.

Déficit de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD). A veces se ha observado una toxicidad grave inesperada (por ejemplo, estomatitis, diarrea, mucositis, neutropenia y neurotoxicidad) relacionada con el 5-fluorouracilo (5-FU) debido a déficit de actividad de DPD.

En pacientes con baja actividad o ausencia de actividad de DPD, enzima que participa en el catabolismo del fluorouracilo, existe un riesgo aumentado de reacciones adversas graves, potencialmente mortales o letales, inducidas por fluorouracilo. Aunque no es posible determinar con precisión el déficit de DPD, se sabe que los pacientes con ciertas mutaciones homocigotas o algunas combinaciones de mutaciones heterocigotas en el locus genético DPYD (por ejemplo, DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T y variaciones c.1236G>A/HapB3), que pueden causar ausencia total o casi total de actividad enzimática de DPD (según definición de análisis de laboratorio), tienen el mayor riesgo de toxicidad potencialmente mortal o letal, y no deben ser tratados con Kaxita (ver sección «Contraindicaciones»). No se ha establecido una dosis segura para pacientes con ausencia total de actividad de DPD.

Se ha demostrado que los pacientes con variaciones heterocigotas conocidas en DPYD (especialmente DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T y variaciones c.1236G>A/HapB3) tienen un riesgo aumentado de desarrollar toxicidad grave durante el tratamiento con capecitabina.

La frecuencia del genotipo DPYD*2A heterocigoto en pacientes de raza caucásica es aproximadamente del 1 %, 1,1 % para c.1679T>G, 2,6-6,3 % para c.1236G>A/HapB3 y 0,07-0,1 % para c.1679T>G. Se recomienda la genotipificación de estos alelos para identificar pacientes con riesgo aumentado de toxicidad grave. Los datos sobre la frecuencia de estas variaciones DPYD en diferentes poblaciones caucásicas son limitados. No debe descartarse que otras variaciones raras también puedan estar asociadas con un riesgo aumentado de toxicidad grave.

Los pacientes con déficit parcial de DPD, especialmente con mutación heterocigota del gen DPYD, si se considera que el beneficio del tratamiento con Kaxita supera los riesgos, teniendo en cuenta la conveniencia de regímenes alternativos de quimioterapia no basados en fluoropirimidinas, deben tratarse con extrema precaución y someterse a un monitoreo cuidadoso con ajuste de dosis según la toxicidad. Debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis inicial en estos pacientes para evitar la aparición de toxicidad grave. No hay suficientes datos para recomendar una dosis específica en pacientes con actividad parcial de DPD según pruebas específicas. Se ha informado que las variaciones DPYD*2A y c.1679T>G provocan una mayor reducción de la actividad enzimática y un mayor riesgo de reacciones adversas que otras variaciones. El impacto de la reducción de la dosis sobre la eficacia no está actualmente determinado. Por lo tanto, en ausencia de toxicidad grave, la dosis del medicamento puede aumentarse, siempre que se controle cuidadosamente al paciente.

Los pacientes que han tenido un resultado negativo en la prueba para los alelos mencionados anteriormente aún pueden tener riesgo de reacciones adversas graves.

En pacientes con déficit no reconocido de DPD tratados con capecitabina, así como en pacientes con resultado negativo en la prueba para variaciones DPYD específicas, pueden observarse manifestaciones de toxicidad potencialmente mortal, similares a una sobredosis aguda (ver sección «Sobredosificación»). En caso de toxicidad aguda de grado II-IV, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente. Debe considerarse la suspensión definitiva del tratamiento, teniendo en cuenta la evaluación clínica de la aparición, duración y gravedad de la toxicidad observada.

Complicaciones oftalmológicas. El estado de los pacientes debe controlarse cuidadosamente respecto a complicaciones oftalmológicas, como queratitis o alteraciones de la córnea, especialmente si tienen antecedentes de trastornos oculares. Si es clínicamente necesario, debe iniciarse el tratamiento de los trastornos visuales.

