Кабазитаксел аккорд: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Кабазитаксел Аккорд (Cabazitaxel Accord)

Состав:

действующее вещество: кабазитаксел;

1 мл концентрата содержит 20 мг кабазитаксела;

флакон объемом 3 мл содержит 60 мг кабазитаксела;

вспомогательные вещества: этанол безводный, полисорбат 80А-LQ (MH), содержащий: полисорбат 80, кислоту лимонную.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор от бесцветного до бледно-желтого или коричневато-желтого цвета. Практически свободен от частиц.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Код АТХ L01C D04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Кабазитаксел — противоопухолевое средство, действующее путем разрушения системы микротрубочек в клетках. Кабазитаксел связывается с тубулином и способствует агрегации тубулина в микротрубочки, одновременно подавляя их дезагрегацию. Это приводит к стабилизации микротрубочек, в результате чего нарушается функция клеточного деления в митозе и интерфазе.

Фармакодинамический эффект. Кабазитаксел показал широкий спектр противоопухолевой активности в отношении имплантированных человеку опухолей на поздних стадиях у мышей. Кабазитаксел активен в отношении опухолей, чувствительных к доцетакселу. Кроме того, кабазитаксел продемонстрировал активность в отношении моделей опухолей, устойчивых к химиотерапии, включая доцетаксел.

Клиническая эффективность и безопасность. Эффективность и безопасность кабазитаксела в комбинации с преднизоном или преднизолоном изучались в рандомизированном открытом международном многоцентровом исследовании III фазы с участием пациентов с гормонорезистентным метастатическим раком предстательной железы, ранее получавших лечение по схеме, включавшей доцетаксел.

Общая выживаемость (ОВ) была первичной конечной точкой эффективности в данном исследовании. Вторичные конечные точки включали выживаемость без прогрессирования (ВБП) (определяемую как период от момента рандомизации до прогрессирования опухоли, прогрессирования по уровню простатического специфического антигена [PSA], прогрессирования по интенсивности боли или смерти от любой причины, в зависимости от того, что наступало раньше), частоту ответа на лечение со стороны опухоли по критериям оценки ответа при солидных опухолях [RECIST], прогрессирование по уровню PSA (определяемое как увеличение на 25 % и более у пациентов, у которых наблюдался ответ на лечение по уровню PSA, или на 50 % и более у пациентов, у которых ответ на лечение по уровню PSA не наблюдался), ответ по PSA (снижение уровня PSA в сыворотке крови не менее чем на 50 %), прогрессирование по интенсивности боли (с оценкой по Шкале интенсивности боли, которую ощущает пациент [PРІ], по опроснику McGill-Melzack и по Шкале обезболивания [АS]) и ответ по боли (определяемый как снижение медианы РРІ на 2 балла и более по сравнению с исходным уровнем без одновременного увеличения по АS или снижение применения анальгетиков на 50 % и более по сравнению со средним значением по АS на исходном уровне без одновременного увеличения интенсивности боли).

Всего было рандомизировано 755 пациентов в группы, получавшие либо кабазитаксел в дозе 25 мг/м² внутривенно каждые 3 недели в течение максимум 10 циклов в сочетании с пероральным применением преднизона или преднизолона в дозе 10 мг/сут (n = 378), либо митоксантрон в дозе 12 мг/м² внутривенно каждые 3 недели в течение максимум 10 циклов в сочетании с пероральным применением преднизона или преднизолона в дозе 10 мг/сут (n = 377).

В это исследование включали пациентов в возрасте от 18 лет с гормонорезистентным метастатическим раком предстательной железы, который мог быть оценён по критериям RECIST или не мог быть оценён по этим критериям, но характеризовался повышением уровня PSA или появлением новых опухолевых очагов, и с функциональным состоянием на уровне от 0 до 2 баллов по шкале Восточной онкологической группы (ECOG). У пациентов должен быть уровень нейтрофилов > 1500/мм³, тромбоцитов > 100000/мм³, гемоглобина > 10 г/дл, креатинина < 1,5 × ВГН (верхняя граница нормы), общего билирубина < 1 × ВГН, АСТ (аспартатаминотрансферазы) и АЛТ (аланинаминотрансферазы) < 1,5 ВГН.

Пациентов с анамнезом сердечной недостаточности или инфаркта миокарда в течение последних 6 месяцев, а также пациентов с неконтролируемой сердечной аритмией, стенокардией и/или артериальной гипертензией в исследование не включали.

Демографические показатели, включая возраст, расовую принадлежность и функциональное состояние (от 0 до 2 баллов) по шкале ECOG, были сбалансированы между двумя группами лечения. В группе, получавшей кабазитаксел, средний возраст пациентов составлял 68 лет (диапазон — от 46 до 92 лет), а распределение по расовой принадлежности было следующим: 83,9 % пациентов были представителями европеоидной расы, 6,9 % — азиатских/восточных народностей, 5,3 % — негроидной расы и 4 % — представители других расовых групп.

Медиана числа циклов составляла 6 в группе, получавшей кабазитаксел, и 4 — в группе, получавшей митоксантрон. Количество пациентов, завершивших лечение в рамках исследования (10 циклов), в группе, получавшей кабазитаксел, и в группе сравнения составило соответственно 29,4 % и 13,5 %.

Общая выживаемость была статистически значимо выше в группе, получавшей кабазитаксел, по сравнению с группой, получавшей митоксантрон (15,1 месяца против 12,7 месяца соответственно), со снижением риска смерти на 30 % по сравнению с группой митоксантрона (см. таблицу 1 и рисунок 1).

Подгруппа из 59 пациентов ранее получала доцетаксел в кумулятивной дозе < 225 мг/м² (29 пациентов в группе кабазитаксела, 30 пациентов в группе митоксантрона). В этой группе пациентов статистически значимых различий по общей выживаемости не было (отношение рисков [95 % ДИ] 0,96 [0,49—1,86]).

Таблица 1

Эффективность кабазитаксела в лечении пациентов с гормонорезистентным метастатическим раком предстательной железы

Показатель	Кабазитаксель + преднизон (n = 378)	Митоксантрон + преднизон (n = 377)
Общая выживаемость
Количество пациентов, умерших (%)	234 (61,9 %)	279 (74 %)
Медиана выживаемости (месяцы) [95 % ДИ]	15,1 [14,1–16,3]	12,7 [11,6–13,7]
Отношение рисков (ОР)1 [95 % ДИ]	0,70 [0,59–0,83]
р-значение	< 0,0001

1ВР определялось с использованием модели Кокса; ВР менее 1 — в пользу кабазитаксела.

Рисунок 1. Кривые общей выживаемости Каплана-Мейера

Отмечено улучшение по показателю ВБП в группе кабазитаксела по сравнению с группой митоксантрона: 2,8 (2,4–3,0) месяца против 1,4 (1,4–1,7) соответственно, ВР (95 % ДИ) 0,74 (0,64–0,86), p < 0,0001.

Отмечался статистически значимо более высокий уровень ответа со стороны опухоли — 14,4 % (95 % ДИ: 9,6–19,3) у пациентов группы кабазитаксела по сравнению с 4,4 % (95 % ДИ: 1,6–7,2) у пациентов группы митоксантрона, p = 0,0005.

Вторичные конечные точки, связанные с ПСА, были положительными в группе кабазитаксела. Медиана прогрессирования по уровню ПСА составляла 6,4 месяца (95 % ДИ: 5,1–7,3) у пациентов группы кабазитаксела по сравнению с 3,1 месяца (95 % ДИ: 2,2–4,4) у пациентов группы митоксантрона, ВР 0,75 месяца (95 % ДИ: 0,63–0,90), p = 0,0010. Ответ со стороны ПСА отмечался у 39,2 % пациентов группы кабазитаксела (95 % ДИ: 33,9–44,5) и у 17,8 % пациентов группы митоксантрона (95 % ДИ: 13,7–22,0), p = 0,0002.

Статистически значимых различий по показателям прогрессирования по выраженности боли и ответа на боль между двумя группами лечения не было.

В многоцентровом многонациональном рандомизированном открытом исследовании фазы III (исследование ЕРС 11785) 1200 пациентов с гормонорезистентным метастатическим раком предстательной железы, ранее получавших лечение по схеме, включавшей доцетаксел, были рандомизированы в группы кабазитаксела в дозе 25 мг/м² (n = 602) или 20 мг/м² (n = 598). ОВ была первичной конечной точкой эффективности.

