Cabazitaxel Accord
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INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Cabazitaxel Accord (Cabazitaxel Accord)
Composición:
Principio activo: cabazitaxel;
1 ml de concentrado contiene 20 mg de cabazitaxel;
frasco de 3 ml contiene 60 mg de cabazitaxel;
Excipientes: etanol anhidro, polisorbato 80A-LQ (MH), que contiene: polisorbato 80, ácido cítrico.
Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.
Principales propiedades físico-químicas: solución transparente, incolora o amarilla pálida a amarilla ligeramente marrón. Prácticamente libre de partículas.
Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Código ATC L01C D04.
Propiedades farmacológicas.
Farmacodinámica.
Mecanismo de acción. El cabazitaxel es un agente antineoplásico que actúa mediante la alteración del sistema de microtúbulos en las células. El cabazitaxel se une a la tubulina y promueve la agregación de la tubulina en microtúbulos, al mismo tiempo que inhibe su desagregación. Esto conduce a la estabilización de los microtúbulos, lo que resulta en la inhibición de las funciones celulares del mitosis y de la interfase.
Efecto farmacodinámico. El cabazitaxel mostró un amplio espectro de actividad antineoplásica frente a tumores humanos trasplantados en ratones en estadios avanzados. El cabazitaxel es activo frente a tumores sensibles al docetaxel. Además, el cabazitaxel ha demostrado actividad frente a modelos de tumores resistentes a la quimioterapia, incluyendo al docetaxel.
Eficacia y seguridad clínicas. La eficacia y seguridad del cabazitaxel en combinación con prednisona o prednisolona se evaluaron en un estudio aleatorizado, abierto, internacional, multicéntrico de Fase III que incluyó pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a hormonas que previamente habían recibido tratamiento con un régimen que incluía docetaxel.
La supervivencia global (SG) fue el punto final primario de eficacia en este estudio. Los puntos finales secundarios incluyeron la supervivencia libre de progresión (SLP) (definida como el período desde la aleatorización hasta la progresión tumoral, progresión según el nivel de antígeno prostático específico [PSA], progresión según la intensidad del dolor o muerte por cualquier causa, lo que ocurriera primero), la tasa de respuesta tumoral según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos [RECIST], la progresión según el nivel de PSA (definida como un aumento del 25 % o más en pacientes que habían respondido al tratamiento según el nivel de PSA, o del 50 % o más en pacientes que no habían respondido al tratamiento según el nivel de PSA), la respuesta según el PSA (reducción del nivel de PSA en suero en al menos un 50 %), la progresión según la intensidad del dolor (evaluada mediante la Escala de Intensidad del Dolor Percibido [PRI], el Cuestionario de McGill-Melzack y la Escala de Alivio del Dolor [AS]) y la respuesta al dolor (definida como una reducción de la mediana del PRI en 2 puntos o más en comparación con el valor basal sin aumento simultáneo en la escala AS, o una reducción del uso de analgésicos en un 50 % o más en comparación con el valor medio basal en la escala AS sin aumento simultáneo de la intensidad del dolor).
En total, se aleatorizaron 755 pacientes a recibir ya sea cabazitaxel a una dosis de 25 mg/m² por vía intravenosa cada 3 semanas durante un máximo de 10 ciclos, junto con prednisona o prednisolona oral a una dosis de 10 mg/día (n = 378), o mitoxantrona a una dosis de 12 mg/m² por vía intravenosa cada 3 semanas durante un máximo de 10 ciclos, junto con prednisona o prednisolona oral a una dosis de 10 mg/día (n = 377).
Este estudio incluyó pacientes de 18 años o más con cáncer de próstata metastásico resistente a hormonas, que podía evaluarse según los criterios RECIST o no podía evaluarse según estos criterios, pero que presentaba un aumento del nivel de PSA o la aparición de nuevas lesiones tumorales, y con un estado funcional entre 0 y 2 puntos según la escala del Grupo Cooperativo Oncológico del Este (ECOG). Los pacientes debían tener un recuento de neutrófilos > 1500/mm³, plaquetas > 100 000/mm³, hemoglobina > 10 g/dL, creatinina < 1,5 x LSN (límite superior normal), bilirrubina total < 1 x LSN, AST (aspartato aminotransferasa) y ALT (alanina aminotransferasa) < 1,5 x LSN.
No se incluyeron en este estudio pacientes con antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio en los últimos 6 meses, ni pacientes con arritmia cardíaca no controlada, angina de pecho y/o hipertensión arterial.
Los parámetros demográficos, incluyendo edad, raza y estado funcional (0 a 2 puntos) según la escala ECOG, estuvieron equilibrados entre los dos grupos de tratamiento. En el grupo que recibió cabazitaxel, la edad media de los pacientes fue de 68 años (rango: 46 a 92 años), y la distribución racial fue la siguiente: 83,9 % de los pacientes eran de raza caucásica, 6,9 % asiáticos/orientales, 5,3 % afrodescendientes y 4 % pertenecientes a otros grupos raciales.
La mediana del número de ciclos fue de 6 en el grupo que recibió cabazitaxel y de 4 en el grupo que recibió mitoxantrona. La proporción de pacientes que completaron el tratamiento según el protocolo del estudio (10 ciclos) fue del 29,4 % en el grupo que recibió cabazitaxel y del 13,5 % en el grupo de comparación.
La supervivencia global fue estadísticamente significativamente más prolongada en el grupo que recibió cabazitaxel en comparación con el grupo que recibió mitoxantrona (15,1 meses frente a 12,7 meses, respectivamente), con una reducción del 30 % en el riesgo de muerte en comparación con el grupo de mitoxantrona (véase la tabla 1 y la figura 1).
Un subgrupo de 59 pacientes había recibido previamente docetaxel con una dosis acumulada < 225 mg/m² (29 pacientes en el grupo de cabazitaxel, 30 pacientes en el grupo de mitoxantrona). En este grupo de pacientes no se observó una diferencia estadísticamente significativa en la supervivencia global (razón de riesgos [IC del 95 %] 0,96 [0,49—1,86]).
Tabla 1
Eficacia del cabazitaxel en el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a hormonas
| Indicador |
Cabazitaxel + prednisona (n = 378) |
Mitoxantrona + prednisona (n = 377) |
| Supervivencia global |
||
| Número de pacientes fallecidos (%) |
234 (61,9 %) |
279 (74 %) |
| Mediana de supervivencia (meses) [IC del 95 %] |
15,1 [14,1-16,3] |
12,7 [11,6-13,7] |
| Relación de riesgos (RR)1 [IC del 95 %] |
0,70 [0,59-0,83] |
|
| valor p |
< 0,0001 |
|
1HR se determinó utilizando el modelo de Cox; HR menor de 1 favorece a cabazitaxel.
Figura 1. Curvas de supervivencia global de Kaplan-Meier
Se observó una mejora en el parámetro de SLD en el grupo de cabazitaxel en comparación con el grupo de mitoxantrona: 2,8 (2,4-3,0) meses frente a 1,4 (1,4-1,7) meses, respectivamente; HR (IC 95 %) 0,74 (0,64-0,86); p < 0,0001.
Se observó un porcentaje estadísticamente significativo más alto de respuesta tumoral del 14,4 % (IC 95 %: 9,6-19,3) en los pacientes del grupo de cabazitaxel en comparación con el 4,4 % (IC 95 %: 1,6-7,2) en los pacientes del grupo de mitoxantrona; p = 0,0005.
Los puntos finales secundarios relacionados con el PSA fueron positivos en el grupo de cabazitaxel. La mediana de progresión según los niveles de PSA fue de 6,4 meses (IC 95 %: 5,1-7,3) en los pacientes del grupo de cabazitaxel frente a 3,1 meses (IC 95 %: 2,2-4,4) en los pacientes del grupo de mitoxantrona; HR 0,75 (IC 95 %: 0,63-0,90); p = 0,0010. La respuesta según el PSA se observó en el 39,2 % del grupo de cabazitaxel (IC 95 %: 33,9-44,5) y en el 17,8 % de los pacientes del grupo de mitoxantrona (IC 95 %: 13,7-22,0); p = 0,0002.
No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos de tratamiento respecto a la progresión del dolor ni a la respuesta analgésica.
En un estudio aleatorizado, abierto, multicéntrico y multinacional de Fase III (estudio EPC 11785), 1200 pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a hormonas, previamente tratados con un régimen que incluía docetaxel, fueron aleatorizados a los grupos de cabazitaxel a una dosis de 25 mg/m² (n = 602) o 20 mg/m² (n = 598). La supervivencia global (SG) fue el punto final primario de eficacia.
