Kabazytaksel Accord

ULOTKA dla lekarstwa do stosowania wewnętrznego Kabazytaksel Accord (Cabazitaxel Accord)

Skład:

substancja czynna: kabazytaksel;

1 ml stężenia zawiera 20 mg kabazytakselu;

fiolka o pojemności 3 ml zawiera 60 mg kabazytakselu;

substancje pomocnicze: etanol bezwodny, polisorbat 80A-LQ (MH), zawierający: polisorbat 80, kwas cytrynowy.

Postać farmaceutyczna. Stężenie do sporządzenia roztworu do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty roztwór od bezbarwnego do jasnożółtego lub ciemnożółtego. Prawie wolny od cząstek.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe. Kod ATC L01C D04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania. Kabazytaksel Accord – lek przeciwnowotworowy działający poprzez niszczenie układu mikrotubul w komórkach. Kabazytaksel wiąże się z tubuliną i sprzyja agregacji tubuliny w mikrotubulach, jednocześnie hamując ich dezagregację. Powoduje to stabilizację mikrotubul, co prowadzi do hamowania funkcji komórkowych w mitozie i interfazie.

Skutek farmakodynamiczny. Kabazytaksel wykazał szeroki zakres aktywności przeciwnowotworowej wobec przeniesionych na myszy ludzkich nowotworów zaawansowanych. Kabazytaksel jest aktywny w przypadku nowotworów wrażliwych na doksytaksel. Ponadto kabazytaksel wykazał aktywność wobec modeli nowotworów niewrażliwych na chemioterapię, w tym na doksytaksel.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne. Skuteczność i bezpieczeństwo kabazytakselu w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem badano w randomizowanym, otwartym, międzynarodowym badaniu wieloośrodkowym fazy III z udziałem pacjentów z hormonorezystentnym rakiem prostaty przerzutowym, którzy wcześniej otrzymywali leczenie według schematu zawierającego doksytaksel.

Przetrwanie ogólne (PO) było głównym punktem końcowym skuteczności w tym badaniu. Punkty końcowe wtórne obejmowały przetrwanie bez postępu (PBP) (określone jako czas od randomizacji do postępu nowotworu, postępu według poziomu antygenu specyficznego dla prostaty [PSA], postępu według nasilenia bólu lub śmierci z dowolnej przyczyny, w zależności od tego, co wystąpiło wcześniej), częstość odpowiedzi nowotworu na podstawie Kryteriów Oceny Odpowiedzi w Nowotworach Stałych [RECIST], postęp według poziomu PSA (określony jako wzrost o 25 % lub więcej u pacjentów, u których zaobserwowano odpowiedź na leczenie według poziomu PSA, lub o 50 % lub więcej u pacjentów, u których nie zaobserwowano odpowiedzi na leczenie według poziomu PSA), odpowiedź według PSA (spadek stężenia PSA w surowicy krwi o co najmniej 50 %), postęp według nasilenia bólu (z oceną za pomocą Skali Nasilenia Bólu Odczuwanego [PBI], kwestionariusza McGill-Melzack oraz Skali Umiarkowania Bólu [AS]) oraz odpowiedź dotyczącą bólu (określoną jako spadek mediany PBI o 2 punkty lub więcej w porównaniu z poziomem wyjściowym bez jednoczesnego wzrostu według AS lub zmniejszenia stosowania środków przeciwbólowych o 50 % lub więcej w porównaniu ze średnią wartością według AS na poziomie wyjściowym bez jednoczesnego wzrostu nasilenia bólu).

Łącznie 755 pacjentów zostało zrandomizowanych do grup otrzymujących albo kabazytaksel w dawce 25 mg/m² dożylnie co 3 tygodnie przez maksymalnie 10 cykli w połączeniu z doustnym prednizonem lub prednizolonem w dawce 10 mg/dobę (n = 378), albo mitoksantron w dawce 12 mg/m² dożylnie co 3 tygodnie przez maksymalnie 10 cykli w połączeniu z doustnym prednizonem lub prednizolonem w dawce 10 mg/dobę (n = 377).

Do badania zakwalifikowano pacjentów w wieku od 18 lat z hormonorezystentnym rakiem prostaty przerzutowym, który mógł być oceniony według kryteriów RECIST lub nie mógł być oceniony według tych kryteriów, ale charakteryzował się podwyższonym poziomem PSA lub pojawieniem się nowych ognisk nowotworowych, oraz z funkcjonalnym stanem na poziomie od 0 do 2 punktów według skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Pacjenci powinni mieć poziom neutrofili > 1500/mm³, płytek > 100000/mm³, hemoglobiny > 10 g/dl, kreatyniny < 1,5 × GGN (górną granicę normy), całkowitego bilirubiny < 1 × GGN, AST (asparaginianaminotransferazy) oraz ALT (alaninianaminotransferazy) < 1,5 GGN.

Pacjentów z wywiadem przewlekłej niewydolności serca lub zawału mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, a także pacjentów z niekontrolowaną arytmią serca, dławicą piersiową i/lub nadciśnieniem tętniczym nie włączano do tego badania.