Reacciones cutáneas graves. El tratamiento con capecitabina puede provocar reacciones cutáneas graves, como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica. Debe suspenderse definitivamente el uso de Kaxita en pacientes que desarrollen reacciones cutáneas graves durante el tratamiento.

Dado que el medicamento contiene lactosa anhidra como excipiente, no debe administrarse Kaxita a pacientes con intolerancia congénita a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o alteraciones en la absorción de glucosa-galactosa.

Eliminación de medicamento no utilizado o caducado: debe minimizarse la entrada del medicamento en el medio ambiente. El medicamento no debe desecharse en aguas residuales ni en residuos domésticos. Para su eliminación debe utilizarse un sistema de recogida de residuos, si está disponible.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil / anticoncepción en hombres y mujeres

Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que eviten el embarazo durante el tratamiento con capecitabina. En caso de embarazo durante el tratamiento, se debe informar a la paciente sobre el posible efecto negativo sobre el feto. Deben utilizarse métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento.

Embarazo

El uso de Kaxita en mujeres embarazadas no ha sido estudiado, pero se puede suponer que su uso durante el embarazo puede ser perjudicial para el feto. En estudios de toxicidad reproductiva en animales, capecitabina provocó embriolethalidad y teratogenicidad, efectos esperados de derivados de fluoropirimidinas. No debe usarse Kaxita durante el embarazo.

Lactancia

No se sabe si Kaxita pasa a la leche materna humana. Se han detectado cantidades significativas de capecitabina y sus metabolitos en la leche de animales lactantes. Por lo tanto, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con Kaxita.

Fertilidad

No hay datos sobre el efecto de capecitabina sobre la fertilidad. En estudios clínicos, solo se incluyeron mujeres en edad fértil y hombres que aceptaron utilizar métodos aceptables de control de natalidad para prevenir el embarazo durante el estudio y un período posterior adecuado. En estudios en animales se observó un efecto sobre la fertilidad.

Capacidad para conducir vehículos y operar mecanismos.

El medicamento tiene un efecto leve o moderado sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria. Kaxita puede provocar mareo, debilidad y náuseas.

Vía de administración y dosis.

El medicamento Kaxita solo debe ser prescrito por un médico cualificado con experiencia en el uso de agentes antineoplásicos. Se recomienda una observación cuidadosa durante el primer ciclo de tratamiento en todos los pacientes.

El tratamiento debe interrumpirse si se produce progresión de la enfermedad o aparición de toxicidad inaceptable.

El medicamento se administra por vía oral, no más de 30 minutos después de la ingestión de alimentos, tomándolo con agua.

Monoterapia

Cáncer de colon, cáncer colorrectal y cáncer de mama. La dosis diaria recomendada inicial de Kaxita, cuando se utiliza como terapia adyuvante, es de 2500 mg/m² de superficie corporal y se administra en ciclos de tres semanas: se toma diariamente durante 2 semanas, seguido de una pausa de una semana. La dosis diaria total de Kaxita se divide en dos tomas (1250 mg/m² de superficie corporal por la mañana y por la noche). La duración total recomendada de la terapia adyuvante en pacientes con cáncer de colon en estadio III es de 6 meses.

Terapia combinada

Cáncer de mama. Cuando se utiliza en combinación con docetaxel, la dosis inicial recomendada para el tratamiento del cáncer de mama metastásico es de 1250 mg/m² dos veces al día durante 2 semanas, seguido de una pausa semanal (en combinación con docetaxel 75 mg/m² una vez cada 3 semanas mediante infusión intravenosa). La premedicación con corticosteroides orales, como dexametasona, debe administrarse antes de la infusión de docetaxel, según las instrucciones del prospecto de docetaxel, en pacientes que reciben la combinación de capecitabina más docetaxel.

Cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer gástrico. En regímenes de tratamiento combinado, la dosis inicial de Kaxita debe reducirse a 800-1000 mg/m² dos veces al día durante 2 semanas seguidas de una pausa semanal, o a 625 mg/m² dos veces al día en administración continua. En combinación con irinotecán (200 mg/m² en el día 1), la dosis inicial recomendada es de 800 mg/m² dos veces al día durante 2 semanas seguidas de una pausa semanal. La inclusión de bevacizumab en el régimen combinado no afecta la dosis inicial de Kaxita.

Los medicamentos antieméticos y la premedicación para asegurar una hidratación adecuada deben administrarse a los pacientes que reciben Kaxita en combinación con cisplatino o oxaliplatino, antes de la administración de cisplatino, según las instrucciones del prospecto de cisplatino y oxaliplatino. La duración total recomendada de la terapia adyuvante en pacientes con cáncer de colon en estadio III es de 6 meses.

La dosis del medicamento Kaxita se calcula según la superficie corporal.

En las Tablas 1 y 2 se muestran los cálculos de la dosis inicial estándar y reducida (véase «Ajuste de la dosis durante el tratamiento» más abajo) de Kaxita a 1250 mg/m² o 1000 mg/m².

Tabla 1

Cálculo de la dosis inicial estándar y reducida de Kaxita a 1250 mg/m² según la superficie corporal

* Para obtener una dosis más baja (150 mg), debe utilizarse capecitabina en otra forma farmacéutica.

Tabla 2

Cálculos de la dosis inicial estándar y reducida del medicamento Caxita 1000 mg/m² según la superficie corporal

Ajuste de la dosis durante el tratamiento

Recomendaciones generales

Los fenómenos de toxicidad durante el tratamiento con el medicamento Xeloda pueden manejarse mediante terapia sintomática y/o ajuste de la dosis de Xeloda (interrumpiendo el tratamiento o reduciendo la dosis del medicamento). Si se reduce la dosis, posteriormente no se aumentará.

En caso de manifestaciones de toxicidad que, según el criterio del médico, no sean graves ni pongan en peligro la vida, por ejemplo, alopecia, alteraciones del gusto o cambios en las uñas, el tratamiento puede continuar con la misma dosis sin interrumpirlo ni reducir la dosis del medicamento.

Debe advertirse a los pacientes que están recibiendo tratamiento con Xeloda que deben suspender el tratamiento si se presentan reacciones tóxicas moderadas o graves. Si se han omitido varias tomas de capecitabina debido a efectos tóxicos, no se deben administrar dosis adicionales para compensar las omitidas.

Toxicidad hematológica

No se debe administrar capecitabina a pacientes con niveles basales de neutrófilos < 1,5 × 10⁹/l y/o plaquetas < 100 × 10⁹/l. El tratamiento debe suspenderse si durante el curso del tratamiento y en evaluaciones de laboratorio no planificadas se detecta una disminución de los neutrófilos < 1,0 × 10⁹/l o plaquetas < 75 × 10⁹/l.

A continuación se indican las recomendaciones para el ajuste de la dosis en caso de manifestaciones tóxicas, según los criterios de grados de toxicidad. Los criterios se basan en los establecidos por el Instituto Nacional del Cáncer de Canadá (NCIC CTCAE, versión 1).

Tabla 3

Esquema de reducción de la dosis del medicamento Xeloda (ciclo de 3 semanas o tratamiento continuo)

* según los Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer de Canadá (NCIC CTG, versión 1) o los Criterios Comunes de Terminología para la Evaluación de la Gravedad de las Reacciones Adversas (CTCAE) del Programa de Evaluación de Terapias contra el Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU. (versión 4.0). Para información sobre el síndrome mano-pie y la hiperbilirrubinemia, véase la sección «Instrucciones de uso».

Ajuste de la dosis ante la aparición de toxicidad durante un ciclo de 3 semanas de capecitabina en combinación con otros medicamentos

El ajuste de la dosis ante la aparición de toxicidad durante el tratamiento con capecitabina en un ciclo de 3 semanas en combinación con otros medicamentos debe realizarse según la tabla 3 y las instrucciones de uso de los demás medicamentos.