El estudio alcanzó su objetivo primario, demostrando una eficacia no inferior de cabazitaxel a la dosis de 20 mg/m² en comparación con 25 mg/m² (ver tabla 2). Se demostró un porcentaje estadísticamente significativo mayor (p < 0,001) de respuesta del PSA en el grupo de 25 mg/m² (42,9 %) en comparación con el grupo de 20 mg/m² (29,5 %). Se observó un riesgo significativamente mayor de aumento del PSA en el grupo de 20 mg/m² en comparación con los pacientes que recibieron la dosis de 25 mg/m² (HR 1,195; IC 95 %: 1,025; 1,393). No hubo diferencias estadísticas respecto a otros puntos finales secundarios (SLD, respuesta tumoral y respuesta al dolor, progresión tumoral y progresión del dolor, y las cuatro subcategorías de EORTC QLQ-C30).
Tabla 2
Supervivencia global en el estudio EPC 11785, grupo de cabazitaxel 25 mg/m² frente a grupo de cabazitaxel 20 mg/m² (análisis de la muestra «según intención de tratar») – punto final primario de eficacia
| CBZ20 + PRED (n = 598) |
CBZ25 + PRED (n = 602) |
|
| Supervivencia general |
||
| Número de muertes, n (%) |
497 (83,1 %) |
501 (83,2 %) |
| Mediana de supervivencia (IC del 95 %) (en meses) |
13,4 (12,19-14,88) |
14,5 (13,47-15,28) |
| Relación de riesgos |
||
| En comparación con CBZ25 + PRED |
1,024 |
- |
| LI unilateral del 98,89 % |
1,184 |
- |
| LI unilateral del 95 % |
0,922 |
- |
CBZ20 – cabazitaxel 20 mg/m², CBZ25 – cabazitaxel 25 mg/m², PRED – prednisona/prednisolona, IC – intervalo de confianza, LIC – límite inferior del intervalo de confianza, UIC – límite superior del intervalo de confianza.
a El riesgo relativo se estima utilizando un modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox. Una razón de riesgos < 1 indica un riesgo menor para cabazitaxel 20 mg/m² en comparación con 25 mg/m².
El perfil de seguridad del cabazitaxel a la dosis de 25 mg/m² observado en el estudio EFC11785 fue cualitativa y cuantitativamente análogo al observado en el estudio EE6193. El estudio EFC11785 mostró un mejor perfil de seguridad del cabazitaxel a la dosis de 20 mg/m².
Tabla 3
Datos resumidos de seguridad para el grupo de cabazitaxel 25 mg/m²
en comparación con el grupo de cabazitaxel 20 mg/m², estudio EFC11785
| CBZ20 + PRED (n = 580) |
CBZ25 + PRED (n = 595) |
|
| Número medio de ciclos / duración media del tratamiento |
6/18 semanas |
7/21 semanas |
| Número de pacientes con reducción de la dosis, n (%) |
de 20 a 15 mg/m2: 58 (10,0 %) de 15 a 12 mg/m2: 9 (1,6 %) |
de 25 a 20 mg/m2: 128 (21,5 %) de 20 a 15 mg/m2: 19 (3,2 %) de 15 a 12 mg/m2: 1 (0,2 %) |
Reacciones adversas de todos los grados (%)
| Dieta |
30,7 |
39,8 |
| Náuseas |
24,5 |
32,1 |
| Cansancio |
24,7 |
27,1 |
| Hematuria |
14,1 |
20,8 |
| Astenia |
15,3 |
19,7 |
| Pérdida de apetito |
13,1 |
18,5 |
| Vómitos |
14,5 |
18,2 |
| Estreñimiento |
17,6 |
18,0 |
| Dolor de espalda |
11,0 |
13,9 |
| Neutropenia clínicamente evidente |
3,1 |
10,9 |
| Infección del tracto urinario |
6,9 |
10,8 |
| Neuropatía sensorial periférica |
6,6 |
10,6 |
| Disgeusia |
7,1 |
10,6 |
Reacciones adversas > grado 3b (%)
| Neutropenia clínicamente significativa |
2,4 |
9,6 |
| Neutropenia febril |
2,1 |
9,2 |
Alteraciones hematológicas (%)
| Neutropenia > grado 3 |
41,8 |
73,3 |
| Anemia > grado 3 |
9,9 |
13,7 |
| Trombocitopenia > grado 3 |
2,6 |
4,2 |
CBZ20 – cabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25 – cabazitaxel 25 mg/m2, PRED – prednisona/prednisolona.
a Reacciones adversas de todos los grados con una frecuencia superior al 10 %.
b Reacciones adversas de grado ≥ 3 con una frecuencia superior al 5 %.
c Según parámetros de laboratorio.
En un estudio prospectivo, multicéntrico, aleatorizado y abierto de fase IV (estudio LPS14201/CARD), 255 pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a hormonas que previamente habían recibido tratamiento en cualquier orden con un régimen que incluía docetaxel y agentes dirigidos contra el receptor de andrógenos (AR) (abiraterona o enzalutamida, con progresión de la enfermedad dentro de los 12 meses posteriores al inicio del tratamiento), fueron aleatorizados para recibir tratamiento con cabazitaxel a 25 mg/m2 cada 3 semanas más prednisona/prednisolona 10 mg al día (n = 129) o con agentes dirigidos contra el AR (abiraterona 1000 mg una vez al día más prednisona/prednisolona 5 mg dos veces al día, o enzalutamida 160 mg una vez al día) (n = 126). El objetivo primario fue la supervivencia libre de progresión radiológica (rPFS), definida por el Grupo de Trabajo sobre Cáncer de Próstata 2 (PCWG2). Los objetivos secundarios incluyeron SG, VBP, respuesta PSA y respuesta tumoral.
Las características demográficas y las características de la enfermedad estuvieron equilibradas entre los grupos de tratamiento. Al inicio del estudio, la edad media fue de 70 años, el 95 % de los pacientes tenían un estado general según la escala ECOG de 0 a 1, y la puntuación media según la escala de Gleason fue 8. Una proporción de pacientes (61 %) había recibido previamente tratamiento con un agente dirigido contra el AR tras la administración previa de docetaxel.
El estudio alcanzó su objetivo primario: la rPFS fue significativamente más prolongada en el grupo de cabazitaxel en comparación con el grupo de agentes dirigidos contra el AR (8 meses frente a 3,7 meses, respectivamente), con una reducción del 46 % del riesgo de progresión radiológica en comparación con los agentes dirigidos contra el AR (véase la tabla 4 y la figura 2).
Tabla 4
Eficacia del cabazitaxel en el estudio CARD en el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (análisis de la población con tratamiento asignado) – rPFS
| Indicador |
Cabazitaxel + prednisona/prednisolona + G-CSF1 (n = 129) |
Agente dirigido contra AR: abiraterona + prednisona/prednisolona o enzalutamida (n = 126) |
| Número de eventos en la fecha de cierre de la recogida de datos (%) |
95 (73,6 %) |
101 (80,2 %) |
| Mediana de SPPR (meses) (IC del 95 %) |
8,0 (5,7-9,2) |
3,7 (2,8-5,1) |
| HR (IC del 95 %) |
0,54 (0,40-0,73) |
|
| Valor p1 |
< 0,0001 |
|
2 Factor de estimulación de colonias de granulocitos.
1 Criterio logarítmico estratificado de Mantel-Haenszel, umbral de significación – 0,05.
Figura 2. Punto final primario: curva de supervivencia libre de progresión radiográfica según Kaplan-Meier (población «pacientes con tratamiento asignado»).
El análisis planificado de subgrupos para el SPFsr según los factores de estratificación en la aleatorización mostró una HR de 0,61 (IC del 95 %: 0,39-0,96) en pacientes que previamente habían recibido un agente dirigido a AR antes del docetaxel, y de 0,48 (IC del 95 %: 0,32-0,70) en pacientes que previamente habían recibido un agente dirigido a AR después del docetaxel.
Cabazitaxel fue estadísticamente más eficaz que los agentes dirigidos a AR de comparación en cada uno de los puntos finales secundarios clave protegidos alfa, específicamente en la SZ (13,6 meses en el grupo de tratamiento con cabazitaxel frente a 11 meses en el grupo de tratamiento con agentes dirigidos a AR, HR 0,64, IC del 95 %: 0,46-0,89; p = 0,008), en el SLP (4,4 meses en el grupo de tratamiento con cabazitaxel frente a 2,7 meses en el grupo de tratamiento con agentes dirigidos a AR, HR 0,52; IC del 95 %: 0,40-0,68), en la respuesta confirmada del PSA (36,3 % en el grupo de tratamiento con cabazitaxel frente al 14,3 % en el grupo de tratamiento con agentes dirigidos a AR, p = 0,0003) y en la mejor respuesta tumoral (36,5 % en el grupo de tratamiento con cabazitaxel frente al 11,5 % en el grupo de tratamiento con agentes dirigidos a AR, p = 0,004).