Cechy demograficzne, w tym wiek, przynależność rasową oraz stan funkcjonalny (od 0 do 2 punktów) według skali ECOG, wyrównano między dwiema grupami leczenia. W grupie otrzymującej kabazytaksel średni wiek pacjentów wynosił 68 lat (zakres od 46 do 92 lat), a podział według przynależności rasowej był następujący: 83,9 % pacjentów stanowili przedstawiciele rasy europejskiej, 6,9 % – Azjaci/wschodnie narodowości, 5,3 % – rasa czarna oraz 4 % – przedstawiciele innych grup rasowych.

Mediana liczby cykli wynosiła 6 w grupie otrzymującej kabazytaksel oraz 4 w grupie otrzymującej mitoksantron. Liczba pacjentów, którzy ukończyli leczenie w ramach badania (10 cykli), w grupie otrzymującej kabazytaksel oraz w grupie porównawczej wynosiła odpowiednio 29,4 % i 13,5 %.

Przetrwanie ogólne było statystycznie istotnie dłuższe w grupie otrzymującej kabazytaksel w porównaniu z grupą otrzymującą mitoksantron (15,1 miesiąca vs. 12,7 miesiąca odpowiednio), przy zmniejszeniu ryzyka śmierci o 30 % w porównaniu z grupą mitoksantronu (patrz tabela 1 oraz rysunek 1).

Podgrupa 59 pacjentów wcześniej otrzymywała doksytaksel w dawce kumulacyjnej < 225 mg/m² (29 pacjentów w grupie kabazytakselu, 30 pacjentów w grupie mitoksantronu). W tej grupie pacjentów nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w przeżyciu ogólnym (stosunek ryzyka [95 % CI] 0,96 [0,49–1,86]).

Tabela 1

Skuteczność kabazytakselu w leczeniu pacjentów z hormonorezystentnym rakiem prostaty przerzutowym

1HR był ustalany przy użyciu modelu Coxa; HR mniejszy niż 1 – na korzyść kabazytakselu.

Rycina 1. Krzywe przeżycia całkowitego Kaplana-Meiera

Zauważono poprawę wskaznika PFS w grupie kabazytakselu w porównaniu z grupą mitoksantronu: 2,8 (2,4–3,0) miesiąca kontra 1,4 (1,4–1,7) odpowiednio, HR (95 % CI) 0,74 (0,64–0,86), p < 0,0001.

Zarejestrowano istotnie wyższy poziom odpowiedzi guza wynoszący 14,4 % (95 % CI: 9,6–19,3) u pacjentów z grupy kabazytakselu w porównaniu z 4,4 % (95 % CI: 1,6–7,2) u pacjentów z grupy mitoksantronu, p = 0,0005.

Wtórne punkty końcowe związane z PSA były pozytywne w grupie kabazytakselu. Mediana postępu choroby według poziomu PSA wynosiła 6,4 miesiąca (95 % CI: 5,1–7,3) u pacjentów z grupy kabazytakselu w porównaniu z 3,1 miesiąca (95 % CI: 2,2–4,4) u pacjentów z grupy mitoksantronu, HR 0,75 miesiąca (95 % CI: 0,63–0,90), p = 0,0010. Odpowiedź według PSA odnotowano u 39,2 % pacjentów z grupy kabazytakselu (95 % CI: 33,9–44,5) oraz u 17,8 % pacjentów z grupy mitoksantronu (95 % CI: 13,7–22,0), p = 0,0002.

Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w zakresie wskaźników postępu bólu oraz odpowiedzi na ból między dwiema grupami leczenia.

W wieloośrodkowym, wielonarodowym, randomizowanym, otwartym badaniu fazy III (badanie EP 11785) wzięło udział 1200 pacjentów z hormonorezystentnym przerzutowym rakiem gruczołu krokowego, którzy wcześniej otrzymywali leczenie według schematu zawierającego doksorubicynę, i zostali oni randomizowani do grup kabazytakselu w dawce 25 mg/m² (n = 602) lub 20 mg/m² (n = 598). OS była pierwotną końcową zmienną skuteczności.

Badanie osiągnęło swój pierwotny cel – wykazanie niegorszości działania kabazytakselu w dawce 20 mg/m² w porównaniu z dawką 25 mg/m² (patrz tabela 2). Wykazano istotnie większy odsetek pacjentów z odpowiedzią PSA w grupie 25 mg/m² (42,9 %) w porównaniu z grupą 20 mg/m² (29,5 %) (p < 0,001). Obserwowano istotnie wyższe ryzyko wzrostu PSA w grupie 20 mg/m² w porównaniu z pacjentami otrzymującymi dawkę 25 mg/m² (HR 1,195; 95 % CI: 1,025, 1,393). Nie odnotowano różnic statystycznych dotyczących innych wtórnych punktów końcowych (PFS, odpowiedź guza i odpowiedź na ból, postęp guza i bólu oraz cztery podkategorie EORTC QLQ-C30).