Al comienzo del tratamiento, si es necesario retrasar la terapia con el medicamento Kaxita u otro fármaco, también se debe posponer la administración de los demás medicamentos hasta que sea posible administrar todos los componentes del régimen.

Si durante el tratamiento aparecen efectos tóxicos que, según el criterio del médico, no están relacionados con el uso de capecitabina, el tratamiento con Kaxita debe continuar, y se debe ajustar la dosis de los demás medicamentos del régimen según sus respectivas instrucciones de uso.

Si es necesario suspender otros medicamentos componentes del régimen, el tratamiento con Kaxita puede continuar una vez que se cumplan las condiciones necesarias para la reintroducción de Kaxita.

Estas recomendaciones se aplican a todas las indicaciones y a todos los grupos de pacientes.

Ajuste de la dosis ante la aparición de toxicidad durante la administración continua de capecitabina en combinación con otros medicamentos

El ajuste de la dosis ante la aparición de toxicidad durante la administración continua de capecitabina en combinación con otros medicamentos debe realizarse según la tabla 3 y las instrucciones de uso de los demás medicamentos.

Ajuste de la dosis en situaciones especiales

Pacientes con alteración de la función hepática

No hay datos suficientes sobre la seguridad y eficacia en pacientes con alteración de la función hepática para poder recomendar un ajuste de dosis. No hay información disponible sobre alteración de la función hepática debida a cirrosis o hepatitis.

Pacientes con alteración de la función renal

La capecitabina está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina inferior a 30 ml/min según Cockcroft-Gault al inicio). La frecuencia de reacciones adversas de grado 3 o 4 es mayor en pacientes con insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina de 30-50 ml/min al inicio) en comparación con la población general. Se recomienda reducir la dosis inicial al 75 % de la dosis estándar (1250 mg/m²) en pacientes con insuficiencia renal moderada basal. No se requiere reducción de la dosis inicial de 1000 mg/m² en pacientes con insuficiencia renal moderada basal. No se requiere ajuste de la dosis inicial en pacientes con insuficiencia renal leve (depuración de creatinina de 51-80 ml/min).

Se recomienda una vigilancia estrecha y la interrupción inmediata del tratamiento ante la aparición de efectos adversos de grado 2, 3 o 4, así como el posterior ajuste de la dosis según la tabla 3. El tratamiento con Kaxita debe interrumpirse si la depuración de creatinina disminuye por debajo de 30 ml/min. Las recomendaciones para el ajuste de la dosis en caso de insuficiencia renal moderada son las mismas tanto para monoterapia con capecitabina como para terapia combinada.

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de la dosis inicial en monoterapia con capecitabina. Sin embargo, en pacientes de 60 años o más, las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento de grado 3 y 4 ocurren con mayor frecuencia que en pacientes más jóvenes.

Al utilizar capecitabina en combinación con otros medicamentos en pacientes de edad avanzada (≥ 65 años), se ha observado una mayor frecuencia de reacciones adversas de grado 3 y 4 que han llevado a la interrupción del tratamiento, en comparación con pacientes más jóvenes. Se recomienda un monitoreo cuidadoso en pacientes de 60 años o más.

En el tratamiento con capecitabina en combinación con docetaxel, en pacientes mayores de 60 años se ha observado un aumento en la frecuencia de reacciones adversas de grado 3 y 4. Se recomienda reducir la dosis inicial de Kaxita al 75 % (950 mg/m² dos veces al día) en pacientes de este grupo de edad que reciben tratamiento combinado con Kaxita y docetaxel. En ausencia de toxicidad durante el tratamiento con la dosis inicial reducida de capecitabina en combinación con docetaxel en pacientes de 60 años o más, la dosis de capecitabina puede aumentarse progresivamente hasta 1250 mg/m² dos veces al día.

Niños

La seguridad y eficacia del medicamento Kaxita en niños no han sido estudiadas.