Исследование достигло своей первичной цели — продемонстрировать не меньшую эффективность кабазитаксела в дозе 20 мг/м² по сравнению с 25 мг/м² (см. таблицу 2). Было показано, что статистически значимо большее количество (р < 0,001) пациентов имели ответ ПСА в группе 25 мг/м² (42,9 %) по сравнению с группой 20 мг/м² (29,5 %). Наблюдался достоверно более высокий риск роста ПСА в группе 20 мг/м² по сравнению с пациентами, получавшими дозу 25 мг/м² (ВР 1,195; 95 % ДИ: 1,025, 1,393). Статистических различий по другим вторичным конечным точкам (ВБП, ответ опухоли и болевой ответ, прогрессирование опухоли и боли и четырём подкатегориям EAST-Р) не было.

Таблица 2

Общая выживаемость в исследовании ЕРС 11785, в группе кабазитаксела 25 мг/м² по сравнению с группой кабазитаксела 20 мг/м² (анализ выборки «пациенты с назначенным лечением») — первичная конечная точка эффективности

	CBZ20 + PRED (n = 598)	CBZ25 + PRED (n = 602)
Общая выживаемость
Число смертей, n (%)	497 (83,1 %)	501 (83,2 %)
Медиана выживаемости (95 % ДИ) (в месяцах)	13,4 (12,19–14,88)	14,5 (13,47–15,28)
Отношение рисков
По сравнению с CBZ25 + PRED	1,024	-
односторонний 98,89 % ВДИ	1,184	-
односторонний 95 % НДИ	0,922	-

CBZ20 – кабазитаксел 20 мг/м2, CBZ25 – кабазитаксел 25 мг/м2, PRED – преднизон/преднизолон, ДІ – доверительный интервал, НДІ – нижняя граница доверительного интервала, ВДІ – верхняя граница доверительного интервала.

а Относительный риск оценивался с использованием регрессионной модели пропорциональных рисков Кокса. Отношение рисков < 1 указывает на более низкий риск для кабазитаксела 20 мг/м2 по сравнению с 25 мг/м2.

Профиль безопасности кабазитаксела в дозе 25 мг/м2, наблюдавшийся в исследовании EFC11785, был качественно и количественно сопоставим с профилем, наблюдавшимся в исследовании ЕЕС6193. Исследование EFC11785 продемонстрировало более благоприятный профиль безопасности кабазитаксела в дозе 20 мг/м2.

Таблица 3

Сводные данные по безопасности для группы кабазитаксела 25 мг/м2
по сравнению с группой кабазитаксела 20 мг/м2, исследование EFC11785

CBZ20 + PRED (n = 580)

CBZ25 + PRED (n = 595)

Среднее количество циклов/

средняя продолжительность лечения

6/18 недель

7/21 неделя

Число пациентов с уменьшением дозы, n (%)

от 20 до 15 мг/м2: 58

(10,0 %)

от 15 до 12 мг/м2: 9

(1,6 %)

от 25 до 20 мг/м2: 128

(21,5 %)

от 20 до 15 мг/м2: 19

(3,2 %)

от 15 до 12 мг/м2: 1

(0,2 %)

Побочные реакции всех степеней (%)

Диарея	30,7	39,8
Тошнота	24,5	32,1
Повышенная утомляемость	24,7	27,1
Гематурия	14,1	20,8
Астения	15,3	19,7
Снижение аппетита	13,1	18,5
Рвота	14,5	18,2
Запор	17,6	18,0
Боль в спине	11,0	13,9
Клинически выраженная нейтропения	3,1	10,9
Инфекция мочевыводящих путей	6,9	10,8
Периферическая сенсорная нейропатия	6,6	10,6
Дисгевзия	7,1	10,6

Побочные реакции > 3 степениb (%)

Клинически выраженная нейтропения	2,4	9,6
Фебрильная нейтропения	2,1	9,2

Гематологические отклонения, (%)

Нейтропения > 3 степени	41,8	73,3
Анемия > 3 степени	9,9	13,7
Тромбоцитопения > 3 степени	2,6	4,2

CBZ20 – кабазитаксел 20 мг/м², CBZ25 – кабазитаксел 25 мг/м², PRED – преднизон/преднизолон.

a Побочные реакции всех степеней с частотой более 10 %.

b Побочные реакции ≥ 3 степени с частотой более 5 %.

c Согласно лабораторным показателям.

В проспективном, многонациональном, рандомизированном, открытом исследовании фазы IV (исследование LPS14201/CARD) 255 пациентов с гормонорезистентным метастатическим раком предстательной железы, ранее получавших лечение по любой схеме, включавшей доцетаксел и агенты, направленные на андрогенный рецептор (АР) (абиратерон или энзалутамид, с прогрессированием заболевания в течение 12 месяцев после начала терапии), были рандомизированы в группу лечения кабазитакселом 25 мг/м² каждые 3 недели плюс преднизон/преднизолон 10 мг в сутки (n = 129) или в группу лечения агентами, направленными на АР (абиратерон 1000 мг один раз в сутки плюс преднизон/преднизолон 5 мг два раза в сутки или энзалутамид 160 мг один раз в сутки) (n = 126). Первичной конечной точкой была выживаемость без радиологических признаков прогрессирования заболевания (rPFS), определённая Рабочей группой по вопросам рака предстательной железы-2 (PCWG2). Вторичные конечные точки включали ОВ, ВБП, ответ по ПСА и ответ опухоли.

Демографические характеристики и характеристики заболевания были сбалансированы между группами лечения. На исходном уровне средний возраст составлял 70 лет, 95 % пациентов имели показатель общего состояния онкологических больных по ECOG от 0 до 1, а средний балл по шкале Глиссона составлял 8. Часть пациентов (61 %) ранее получали лечение агентом, направленным на АР, после предыдущего применения доцетаксела.

Исследование достигло первичной конечной точки: rPFS была значительно дольше в группе кабазитаксела по сравнению с группой агентов, направленных на АР (8 месяцев по сравнению с 3,7 месяцами соответственно), со снижением на 46 % риска радиологических признаков прогрессирования заболевания по сравнению с агентами, направленными на АР (см. таблицу 4 и рисунок 2).

Таблица 4

Эффективность кабазитаксела в исследовании CARD при лечении пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, резистентным к кастрации (анализ выборки «пациенты с назначенным лечением») – rPFS

Показатель	Кабазитаксел + преднизон/преднизолон + Г-КСФ1 (n = 129)	АР-направленный агент: абиратерон + преднизон/преднизолон или энзалутамид (n = 126)
Количество событий на дату завершения сбора данных (%)	95 (73,6 %)	101 (80,2 %)
Медиана rPFS (мес.) (95 % ДИ)	8,0 (5,7–9,2)	3,7 (2,8–5,1)
ОШ (95 % ДИ)	0,54 (0,40–0,73)
p-значение1	< 0,0001

2 Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор.

1 Стратифицированный лог-ранговый критерий, порог значимости – 0,05.

Рисунок 2. Первичная конечная точка: график выживаемости по Каплану-Мейеру без рентгенологических признаков прогрессирования (выборка «пациенты, получавшие лечение»).

Запланированный анализ подгрупп для rPFS по факторам стратификации при рандомизации показал ОР 0,61 (95 % ДИ: 0,39–0,96) у пациентов, ранее получавших АР-нацеленный агент до доцетаксела, и 0,48 (95 % ДИ: 0,32–0,70) у пациентов, ранее получавших АР-нацеленный агент после доцетаксела.

Кабазитаксел статистически значимо превосходил АР-нацеленные препараты сравнения по каждой из альфа-защищённых ключевых вторичных конечных точек, в частности ОВ (13,6 месяца в группе лечения кабазитакселом по сравнению с 11 месяцами в группе лечения АР-нацеленными агентами, ОР 0,64, 95 % ДИ: 0,46–0,89; p = 0,008), ВБП (4,4 месяца в группе лечения кабазитакселом по сравнению с 2,7 месяца в группе лечения АР-нацеленными агентами, ОР 0,52; 95 % ДИ: 0,40–0,68), подтверждённый ответ по ПСА (36,3 % в группе лечения кабазитакселом по сравнению с 14,3 % в группе лечения АР-нацеленными агентами, p = 0,0003) и лучший ответ опухоли (36,5 % в группе лечения кабазитакселом по сравнению с 11,5 % в группе лечения АР-нацеленными агентами, p = 0,004).