Tabela 2

Przeżycie całkowite w badaniu EP 11785, grupa kabazytakselu 25 mg/m² w porównaniu z grupą kabazytakselu 20 mg/m² (analiza zbioru „pacjenci z zaplanowanym leczeniem”) – pierwotny punkt końcowy skuteczności

CBZ20 – kabazytaksel 20 mg/m², CBZ25 – kabazytaksel 25 mg/m², PRED – prednizolon/prednizolon, CI – przedział ufności, LCL – dolna granica przedziału ufności, UCL – górna granica przedziału ufności.

a Stosunek ryzyka szacowano za pomocą modelu regresji proporcjonalnych ryzyk Coxa. Stosunek ryzyka < 1 wskazuje na niższe ryzyko w przypadku kabazytakselu w dawce 20 mg/m² w porównaniu z dawką 25 mg/m².

Profil bezpieczeństwa kabazytakselu w dawce 25 mg/m² obserwowany w badaniu EFC11785 był jakościowo i ilościowo podobny do profilu obserwowanego w badaniu EFC6193. Badanie EFC11785 wykazało lepszy profil bezpieczeństwa kabazytakselu w dawce 20 mg/m².

Tabela 3

Uogólnione dane dotyczące bezpieczeństwa dla grupy kabazytakselu 25 mg/m²

w porównaniu z grupą kabazytakselu 20 mg/m², badanie EFC11785

Efekty uboczne wszystkich stopni (%)

Reakcje niepożądane > stopnia 3b (%)

Odchylenia hematologiczne (%)

CBZ20 – kabazytaksel 20 mg/m², CBZ25 – kabazytaksel 25 mg/m², PRED – prednizolon/prednizolon.

a Niepożądane reakcje wszystkich stopni o częstości powyżej 10%.

b Niepożądane reakcje ≥ stopnia 3 o częstości powyżej 5%.

c Zgodnie z wynikami badań laboratoryjnych.

W prospektywnym, wielonarodowym, randomizowanym, otwartym badaniu fazy IV (badanie LPS14201/CARD) 255 pacjentów z hormonorezystentnym nowotworem przerzutowym gruczołu krokowego, którzy wcześniej otrzymywali leczenie w dowolnej kolejności według schematu obejmującego doustaksel oraz leki skierowane na AR (abirateron lub enzalutamid, z postępem choroby w ciągu 12 miesięcy od rozpoczęcia leczenia), podzielono losowo na grupę leczenia kabazytakselem 25 mg/m² co 3 tygodnie plus prednizolon/prednizolon 10 mg na dobę (n = 129) lub na grupę leczenia lekami skierowanymi na AR (abirateron 1000 mg raz dziennie plus prednizolon/prednizolon 5 mg dwa razy dziennie lub enzalutamid 160 mg raz dziennie) (n = 126). Pierwotnym punktem końcowym była przeżycie bez cech progresji choroby w badaniach obrazowych (rPFS), określone przez Grupę Roboczą ds. Raka Gruczołu Krokowego-2 (PCWG2). Punkty końcowe wtórne obejmowały OS, PFS, odpowiedź PSA oraz odpowiedź guza.

Cechy demograficzne i cechy choroby były zrównoważone między grupami leczenia. Na początku badania średni wiek wynosił 70 lat, 95% pacjentów miało wskaźnik stanu ogólnego chorych nowotworowo wg skali ECOG od 0 do 1, a średni wynik wg skali Gleasona wynosił 8. Część pacjentów (61%) wcześniej otrzymywała leczenie lekiem skierowanym na AR po wcześniejszym stosowaniu doustakselu.

Badanie osiągnęło pierwotny punkt końcowy: rPFS była istotnie dłuższa w grupie kabazytakselu w porównaniu z lekiem skierowanym na AR (8 miesięcy w porównaniu z 3,7 miesiąca odpowiednio), z obniżeniem ryzyka progresji choroby w badaniach obrazowych o 46% w porównaniu z lekiem skierowanym na AR (patrz tabela 4 i rysunek 2).

Tabela 4

Skuteczność kabazytakselu w badaniu CARD u pacjentów z przerzutowym nowotworem gruczołu krokowego opornym na kastrację (analiza próby „pacjenci z zaplanowanym leczeniem”) – rPFS

2 Czynnik stymulujący kolonie granulocytów.

1 Kryterium logarytmiczno-rangowe stratyfikowane, próg istotności – 0,05.

Rysunek 2. Pierwotny punkt końcowy: wykres przeżycia Kaplana-Meiera bez cech postępującego rozwoju choroby w badaniach obrazowych (próba „pacjenci z przypisanym leczeniem”).

Zaplanowana analiza podgrup dla rPFS według czynników stratyfikacyjnych przy randomizacji wykazała HR 0,61 (95 % CI: 0,39–0,96) u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leki docelowe AR przed doucetakselem oraz HR 0,48 (95 % CI: 0,32–0,70) u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leki docelowe AR po doucetakselu.