Sobredosificación

Síntomas de sobredosificación aguda: náuseas, vómitos, diarrea, mucositis, irritación del tracto gastrointestinal y hemorragias, así como supresión de la médula ósea. El tratamiento debe incluir medidas terapéuticas y de soporte estándar para corregir las manifestaciones clínicas y prevenir posibles complicaciones.

Reacciones adversas.

El perfil general de seguridad del capecitabina se basa en datos procedentes de más de 3000 pacientes que recibieron tratamiento con capecitabina en monoterapia o en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia para diversas indicaciones terapéuticas. El perfil de seguridad de la monoterapia con capecitabina en cáncer de mama metastásico, cáncer colorrectal metastásico y cáncer de colon en terapia adyuvante es comparable.

Las reacciones adversas más frecuentes y/o clínicamente significativas relacionadas con el tratamiento fueron reacciones gastrointestinales (diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal, estomatitis), síndrome mano-pie (eritrodisestesia mano-pie), debilidad, astenia, anorexia, cardiotoxicidad, progresión del deterioro de la función renal en pacientes con insuficiencia renal, trombosis/embolia.

Las reacciones adversas consideradas posiblemente relacionadas con el uso de capecitabina se observaron en estudios clínicos de monoterapia con capecitabina y en estudios clínicos de capecitabina en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia para diversas indicaciones terapéuticas.

Para describir la frecuencia de las reacciones adversas se utilizan las siguientes categorías: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100), raras (≥1/10000 a <1/1000), muy raras (<1/10000). Dentro de cada grupo por frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Monoterapia con capecitabina

A continuación se indican las reacciones adversas relacionadas con la monoterapia con capecitabina, basadas en un análisis combinado de datos de seguridad obtenidos en tres estudios principales con 1900 pacientes (M66001, SO14695 y SO14796). Las reacciones adversas se clasifican en el grupo correspondiente según su frecuencia total en el análisis combinado.

Infecciones e infestaciones: frecuentes — herpes (infección viral), nasofaringitis, infecciones de las vías respiratorias inferiores; poco frecuentes — sepsis, infecciones del tracto urinario, celulitis, amigdalitis, faringitis, candidiasis oral, gripe, gastroenteritis, infección fúngica, infección, absceso dental.

Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas: poco frecuentes — lipoma.

Trastornos del sistema sanguíneo y del sistema linfático: frecuentes — anemia, neutropenia; poco frecuentes — neutropenia febril, pancitopenia, granulocitopenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia hemolítica, aumento de la relación internacional normalizada (INR)/prolongación del tiempo de protrombina.

Trastornos del sistema inmunitario: poco frecuentes — reacciones de hipersensibilidad.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: muy frecuentes — anorexia; frecuentes — deshidratación, pérdida de peso; poco frecuentes — diabetes mellitus, hipokalemia, trastornos del apetito, desnutrición, hipertrigliceridemia.

Trastornos psiquiátricos: frecuentes — insomnio, depresión; poco frecuentes — confusión, ansiedad aguda con reacción de pánico, estado de ánimo depresivo, disminución de la libido.

Trastornos del sistema nervioso: frecuentes — cefalea, letargo, mareo, parestesias; poco frecuentes — afasia, alteración de la memoria, ataxia, síncope, trastornos del equilibrio, trastornos sensoriales, neuropatía periférica; muy raras — leucoencefalopatía tóxica.

Trastornos oculares: frecuentes — lagrimeo, conjuntivitis, irritación ocular; poco frecuentes — disminución de la agudeza visual, diplopía; raras — estenosis del conducto lagrimal, trastornos de la córnea, queratitis, queratitis punteada.

Trastornos del oído y del laberinto: poco frecuentes — vértigo, dolor de oído.

Trastornos cardíacos: poco frecuentes — angina inestable, angina de pecho, isquemia miocárdica, fibrilación auricular, arritmia, taquicardia, taquicardia sinusal, palpitaciones; raras — fibrilación ventricular, prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular tipo torsade de pointes, bradicardia, vasoespasmo.