El perfil de seguridad de cabazitaxel 25 mg/m² observado en el estudio CARD fue generalmente coherente con el observado en los estudios TROPIC y PROSELICA (véase la sección «Reacciones adversas»). La frecuencia de reacciones adversas ≥ grado 3 fue del 53,2 % en el grupo de cabazitaxel frente al 46,0 % en el grupo de tratamiento con agentes dirigidos a AR. La frecuencia de reacciones adversas graves ≥ grado 3 fue del 31,7 % en el grupo de cabazitaxel frente al 37,1 % en el grupo de tratamiento con agentes dirigidos a AR. La proporción de pacientes que interrumpieron definitivamente el tratamiento investigacional debido a reacciones adversas fue del 19,8 % en el grupo de cabazitaxel frente al 8,1 % en el grupo de tratamiento con agentes dirigidos a AR. La frecuencia de reacciones adversas que condujeron a la muerte fue del 5,6 % en el grupo de cabazitaxel frente al 10,5 % en el grupo de tratamiento con agentes dirigidos a AR.
Niños y adolescentes
La Agencia Europea de Medicamentos eximió al fabricante de la obligación de presentar los resultados de los estudios sobre el uso de cabazitaxel para el tratamiento del cáncer de próstata en todas las subpoblaciones pediátricas.
Cabazitaxel fue evaluado en un estudio abierto, multicéntrico de fases 1-2 que incluyó a un total de 39 pacientes pediátricos (de 4 a 18 años durante la fase 1 del estudio y de 3 a 16 años durante la fase 2 del estudio). En la fase 2 del estudio no se demostró eficacia de cabazitaxel a la dosis de 30 mg/m² cuando se administró como monoterapia a pacientes pediátricos con glioma difuso del tronco encefálico recidivante o resistente (GDTE) y con glioma de alto grado maligno (GAM).
Farmacocinética.
El análisis farmacocinético poblacional se realizó en 170 pacientes, incluyendo pacientes con tumores sólidos en estadios avanzados (n = 69), cáncer de mama metastásico (n = 34) y cáncer de próstata metastásico (n = 67). Estos pacientes recibieron cabazitaxel en dosis de 10 a 30 mg/m² una vez por semana o una vez cada tres semanas.
Absorción. Tras la administración intravenosa durante 1 hora de 25 mg/m² de cabazitaxel en pacientes con cáncer de próstata metastásico hormonorresistente (n = 67), la concentración máxima (Cmax) fue de 226 ng/ml (coeficiente de variación [CV]: 107 %) y se alcanzó al final de la infusión de una hora (Tmax). El área media bajo la curva farmacocinética «concentración-tiempo» (AUC) fue de 991 ng•h/ml (CV: 34 %).
No se observaron desviaciones significativas de la proporcionalidad con la dosis en el rango de dosificación de 10 a 30 mg/m² en pacientes con tumores sólidos en estadios avanzados (n = 126).
Distribución. El volumen de distribución (Vss) fue de 4870 l (2640 l/m² para pacientes con un valor mediano de superficie corporal de 1,84 m²) en estado estacionario.
In vitro, la unión de cabazitaxel a las proteínas plasmáticas humanas osciló entre el 89-92 % y no fue saturable hasta una concentración de 50000 ng/ml, que abarca la concentración máxima registrada durante los estudios clínicos. Cabazitaxel se une principalmente a la albúmina plasmática humana (82,0 %) y a las lipoproteínas (87,9 % para HDL, 69,8 % para LDL y 55,8 % para VLDL). In vitro, la relación de concentración entre sangre y plasma osciló entre 0,9 y 0,99, lo que indica que cabazitaxel se distribuye uniformemente entre sangre y plasma.
Metabolismo. Cabazitaxel se metaboliza intensamente en el hígado (> 95 %), principalmente por la participación del isoenzima CYP3A (80-90 %). Cabazitaxel es el principal compuesto circulante en el plasma humano. Se identificaron 7 metabolitos en el plasma (incluyendo 3 metabolitos activos obtenidos por O-demetilación), uno de los cuales principal representa el 5 % de la sustancia inicial administrada. Aproximadamente 20 metabolitos de cabazitaxel se excretan por orina y heces.
Según datos de estudios in vitro, cabazitaxel en concentraciones clínicamente relevantes podría potencialmente ejercer un efecto inhibitorio sobre medicamentos que son principalmente sustratos de CYP3A. Sin embargo, un estudio clínico mostró que cabazitaxel (una dosis única de 25 mg/m² administrada mediante infusión de 1 hora) no afectó los niveles plasmáticos de midazolam, un sustrato marcador de CYP3A. Por lo tanto, no se espera ningún efecto clínico cuando se administren conjuntamente en dosis terapéuticas sustratos de CYP3A con cabazitaxel. Además, no existe riesgo potencial de inhibición de medicamentos que son sustratos de otros enzimas CYP (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 y 2D6), ni riesgo potencial de inducción por cabazitaxel de fármacos que son sustratos de CYP1A, CYP2C9 y CYP3A. Cabazitaxel no inhibió in vitro la vía principal de biotransformación de la warfarina a 7-hidroxivarfarina, mediada por CYP2C9. Por lo tanto, no se espera una interacción farmacocinética entre cabazitaxel y warfarina in vivo.
In vitro, cabazitaxel no inhibió las proteínas de resistencia múltiple a fármacos (Multidrug-Resistant Proteins – MRP) MRP1 y MRP2 ni el transportador de catiónes orgánicos (Organic Cation Transporter – OCT1). Cabazitaxel provocó la inhibición del transporte de la glucoproteína P (PgP) (digoxina, vinblastina), de las proteínas de resistencia al cáncer de mama (Breast Cancer Resistance Proteins – BCRP) (metotrexato) y del polipéptido transportador de aniones orgánicos OATP1B3 (CCS8) cuando se aplicó en concentraciones no inferiores a 15 veces superiores a las utilizadas en condiciones clínicas; sin embargo, inhibió el transporte de OATP1B1 (estradiol-17β-glucurónido) en concentraciones que solo eran 5 veces superiores a las utilizadas clínicamente. Por lo tanto, el riesgo de interacción in vivo con sustratos de MRP, OCT1, PgP, BCRP y OATP1B3 es poco probable con la dosis de 25 mg/m³. El riesgo de interacción con la proteína transportadora OATP1B1 es posible, especialmente durante la infusión (de 1 hora de duración) y durante los 20 minutos posteriores a la finalización de la infusión (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Eliminación. Tras una infusión intravenosa de 1 hora de 25 mg/m² de [14C]-cabazitaxel, aproximadamente el 80 % de la dosis administrada se excretó en 2 semanas. Cabazitaxel se elimina principalmente por heces en forma de numerosos metabolitos (76 % de la dosis); la excreción renal de cabazitaxel y sus metabolitos representa menos del 4 % de la dosis (2,3 % del fármaco sin cambios en la orina).
Cabazitaxel presenta un alto aclaramiento plasmático, de 48,5 l/h (26,4 l/h/m² para pacientes con una mediana de superficie corporal de 1,84 m²), y un periodo de semivida terminal prolongado de 95 horas.
Poblaciones especiales
Edad avanzada. En la población del análisis farmacocinético de 70 pacientes de 65 años o más (57 pacientes de 65 a 75 años y 13 pacientes de 75 años o más) no se observó efecto de la edad sobre la farmacocinética de cabazitaxel.
Niños. La seguridad y eficacia del medicamento Cabazitaxel Accord en niños y adolescentes (menores de 18 años) no han sido establecidas.
Insuficiencia hepática. Cabazitaxel se elimina del organismo principalmente mediante metabolismo hepático.
Un estudio especial que incluyó a 43 pacientes oncológicos con disfunción hepática mostró ausencia de efecto de la disfunción hepática leve (bilirrubina total > 1 a ≤ 1,5 × LSN o nivel de AST > 1,5 × LSN) o moderada (bilirrubina total > 1,5 a ≤ 3,0 × LSN) sobre la farmacocinética de cabazitaxel. La dosis máxima tolerada (DMT) del fármaco fue de 20 mg/m² y 15 mg/m², respectivamente.
En tres pacientes con disfunción hepática grave (bilirrubina total > 3 LSN) se observó una reducción del 39 % en el aclaramiento del fármaco en comparación con pacientes con disfunción hepática leve, lo que indica cierto efecto de la disfunción hepática grave sobre la farmacocinética de cabazitaxel. La DMT de cabazitaxel para pacientes con disfunción hepática grave no ha sido establecida.
Debido a los datos de seguridad y tolerabilidad, en pacientes con disfunción hepática leve se debe reducir la dosis de cabazitaxel (véanse las secciones «Instrucciones de uso» y «Posología y forma de administración»). El medicamento Cabazitaxel Accord está contraindicado en pacientes con disfunción hepática grave (véase la sección «Contraindicaciones»).