Kabazytaksel był statystycznie bardziej skuteczny niż porównywalne leki docelowe AR w odniesieniu do każdego z kluczowych wtórnych punktów końcowych chronionych alfa, w szczególności OS (13,6 miesiąca w grupie leczonej kabazytakselem w porównaniu z 11 miesiącami w grupie leczonej lekami docelowymi AR, HR 0,64, 95 % CI: 0,46–0,89; p = 0,008), PFS (4,4 miesiąca w grupie leczonej kabazytakselem w porównaniu z 2,7 miesiąca w grupie leczonej lekami docelowymi AR, HR 0,52; 95 % CI: 0,40–0,68), potwierdzona odpowiedź według poziomu PSA (36,3 % w grupie leczonej kabazytakselem w porównaniu z 14,3 % w grupie leczonej lekami docelowymi AR, p = 0,0003) oraz lepsza odpowiedź guza (36,5 % w grupie leczonej kabazytakselem w porównaniu z 11,5 % w grupie leczonej lekami docelowymi AR, p = 0,004).

Profil bezpieczeństwa kabazytakselu 25 mg/m² obserwowany w badaniu CARD był ogólnie zgodny z profilem obserwowanym w badaniach TROPIC i PROSELICA (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Częstość działań niepożądanych ≥ stopnia 3 wynosiła 53,2 % w grupie kabazytakselu w porównaniu z 46,0 % w grupie leczonej lekami docelowymi AR. Częstość poważnych działań niepożądanych ≥ stopnia 3 wynosiła 31,7 % w grupie kabazytakselu w porównaniu z 37,1 % w grupie leczonej lekami docelowymi AR. Odsetek pacjentów, którzy ostatecznie przerwali przyjmowanie badanego leku z powodu działań niepożądanych, wyniósł 19,8 % w grupie kabazytakselu w porównaniu z 8,1 % w grupie leczonej lekami docelowymi AR. Częstość występowania działań niepożądanych prowadzących do śmierci wyniosła 5,6 % w grupie kabazytakselu w porównaniu do 10,5 % w grupie leczonej lekami docelowymi AR.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków zwolniła producenta z obowiązku przedłożenia wyników badań zastosowania kabazytakselu w leczeniu raka gruczołu krokowego we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej.

Kabazytaksel został oceniony w otwartym, wieloośrodkowym badaniu faz I-II, w którym wzięło udział łącznie 39 pacjentów pediatrycznych (w wieku od 4 do 18 lat w fazie I badania oraz od 3 do 16 lat w fazie II badania). W fazie II badania nie wykazano skuteczności kabazytakselu w dawce 30 mg/m² stosowanego jako monoterapii u pacjentów pediatrycznych z nawrotową lub oporną rozlaną glejakiem pnia mózgu (DIPG) oraz z glejakiem o wysokim stopniu złośliwości (HGG).

Farmakokinetyka.

Analizę farmakokinetyczną populacyjną przeprowadzono u 170 pacjentów, w tym u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami litymi (n = 69), przerzutowym rakiem piersi (n = 34) oraz przerzutowym rakiem gruczołu krokowego (n = 67). Pacjenci ci otrzymywali kabazytaksel w dawkach od 10 do 30 mg/m² raz w tygodniu lub raz na 3 tygodnie.

Absorpcja. Po wewnątrzżylnym podaniu w ciągu 1 godziny dawki 25 mg/m² kabazytakselu u pacjentów z hormonorezystentnym przerzutowym rakiem gruczołu krokowego (n = 67) maksymalne stężenie (Cmax) wynosiło 226 ng/ml (współczynnik zmienności (CV): 107 %) i osiągano je na końcu jednogodzinnego wlewu (Tmax). Średnia powierzchnia pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC) wyniosła 991 ng•godz/ml (CV: 34 %).

Nie zaobserwowano istotnych odchyleń od proporcjonalności dawki w zakresie dawkowania od 10 do 30 mg/m² u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami litymi (n = 126).

Rozkład. Objętość rozkładu (Vss) wyniosła 4870 l (2640 l/m² dla pacjentów o medianowej powierzchni ciała 1,84 m²) w stanie stacjonarnym.

In vitro wiązanie kabazytakselu z białkami ludzkiej surowicy krwi wynosiło 89–92 % i nie było nasycane przy stężeniu do 50000 ng/ml, obejmującym maksymalne stężenie zarejestrowane podczas badań klinicznych. Kabazytaksel wiąże się głównie z albuminą surowicy krwi ludzkiej (82,0 %) oraz z lipoproteinami (87,9 % dla HDL, 69,8 % dla LDL i 55,8 % dla VLDL). In vitro stosunek stężeń w krwi i osoczu ludzkiej krwi wahał się od 0,9 do 0,99, co wskazuje na równomierne rozłożenie kabazytakselu między krwią a osoczem.

Metabolizm. Kabazytaksel jest intensywnie metabolizowany w wątrobie (> 95 %), głównie za pomocą izoenzymu CYP3A (80–90 %). Kabazytaksel jest główną związką krążącym w ludzkiej osoczu. W osoczu wykryto 7 metabolitów (w tym 3 aktywne metabolity powstałe w wyniku O-demetylacji), z których jeden główny stanowi 5 % podanej substancji początkowej. Około 20 metabolitów kabazytakselu wydala się z moczem i kałem.