Trastornos vasculares: frecuentes — flebitis trombótica; poco frecuentes — trombosis venosa profunda, hipertensión arterial, petequias, hipotensión arterial, sofocos, sensación de frío periférico.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: frecuentes — disnea, epistaxis, tos, rinorrea; poco frecuentes — embolia pulmonar, neumotórax, hemoptisis, asma, disnea con esfuerzo.

Trastornos gastrointestinales: muy frecuentes — diarrea, vómitos, náuseas, estomatitis, dolor abdominal; frecuentes — hemorragia gastrointestinal, estreñimiento, dolor en la parte superior del abdomen, dispepsia, meteorismo, sequedad bucal; poco frecuentes — obstrucción intestinal, ascitis, enteritis, gastritis, disfagia, dolor en la parte inferior del abdomen, esofagitis, molestias abdominales, enfermedad por reflujo gastroesofágico, colitis, sangre en heces.

Trastornos hepatobiliares: frecuentes — hiperbilirrubinemia, alteraciones en los valores de las pruebas funcionales hepáticas; poco frecuentes — ictericia; raras — insuficiencia hepática y hepatitis colestásica.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: muy frecuentes — síndrome de eritrodisestesia mano-pie (según la experiencia poscomercialización, el síndrome de eritrodisestesia mano-pie persistente o grave puede finalmente provocar la pérdida de las huellas dactilares, véase la sección «Instrucciones de uso»);

frecuentes — erupción cutánea, alopecia, eritema, sequedad de la piel, prurito, hiperpigmentación de la piel, erupción macular, descamación de la piel, dermatitis, alteraciones de la pigmentación, alteraciones ungueales; poco frecuentes — formación de ampollas y úlceras en la piel, urticaria, reacciones de fotosensibilidad, eritema de las palmas, edema facial, púrpura, síndrome de radiación reversible; raras — lupus eritematoso cutáneo; muy raras — reacciones cutáneas graves, tales como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo: frecuentes — dolor en las extremidades, dolor de espalda, artralgia; poco frecuentes — hinchazón articular, dolor óseo, dolor facial, rigidez del sistema musculoesquelético, debilidad muscular.

Trastornos renales y urinarios: poco frecuentes — hidronefrosis, incontinencia urinaria, hematuria, nicturia, aumento de la creatinina sanguínea.

Trastornos de la reproducción y de las glándulas mamarias: poco frecuentes — hemorragia vaginal.

Trastornos generales: muy frecuentes — debilidad, astenia; frecuentes — hipertermia, edema periférico, malestar general, dolor torácico; poco frecuentes — edema, fiebre, síntomas similares a la gripe, escalofríos, aumento de la temperatura corporal.

En la sección «Monoterapia con capecitabina», dentro de la categoría «reacciones adversas frecuentes», se incluyen reacciones adversas graves y/o potencialmente mortales (grados 3-4) o reacciones adversas médicamente significativas.

Terapia combinada

A continuación se indican las reacciones adversas registradas con el uso de capecitabina en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia para diversas indicaciones terapéuticas, basadas en datos de seguridad de más de 3000 pacientes, además de las ya registradas en monoterapia o que se presentaron con mayor frecuencia en cualquiera de los principales estudios clínicos.

Algunas reacciones adversas son frecuentes durante la quimioterapia (por ejemplo, neuropatía periférica sensitiva con docetaxel u oxaliplatino, reacciones de hipersensibilidad con bevacizumab). Sin embargo, no se puede excluir un posible agravamiento de estas reacciones adversas con el uso de capecitabina.

Infecciones e infestaciones: frecuentes — herpes zóster, infecciones del tracto urinario, candidiasis oral, infecciones de las vías respiratorias superiores, rinitis, gripe, infecciones*, herpes oral.

Trastornos del sistema sanguíneo y del sistema linfático: muy frecuentes — neutropenia*, leucopenia*, fiebre neutropénica*, trombocitopenia*, anemia*; frecuentes — supresión de la médula ósea, neutropenia febril*.