Профиль безопасности кабазитаксела 25 мг/м2, наблюдавшийся в исследовании CARD, в целом соответствовал профилю, наблюдавшемуся в исследованиях TROPIC и PROSELICA (см. раздел «Побочные реакции»). Частота побочных реакций ≥ 3 степени составила 53,2 % в группе кабазитаксела по сравнению с 46,0 % в группе лечения АР-нацеленными агентами. Частота серьёзных побочных реакций ≥ 3 степени составила 31,7 % в группе кабазитаксела по сравнению с 37,1 % в группе лечения АР-нацеленными агентами. Доля пациентов, окончательно прекративших приём исследуемого препарата из-за побочных реакций, составила 19,8 % в группе кабазитаксела по сравнению с 8,1 % в группе лечения АР-нацеленными агентами. Частота возникновения у пациентов побочных реакций, приведших к летальному исходу, составила 5,6 % в группе кабазитаксела против 10,5 % в группе лечения АР-нацеленными агентами.

Дети и подростки

Европейское агентство лекарственных средств освободило производителя от обязанности представить результаты исследований применения кабазитаксела для лечения рака предстательной железы во всех подгруппах педиатрической популяции.

Кабазитаксел оценивался в открытом многоцентровом исследовании фазы 1–2 с участием в общей сложности 39 педиатрических пациентов (в возрасте от 4 до 18 лет на фазе 1 исследования и от 3 до 16 лет на фазе 2 исследования). На фазе 2 исследования не было продемонстрировано эффективности кабазитаксела в дозе 30 мг/м2 при его применении в качестве монотерапии у педиатрических пациентов с рецидивной или резистентной диффузной глиомой ствола головного мозга (ДГСГМ) и с глиомой высокой степени злокачественности (ГВСЗ).

Фармакокинетика.

Популяционный фармакокинетический анализ проводили у 170 пациентов, включая пациентов с поздними стадиями солидных опухолей (n = 69), метастатическим раком молочной железы (n = 34) и метастатическим раком предстательной железы (n = 67). Эти пациенты получали кабазитаксел в дозе от 10 до 30 мг/м2 один раз в неделю или один раз в 3 недели.

Всасывание. После внутривенного введения в течение 1 часа дозы 25 мг/м2 кабазитаксела у пациентов с гормонорезистентным метастатическим раком предстательной железы (n = 67) максимальная концентрация (Cmax) составляла 226 нг/мл (коэффициент вариации (КВ): 107 %) и достигалась в конце одногородней инфузии (Tmax). Средняя площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) составляла 991 нг•ч/мл (КВ: 34 %).

Значительных отклонений от пропорциональности дозы в диапазоне дозировок от 10 до 30 мг/м2 у пациентов с поздними стадиями солидных опухолей (n = 126) не наблюдалось.

Распределение. Объём распределения (Vss) составлял 4870 л (2640 л/м2 для пациентов со средним значением площади поверхности тела 1,84 м2) в стационарном состоянии.

In vitro связывание кабазитаксела с белками человеческой сыворотки крови составляло 89–92 % и не насыщалось до концентрации 50000 нг/мл, охватывающей максимальную концентрацию, зарегистрированную в ходе клинических исследований. Кабазитаксел преимущественно связывается с альбумином человеческой сыворотки крови (82,0 %) и с липопротеинами (87,9 % для ЛВП, 69,8 % для ЛНП и 55,8 % для ЛПНП). In vitro соотношение концентраций в крови и плазме человеческой крови колебалось от 0,9 до 0,99, что указывает на равномерное распределение кабазитаксела между кровью и плазмой крови.

Метаболизм. Кабазитаксел интенсивно метаболизируется в печени (> 95 %), преимущественно с участием изофермента CYP3A (80–90 %). Кабазитаксел является основной циркулирующей соединением в плазме человека. В плазме было выявлено 7 метаболитов (включая 3 активных метаболита, образующихся в результате О-деметилирования), один из которых является основным и составляет 5 % от введенного исходного вещества. Около 20 метаболитов кабазитаксела выводятся с мочой и калом.

На основании данных in vitro исследований, кабазитаксел в клинически значимых концентрациях потенциально может оказывать ингибирующее действие на лекарственные средства, являющиеся преимущественно субстратами CYP3A. Однако одно клиническое исследование показало, что кабазитаксел (однократная доза 25 мг/м2, введенная в виде 1-часовой инфузии) не влиял на уровень мидазолама в плазме крови, маркерного субстрата CYP3A. В связи с этим при одновременном применении в терапевтических дозах субстратов CYP3A с кабазитакселом не ожидается какого-либо клинического влияния. При этом отсутствует потенциальный риск ингибирования лекарственных средств, являющихся субстратами других ферментов CYP (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 и 2D6), а также потенциальный риск индукции кабазитакселом препаратов, являющихся субстратами CYP1A, CYP2C9 и CYP3A. Кабазитаксел in vitro не ингибировал основной путь биотрансформации варфарина в 7-гидроксиварфарин, происходящий с участием CYP2C9. Таким образом, in vivo не ожидается фармакокинетического взаимодействия между кабазитакселом и варфарином.

In vitro кабазитаксел не ингибировал белки лекарственной полирезистентности (Multidrug-Resistant Proteins – MRP) MRP1 и MRP2 или транспортер органических катионов (Organic Cation Transporter – OCT1). Кабазитаксел вызывал ингибирование транспорта Р-гликопротеина (PgP) (дигоксин, винбластин), белков устойчивости рака молочной железы (Breast Cancer Resistant Proteins – BCRP) (метотрексат) и полипептида-транспортера органических анионов OATP1B3 (CCX8) при применении препарата в концентрациях, не менее чем в 15 раз превышающих те, что используются в клинических условиях; при этом препарат ингибировал транспортировку OATP1B1 (эстрадиол-17β-глюкуронид) при применении в концентрациях, превышающих клинические лишь в 5 раз. Таким образом, риск in vivo взаимодействия с субстратами MRP, OCT1, PgP, BCRP и OATP1B3 маловероятен при применении препарата в дозе 25 мг/м2. Риск взаимодействия с транспортным белком OATP1B1 возможен, особенно во время инфузии (длительностью 1 час) и в течение 20 минут после окончания инфузии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Выведение. После одногородней внутривенной инфузии 25 мг/м2 [14C]-кабазитаксела около 80 % введённой дозы выводилось в течение 2 недель. Кабазитаксел выводится преимущественно с калом в виде многочисленных метаболитов (76 % дозы); при этом выведение почками кабазитаксела и метаболитов составляет менее 4 % дозы (2,3 % неизменённого лекарственного средства в моче).

Кабазитакселу присущ высокий плазменный клиренс, составляющий 48,5 л/ч (26,4 л/ч/м2 для пациентов со средней площадью поверхности тела 1,84 м2), и длительный конечный период полувыведения, составляющий 95 часов.

Особые популяции

Пожилой возраст. В популяции фармакокинетического анализа у 70 пациентов в возрасте от 65 лет (57 пациентов в возрасте от 65 до 75 лет и 13 пациентов в возрасте от 75 лет) не выявлено влияния возраста на фармакокинетику кабазитаксела.

Дети. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Кабазитаксел Аккорд детям и подросткам (в возрасте до 18 лет) не установлены.

Печеночная недостаточность. Кабазитаксел выводится из организма преимущественно за счёт метаболизма в печени.

Специальное исследование, в котором приняли участие 43 онкобольных с печеночной дисфункцией, продемонстрировало отсутствие влияния лёгкой (общее содержание билирубина от > 1 до ≤ 1,5 × ВГН или уровень АСТ > 1,5 × ВГН) или умеренной (общее содержание билирубина от > 1,5 до ≤ 3,0 × ВГН) печеночной дисфункции на фармакокинетику кабазитаксела. Максимальная переносимая доза (МПД) препарата при этом составляла 20 мг/м2 и 15 мг/м2 соответственно.

У трёх пациентов с тяжёлой печеночной дисфункцией (общее содержание билирубина > 3 ВГН) наблюдалось снижение клиренса препарата на 39 % по сравнению с таковым у пациентов с лёгкой печеночной дисфункцией, что свидетельствует о некотором влиянии тяжёлой печеночной дисфункции на фармакокинетику кабазитаксела. МПД кабазитаксела для пациентов с тяжёлой печеночной дисфункцией не установлена.