Na podstawie danych z badań in vitro, kabazytaksel w klinicznie istotnych stężeniach może potencjalnie wywierać działanie hamujące na leki, które są głównie substratami CYP3A. Jednakże jedno badanie kliniczne wykazało, że kabazytaksel (pojedyncza dawka 25 mg/m² podana w formie jednogodzinnego wlewu) nie wpływał na stężenie midazolamu w osoczu, będącego markerowym substratem CYP3A. W związku z tym przy współczesnym stosowaniu terapeutycznych dawek substratów CYP3A z kabazytakselem nie należy oczekiwać żadnego wpływu klinicznego. Ponadto nie istnieje potencjalne ryzyko hamowania leków będących substratami innych enzymów CYP (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 i 2D6), tak samo jak potencjalne ryzyko indukcji przez kabazytaksel leków będących substratami CYP1A, CYP2C9 i CYP3A. Kabazytaksel in vitro nie hamował główną drogę biotransformacji warfaryny do 7-hydroksywarfaryny, która zachodzi przy udziale CYP2C9. W związku z tym nie należy oczekiwać farmakokinetycznej interakcji między kabazytakselem a warfaryną in vivo.

In vitro kabazytaksel nie hamował białek odporności wielolekowej (Multidrug-Resistant Proteins – MRP) MRP1 i MRP2 ani przenośnika organicznych kationów (Organic Cation Transporter – OCT1). Kabazytaksel powodował hamowanie transportu glikoproteiny P (PgP) (dygoksyna, winblastyna), białek oporności na raka piersi (Breast Cancer Resistant Proteins – BCRP) (metotreksat) oraz organicznego anionowego przenośnika polipeptydowego OATP1B3 (CCS8) przy zastosowaniu leku w stężeniach przekraczających co najmniej 15 razy te stosowane w warunkach klinicznych; natomiast hamował transport OATP1B1 (estrogen-17β-glukuronid) przy zastosowaniu w stężeniach przekraczających tylko 5 razy te stosowane w warunkach klinicznych. W związku z tym ryzyko interakcji in vivo z substratami MRP, OCT1, PgP, BCRP i OATP1B3 jest mało prawdopodobne przy stosowaniu leku w dawce 25 mg/m³. Ryzyko interakcji z białkiem przenośnikowym OATP1B1 jest możliwe, szczególnie podczas wlewu (trwającego 1 godzinę) i w ciągu 20 minut po zakończeniu wlewu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływania”).

Wydalanie. Po jednogodzinnym wewnątrzżylnym wlewie 25 mg/m² [14C]-kabazytakselu około 80 % podanej dawki wydalało się w ciągu 2 tygodni. Kabazytaksel wydala się głównie z kałem w postaci licznych metabolitów (76 % dawki); przy czym wydalanie przez nerki kabazytakselu i jego metabolitów stanowi mniej niż 4 % dawki (2,3 % niezmienionego leku w moczu).

Kabazytaksel charakteryzuje się wysokim kliremsem osoczowym wynoszącym 48,5 l/godz (26,4 l/godz/m² dla pacjentów o medianowej powierzchni ciała 1,84 m²) oraz długim końcowym okresem półtrwania wynoszącym 95 godzin.

Osobliwe populacje

Wiek starszy. W populacji farmakokinetycznej analizy u 70 pacjentów w wieku powyżej 65 lat (57 pacjentów w wieku od 65 do 75 lat i 13 pacjentów w wieku powyżej 75 lat) nie stwierdzono wpływu wieku na farmakokinetykę kabazytakselu.

Dzieci. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Kabazytaksel Accord u dzieci i młodzieży (do 18 roku życia) nie zostały ustalone.

Niewydolność wątroby. Kabazytaksel jest wydalany z organizmu głównie poprzez metabolizm w wątrobie.

Specjalne badanie, w którym wzięło udział 43 pacjentów onkologicznych z dysfunkcją wątroby, wykazało brak wpływu łagodnej (ogólna zawartość bilirubiny od >1 do ≤1,5 × ULN lub poziom AST >1,5 × ULN) lub umiarkowanej (ogólna zawartość bilirubiny od >1,5 do ≤3,0 × ULN) dysfunkcji wątroby na farmakokinetykę kabazytakselu. Maksymalna dawka tolerowana (MTD) leku wynosiła odpowiednio 20 mg/m² i 15 mg/m².

U trzech pacjentów z ciężką dysfunkcją wątroby (ogólna zawartość bilirubiny >3 ULN) zaobserwowano zmniejszenie klirensu leku o 39 % w porównaniu z pacjentami z łagodną dysfunkcją wątroby, co wskazuje na pewien wpływ ciężkiej dysfunkcji wątroby na farmakokinetykę kabazytakselu. Maksymalna dawka tolerowana kabazytakselu u pacjentów z ciężką dysfunkcją wątroby nie została ustalona.