Trastornos del sistema inmunitario: frecuentes — reacciones de hipersensibilidad; raras — angioedema.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: muy frecuentes — disminución del apetito; frecuentes — hipokalemia, hiponatremia, hipomagnesemia, hipocalcemia, hiperglucemia.

Trastornos psiquiátricos: frecuentes — trastornos del sueño, inquietud.

Trastornos del sistema nervioso: muy frecuentes — parestesias y disestesias, neuropatía periférica, neuropatía periférica sensitiva, alteración del gusto, cefalea; frecuentes — neurotoxicidad, temblor, neuralgia, reacciones de hipersensibilidad, hipestesia.

Trastornos oculares: muy frecuentes — lagrimeo; frecuentes — alteración visual, sequedad ocular, dolor ocular, alteración visual, visión borrosa.

Trastornos del oído y del laberinto: frecuentes — acúfenos, pérdida auditiva.

Trastornos cardíacos: frecuentes — fibrilación auricular, isquemia/infarto de miocardio.

Trastornos vasculares: muy frecuentes — edema en las extremidades inferiores, hipertensión arterial, trombosis/embolia*; frecuentes — sofocos, hipotensión arterial, crisis hipertensiva, hiperemia, flebitis.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: muy frecuentes — angina, disestesia de la garganta; frecuentes — hipo, dolor faringolaríngeo, disfonía.

Trastornos gastrointestinales: muy frecuentes — estreñimiento, dispepsia; frecuentes — hemorragia del tracto gastrointestinal superior, úlceras en la mucosa oral, gastritis, distensión abdominal, enfermedad por reflujo gastroesofágico, dolor bucal, disfagia, hemorragia rectal, dolor en la parte inferior del abdomen, disestesias orales, parestesias orales, hipestesia oral, molestias abdominales.

Trastornos hepatobiliares: frecuentes — alteraciones en los valores de las pruebas funcionales hepáticas.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: muy frecuentes — alopecia, alteraciones ungueales; frecuentes — hiperhidrosis, erupciones eritematosas, urticaria, sudoración nocturna excesiva.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo: muy frecuentes — artralgia, mialgia, dolor en las extremidades; frecuentes — dolor en la mandíbula, espasmos musculares, trismo, debilidad muscular.

Trastornos renales y urinarios: frecuentes — hematuria, proteinuria, disminución del aclaramiento de la creatinina, disuria; raras — insuficiencia renal aguda debido a deshidratación (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Trastornos generales: muy frecuentes — aumento de la temperatura corporal, debilidad, letargo*, sensibilidad al calor, astenia; frecuentes — inflamación de las mucosas, dolor en las extremidades, sensación de dolor, escalofríos, dolor torácico, síntomas similares a la gripe, fiebre*, reacciones de infusión, reacciones en el sitio de administración, dolor en el sitio de infusión, dolor en el sitio de inyección.

Lesiones (traumatismos, heridas), intoxicaciones: frecuentes — contusión.

*La frecuencia incluye todos los grados de gravedad, excepto las reacciones adversas marcadas con «*», que incluyen únicamente reacciones adversas de grados 3-4.

Reacciones adversas específicas

Síndrome mano-pie

Con el uso de capecitabina a una dosis de 1250 mg/m² dos veces al día durante 2 semanas seguidas de una semana de descanso, el síndrome mano-pie de todos los grados de gravedad se registró en estudios de monoterapia (terapia adyuvante del cáncer de colon, tratamiento del cáncer colorrectal metastásico, tratamiento del cáncer de mama) en el 53-60 % de los pacientes y en el 63 % de los pacientes con cáncer de mama metastásico en el grupo tratado con capecitabina/docetaxel. Con el uso de capecitabina a una dosis de 1000 mg/m² dos veces al día durante 2 semanas seguidas de una semana de descanso, el síndrome mano-pie de todos los grados de gravedad se observó en el 22-30 % de los pacientes que recibieron tratamiento combinado con capecitabina.