В связи с данными о безопасности и переносимости пациентам с лёгкой печеночной дисфункцией дозу кабазитаксела следует снижать (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Лекарственное средство Кабазитаксел Аккорд противопоказано пациентам с тяжёлой печеночной дисфункцией (см. раздел «Противопоказания»).

Почечная недостаточность. Кабазитаксел минимально выводится почками (2,3 % введённой дозы). Популяционный фармакокинетический анализ, проведённый с участием 170 пациентов, включая 14 пациентов с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) и 59 пациентов с лёгкими нарушениями функции почек (клиренс креатинина 50–80 мл/мин), показал, что лёгкое и умеренное нарушение функции почек не оказывало значимого влияния на фармакокинетику кабазитаксела. Это было подтверждено специальным сравнительным фармакокинетическим исследованием с участием пациентов с солидными злокачественными опухолями, у которых была нормальная функция почек (8 пациентов), умеренная почечная дисфункция (8 пациентов) и тяжёлая почечная дисфункция (9 пациентов), получавших несколько циклов кабазитаксела в виде однократных внутривенных инфузий в дозах до 25 мг/м2.

Оценка риска для окружающей среды

Результаты исследований по оценке риска для окружающей среды показали, что применение кабазитаксела не вызовет значительного риска для водной среды (см. раздел «Особенности применения» относительно утилизации неиспользованного препарата).

Клинические характеристики.

Показания.

В комбинации с преднизоном или преднизолоном лекарственное средство Кабазитаксел Аккорд показано для лечения взрослых пациентов с гормонорефрактерным метастатическим раком предстательной железы, ранее получавших лечение по схеме с применением доцетаксела (см. раздел «Фармакодинамика»).

Противопоказания.

Реакции гиперчувствительности к кабазитакселу и другим таксанам, полисорбату 80 или к любой из вспомогательных веществ препарата в анамнезе.

Количество нейтрофилов менее 1500/мм³.

Тяжелая печеночная недостаточность (общее содержание билирубина > 3 × ВГН).

Совместная вакцинация вакциной против жёлтой лихорадки (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования in vitro показали, что кабазитаксел метаболизируется преимущественно с участием CYP3A (80–90 %) (см. раздел «Фармакокинетика»).

Ингибиторы CYP3A. Повторное одновременное применение кабазитаксела с кетоконазолом (доза последнего – 400 мг в сутки), являющимся мощным ингибитором CYP3A, приводит к снижению клиренса кабазитаксела на 20 % и, соответственно, повышению AUC на 25 %. Одновременное применение препарата с мощными ингибиторами CYP3A (например, с кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, индинавиром, нефазодоном, нельфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, вориконазолом) приведёт к повышению концентрации кабазитаксела. Таким образом, необходимо избегать одновременного назначения кабазитаксела с мощными ингибиторами CYP3A (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Одновременное применение препарата с апредитантом, умеренным ингибитором CYP3A, не влияет на клиренс кабазитаксела.

Индукторы CYP3A. Повторное одновременное применение кабазитаксела с рифампицином (доза последнего – 600 мг в сутки), являющимся мощным индуктором CYP3A, приводит к повышению клиренса кабазитаксела на 21 % и, соответственно, снижению AUC на 17 %. Одновременное применение препарата с мощными индукторами CYP3A (например, с фенилтоином, карбамазепином, рифампицином, рифабутином, рифапентином, фенобарбиталом) приведёт к снижению концентрации кабазитаксела. Таким образом, необходимо избегать одновременного назначения кабазитаксела с мощными индукторами CYP3A (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Кроме того, пациентам также следует воздержаться от приёма препаратов зверобоя обыкновенного.

OATP1B1. In vitro также доказано, что кабазитаксел ингибирует транспортные белки – органические анионные транспортные полипептиды OATP1B1. Существует риск взаимодействия с субстратами OATP1B1 (например, со статинами, валсартаном, репаглинидом), особенно во время инфузии (длительностью 1 час) и в течение 20 минут после окончания инфузии. Рекомендуется соблюдать 12-часовой интервал до инфузии и не менее 3 часов после окончания инфузии перед введением субстратов OATP1B1.

Вакцинация. Введение живых или живых аттенуированных вакцин пациентам, иммунитет которых ослаблен приёмом химиотерапевтических препаратов, может привести к серьёзным или летальным инфекциям. Пациентам, принимающим кабазитаксел, следует воздержаться от вакцинации живыми аттенуированными вакцинами. Можно вводить убитые или инактивированные вакцины, однако ответ на такую вакцину может быть ослабленным.

Особенности применения.

Реакции гиперчувствительности. Все пациенты перед началом инфузии лекарственного средства Кабазитаксел Аккорд должны получать премедикацию (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением с целью выявления реакций гиперчувствительности, особенно во время первой и второй инфузий. Реакции гиперчувствительности могут возникать в течение нескольких минут после начала инфузии лекарственного средства Кабазитаксел Аккорд, поэтому лекарственные средства и оборудование для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма должны быть готовы к немедленному применению. Возможны тяжелые реакции, включая генерализованную сыпь/эритему, артериальную гипотензию и бронхоспазм. Тяжелые реакции гиперчувствительности требуют немедленного прекращения введения лекарственного средства Кабазитаксел Аккорд и соответствующей терапии. Пациентам, у которых наблюдаются реакции гиперчувствительности, необходимо прекратить применение лекарственного средства Кабазитаксел Аккорд (см. раздел «Противопоказания»).

Подавление костного мозга. Подавление костного мозга проявляется в виде нейтропении, анемии, тромбоцитопении, панцитопении (см. ниже подразделы «Нейтропения», «Анемия»).

Нейтропения. Пациентам, получающим лекарственное средство Кабазитаксел Аккорд, с профилактической целью может быть назначена Г-КСФ в соответствии с рекомендациями Американского общества клинической онкологии (ASCO) и/или действующими рекомендациями лечебного учреждения, чтобы снизить риск нейтропенических осложнений (жаровой нейтропении, длительной нейтропении или нейтропенической инфекции) или для их лечения.

Целесообразно рассмотреть возможность первичной профилактики с применением Г-КСФ у пациентов с клиническими характеристиками, определяющими их принадлежность к группе высокого риска (возраст 65 лет и старше, плохой функциональный статус, предшествующие эпизоды жаровой нейтропении, наличие в анамнезе обширных зон облучения, плохое питание или другие серьезные сопутствующие заболевания), и их повышенную предрасположенность к развитию осложнений вследствие пролонгированной нейтропении. Доказано, что применение Г-КСФ снижает частоту и тяжесть нейтропении.

Нейтропения — наиболее частая побочная реакция при применении лекарственного средства Кабазитаксел Аккорд (см. раздел «Побочные реакции»). Обязательно еженедельное проведение развернутого анализа крови в течение первого цикла и перед каждым последующим лечебным циклом; при необходимости доза может быть скорректирована. Необходимо снижение дозы при жаровой нейтропении или длительной нейтропении, возникающих, несмотря на соответствующее лечение (см. раздел «Способ применения и дозы»). Возобновление лечения следует рассматривать только при восстановлении количества нейтрофилов до уровня ≥ 1500/мм³ (см. раздел «Противопоказания»).

Расстройства желудочно-кишечного тракта. Такие симптомы, как боли в животе и болезненность живота при пальпации, повышение температуры тела, стойкий запор, диарея как на фоне нейтропении, так и без неё, могут быть ранними признаками серьезных реакций желудочно-кишечной токсичности, поэтому их следует своевременно выявлять и лечить. Может возникнуть необходимость временного отложения лечения кабазитакселом или его отмены.

Риск развития диареи, тошноты, рвоты, дегидратации. Если у пациентов после введения лекарственного средства Кабазитаксел Аккорд развивается диарея, можно применять обычные противодиарейные средства. Также следует принять соответствующие меры для регидратации пациентов. Диарея может возникать чаще у пациентов, ранее получавших облучение абдоминально-тазовой области. Дегидратация чаще наблюдается у пациентов в возрасте 65 лет и старше. Необходимо принять надлежащие меры для регидратации пациентов, а также для мониторинга и коррекции сывороточных уровней электролитов, в частности калия.

При диарее ≥ III степени может потребоваться отсрочка лечения или снижение дозы лекарственного средства (см. раздел «Способ применения и дозы»). Если у пациентов появляется тошнота или рвота, можно применять противорвотные средства, которые обычно используются.