Ze względu na dane dotyczące bezpieczeństwa i tolerancji u pacjentów z łagodną dysfunkcją wątroby należy zmniejszyć dawkę kabazytakselu (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób podania i dawki”). Lek Kabazytaksel Accord jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką dysfunkcją wątroby (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Niewydolność nerek. Kabazytaksel jest minimalnie wydalany przez nerki (2,3 % podanej dawki). Analiza farmakokinetyczna populacyjna przeprowadzona u 170 pacjentów, w tym 14 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny 30–50 ml/min) oraz 59 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny 50–80 ml/min), wykazała, że łagodne i umiarkowane zaburzenia funkcji nerek nie miały istotnego wpływu na farmakokinetykę kabazytakselu. Wynik ten został potwierdzony w specjalnym porównawczym badaniu farmakokinetycznym z udziałem pacjentów z nowotworami litymi, u których stwierdzono normalną funkcję nerek (8 pacjentów), umiarkowaną dysfunkcję nerek (8 pacjentów) i ciężką dysfunkcję nerek (9 pacjentów), którzy otrzymali kilka cykli kabazytakselu w postaci pojedynczych wlewu w dawkach do 25 mg/m².

Ocena ryzyka dla środowiska

Wyniki badań oceny ryzyka dla środowiska wykazały, że stosowanie kabazytakselu nie spowoduje istotnego ryzyka dla środowiska wodnego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” dotyczące utylizacji niewykorzystanego leku).

Dane kliniczne.

Wskazania.

Lek leczniczy Kabazytaksel Accord w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z rakiem prostaty opornym na hormony i przerzutującym, którzy wcześniej otrzymywali leczenie według schematu zawierającego doksorubicynę (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Przeciwwskazania.

Reakcje nadwrażliwości na kabazytaksel oraz inne taxany, polisorbat 80 lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku w wywiadzie.

Liczba neutrofili poniżej 1500/mm3.

Ciężka niewydolność wątroby (ogólna zawartość bilirubiny > 3 × ULN).

Jednoczesne szczepienie szczepionką przeciw żółtej gorączce (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania in vitro wykazały, że kabazytaksel jest metabolizowany głównie przy udziale CYP3A (80–90%) (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Inhibitory CYP3A. Powtarzane jednoczesne stosowanie kabazytakselu z ketaconazolem (dawka 400 mg na dobę), który jest silnym inhibitorem CYP3A, prowadzi do obniżenia klirensu kabazytakselu o 20% oraz odpowiednio do wzrostu AUC o 25%. Jednoczesne stosowanie leku z silnymi inhibitorami CYP3A (np. z ketaconazolem, itrakonazolem, klaritromycyną, indynawirem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem, telitromycyną, worykonazolem) spowoduje podwyższenie stężenia kabazytakselu. Dlatego należy unikać jednoczesnego przepisywania kabazytakselu z silnymi inhibitorami CYP3A (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób podania i dawki”).

Jednoczesne stosowanie leku z apropitantem, umiarkowanym inhibitorem CYP3A, nie wpływa na klirens kabazytakselu.

Induktory CYP3A. Powtarzane jednoczesne stosowanie kabazytakselu z ryfampicyną (dawka 600 mg na dobę), która jest silnym induktorem CYP3A, prowadzi do wzrostu klirensu kabazytakselu o 21% oraz odpowiednio do obniżenia AUC o 17%. Jednoczesne stosowanie leku z silnymi induktorami CYP3A (np. z fenytoiną, karbamazepinem, ryfampicyną, ryfabutyną, ryfapentyną, fenobarbitalem) spowoduje obniżenie stężenia kabazytakselu. Dlatego należy unikać jednoczesnego przepisywania kabazytakselu z silnymi induktorami CYP3A (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób podania i dawki”). Ponadto pacjenci powinni powstrzymać się od przyjmowania preparatów z zielonka zwyczajnego.

OATP1B1. Wykazano również, że in vitro kabazytaksel hamuje białka transportowe – organiczne polipeptydy transportujące aniony OATP1B1. Istnieje ryzyko interakcji z substratami OATP1B1 (np. z statynami, walzartanem, repaglinidem), szczególnie podczas infuzji (trwającej 1 godzinę) oraz w ciągu 20 minut po zakończeniu infuzji. Zaleca się zachowanie 12-godzinnego odstępu czasu przed infuzją oraz co najmniej 3 godzin po zakończeniu infuzji przed podaniem substratów OATP1B1.

Szczepienia. Podawanie żywych lub osłabionych szczepionek pacjentom, u których odporność jest osłabiona w wyniku przyjmowania leków chemoterapeutycznych, może prowadzić do ciężkich lub śmiertelnych infekcji. Pacjentom przyjmującym kabazytaksel należy unikać szczepień żywymi osłabionymi szczepionkami. Można podawać zabite lub inaktywowane szczepionki, jednak odpowiedź na taką szczepionkę może być słabsza.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Reakcje nadwrażliwości. Wszystkim pacjentom przed rozpoczęciem wlewu leku Kabazytaksel Accord należy podać leki profilaktyczne (patrz sekcja „Sposób dawkowania i dawka”).