Insuficiencia renal. Cabazitaxel se excreta mínimamente por vía renal (2,3 % de la dosis administrada). El análisis farmacocinético poblacional realizado en 170 pacientes, incluyendo 14 pacientes con alteraciones renales moderadas (aclaramiento de creatinina de 30-50 ml/min) y 59 pacientes con alteraciones renales leves (aclaramiento de creatinina de 50-80 ml/min), mostró que las alteraciones leves y moderadas de la función renal no tuvieron un impacto significativo sobre la farmacocinética de cabazitaxel. Esto fue confirmado por un estudio farmacocinético comparativo especial que incluyó pacientes con tumores sólidos malignos con función renal normal (8 pacientes), disfunción renal moderada (8 pacientes) y disfunción renal grave (9 pacientes), que recibieron varios ciclos de cabazitaxel mediante infusiones intravenosas únicas en dosis de hasta 25 mg/m².
Evaluación del riesgo para el medio ambiente
Los resultados de los estudios de evaluación del riesgo para el medio ambiente mostraron que el uso de cabazitaxel no provocará un riesgo significativo para el medio acuático (véase la sección «Instrucciones de uso» respecto a la eliminación del fármaco no utilizado).
Características clínicas.
Indicaciones.
En combinación con prednisona o prednisolona, el medicamento Cabazitaxel Accord está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de próstata metastásico resistente a hormonas que hayan recibido previamente un tratamiento con esquema basado en docetaxel (véase la sección «Farmacodinamia»).
Contraindicaciones.
Reacciones de hipersensibilidad previas al cabazitaxel, a otros taxanos, al polisorbato 80 o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
Recuento de neutrófilos inferior a 1500/mm³.
Insuficiencia hepática grave (bilirrubina total > 3 × VNS).
Vacunación concomitante con vacuna contra la fiebre amarilla (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).
Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo.
Estudios in vitro han demostrado que el cabazitaxel se metaboliza principalmente mediante CYP3A (80-90 %) (véase la sección «Farmacocinética»).
Inhibidores de CYP3A. La administración repetida y simultánea de cabazitaxel con ketoconazol (dosis de 400 mg/día), un inhibidor potente de CYP3A, provoca una reducción del 20 % en el aclaramiento del cabazitaxel y, en consecuencia, un aumento del 25 % en el AUC. La administración concomitante del medicamento con inhibidores potentes de CYP3A (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, claritromicina, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol) provocará un aumento en la concentración de cabazitaxel. Por lo tanto, debe evitarse la administración concomitante de cabazitaxel con inhibidores potentes de CYP3A (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Forma de administración y dosis»).
La administración concomitante del medicamento con aprepitant, un inhibidor moderado de CYP3A, no afecta el aclaramiento del cabazitaxel.
Inductores de CYP3A. La administración repetida y simultánea de cabazitaxel con rifampicina (dosis de 600 mg/día), un inductor potente de CYP3A, provoca un aumento del 21 % en el aclaramiento del cabazitaxel y, en consecuencia, una reducción del 17 % en el AUC. La administración concomitante del medicamento con inductores potentes de CYP3A (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital) provocará una disminución en la concentración de cabazitaxel. Por lo tanto, debe evitarse la administración concomitante de cabazitaxel con inductores potentes de CYP3A (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Forma de administración y dosis»). Además, los pacientes deben abstenerse también del consumo de productos que contengan Hypericum perforatum (equinácea).
OATP1B1. También se ha demostrado in vitro que el cabazitaxel inhibe las proteínas de transporte: péptidos transportadores de aniones orgánicos OATP1B1. Existe riesgo de interacción con sustratos de OATP1B1 (por ejemplo, estatinas, valsartán, repaglinida), especialmente durante la infusión (de 1 hora de duración) y hasta 20 minutos después de finalizarla. Se recomienda mantener un intervalo de 12 horas antes de la infusión y al menos 3 horas después de finalizarla antes de administrar sustratos de OATP1B1.
Vacunaciones. La administración de vacunas vivas o vivas atenuadas a pacientes cuyo sistema inmunitario esté debilitado por el uso de agentes quimioterapéuticos puede provocar infecciones graves o fatales. A los pacientes que reciben cabazitaxel se les debe desaconsejar la vacunación con vacunas vivas atenuadas. Pueden administrarse vacunas inactivadas o muertas, aunque la respuesta inmunitaria frente a dichas vacunas puede ser menor.
Características de uso.
Reacciones de hipersensibilidad. Todos los pacientes deben recibir una premedicación antes de iniciar la infusión con el medicamento Cabazitaxel Accord (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).
Se debe observar cuidadosamente a los pacientes para detectar reacciones de hipersensibilidad, especialmente durante la primera y segunda infusión. Las reacciones de hipersensibilidad pueden aparecer en cuestión de minutos tras el inicio de la infusión de Cabazitaxel Accord; por ello, deben estar disponibles medicamentos y equipos para tratar la hipotensión arterial y el broncoespasmo. Pueden ocurrir reacciones graves, incluyendo erupción cutánea generalizada/eritema, hipotensión arterial y broncoespasmo. Las reacciones graves de hipersensibilidad requieren la interrupción inmediata de la administración de Cabazitaxel Accord y el tratamiento adecuado. En caso de reacciones de hipersensibilidad, se debe interrumpir el tratamiento con Cabazitaxel Accord (véase la sección «Contraindicaciones»).
Depresión de la médula ósea. La depresión de la médula ósea se manifiesta como neutropenia, anemia, trombocitopenia y pancitopenia (véanse los apartados siguientes «Neutropenia» y «Anemia»).
Neutropenia. A los pacientes que reciben Cabazitaxel Accord se les puede administrar profilácticamente G-CSF de acuerdo con las recomendaciones de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) y/o las recomendaciones vigentes del centro asistencial, con el fin de reducir el riesgo de complicaciones neutropénicas (neutropenia febril, neutropenia prolongada o infección neutropénica) o para su tratamiento.
Se recomienda considerar la profilaxis primaria con G-CSF en pacientes con características clínicas que los sitúan en un grupo de alto riesgo (edad ≥ 65 años, mal estado funcional, episodios previos de neutropenia febril, antecedentes de radioterapia amplia, mal estado nutricional u otras enfermedades concomitantes graves) y una mayor predisposición a complicaciones derivadas de la neutropenia prolongada. Se ha demostrado que el uso de G-CSF reduce la frecuencia y gravedad de la neutropenia.
La neutropenia es la reacción adversa más frecuente con Cabazitaxel Accord (véase la sección «Reacciones adversas»). Es obligatorio realizar un análisis sanguíneo completo semanal durante el primer ciclo y antes de cada ciclo terapéutico posterior. Si es necesario, la dosis puede ajustarse. Se debe reducir la dosis en caso de neutropenia febril o neutropenia prolongada, a pesar del tratamiento adecuado (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»). El tratamiento sólo debe reiniciarse cuando el recuento de neutrófilos haya regresado a ≥ 1500/mm³ (véase la sección «Contraindicaciones»).
Alteraciones gastrointestinales. Síntomas como dolor abdominal, dolor a la palpación, fiebre y estreñimiento persistente, así como diarrea con o sin neutropenia, pueden ser signos precoces de reacciones graves de toxicidad gastrointestinal, por lo que deben detectarse y tratarse de forma oportuna. Puede ser necesario posponer temporalmente o interrumpir el tratamiento con cabazitaxel.
Riesgo de diarrea, náuseas, vómitos y deshidratación. Si tras la administración de Cabazitaxel Accord se desarrolla diarrea, se pueden utilizar medicamentos antidiarreicos habituales. También deben adoptarse las medidas adecuadas para la rehidratación del paciente. La diarrea puede ser más frecuente en pacientes que previamente han recibido radioterapia abdominal o pélvica. La deshidratación es más frecuente en pacientes de 65 años o más. Se deben tomar las medidas adecuadas para la rehidratación del paciente, así como para el monitoreo y corrección de los niveles séricos de electrolitos, especialmente potasio.
Puede ser necesario posponer el tratamiento o reducir la dosis del medicamento en caso de diarrea de grado ≥ III (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»). Si aparecen náuseas o vómitos, se pueden administrar antieméticos de uso habitual.
Riesgo de reacciones gastrointestinales graves. En pacientes tratados con cabazitaxel se han notificado casos de hemorragia y perforación del tracto gastrointestinal (TGI), obstrucción intestinal, colitis, incluyendo casos con desenlace letal (véase la sección «Reacciones adversas»). Se recomienda precaución al tratar pacientes con mayor riesgo de complicaciones gastrointestinales: pacientes con neutropenia, pacientes de edad avanzada, pacientes que reciben antiinflamatorios no esteroideos (AINE), agentes antiplaquetarios o anticoagulantes, así como pacientes con antecedentes de radioterapia pélvica o lesiones gastrointestinales previas, como úlceras o hemorragias gastrointestinales.