Риск серьезных желудочно-кишечных реакций. У пациентов, получавших лечение кабазитакселом, регистрировались случаи кровотечений и перфораций желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), кишечной непроходимости, колита, в том числе со смертельным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов с наибольшим риском развития желудочно-кишечных осложнений: пациентов с нейтропенией, пожилых пациентов, при одновременном применении нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), антиагрегантов или антикоагулянтов, а также пациентов с лучевой терапией органов малого таза в анамнезе или ранее перенесенными желудочно-кишечными поражениями, например язвами или кровотечениями ЖКТ.

Периферическая нейропатия. У пациентов, принимавших кабазитаксел, отмечались случаи периферической нейропатии — периферической сенсорной нейропатии (например, парестезии, дизестезии) и периферической моторной нейропатии. Если у пациентов, принимающих кабазитаксел, возникают такие симптомы нейропатии, как боль, ощущение жжения, покалывание, онемение или слабость, рекомендуется сообщить об этих симптомах врачу до продолжения лечения. Врачи должны обследовать пациентов на наличие симптомов нейропатии или их усиления перед каждым введением препарата. Лечение следует отложить до уменьшения симптомов. При стойкой периферической нейропатии ≥ II степени необходимо снизить дозу кабазитаксела с 25 мг/м² до 20 мг/м² (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Анемия. У пациентов, получавших кабазитаксел, наблюдалась анемия (см. раздел «Побочные реакции»). Необходимо проверять уровень гемоглобина и гематокрита перед началом терапии кабазитакселом и при наличии у пациента признаков или симптомов анемии или потери крови. Пациентам с уровнем гемоглобина < 10 г/дл рекомендуется применять это лекарственное средство с осторожностью и при наличии клинических показаний принять надлежащие меры.

Риск развития почечной недостаточности. Сообщалось о нарушениях со стороны почек, связанных с сепсисом, выраженной дегидратацией, вызванной диареей, рвотой, и обструктивными заболеваниями мочевыводящих путей. Наблюдались случаи почечной недостаточности, включая случаи со смертельным исходом. При нарушениях со стороны почек следует принять соответствующие меры, направленные на определение причины, и начать интенсивное лечение пациентов.

В течение всего периода лечения кабазитакселом необходимо обеспечивать надлежащую гидратацию пациентов. Пациенты должны немедленно сообщать о любых существенных изменениях суточного объема мочи. Перед началом лечения, при каждом анализе крови и каждый раз, когда пациент сообщает об изменении объема выделенной мочи, необходимо измерять сывороточный уровень креатинина. Лечение кабазитакселом необходимо прекратить при любом ухудшении функции почек до почечной недостаточности ≥ III степени по CTCAE (Общие терминологические критерии оценки нежелательных явлений) 4.0.

Расстройства со стороны дыхательной системы. Могут наблюдаться интерстициальная пневмония/пневмонит и интерстициальное заболевание легких, которые могут иметь летальный исход (см. раздел «Побочные реакции»).

При развитии или усилении легочных симптомов следует принять соответствующие меры, направленные на определение причины, и начать интенсивное лечение пациентов. Рекомендуется прерывание лечения кабазитакселом до установления диагноза. Раннее применение поддерживающей терапии может улучшить состояние пациента. Целесообразность возобновления лечения кабазитакселом необходимо тщательно оценить.

Риск развития сердечных аритмий. Сообщалось о случаях сердечных аритмий, чаще всего тахикардии и мерцательной аритмии (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста (в возрасте ≥ 65 лет) вероятность развития определенных побочных реакций, включая нейтропению и жаровую нейтропению, может быть выше (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациенты с печеночной недостаточностью. Лекарственное средство Кабазитаксел Аккорд противопоказано пациентам с тяжелой дисфункцией печени (общее содержание билирубина > 3 × ВГН) (см. разделы «Фармакокинетика» и «Противопоказания»). Необходимо снизить дозу препарата при легкой (общее содержание билирубина от > 1 до ≤ 1,5 × ВГН или уровень АСТ > 1,5 × ВГН) дисфункции печени (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»).

Взаимодействия. Следует избегать одновременного назначения препарата с мощными ингибиторами CYP3A4, поскольку они могут приводить к повышению плазменных концентраций кабазитаксела (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»). Если избежать одновременного применения с мощным ингибитором CYP3A невозможно, рекомендуется тщательное наблюдение за признаками токсичности и снижение дозы кабазитаксела (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»).

Следует избегать одновременного назначения препарата с мощными индукторами CYP3A4, поскольку они могут приводить к снижению плазменных концентраций кабазитаксела (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»).

Вспомогательные вещества. Это лекарственное средство содержит 1185 мг спирта (этанола) в каждом флаконе, что эквивалентно 395 мг/мл.

Количество спирта на дозу лекарственного средства эквивалентно 30 мл пива или 12 мл вина.

Небольшое количество спирта в этом лекарственном средстве не может оказать заметного влияния.

Вредно для лиц, страдающих алкогольной зависимостью.

Следует учитывать при применении у групп высокого риска, в частности пациентам с заболеваниями печени или эпилепсией, а также пациентам с алкоголизмом в анамнезе.

Лекарственное средство Кабазитаксел Аккорд может влиять на детей младшего возраста, например, вызывать сонливость. Содержание алкоголя в лекарственном средстве может изменять действие других лекарственных средств. Перед применением данного лекарственного средства необходимо проконсультироваться с врачом, если одновременно применяются другие лекарственные средства. Беременным женщинам и женщинам в период лактации необходимо проконсультироваться с врачом перед применением лекарственного средства.

Перед применением лекарственного средства Кабазитаксел Аккорд лицам с алкогольной зависимостью необходимо проконсультироваться с врачом.

Применение 60 мг лекарственного средства Кабазитаксел Аккорд взрослому человеку с массой тела 70 кг может привести к воздействию 17 мг/кг этанола, что может способствовать увеличению концентрации алкоголя в крови (BAC) до 2,8 мг/100 мл. Для сравнения, у взрослого человека, выпившего 500 мл пива, BAC составит приблизительно 50 мг/100 мл.

Применение в период беременности или лактации.

Меры контрацепции. В связи с генотоксическим риском кабазитаксела мужчинам следует применять эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после прекращения лечения кабазитакселом.

Беременность. Данные по применению кабазитаксела у беременных женщин отсутствуют. В ходе исследований на животных было показано наличие токсического влияния на репродуктивную систему при применении препарата в дозах, токсичных для организма матери, а также установлено, что кабазитаксел проникает через плацентарный барьер. Как и другие цитотоксические лекарственные средства, при введении беременным женщинам кабазитаксел может оказывать вредное воздействие на плод.

Кабазитаксел не показан для применения женщинам.

Период лактации. Имеющиеся фармакокинетические данные, полученные в ходе исследований на животных, свидетельствуют о выделении кабазитаксела и его метаболитов в молоко. Нельзя исключить риск для младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Кабазитаксел не следует применять в период лактации.

Фертильность. В ходе исследований на животных было показано наличие влияния кабазитаксела на репродуктивную систему самцов крыс и собак без какого-либо функционального влияния на фертильность. Однако, учитывая фармакологическую активность таксанов, их генотоксический потенциал через анеугенный механизм и влияние нескольких соединений этого класса на фертильность в исследованиях на животных, нельзя исключить влияние на фертильность у мужчин у людей. Учитывая потенциальную экспозицию через семенную жидкость, мужчинам, принимающим кабазитаксел, следует избегать контакта другого лица с эякулятом в течение всего периода лечения. Мужчинам, которым назначено лечение кабазитакселом, рекомендуется обратиться за консультацией по вопросам криоконсервации спермы до начала лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Лекарственное средство Кабазитаксел Аккорд оказывает умеренное влияние на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами, поскольку может вызывать повышенную утомляемость и головокружение. Пациентам следует воздерживаться от управления автотранспортом и работы с другими механизмами, если во время лечения у них наблюдаются эти побочные реакции.

Способ применения и дозы.

Применение лекарственного средства Кабазитаксел Аккорд возможно только в специализированных учреждениях, где проводится лечение цитотоксическими препаратами, а его введение осуществляется исключительно под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии. Необходимо обеспечить наличие лекарственных средств и оборудования для лечения тяжелых реакций гиперчувствительности, например артериальной гипотензии и бронхоспазма (см. раздел «Особенности применения»).