Pacjentów należy dokładnie obserwować pod kątem wystąpienia reakcji nadwrażliwości, szczególnie podczas pierwszego i drugiego wlewu. Reakcje nadwrażliwości mogą pojawić się kilka minut po rozpoczęciu wlewu leku Kabazytaksel Accord, dlatego leki i wyposażenie do leczenia hipotensji tętniczej i skurczu oskrzeli muszą być gotowe do natychmiastowego użycia. Możliwe są ciężkie reakcje obejmujące ogólnoustrojowe wysypki/erytemę, hipotensję tętniczą i skurcz oskrzeli. Ciężkie reakcje nadwrażliwości wymagają natychmiastowego przerwania podawania leku Kabazytaksel Accord oraz odpowiedniego leczenia. Pacjentom, u których wystąpiły reakcje nadwrażliwości, należy przerwać stosowanie leku Kabazytaksel Accord (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Uciśnienie szpiku kostnego. Uciśnienie szpiku kostnego objawia się neutropenią, anemią, trombocytopenią, pancytopenią (patrz poniższe podsekcje „Neutropenia”, „Anemia”).

Neutropenia. Pacjentom otrzymującym lek Kabazytaksel Accord można podać G-CSF profilaktycznie zgodnie z zaleceniami American Society of Clinical Oncology (ASCO) i/lub obowiązującymi wytycznymi instytucji leczniczej w celu zmniejszenia ryzyka powikłań neutropeniczych (neutropenii z gorączką, długotrwałej neutropenii lub infekcji neutropeniczej) lub w celu ich leczenia.

Należy rozważyć możliwość wczesnej profilaktyki poprzez stosowanie G-CSF u pacjentów o cechach klinicznych wskazujących na wysokie ryzyko (wiek ≥ 65 lat, złe funkcjonowanie, wcześniejsze epizody neutropenii z gorączką, wcześniejsze rozległe napromienianie, złe odżywienie lub inne poważne choroby współistniejące) oraz ich zwiększonej podatności na powikłania spowodowane przedłużoną neutropenią. Udowodniono, że stosowanie G-CSF zmniejsza częstość i ciężkość neutropenii.

Neutropenia to najczęstsza reakcja niepożądana stosowania leku Kabazytaksel Accord (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). Konieczne jest cotygodniowe monitorowanie pełnego rozmazu krwi podczas pierwszego cyklu i przed każdym kolejnym cyklem leczenia; w razie potrzeby dawkę można skorygować. Konieczne jest zmniejszenie dawki w przypadku wystąpienia neutropenii z gorączką lub długotrwałej neutropenii, mimo odpowiedniego leczenia (patrz sekcja „Sposób dawkowania i dawka”). Leczenie można wznowić tylko po przywróceniu liczby neutrofili do poziomu ≥ 1500/mm³ (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Zaburzenia przewodu pokarmowego. Objawy takie jak ból brzucha i bolesność brzucha przy palpacji, podwyższona temperatura ciała, trwałe zaparcia, biegunka zarówno na tle neutropenii, jak i bez niej, mogą być wczesnymi objawami poważnych reakcji toksyczności przewodu pokarmowego i należy je szybko wykryć i leczyć. Może istnieć potrzeba tymczasowego odłożenia leczenia kabazytakselem lub jego odstawienia.

Ryzyko wystąpienia biegunki, nudności, wymiotów, odwodnienia. Jeśli u pacjentów po podaniu leku Kabazytaksel Accord wystąpi biegunka, można zastosować standardowe leki przeciwbiegunkowe. Należy również podjąć odpowiednie działania w celu nawodnienia pacjentów. Biegunka może występować częściej u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali napromienianie okolicy brzuszno-miedniczej. Odwodnienie występuje częściej u pacjentów w wieku ≥ 65 lat. Należy podjąć odpowiednie działania w celu nawodnienia pacjentów oraz monitorowania i korygowania stężenia elektrolitów w surowicy, w szczególności potasu.

W przypadku biegunki ≥ stopnia III może być konieczne odroczenie leczenia lub zmniejszenie dawki leku (patrz sekcja „Sposób dawkowania i dawka”). Jeśli u pacjentów wystąpią nudności lub wymioty, można zastosować standardowe leki przeciwwymiotne.

Ryzyko poważnych reakcji przewodu pokarmowego. U pacjentów leczonych kabazytakselem odnotowano przypadki krwawień i perforacji przewodu pokarmowego (GI), niedrożności jelit, zapalenia jelita, w tym zakończone śmiertelnie (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). Zaleca się zachowanie ostrożności przy leczeniu pacjentów z największym ryzykiem rozwoju powikłań przewodu pokarmowego: pacjentów z neutropenią, pacjentów starszych, przy jednoczesnym stosowaniu niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NSAID), leków przeciwpłytkowych lub antykoagulantów, a także pacjentów z historią napromieniania narządów miednicy, wcześniejszych chorób przewodu pokarmowego, takich jak owrzodzenia lub krwawienia z przewodu pokarmowego.