Neuropatía periférica. En pacientes que han recibido cabazitaxel se han observado casos de neuropatía periférica, incluyendo neuropatía sensorial periférica (por ejemplo, parestesias, disestesias) y neuropatía motora periférica. Si los pacientes que reciben cabazitaxel experimentan síntomas de neuropatía como dolor, sensación de ardor, hormigueo, entumecimiento o debilidad, se recomienda informar al médico antes de continuar el tratamiento. Los médicos deben evaluar a los pacientes antes de cada administración del medicamento para detectar síntomas de neuropatía o su empeoramiento. El tratamiento debe posponerse hasta que los síntomas disminuyan. En caso de neuropatía periférica persistente de grado ≥ II, se debe reducir la dosis de cabazitaxel de 25 mg/m² a 20 mg/m² (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).
Anemia. En pacientes que recibieron cabazitaxel se ha observado anemia (véase la sección «Reacciones adversas»). Se debe verificar el nivel de hemoglobina y hematocrito antes de iniciar la terapia con cabazitaxel y cuando el paciente presente signos o síntomas de anemia o pérdida de sangre. Se recomienda administrar este medicamento con precaución en pacientes con niveles de hemoglobina < 10 g/dl y adoptar las medidas adecuadas según las indicaciones clínicas.
Riesgo de insuficiencia renal. Se han notificado trastornos renales asociados con sepsis, deshidratación severa causada por diarrea o vómitos, y enfermedades obstructivas del tracto urinario. Se han observado casos de insuficiencia renal, incluyendo casos con desenlace letal. En caso de trastornos renales, deben adoptarse medidas adecuadas para determinar la causa y comenzar un tratamiento intensivo.
Durante todo el tratamiento con cabazitaxel, debe garantizarse una adecuada hidratación del paciente. Los pacientes deben informar inmediatamente sobre cualquier cambio significativo en el volumen urinario diario. Antes del inicio del tratamiento, en cada análisis de sangre y cada vez que el paciente informe de un cambio en el volumen de orina, debe medirse el nivel sérico de creatinina. El tratamiento con cabazitaxel debe interrumpirse ante cualquier empeoramiento de la función renal hasta alcanzar una insuficiencia renal de grado ≥ III según los CTCAE (Criterios Terminológicos Comunes para la Evaluación de Eventos Adversos) versión 4.0.
Trastornos del sistema respiratorio. Pueden observarse neumonía intersticial/neumonitis y enfermedad pulmonar intersticial, que pueden tener desenlace letal (véase la sección «Reacciones adversas»).
En caso de aparición o empeoramiento de síntomas pulmonares, deben adoptarse medidas adecuadas para determinar la causa e iniciar un tratamiento intensivo. Se recomienda interrumpir el tratamiento con cabazitaxel hasta establecer un diagnóstico. La administración temprana de terapia de soporte puede mejorar el estado del paciente. La conveniencia de reanudar el tratamiento con cabazitaxel debe evaluarse cuidadosamente.
Riesgo de arritmias cardíacas. Se han notificado casos de arritmias cardíacas, principalmente taquicardia y fibrilación auricular (véase la sección «Reacciones adversas»).
Pacientes de edad avanzada. En pacientes de edad avanzada (≥ 65 años), la probabilidad de desarrollar ciertas reacciones adversas, incluyendo neutropenia y neutropenia febril, puede ser mayor (véase la sección «Reacciones adversas»).
Pacientes con disfunción hepática. El medicamento Cabazitaxel Accord está contraindicado en pacientes con disfunción hepática grave (bilirrubina total > 3 × LSN) (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Contraindicaciones»). Debe reducirse la dosis en caso de disfunción hepática leve (bilirrubina total > 1 a ≤ 1,5 × LSN o niveles de AST > 1,5 × LSN) (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Instrucciones de uso y dosis»).
Interacciones. Debe evitarse la administración concomitante del medicamento con inhibidores potentes del CYP3A4, ya que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de cabazitaxel (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción» y «Instrucciones de uso y dosis»). Si no puede evitarse la administración concomitante con un inhibidor potente del CYP3A, se recomienda una observación cuidadosa de signos de toxicidad y la reducción de la dosis de cabazitaxel (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción» y «Instrucciones de uso y dosis»).
Debe evitarse la administración concomitante del medicamento con inductores potentes del CYP3A4, ya que pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de cabazitaxel (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción» y «Instrucciones de uso y dosis»).
Sustancias auxiliares. Este medicamento contiene 1185 mg de alcohol (etanol) por frasco, lo que equivale a 395 mg/ml.
La cantidad de alcohol por dosis del medicamento equivale a 30 ml de cerveza o 12 ml de vino.
Una pequeña cantidad de alcohol en este medicamento no produce un efecto notable.
Peligroso para personas con dependencia al alcohol.
Debe tenerse en cuenta al administrarlo en grupos de alto riesgo, especialmente en pacientes con enfermedades hepáticas, epilepsia o antecedentes de alcoholismo.
El medicamento Cabazitaxel Accord puede afectar a niños pequeños, por ejemplo, provocando somnolencia. El contenido de alcohol en el medicamento puede alterar el efecto de otros medicamentos. Antes de administrar este medicamento, debe consultarse con el médico si se están tomando otros medicamentos simultáneamente. Las mujeres embarazadas y las que amamantan deben consultar con el médico antes de usar el medicamento.
Las personas con dependencia al alcohol deben consultar con el médico antes de usar Cabazitaxel Accord.
La administración de 60 mg del medicamento Cabazitaxel Accord a un adulto de 70 kg puede provocar un efecto de 17 mg/kg de etanol, lo que puede aumentar la concentración de alcohol en sangre (BAC) hasta 2,8 mg/100 ml. A modo de comparación, en un adulto que bebe 500 ml de cerveza, el BAC sería aproximadamente 50 mg/100 ml.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Medidas anticonceptivas. Debido al riesgo genotóxico del cabazitaxel, los hombres deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 6 meses después de la interrupción del tratamiento con cabazitaxel.
Embarazo. No existen datos sobre el uso de cabazitaxel en mujeres embarazadas. En estudios en animales se ha demostrado un efecto tóxico sobre el sistema reproductivo con dosis tóxicas para la madre, y se ha observado que cabazitaxel atraviesa la barrera placentaria. Como otros medicamentos citotóxicos, cabazitaxel puede tener efectos perjudiciales sobre el feto si se administra durante el embarazo.
Cabazitaxel no está indicado para su uso en mujeres.
Lactancia. Los datos farmacocinéticos disponibles de estudios en animales indican la excreción de cabazitaxel y sus metabolitos en la leche. No puede excluirse el riesgo para los lactantes amamantados. No se debe administrar cabazitaxel durante la lactancia.
Fertilidad. En estudios en animales se ha demostrado que cabazitaxel afecta al sistema reproductivo de ratas y perros macho sin impacto funcional sobre la fertilidad. Sin embargo, debido a la actividad farmacológica de los taxanos, su potencial genotóxico mediante un mecanismo aneugénico y el efecto de varios compuestos de esta clase sobre la fertilidad en estudios en animales, no puede excluirse un efecto sobre la fertilidad masculina en humanos. Debido a la exposición potencial a través del semen, los hombres que toman cabazitaxel deben evitar el contacto de otra persona con el eyaculado durante todo el tratamiento. Se recomienda a los hombres que recibirán tratamiento con cabazitaxel consultar sobre la conservación del esperma antes de iniciar el tratamiento.
Capacidad para conducir y usar máquinas.
El medicamento Cabazitaxel Accord tiene un efecto moderado sobre la capacidad de conducir vehículos y operar maquinaria, ya que puede causar fatiga excesiva y mareo. Los pacientes deben abstenerse de conducir vehículos y operar maquinaria si durante el tratamiento experimentan estas reacciones adversas.
Vía de administración y dosis.
La administración del medicamento Cabazitaxel Accord solo debe realizarse en centros especializados donde se traten con medicamentos citotóxicos, y su infusión debe administrarse exclusivamente bajo supervisión médica de un profesional con experiencia en quimioterapia antineoplásica. Debe garantizarse la disponibilidad de medicamentos y equipos necesarios para el tratamiento de reacciones graves de hipersensibilidad, como hipotensión arterial y broncoespasmo (ver sección «Precauciones de uso»).
Premedicación. Para reducir el riesgo y la gravedad de las reacciones de hipersensibilidad, debe administrarse una premedicación que incluya los siguientes medicamentos por vía intravenosa, al menos 30 minutos antes de cada administración de Cabazitaxel Accord:
- antihistamínicos (dexclorfeniramina 5 mg o difenhidramina 25 mg, o equivalente);
- corticosteroides (dexametasona 8 mg o equivalente);
- antagonistas de los receptores H2 (ranitidina o equivalente) (ver sección «Precauciones de uso»).
Si es necesario, se recomienda la administración profiláctica oral o intravenosa de medicamentos antieméticos.
Durante todo el período de tratamiento, debe asegurarse una adecuada hidratación del paciente para prevenir complicaciones, especialmente insuficiencia renal.
Dosificación. La dosis recomendada del medicamento Cabazitaxel Accord en adultos es de 25 mg/m², administrada como infusión intravenosa de una hora de duración, una vez cada tres semanas, en combinación con la administración oral diaria de prednisona o prednisolona a una dosis de 10 mg durante todo el período de tratamiento.