Премедикация. Для уменьшения риска реакций гиперчувствительности и их тяжести следует применять премедикацию, вводя внутривенно следующие лекарственные средства не менее чем за 30 минут до каждого введения лекарственного средства Кабазитаксел Аккорд:

антигистаминные препараты (дексхлорфенірамин 5 мг или дифенгидрамин 25 мг, или эквивалент);
кортикостероиды (дексаметазон 8 мг или эквивалент);
антагонисты Н2-рецепторов (ранитидин или эквивалент) (см. раздел «Особенности применения»).

При необходимости рекомендуется профилактическое пероральное или внутривенное введение противорвотных средств.

В течение всего периода лечения следует обеспечивать надлежащую гидратацию пациентов для предотвращения осложнений, в частности почечной недостаточности.

Дозирование. Рекомендуемая доза лекарственного средства Кабазитаксел Аккорд для взрослых составляет 25 мг/м², которую вводят в виде одногодичной внутривенной инфузии 1 раз в 3 недели в комбинации с пероральным приемом преднизона или преднизолона по 10 мг ежедневно в течение всего периода лечения.

Коррекция дозы. Дозу следует изменить, если у пациента развиваются побочные реакции (см. таблицу 5).

Таблица 5

Рекомендуемая коррекция дозы при развитии побочных реакций у пациентов,
получающих препарат

Побочные реакции	Коррекция дозы
Продолжительная нейтропения ≥ III степени (дольше 1 недели), несмотря на соответствующее медикаментозное лечение, включающее применение Г-КСФ.	Прервать лечение до тех пор, пока количество нейтрофилов не превысит 1500 клеток/мм3, после чего уменьшить дозу лекарственного средства Кабазитаксел Аккорд с 25 мг/м2 до 20 мг/м2.
Фебрильная нейтропения или нейтропеническая инфекция.	Прервать лечение до улучшения состояния или выздоровления и пока количество нейтрофилов не превысит 1500 клеток/мм3, после чего уменьшить дозу лекарственного средства Кабазитаксел Аккорд с 25 мг/м2 до 20 мг/м2.
Диарея ≥ III степени или стойкая диарея, несмотря на соответствующее медикаментозное лечение, коррекцию водного и электролитного баланса.	Прервать лечение до улучшения состояния или выздоровления, после чего уменьшить дозу лекарственного средства Кабазитаксел Аккорд с 25 мг/м2 до 20 мг/м2.
Периферическая нейропатия ≥ II степени.	Прервать лечение до уменьшения или исчезновения проявлений побочной реакции, после чего уменьшить дозу лекарственного средства Кабазитаксел Аккорд с 25 мг/м2 до 20 мг/м2.

Если у пациентов продолжают наблюдаться любые из этих реакций при дозе 20 мг/м2, можно рассмотреть возможность дальнейшего снижения дозы до 15 мг/м2 или прекращения приема лекарственного средства Кабазитаксел Аккорд. Данные по пациентам, получающим дозы ниже 20 мг/м2, ограничены.

Особые группы пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью. Кабазитаксел в значительной степени метаболизируется в печени. У пациентов со слабой дисфункцией печени (общее содержание билирубина превышает ВГН от 1 до ≤ 1,5 раза или уровень АСТ > 1,5 × ВГН) необходимо снизить дозу кабазитаксела до 20 мг/м2. Применение кабазитаксела пациентам со слабой дисфункцией печени требует осторожности и тщательного контроля показателей безопасности.

У пациентов со средней дисфункцией печени (общее содержание билирубина от > 1,5 до ≤ 3,0 × ВГН) МПД препарата составляла 15 мг/м2. Если предполагается лечение препаратом у пациентов со средней дисфункцией печени, доза кабазитаксела не должна превышать 15 мг/м2. Однако в настоящее время имеются ограниченные данные об эффективности лечения при применении такой дозы препарата.

Кабазитаксел противопоказан к применению у пациентов с тяжелой дисфункцией печени (общее содержание билирубина > 3 × ВГН) (см. разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения» и «Противопоказания»).

Пациенты с нарушениями функции почек. Кабазитаксел минимально выводится почками. Пациентам с нарушением функции почек, не нуждающимся в гемодиализе, коррекция дозы препарата не требуется. Пациентам с терминальной стадией заболевания почек (клиренс креатинина (CLCR) < 15 мл/мин/1,73 м2), с учетом их состояния и ограниченного объема доступных данных, необходимо применять препарат с осторожностью и осуществлять тщательный контроль во время лечения (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Пациенты пожилого возраста. Рекомендаций по специальной коррекции дозы лекарственного средства Кабазитаксел Аккорд для пациентов пожилого возраста нет (см. также разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Одновременное применение лекарственных средств. Следует избегать одновременного применения лекарственных средств, являющихся мощными индукторами или мощными ингибиторами CYP3A (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Дети. Лекарственное средство Кабазитаксел Аккорд не применяется детям. Безопасность и эффективность применения данного лекарственного средства детям и подросткам не установлены.

Способ применения. Лекарственное средство Кабазитаксел Аккорд предназначено для внутривенного применения.

Меры предосторожности, которые следует соблюдать перед манипуляциями с лекарственным средством или его введением. С лекарственным средством Кабазитаксел Аккорд должен работать только персонал, специально обученный работе с цитотоксическими средствами. Беременных работников не следует допускать к манипуляциям с ним. Особые меры предосторожности при манипуляциях с лекарственным средством Кабазитаксел Аккорд описаны в подразделе «Особые меры предосторожности при утилизации и другие манипуляции с лекарственным средством».

Инструкции по приготовлению препарата и его введению приведены в подразделе «Особые меры предосторожности при утилизации и другие манипуляции с лекарственным средством».

Особые меры предосторожности при утилизации и другие манипуляции с препаратом. Как и с любым другим противоопухолевым средством, следует соблюдать осторожность при работе и приготовлении растворов лекарственного средства Кабазитаксел Аккорд, использовать герметизирующие устройства, индивидуальные средства защиты (например, перчатки) и проводить подготовительные манипуляции. В случае контакта с кожей на любом этапе работы необходимо немедленно тщательно промыть ее водой с мылом. При попадании препарата на слизистые оболочки необходимо немедленно тщательно промыть их водой.

Приготовление раствора для внутривенного применения

ЗАПРЕЩЕНО применять лекарственное средство вместе с другими лекарственными средствами, содержащими кабазитаксел в другой концентрации. Лекарственное средство Кабазитаксел Аккорд содержит 20 мг/мл кабазитаксела (номинальный объем не менее 3 мл).

Каждый флакон одноразовый и должен быть использован немедленно. От любого неиспользованного раствора необходимо избавиться. Для введения назначенной дозы может потребоваться более одного флакона лекарственного средства Кабазитаксел Аккорд.

Для приготовления раствора для инфузии процесс разведения должен проводиться в асептических условиях.

Приготовление раствора для инфузии

Этап 1

В асептических условиях с помощью градуированного шприца с иглой наберите необходимое количество лекарственного средства Кабазитаксел Аккорд. Например, для дозы 45 мг кабазитаксела потребуется 2,25 мл препарата Кабазитаксел Аккорд.

Этап 2

Ввести в стерильный контейнер, не содержащий ПВХ, содержащий инфузионный раствор: 5 % раствор глюкозы или 9 мг/мл (0,9 %) хлорида натрия. Концентрация инфузионного раствора должна быть от 0,10 мг/мл до 0,26 мг/мл.

Этап 3

Удалите шприц и осторожно перемешайте содержимое инфузионного пакета или флакона, покачивая его в руках. Инфузионный раствор должен быть однородным и прозрачным.

Этап 4

Перед применением этого инфузионного раствора, как и всех парентеральных лекарственных средств, необходимо провести визуальный осмотр. Если раствор перенасыщен, то через некоторое время в нем могут образоваться кристаллы. В этом случае раствор не следует применять и его необходимо утилизировать.

Раствор для инфузий необходимо использовать сразу. Однако при соблюдении условий хранения, описанных в разделе «Срок годности», раствор пригоден для применения в течение дополнительного периода.

Во время проведения инфузии рекомендуется использовать встроенный фильтр с номинальным диаметром пор 0,22 мкм (который также могут указывать как 0,2 мкм).

Не следует использовать инфузионные контейнеры, содержащие ПВХ, или инфузионные системы, содержащие полиуретан, для приготовления и введения лекарственного средства Кабазитаксел Аккорд.