Diarrea

La aparición de diarrea durante el tratamiento con capecitabina se observó en casi el 50 % de los pacientes. Según un metaanálisis de datos de más de 4700 pacientes en 14 estudios clínicos, los siguientes factores covariables se asociaron estadísticamente de forma significativa con un mayor riesgo de diarrea en todas las combinaciones estudiadas: aumento de la dosis inicial de capecitabina (en gramos), aumento de la duración del tratamiento (semanas), aumento de la edad del paciente (por cada 10 años), sexo femenino. Los siguientes factores covariables se asociaron estadísticamente de forma significativa con una reducción del riesgo de diarrea: aumento de la dosis acumulada de capecitabina (0,1*kg) y de la intensidad relativa de la dosis durante las primeras 6 semanas de tratamiento.

Cardiotoxicidad

Además de las reacciones adversas cardíacas indicadas, se registraron las siguientes reacciones adversas con una frecuencia inferior al 0,1 % en monoterapia con capecitabina, basadas en un análisis combinado de datos de seguridad de 949 pacientes participantes en 7 estudios clínicos (2 de fase III y 5 de fase II en cáncer colorrectal metastásico y cáncer de mama metastásico): cardiomiopatía, insuficiencia cardíaca, extrasístoles ventriculares, muerte súbita.

Encefalopatía

Además de las reacciones adversas indicadas, la monoterapia con capecitabina, según un análisis combinado de datos de seguridad obtenidos en 7 estudios clínicos, se asoció con la aparición de encefalopatía con una frecuencia inferior al 0,1 %.

Reacciones adversas en grupos especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada. En pacientes de 60 años o más que recibieron monoterapia con capecitabina y tratamiento combinado con capecitabina y docetaxel, se observó un mayor riesgo de reacciones adversas de grados 3 y 4 y reacciones adversas graves relacionadas con el tratamiento, en comparación con pacientes menores de 60 años. En un mayor número de pacientes de 60 años o más que recibieron tratamiento combinado con capecitabina y docetaxel, se requirió antes la interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas en comparación con pacientes menores de 60 años.

Un metaanálisis de datos de más de 4700 pacientes participantes en 14 estudios clínicos demostró que, en todos los estudios de combinación, con cada aumento de edad (por cada 10 años), se observó un aumento estadísticamente significativo del riesgo de desarrollar síndrome mano-pie y diarrea, así como una reducción del riesgo de desarrollar neutropenia.

Sexo

Un metaanálisis de datos de más de 4700 pacientes participantes en 14 estudios clínicos demostró que el sexo femenino se asoció estadísticamente de forma significativa con un mayor riesgo de desarrollar síndrome mano-pie y diarrea, así como con una reducción del riesgo de desarrollar neutropenia.

Pacientes con alteración de la función renal

En pacientes con alteración de la función renal antes del inicio del tratamiento que recibieron monoterapia con capecitabina (por cáncer colorrectal), se observó un aumento de la frecuencia de reacciones adversas de grados 3 y 4 relacionadas con el tratamiento, en comparación con pacientes con función renal normal [36 % — en pacientes sin alteración de la función renal (N = 268), 41 % — en pacientes con insuficiencia renal leve (N = 257) y 54 % — en pacientes con insuficiencia renal moderada (N = 59)]. En pacientes con insuficiencia renal moderada, fue más frecuente la necesidad de reducir la dosis (44 %), en comparación con 33 % y 32 % en pacientes sin insuficiencia renal y con insuficiencia renal leve, respectivamente, y la interrupción prematura del tratamiento (en el 21 % de los pacientes durante los primeros dos ciclos), en comparación con 5 % y 8 % en pacientes sin alteración de la función renal y con insuficiencia renal leve, respectivamente.

Periodo de validez.

2 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C, en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos recubiertos con película en blíster, 12 blísteres en caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

San Pharmaceutical Industries Ltd. // Sun Pharmaceutical Industries Ltd.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Baroda Highway, Halol, Gujarat, 389350, India // Baroda Highway, Halol, Gujarat, 389350, India.