Ajuste de la dosis. La dosis debe modificarse si el paciente desarrolla reacciones adversas (ver tabla 5).
Tabla 5
Ajuste de dosis recomendado ante la aparición de reacciones adversas en pacientes
que reciben el medicamento
Reacciones adversas |
Ajuste de la dosis |
| Neutropenia prolongada ≥ grado III (más de 1 semana), a pesar del tratamiento médico adecuado, que incluye la administración de G-CSF. |
Retrasar el tratamiento hasta que el recuento de neutrófilos sea > 1500 células/mm³; a continuación, reducir la dosis del medicamento Cabazitaxel Accord de 25 mg/m² a 20 mg/m². |
| Neutropenia febril o infección neutropénica. |
Retrasar el tratamiento hasta la mejoría o recuperación y hasta que el recuento de neutrófilos sea > 1500 células/mm³; a continuación, reducir la dosis del medicamento Cabazitaxel Accord de 25 mg/m² a 20 mg/m². |
| Diárea ≥ grado III o diarrea persistente, a pesar del tratamiento médico adecuado y de la corrección del equilibrio hidroelectrolítico. |
Retrasar el tratamiento hasta la mejoría o recuperación; a continuación, reducir la dosis del medicamento Cabazitaxel Accord de 25 mg/m² a 20 mg/m². |
| Neuropatía periférica ≥ grado II. |
Retrasar el tratamiento hasta la reducción o desaparición de los síntomas de la reacción adversa; a continuación, reducir la dosis del medicamento Cabazitaxel Accord de 25 mg/m² a 20 mg/m². |
Si en los pacientes continúa observándose alguna de estas reacciones con una dosis de 20 mg/m², se puede considerar la posibilidad de reducir aún más la dosis hasta 15 mg/m² o interrumpir el tratamiento con el medicamento Cabazitaxel Accord. Los datos en pacientes que reciben dosis inferiores a 20 mg/m² son limitados.
Grupos especiales de pacientes
Pacientes con insuficiencia hepática. Cabazitaxel se metaboliza principalmente en el hígado. En pacientes con disfunción hepática leve (bilirrubina total superior al VNR de 1 a ≤ 1,5 veces o niveles de AST > 1,5 × VNR) se debe reducir la dosis de cabazitaxel a 20 mg/m². El uso de cabazitaxel en pacientes con disfunción hepática leve requiere precaución y un control riguroso de los parámetros de seguridad.
En pacientes con disfunción hepática moderada (bilirrubina total > 1,5 a ≤ 3,0 × VNR), la dosis máxima tolerada del fármaco fue de 15 mg/m². Si se prevé el tratamiento con el medicamento en pacientes con disfunción hepática moderada, la dosis de cabazitaxel no debe exceder los 15 mg/m². Sin embargo, actualmente hay datos limitados sobre la eficacia del tratamiento con esta dosis.
Cabazitaxel está contraindicado en pacientes con disfunción hepática grave (bilirrubina total > 3 × VNR) (véanse las secciones «Farmacocinética», «Precauciones de uso» y «Contraindicaciones»).
Pacientes con alteración de la función renal. Cabazitaxel se elimina mínimamente por vía renal. No se requiere ajuste de dosis del medicamento en pacientes con alteración de la función renal que no requieran hemodiálisis. En pacientes con enfermedad renal en estadio terminal (clearance de creatinina (CLCR) < 15 ml/min/1,73 m²), debido a su estado y al limitado número de datos disponibles, el medicamento debe administrarse con precaución y con un control riguroso durante el tratamiento (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»).
Pacientes de edad avanzada. No existen recomendaciones específicas para el ajuste de la dosis del medicamento Cabazitaxel Accord en pacientes de edad avanzada (véanse también las secciones «Farmacocinética», «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).
Uso concomitante de medicamentos. Se debe evitar el uso concomitante de medicamentos que sean potentes inductores o potentes inhibidores del CYP3A (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos» y «Precauciones de uso»).
Pediatría. El medicamento Cabazitaxel Accord no debe utilizarse en niños. No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de este medicamento en niños y adolescentes.
Vía de administración. El medicamento Cabazitaxel Accord está indicado para administración intravenosa.
Precauciones que deben tomarse antes de manipular el medicamento o su administración. Solo personal especialmente capacitado para trabajar con agentes citotóxicos debe manipular el medicamento Cabazitaxel Accord. No se debe permitir que personal embarazado realice manipulaciones con este medicamento. Precauciones especiales para la manipulación del medicamento Cabazitaxel Accord se describen en el apartado «Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones con el medicamento».
Las instrucciones para la preparación y administración del medicamento se proporcionan en el apartado «Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones con el medicamento».
Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones con el medicamento. Como con cualquier otro agente antineoplásico, debe tenerse precaución durante la manipulación y preparación de soluciones del medicamento Cabazitaxel Accord, utilizando dispositivos de sellado, equipo de protección individual (por ejemplo, guantes) y realizando procedimientos de preparación adecuados. En caso de contacto con la piel en cualquier etapa del proceso, debe lavarse inmediatamente y cuidadosamente con agua y jabón. Si el medicamento entra en contacto con membranas mucosas, debe lavarse inmediatamente y cuidadosamente con agua.
Preparación de la solución para administración intravenosa
ESTÁ PROHIBIDO utilizar el medicamento junto con otros medicamentos que contengan cabazitaxel en otra concentración. El medicamento Cabazitaxel Accord contiene 20 mg/ml de cabazitaxel (volumen nominal de al menos 3 ml).
Cada frasco es para uso único y debe utilizarse inmediatamente. Cualquier solución no utilizada debe desecharse. Para administrar la dosis prescrita puede ser necesario más de un frasco del medicamento Cabazitaxel Accord.
La dilución debe realizarse en condiciones asépticas para la preparación de la solución para infusión.
Preparación de la solución para infusión
| Fase 1 En condiciones asépticas, utilizando una jeringa graduada con aguja, extraiga la cantidad necesaria del medicamento Cabazitaxel Accord. Por ejemplo, para una dosis de 45 mg de cabazitaxel, se necesitarán 2,25 ml del medicamento Cabazitaxel Accord. |
|
| Fase 2 Introduzca en un recipiente estéril no de PVC que contenga solución para perfusión: solución glucosada al 5 % o cloruro de sodio al 9 mg/ml (0,9 %). La concentración de la solución para perfusión debe estar comprendida entre 0,10 mg/ml y 0,26 mg/ml. Fase 3 Retire la jeringa y mezcle suavemente el contenido de la bolsa o frasco de perfusión agitándolo con las manos. La solución para perfusión debe ser homogénea y transparente. Fase 4 Antes de administrar esta solución para perfusión, al igual que con todos los medicamentos parenterales, debe examinarse visualmente. Si la solución está sobresaturada, con el tiempo pueden formarse cristales en su interior. En tal caso, no debe utilizarse la solución y debe desecharse. |
La solución para perfusión debe utilizarse inmediatamente. Sin embargo, si se cumplen las condiciones de almacenamiento descritas en la sección «Período de validez», la solución sigue siendo apta para su uso durante un período adicional.
Durante la administración de la perfusión, se recomienda utilizar un filtro integrado con un diámetro nominal de poro de 0,22 μm (que también puede indicarse como 0,2 μm).
No deben utilizarse bolsas de perfusión que contengan PVC ni sistemas de perfusión que contengan poliuretano para la preparación ni la administración del medicamento Cabazitaxel Accord.
Está prohibido mezclar el medicamento Cabazitaxel Accord con otros medicamentos distintos de los indicados anteriormente.
Todo volumen no utilizado del medicamento o residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
Niños.
No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del uso del medicamento Cabazitaxel Accord en niños (menores de 18 años).
Sobredosificación.
No se conocen antídotos específicos para la cabazitaxela. Las complicaciones esperadas en caso de sobredosificación pueden incluir la acentuación de reacciones adversas, tales como supresión de la médula ósea y trastornos gastrointestinales. En caso de sobredosificación, el paciente debe hospitalizarse en un centro especializado y mantenerse bajo observación estrecha. Tan pronto como se detecte la sobredosificación, debe iniciarse tratamiento con factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF). También deben adoptarse otras medidas sintomáticas adecuadas.
Reacciones adversas.
Descripción breve del perfil de seguridad
La seguridad del uso de cabazitaxel en combinación con prednisona o prednisolona se evaluó en 3 estudios aleatorizados, abiertos y controlados (TROPIC, PROSELICA y CARD), en los que participaron 1092 pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a hormonas que recibieron 25 mg/m² de cabazitaxel una vez cada 3 semanas. Los pacientes recibieron un promedio de 6 a 7 ciclos de tratamiento con cabazitaxel.
La frecuencia obtenida del análisis combinado de estos 3 estudios se presenta a continuación y en la lista (véase la tabla 6).