Запрещается смешивать лекарственное средство Кабазитаксел Аккорд с любыми другими лекарственными средствами, кроме указанных выше.

Весь неиспользованный объем лекарственного средства или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Дети.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Кабазитаксел Аккорд у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены.

Передозировка.

Специфических антидотов к кабазитакселу не существует. Ожидаемые осложнения при передозировке могут включать усиление побочных реакций в виде угнетения костного мозга и желудочно-кишечных расстройств. В случае передозировки пациента следует госпитализировать в специализированное стационарное учреждение и оставить под тщательным наблюдением. Как можно быстрее после выявления передозировки пациенту следует начать терапию с применением Г-КСФ. Также необходимо применить другие соответствующие симптоматические меры.

Побочные реакции.

Краткое описание профиля безопасности

Безопасность применения кабазитаксела в комбинации с преднизоном или преднизолоном оценивалась в 3 рандомизированных открытых контролируемых исследованиях (TROPIC, PROSELICA и CARD), в которых участвовали 1092 пациента с гормонорезистентным метастатическим раком предстательной железы, получавших 25 мг/м² кабазитаксела один раз в 3 недели. Пациенты в среднем получали от 6 до 7 курсов лечения кабазитакселом.

Частота, полученная из объединённого анализа этих 3 исследований, представлена ниже и в перечне (см. таблицу 6).

К наиболее частым побочным реакциям всех степеней относились: анемия (99,0 %), лейкопения (93,0 %), нейтропения (87,9 %), тромбоцитопения (41,1 %), диарея (42,1 %), утомляемость (25,0 %) и астения (15,4 %). Наиболее частыми побочными реакциями ≥ III степени, возникавшими как минимум у 5 % пациентов, получавших кабазитаксел, были нейтропения (73,1 %), лейкопения (59,5 %), анемия (12,0 %), фебрильная нейтропения (8,0 %) и диарея (4,7 %).

Прекращение лечения из-за побочных реакций происходило с одинаковой частотой в ходе 3 исследований (18,3 % в TROPIC, 19,5 % в PROSELICA и 19,8 % в CARD) у пациентов, получавших кабазитаксел. Наиболее частыми побочными реакциями (> 1,0 %), приводившими к прекращению применения кабазитаксела, были гематурия, повышенная утомляемость и нейтропения.

Побочные реакции представлены в таблице 6 в соответствии с системными классами органов MedDRA и частотой их возникновения. В каждой группе по частоте побочные реакции перечислены в порядке убывания тяжести. Выраженность побочных реакций определялась в соответствии с CTCAE 4.0 (степень ≥ III = G ≥ 3). Частота определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным).

Таблица 6

Зарегистрированные побочные реакции и нарушения со стороны крови при применении кабазитаксела в комбинации с преднизоном или преднизолоном в исследовании с объединённым анализом (n = 1092)

Класс систем органов	Побочные реакции	Все степени n (%)			Степень > 3 n(%)
Класс систем органов	Побочные реакции	Очень часто	Часто	Нечасто	Степень > 3 n(%)
Инфекционные и паразитарные заболевания	Нейтропеническая инфекция/сепсис*		48 (4,4)		42 (3,8)
	Септический шок			10 (0,9)	10 (0,9)
	Сепсис		13 (1,2)		13 (1,2)
	Целлюлит			8 (0,7)	3 (0,3)
	Инфекция мочевыводящих путей		103 (9,4)		19 (1,7)
	Грипп		22 (2,0)		0
	Цистит		22 (2,0)		2 (0,2)
	Инфекция верхних дыхательных путей		23 (92,1)		0
	Опоясывающий герпес		14 (1,3)		0
	Кандидоз		11 (1,0)		1 (˂ 0,1)
Со стороны крови и лимфатической системы	Нейтропенияа*	950 (87,9)			790 (73,1)
	Анемияа	1073 (99,0)			130 (12,0)
	Лейкопенияа	1008 (93,0)			645 (59,5)
	Тромбоцитопенияа	478 (44,1)			44 (4,1)
	Фебрильная нейтропения		87 (8,0)		87 (8,0)
Со стороны иммунной системы	Гиперчувствительность		7 (0,6)		0
Метаболические и пищевые нарушения	Снижение аппетита	192 (17,6)			11 (1,0)
	Обезвоживание		27 (2,5)		11 (1,0)
	Гипергликемия		11 (1,0)		7 (0,6)
	Гипокалиемия			8 (0,7)	2 (0,2)
Со стороны психики	Бессонница		45 (4,1)		0
	Беспокойство		13 (1,2)		0
	Спутанность сознания		12 (1,1)		2 (0,2)
Со стороны нервной системы	Дисгевзия		64 (5,9)		0
	Нарушение вкусовой чувствительности		56 (5,1)		0
	Периферическая нейропатия		40 (3,7)		2 (0,2)
	Периферическая сенсорная нейропатия		89 (8,2)		6 (0,5)
	Полинейропатия			9 (0,8)	2 (0,2)
	Парестезия		46 (4,2)		0
	Гипестезия		18 (1,6)		1 (˂ 0,1)
	Головокружение		63 (5,8)		0
	Головная боль		56 (5,1)		1 (˂ 0,1)
	Летаргия		15 (1,4)		1 (˂ 0,1)
	Ишиас			9 (0,8)	1 (˂ 0,1)
Со стороны органов зрения	Конъюнктивит		11 (1,0)		0
Со стороны органов зрения	Повышенное слезоотделение		22 (2,0)		0
Со стороны органов слуха и равновесия	Ощущение шума в ушах			7 (0,6)	0
Со стороны органов слуха и равновесия	Вертиго		15 (1,4)		1 (˂ 0,1)
Со стороны сердца*	Фибрилляция предсердий		14 (1,3)		5 (0,5)
Со стороны сердца*	Тахикардия		11 (1,0)		1 (˂ 0,1)
Со стороны сосудов	Артериальная гипотензия		38 (3,5)		5 (0,5)
	Тромбоз глубоких вен		12 (1,1)		9 (0,8)
	Артериальная гипертензия		29 (2,7)		12 (1,1)
	Ортостатическая гипотензия			6 (0,5)	1 (˂ 0,1)
	Приливы		23 (2,1)		1 (˂ 0,1)
	Ощущение жара			9 (0,8)	0
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения	Одышка		97 (8,9)		9 (0,8)
	Кашель		79 (7,2)		0
	Боль в области ротоглотки		26 (2,4)		1 (˂ 0,1)
	Пневмония		26 (2,4)		16 (1,5)
	Тромбоэмболия легочной артерии		30 (2,7)		23 (2,1)
Со стороны пищеварительной системы	Диарея	460 (42,1)			51 (4,7)
	Тошнота	347 (31,8)			14 (1,3)
	Рвота	207 (19,0)			14 (1,3)
	Запор	202 (18,5)			8 (0,7)
	Боль в животе		105 (9,6)		15 (1,4)
	Диспепсия		53 (4,9)		0
	Боль в верхних отделах живота		46 (4,2)		1(˂ 0,1)
	Геморрой		22 (2,0)		0
	Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь		26 (2,4)		1 (˂ 0,1)
	Ректальное кровотечение		14 (1,3)		4 (0,4)
	Сухость во рту		19 (1,7)		2 (0,2)
	Вздутие живота		14 (1,3)		1 (˂ 0,1)
	Стоматит		46 (4,2)		2 (0,2)
	Кишечная непроходимость*			7 (0,6)	5 (0,5)
	Гастрит			10 (0,9)	0
	Колит*			10 (0,9)	5 (0,5)
	Перфорация ЖКТ			3 (0,3)	1 (< 0,1)
	Желудочно-кишечное кровотечение			2 (0,2)	1 (< 0,1)
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Алопеция		80 (7,3)		0
	Сухость кожи		23 (2,1)		0
	Эритема			8 (0,7)	0
	Поражение ногтей		18 (1,6)
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	Боль в спине	166 (15,2)			24 (2,2)
	Артралгия		88 (8,1)		9 (0,9)
	Боль в конечностях		76 (7,0)		9 (0,8)
	Спазмы мышц		51 (4,7)		0
	Миалгия		40 (3,7)		2 (90,2)
	Мышечно-скелетная боль в груди		34 (3,1)		3 (0,3)
	Мышечная слабость		31 (2,8)		1 (0,2)
	Боль в боковых отделах живота		17 (1,6)		5 (0,5)
Со стороны почек и мочевыводящих путей	Острая почечная недостаточность		21 (1,9)		14 (1,3)
	Почечная недостаточность			8 (0,7)	6 (0,5)
	Дизурия		52 (4,8)		0
	Почечная колика		14 (1,3)		2 (0,2)
	Гематурия	205 (18,8)			33 (3,0)
	Поллакиурия		26 (2,4)		2 (0,2)
	Гидронефроз		25 (2,3)		13 (1,2)
	Задержка мочеиспускания		36 (3,3)		4 (0,4)
	Недержание мочи		22 (2,0)		0
	Обструкция мочеточника			8 (0,7)	6 (90,5)
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Боль в области таза		20 (1,8)		5 (0,5)
Общие расстройства и реакции в месте введения	Повышенная утомляемость	333 (30,5)			42 (3,8)
	Астения	227 (20,8)			32 (2,9)
	Пирексия		90 (8,2)		5 90,5)
	Периферические отеки		96 (8,8)		2 (0,2)
	Воспаление слизистой оболочки		23 (2,1)		1 (˂ 0,1)
	Боль		36 (3,3)		7 (0,6)
	Боль в груди		11 (1,0)		2 (0,2)
	Отеки			8 (0,7)	1 (˂ 0,1)
	Озноб		12 (1,1)		0
	Общее недомогание		21 (1,9)		0
Результаты исследований	Снижение массы тела		81 (7,4)		0
	Повышение уровня АСТ		13 (1,2)		1 (˂ 0,1)
	Повышение уровня трансаминаз			7 (0,6)	1 (˂ 0,1)

a По результатам оценки лабораторных показателей.

* См. подробное описание ниже.

Описание выбранных побочных реакций

Нейтропения и сопутствующие клинические проявления

Частота нейтропении ≥ III степени на основании лабораторных данных составила 81,7 %. Частота побочных реакций нейтропении с клиническими проявлениями и фебрильной нейтропении составляла соответственно 21,3 % и 7,5 %. Нейтропения была наиболее частой побочной реакцией, приводившей к прекращению приема лекарственного средства (2,4 %). Нейтропенические осложнения включали нейтропенические инфекции (0,5 %), нейтропенический сепсис (0,8 %) и септический шок (1,1 %), которые в некоторых случаях приводили к летальному исходу. Доказано, что применение Г-КСФ уменьшает частоту и тяжесть нейтропении (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Частота нейтропении ≥ III степени по лабораторным данным варьировалась в зависимости от применения Г-КСФ от 44,7 % до 76,7 %. Наименьшая частота случаев наблюдалась при применении Г-КСФ в профилактических целях: частота фебрильной нейтропении ≥ 3 степени колебалась от 3,2 % до 8,6 %.

Нейтропенические осложнения (в частности, фебрильная нейтропения, нейтропенические инфекции/сепсис и нейтропенический колит), которые в некоторых случаях приводили к летальному исходу, были зарегистрированы у 4,0 % пациентов при первичной профилактике с помощью Г-КСФ и у 12,8 % пациентов — в других случаях.

Расстройства со стороны сердца и аритмии

Согласно результатам объединенного анализа, расстройства со стороны сердца зафиксированы у 5,5 % пациентов, из которых у 1,1 % возникала сердечная аритмия ≥ III степени. Частота тахикардии в группе лечения кабазитакселом составила 1,0 %, при этом менее чем в 0,1 % случаев были события ≥ III степени. Частота возникновения мерцательной аритмии в группе лечения кабазитакселом составила 1,3 %. Случаи сердечной недостаточности наблюдались у 2 пациентов (0,2 %), один из которых имел летальный исход. Сообщалось о летальной фибрилляции желудочков у одного пациента (0,3 %) и остановке сердца у 3 пациентов (0,5 %). Ни один из случаев не был отнесен лечащим врачом-исследователем к связанным с приемом кабазитаксела.

Гематурия

В объединенном анализе заболеваемость гематурией всех степеней составила 18,8 % при дозировке 25 мг/м² (см. раздел «Фармакодинамика»). Причины искажения результатов при регистрации, включая прогрессирование заболевания, применение технических средств, инфекцию или терапию антикоагулянтами/НПВП/ацетилсалициловой кислотой, были выявлены почти в половине случаев.

Другие отклонения от нормы лабораторных показателей

Частота анемии ≥ III степени, повышение уровня АСТ, АЛТ и билирубина, исходя из анализа отклонений от нормы лабораторных показателей, составили соответственно 12,0 %, 1,3 %, 1,0 % и 0,5 %.

Желудочно-кишечные расстройства

Сообщалось о случаях развития колита (включая энтероколит и нейтропенический энтероколит) и гастрита. Также наблюдались случаи развития желудочно-кишечного кровотечения, желудочно-кишечной перфорации и илеуса (непроходимости кишечника) (см. раздел «Особенности применения»).

Расстройства со стороны дыхательной системы

Были зарегистрированы случаи интерстициальной пневмонии/пневмонита и интерстициального заболевания легких, которые могут иметь летальный исход, частота возникновения неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

Расстройства со стороны почек и мочевыделительной системы

Сообщалось о редких случаях развития цистита вследствие феномена рецидива воспалительной реакции в ранее облученной области, включая случаи геморрагического цистита.

Дети

См. раздел «Способ применения и дозы».

Другие специальные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Из 1092 пациентов, получавших кабазитаксел в ходе исследований рака предстательной железы, 755 пациентов были в возрасте от 65 лет, включая 238 пациентов в возрасте от 75 лет.

Сообщалось о следующих побочных реакциях, которые были на 5 % и более чаще у пациентов в возрасте от 65 лет по сравнению с более молодыми пациентами: повышенная утомляемость (33,5 % по сравнению с 23,7 %), астения (23,7 % против 14,2 %), запор (20,4 % по сравнению с 14,2 %) и одышка (10,3 % по сравнению с 5,6 %).

Нейтропения (90,9 % по сравнению с 81,2 %) и тромбоцитопения (48,8 % по сравнению с 36,1 %) также наблюдались на 5 % чаще у пациентов в возрасте ≥ 65 лет по сравнению с более молодыми пациентами. О нейтропении ≥ III степени и фебрильной нейтропении сообщалось с наибольшей частотой по отношению к обеим возрастным группам (соответственно на 14 % и 4 % чаще для пациентов в возрасте от 65 лет по сравнению с более молодыми пациентами) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: http://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

Нераспакованные флаконы

3 года.

После вскрытия

Каждый флакон предназначен для одноразового использования и должен быть использован немедленно после вскрытия. Если лекарственное средство не было использовано сразу после вскрытия, ответственность за продолжительность и условия хранения вскрытых флаконов несет пользователь.

После окончательного разведения в пакете/флаконе для инфузии

Показано, что инфузионный раствор оставался химически и физически стабильным в течение 8 часов (включая 1 час инфузии) при хранении при комнатной температуре (15 – 30 °C) и в течение 48 часов при хранении инфузионного раствора в охлажденном виде (включая 1 час инфузии).

С точки зрения микробиологии инфузионный раствор следует использовать немедленно. Если он не был использован немедленно после приготовления, ответственность за продолжительность и условия хранения несет пользователь. Обычно его можно хранить не более 24 часов при температуре 2 – 8 °C, за исключением случаев, когда разведение проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Условия хранения.

Лекарственное средство не требует специальных температурных условий хранения. Для защиты от воздействия света хранить в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Данный лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением указанных в разделе «Особенности применения».

Не использовать инфузионные контейнеры из поливинилхлорида и инфузионные наборы из полиуретана для приготовления и введения инфузионного раствора.

Упаковка. По 3 мл (60 мг/3 мл) в флаконе, по 1 флакону в упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Аккорд Хелскеа Полска Сп. з o.o. Склад Импортера/Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

ул. Лутомерска 50, Пабьянице, 95-200, Польша/ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.

Заявитель. Аккорд Хелскеа С.Л.У./Accord Healthcare S.L.U.

Обращения по вопросам ненадлежащего качества лекарственного средства; вопросы, касающиеся безопасности применения и ненадлежащего применения лекарственного средства или рекламации принимаются круглосуточно (24/7) по телефону: +380993100335 или по электронной почте: [email protected].

Местонахождение заявителя. Ворлд Трейд Центр, Молль де Барселона, без номера, Эдифиси Эст, 6 этаж, 08039 Барселона, Испания/World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6a planta, 08039 Barcelona, Spain.