Las reacciones adversas más frecuentes de todos los grados fueron: anemia (99,0 %), leucopenia (93,0 %), neutropenia (87,9 %), trombocitopenia (41,1 %), diarrea (42,1 %), fatiga (25,0 %) y astenia (15,4 %). Las reacciones adversas más frecuentes de grado ≥ III que ocurrieron en al menos el 5 % de los pacientes que recibieron cabazitaxel fueron: neutropenia (73,1 %), leucopenia (59,5 %), anemia (12,0 %), neutropenia febril (8,0 %) y diarrea (4,7 %).
La interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas ocurrió con una frecuencia similar en los 3 estudios (18,3 % en TROPIC, 19,5 % en PROSELICA y 19,8 % en CARD) en pacientes que recibieron cabazitaxel. Las reacciones adversas más frecuentes (> 1,0 %) que condujeron a la interrupción del tratamiento con cabazitaxel fueron hematuria, aumento de la fatiga y neutropenia.
Las reacciones adversas se presentan en la tabla 6 según las clases de sistemas orgánicos de MedDRA y la frecuencia de aparición. Dentro de cada grupo por frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad. La gravedad de las reacciones adversas se determinó según CTCAE 4.0 (grado ≥ III = G ≥ 3). La frecuencia se define como: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1000 a < 1/100), rara (≥ 1/10000 a < 1/1000), muy rara (< 1/10000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).
Tabla 6
Reacciones adversas y trastornos hematológicos notificados con el uso de cabazitaxel en combinación con prednisona o prednisolona en el estudio de análisis combinado (n = 1092)
| Clase de órganos sistémicos |
Reacciones adversas |
Todos los grados n (%) |
Grado |
||
| Muy frecuentes |
Frecuentes |
No frecuentes |
|||
| Enfermedades infecciosas y parasitarias |
Infección neutropénica/sepsis* |
48 (4,4) |
42 (3,8) |
||
| Síndrome séptico |
10 (0,9) |
10 (0,9) |
|||
| Sepsis |
13 (1,2) |
13 (1,2) |
|||
| Celulitis |
8 (0,7) |
3 (0,3) |
|||
| Infección del tracto urinario |
103 (9,4) |
19 (1,7) |
|||
| Gripe |
22 (2,0) |
0 |
|||
| Cistitis |
22 (2,0) |
2 (0,2) |
|||
| Infección de las vías respiratorias superiores |
23 (92,1) |
0 |
|||
| Herpes zóster |
14 (1,3) |
0 |
|||
| Candidiasis |
11 (1,0) |
1 (˂ 0,1) |
|||
| Del sistema sanguíneo y linfático |
Neutropeniaa* |
950 (87,9) |
790 (73,1) |
||
| Anemiaa |
1073 (99,0) |
130 (12,0) |
|||
| Leucopeniaa |
1008 (93,0) |
645 (59,5) |
|||
| Trombocitopeniaa |
478 (44,1) |
44 (4,1) |
|||
| Neutropenia febril |
87 (8,0) |
87 (8,0) |
|||
| Del sistema inmunológico |
Hipersensibilidad |
7 (0,6) |
0 |
||
| Alteraciones metabólicas y nutricionales |
Pérdida de apetito |
192 (17,6) |
11 (1,0) |
||
| Deshidratación |
27 (2,5) |
11 (1,0) |
|||
| Hiperglucemia |
11 (1,0) |
7 (0,6) |
|||
| Hipokalemia |
8 (0,7) |
2 (0,2) |
|||
| Psiquiátricas |
Insomnio |
45 (4,1) |
0 |
||
| Inquietud |
13 (1,2) |
0 |
|||
| Confusión |
12 (1,1) |
2 (0,2) |
|||
| Del sistema nervioso |
Disgeusia |
64 (5,9) |
0 |
||
| Alteración del gusto |
56 (5,1) |
0 |
|||
| Neuropatía periférica |
40 (3,7) |
2 (0,2) |
|||
| Neuropatía sensorial periférica |
89 (8,2) |
6 (0,5) |
|||
| Polineuropatía |
9 (0,8) |
2 (0,2) |
|||
| Parestesia |
46 (4,2) |
0 |
|||
| Hipostesia |
18 (1,6) |
1 (˂ 0,1) |
|||
| Vertigo |
63 (5,8) |
0 |
|||
| Dolor de cabeza |
56 (5,1) |
1 (˂ 0,1) |
|||
| Leteigia |
15 (1,4) |
1 (˂ 0,1) |
|||
| Ciática |
9 (0,8) |
1 (˂ 0,1) |
|||
| Del ojo |
Conjuntivitis |
11 (1,0) |
0 |
||
| Lagrimeo excesivo |
22 (2,0) |
0 |
|||
| Del oído y del laberinto |
Zumbidos |
7 (0,6) |
0 |
||
| Vertigo |
15 (1,4) |
1 (˂ 0,1) |
|||
| Del corazón* |
Arritmia fibrilatoria |
14 (1,3) |
5 (0,5) |
||
| Taquicardia |
11 (1,0) |
1 (˂ 0,1) |
|||
| Del sistema vascular |
Hipotensión arterial |
38 (3,5) |
5 (0,5) |
||
| Trombosis venosa profunda |
12 (1,1) |
9 (0,8) |
|||
| Hipertensión arterial |
29 (2,7) |
12 (1,1) |
|||
| Hipotensión ortostática |
6 (0,5) |
1 (˂ 0,1) |
|||
| Ondas de calor |
23 (2,1) |
1 (˂ 0,1) |
|||
| Sensación de calor |
9 (0,8) |
0 |
|||
| Del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino |
Disnea |
97 (8,9) |
9 (0,8) |
||
| Tos |
79 (7,2) |
0 |
|||
| Dolor en la orofaringe |
26 (2,4) |
1 (˂ 0,1) |
|||
| Neumonía |
26 (2,4) |
16 (1,5) |
|||
| Embolia pulmonar |
30 (2,7) |
23 (2,1) |
|||
| Del sistema gastrointestinal |
Diárea |
460 (42,1) |
51 (4,7) |
||
| Náuseas |
347 (31,8) |
14 (1,3) |
|||
| Vómitos |
207 (19,0) |
14 (1,3) |
|||
| Estreñimiento |
202 (18,5) |
8 (0,7) |
|||
| Dolor abdominal |
105 (9,6) |
15 (1,4) |
|||
| Dispepsia |
53 (4,9) |
0 |
|||
| Dolor en la parte superior del abdomen |
46 (4,2) |
1(˂ 0,1) |
|||
| Hemorroides |
22 (2,0) |
0 |
|||
| Enfermedad por reflujo gastroesofágico |
26 (2,4) |
1 (˂ 0,1) |
|||
| Hemorragia rectal |
14 (1,3) |
4 (0,4) |
|||
| Sequedad bucal |
19 (1,7) |
2 (0,2) |
|||
| Hinchazón abdominal |
14 (1,3) |
1 (˂ 0,1) |
|||
| Estomatitis |
46 (4,2) |
2 (0,2) |
|||
| Obstrucción intestinal* |
7 (0,6) |
5 (0,5) |
|||
| Gastritis |
10 (0,9) |
0 |
|||
| Colitis* |
10 (0,9) |
5 (0,5) |
|||
| Perforación gastrointestinal |
3 (0,3) |
1 (< 0,1) |
|||
| Hemorragia gastrointestinal |
2 (0,2) |
1 (< 0,1) |
|||
| De la piel y del tejido subcutáneo |
Alopecia |
80 (7,3) |
0 |
||
| Secura de la piel |
23 (2,1) |
0 |
|||
| Eritema |
8 (0,7) |
0 |
|||
| Lesiones ungueales |
18 (1,6) |
||||
| Del aparato musculoesquelético y del tejido conjuntivo |
Dolor de espalda |
166 (15,2) |
24 (2,2) |
||
| Artralgia |
88 (8,1) |
9 (0,9) |
|||
| Dolor en las extremidades |
76 (7,0) |
9 (0,8) |
|||
| Calambres musculares |
51 (4,7) |
0 |
|||
| Mialgia |
40 (3,7) |
2 (90,2) |
|||
| Dolor musculoesquelético en el pecho |
34 (3,1) |
3 (0,3) |
|||
| Debilidad muscular |
31 (2,8) |
1 (0,2) |
|||
| Dolor en los flancos |
17 (1,6) |
5 (0,5) |
|||
| Del riñón y del tracto urinario |
Insuficiencia renal aguda |
21 (1,9) |
14 (1,3) |
||
| Insuficiencia renal |
8 (0,7) |
6 (0,5) |
|||
| Disuria |
52 (4,8) |
0 |
|||
| Cólico renal |
14 (1,3) |
2 (0,2) |
|||
| Hematuria |
205 (18,8) |
33 (3,0) |
|||
| Polaciuria |
26 (2,4) |
2 (0,2) |
|||
| Hidronefrosis |
25 (2,3) |
13 (1,2) |
|||
| Retencción urinaria |
36 (3,3) |
4 (0,4) |
|||
| Incontinencia urinaria |
22 (2,0) |
0 |
|||
| Obstrucción ureteral |
8 (0,7) |
6 (90,5) |
|||
| Del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias |
Dolor pélvico |
20 (1,8) |
5 (0,5) |
||
| Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración |
Astenia |
333 (30,5) |
42 (3,8) |
||
| Asthenia |
227 (20,8) |
32 (2,9) |
|||
| Pirexia |
90 (8,2) |
5 (0,5) |
|||
| Edemas periféricos |
96 (8,8) |
2 (0,2) |
|||
| Inflamación de la mucosa |
23 (2,1) |
1 (˂ 0,1) |
|||
| Dolor |
36 (3,3) |
7 (0,6) |
|||
| Dolor en el pecho |
11 (1,0) |
2 (0,2) |
|||
| Edemas |
8 (0,7) |
1 (˂ 0,1) |
|||
| Frisos |
12 (1,1) |
0 |
|||
| Malestar general |
21 (1,9) |
0 |
|||
| Resultados de pruebas |
Pérdida de peso |
81 (7,4) |
0 |
||
| Aumento de AST |
13 (1,2) |
1 (˂ 0,1) |
|||
| Aumento de transaminasas |
7 (0,6) |
1 (˂ 0,1) |
|||
a Según los resultados de la evaluación de los parámetros de laboratorio.
* Véase la descripción detallada más abajo.
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
Neutropenia y manifestaciones clínicas concomitantes
La frecuencia de neutropenia de grado ≥ III basada en datos de laboratorio fue del 81,7 %. La frecuencia de reacciones adversas por neutropenia con manifestaciones clínicas y neutropenia febril fue del 21,3 % y del 7,5 %, respectivamente. La neutropenia fue la reacción adversa más frecuente que condujo a la interrupción del tratamiento (2,4 %). Las complicaciones neutropénicas incluyeron infecciones neutropénicas (0,5 %), sepsis neutropénica (0,8 %) y shock séptico (1,1 %), algunas de las cuales condujeron a desenlace letal. Se ha demostrado que la administración de G-CSF reduce la frecuencia y gravedad de la neutropenia (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Vía de administración y dosis»).
La frecuencia de neutropenia de grado ≥ III según datos de laboratorio varió según la administración de G-CSF entre el 44,7 % y el 76,7 %. La frecuencia más baja se observó con el uso profiláctico de G-CSF: la frecuencia de neutropenia febril de grado ≥ 3 osciló entre el 3,2 % y el 8,6 %.
Las complicaciones neutropénicas (especialmente neutropenia febril, infecciones/sepsis neutropénicas y colitis neutropénica), algunas de las cuales condujeron a desenlace letal, se registraron en el 4,0 % de los pacientes con profilaxis primaria mediante G-CSF y en el 12,8 % de los pacientes en otros casos.
Alteraciones cardiacas y arritmias
Según los resultados del análisis combinado, las alteraciones cardiacas se registraron en el 5,5 % de los pacientes, de los cuales el 1,1 % presentó arritmia cardíaca de grado ≥ III. La frecuencia de taquicardia en el grupo tratado con cabazitaxel fue del 1,0 %, con menos del 0,1 % de casos de grado ≥ III. La frecuencia de aparición de arritmia fibrilatoria en el grupo tratado con cabazitaxel fue del 1,3 %. Se observaron casos de insuficiencia cardíaca en 2 pacientes (0,2 %), uno de los cuales tuvo desenlace letal. Se notificó un caso letal de fibrilación ventricular (0,3 %) y paro cardíaco en 3 pacientes (0,5 %). Ninguno de estos casos fue considerado por el investigador médico como relacionado con la administración de cabazitaxel.
Hematuria
En el análisis combinado, la incidencia de hematuria de todos los grados fue del 18,8 % con una dosis de 25 mg/m² (véase la sección «Farmacodinamia»). Casi en la mitad de los casos se identificaron causas de sesgo en el registro, incluyendo progresión de la enfermedad, uso de dispositivos técnicos, infección o terapia con anticoagulantes/AINE/aspirina.
Otras alteraciones de los parámetros de laboratorio
La frecuencia de anemia de grado ≥ III, elevación de los niveles de AST, ALT y bilirrubina, según el análisis de desviaciones de los valores normales de laboratorio, fue del 12,0 %, 1,3 %, 1,0 % y 0,5 %, respectivamente.
Alteraciones gastrointestinales
Se notificaron casos de desarrollo de colitis (incluyendo enterocolitis y enterocolitis neutropénica) y gastritis. También se observaron casos de hemorragia gastrointestinal, perforación gastrointestinal e íleo (obstrucción intestinal) (véase la sección «Precauciones de uso»).
Alteraciones del sistema respiratorio
Se registraron casos de neumonía intersticial/neumonitis y enfermedad pulmonar intersticial, que pueden tener desenlace letal; la frecuencia es desconocida (véase la sección «Precauciones de uso»).
Alteraciones renales y del sistema urinario
Se notificaron casos poco frecuentes de cistitis debidos al fenómeno de reactivación inflamatoria en áreas previamente irradiadas, incluyendo casos de cistitis hemorrágica.
Pacientes pediátricos
Véase la sección «Vía de administración y dosis».
Otras poblaciones especiales de pacientes
Pacientes de edad avanzada
De los 1092 pacientes que recibieron cabazitaxel en estudios sobre cáncer de próstata, 755 tenían 65 años o más, incluyendo 238 pacientes de 75 años o más.
Las reacciones adversas indicadas a continuación se notificaron con una frecuencia ≥ 5 % mayor en pacientes de 65 años o más en comparación con pacientes más jóvenes: fatiga aumentada (33,5 % frente al 23,7 %), astenia (23,7 % frente al 14,2 %), estreñimiento (20,4 % frente al 14,2 %) y disnea (10,3 % frente al 5,6 %).
La neutropenia (90,9 % frente al 81,2 %) y la trombocitopenia (48,8 % frente al 36,1 %) también se observaron con una frecuencia ≥ 5 % mayor en pacientes de ≥ 65 años en comparación con pacientes más jóvenes. La neutropenia de grado ≥ III y la neutropenia febril se notificaron con mayor frecuencia en ambos grupos de edad (14 % y 4 % más frecuentes, respectivamente, en pacientes de 65 años o más en comparación con pacientes más jóvenes) (véanse las secciones «Vía de administración y dosis» y «Precauciones de uso»).
Notificación de reacciones adversas sospechosas
La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite un monitoreo continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos de reacciones adversas sospechosas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: http://aisf.dec.gov.ua.
Período de validez.
Frascos sin abrir
3 años.
Después de la apertura
Cada frasco está destinado para uso único y debe utilizarse inmediatamente tras la apertura. Si el medicamento no se utiliza inmediatamente tras la apertura, el usuario será responsable de la duración y condiciones de almacenamiento de los frascos abiertos.
Después de la dilución final en la bolsa/frasco para infusión
Se ha demostrado que la solución para infusión permanece química y físicamente estable durante 8 horas (incluyendo 1 hora de infusión) cuando se almacena a temperatura ambiente (15 ‒ 30 °C) y durante 48 horas cuando la solución para infusión se almacena refrigerada (incluyendo 1 hora de infusión).
Desde el punto de vista microbiológico, la solución para infusión debe usarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente tras su preparación, el usuario será responsable de la duración y condiciones de almacenamiento. Normalmente puede almacenarse durante no más de 24 horas a una temperatura de 2 – 8 °C, excepto cuando la dilución se realice bajo condiciones asépticas controladas y validadas.
Condiciones de almacenamiento.
El medicamento no requiere condiciones especiales de temperatura para su almacenamiento. Para protegerlo de la luz, debe guardarse en su envase original. Debe mantenerse fuera del alcance de los niños.
Incompatibilidad.
Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos, salvo que se indique lo contrario en la sección «Precauciones de uso».
No utilizar bolsas de infusión de cloruro de polivinilo ni equipos de infusión de poliuretano para la preparación y administración de la solución para infusión.
Envase. 3 ml (60 mg/3 ml) en un frasco, 1 frasco por envase.
Categoría de dispensación.
Bajo receta médica.
Fabricante.
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Almacén del Importador / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.
Dirección del fabricante y lugar de actividad.
Calle Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Polonia / ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.
Titular del registro. Accord Healthcare S.L.U.
Las consultas sobre calidad deficiente del medicamento, cuestiones relacionadas con la seguridad de uso, uso inadecuado o reclamaciones se aceptan las 24 horas del día (24/7) al teléfono: +380993100335 o por correo electrónico a: [email protected].
Dirección del titular del registro. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edificio Este, 6.ª planta, 08039 Barcelona, España / World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6a planta, 08039 Barcelona, Spain.