Neuropatia obwodowa. U pacjentów przyjmujących kabazytaksel obserwowano przypadki neuropatii obwodowej – obwodowej neuropatii czuciowej (np. parestezje, dysestezje) i obwodowej neuropatii ruchowej. Jeśli u pacjentów przyjmujących kabazytaksel wystąpią takie objawy neuropatii jak ból, uczucie pieczenia, mrowienie, drętwienie lub osłabienie, zaleca się poinformowanie lekarza przed kontynuacją leczenia. Lekarze powinni badać pacjentów pod kątem objawów neuropatii lub ich nasilenia przed każdym podaniem leku. Leczenie należy odłożyć do ustąpienia objawów. W przypadku trwałej neuropatii obwodowej ≥ stopnia II należy zmniejszyć dawkę kabazytakselu z 25 mg/m² do 20 mg/m² (patrz sekcja „Sposób dawkowania i dawka”).

Anemia. U pacjentów otrzymujących kabazytaksel obserwowano anemię (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). Należy sprawdzić poziom hemoglobiny i hematokrytu przed rozpoczęciem terapii kabazytakselem oraz w przypadku wystąpienia u pacjenta objawów lub oznak anemii lub utraty krwi. Pacjentom z poziomem hemoglobiny < 10 g/dl zaleca się stosowanie tego leku z ostrożnością i w razie potrzeby podjąć odpowiednie działania kliniczne.

Ryzyko wystąpienia niewydolności nerek. Zgłaszano zaburzenia nerek związane z sepsą, silnym odwodnieniem spowodowanym biegunką, wymiotami oraz chorobami obturacyjnymi dróg moczowych. Obserwowano przypadki niewydolności nerek, w tym zakończone śmiertelnie. W przypadku zaburzeń nerek należy podjąć odpowiednie działania mające na celu ustalenie przyczyny oraz rozpocząć intensywne leczenie pacjentów.

W całym okresie leczenia kabazytakselem należy zapewnić odpowiednie nawodnienie pacjentów. Pacjenci powinni natychmiast zgłaszać wszelkie istotne zmiany dobowej objętości moczu. Przed rozpoczęciem leczenia, przy każdym badaniu krwi oraz za każdym razem, gdy pacjent zgłasza zmianę objętości wydalanego moczu, należy zmierzyć stężenie kreatyniny w surowicy. Leczenie kabazytakselem należy przerwać w przypadku jakiegokolwiek pogorszenia funkcji nerek do niewydolności nerek ≥ stopnia III wg CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) 4.0.

Zaburzenia układu oddechowego. Może występować zapalenie śródmiąższowe płuc/pneumonitis oraz choroba śródmiąższowa płuc, które mogą mieć śmiertelny przebieg (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

W przypadku rozwoju lub nasilenia objawów płucnych należy podjąć odpowiednie działania mające na celu ustalenie przyczyny oraz rozpocząć intensywne leczenie pacjentów. Zaleca się przerwanie leczenia kabazytakselem do ustalenia diagnozy. Wczesne zastosowanie terapii wspomagającej może poprawić stan pacjenta. Należy dokładnie ocenić możliwość wznowienia leczenia kabazytakselem.

Ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca. Zgłaszano przypadki zaburzeń rytmu serca, najczęściej tachykardii i migotania przedsionków (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

Pacjenci starsi. U pacjentów starszych (≥ 65 lat) prawdopodobieństwo wystąpienia niektórych reakcji niepożądanych, w tym neutropenii i neutropenii z gorączką, może być większe (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

Pacjenci z niewydolnością wątroby. Lek Kabazytaksel Accord jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką dysfunkcją wątroby (ogólne stężenie bilirubiny > 3 × ULN) (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Przeciwwskazania”). Należy zmniejszyć dawkę leku w przypadku łagodnej (ogólne stężenie bilirubiny > 1 do ≤ 1,5 × ULN lub poziom AST > 1,5 × ULN) dysfunkcji wątroby (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Sposób dawkowania i dawka”).

Interakcje. Należy unikać jednoczesnego stosowania leku z silnymi inhibitorami CYP3A4, ponieważ mogą one prowadzić do podwyższenia stężenia kabazytakselu w osoczu (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” i „Sposób dawkowania i dawka”). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania z silnym inhibitorem CYP3A, zaleca się dokładne monitorowanie objawów toksyczności oraz zmniejszenie dawki kabazytakselu (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” i „Sposób dawkowania i dawka”).

Należy unikać jednoczesnego stosowania leku z silnymi induktorami CYP3A4, ponieważ mogą one prowadzić do obniżenia stężenia kabazytakselu w osoczu (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” i „Sposób dawkowania i dawka”).

Substancje pomocnicze. Ten lek zawiera 1185 mg alkoholu (etanolu) w każdej fiolce, co odpowiada 395 mg/ml.

Ilość alkoholu w dawce leku odpowiada 30 ml piwa lub 12 ml wina.

Niewielka ilość alkoholu w tym leku nie powinna wywoływać zauważalnego wpływu.

Szkodliwy dla osób cierpiących na alkoholizm.

Należy wziąć pod uwagę przy stosowaniu u grup o wysokim ryzyku, w szczególności u pacjentów z chorobami wątroby, padaczką lub alkoholizmem w wywiadzie.

Lek Kabazytaksel Accord może wpływać na dzieci w wieku przedszkolnym, np. powodować senność. Zawartość alkoholu w leku może zmieniać działanie innych leków. Przed zastosowaniem tego leku należy skonsultować się z lekarzem, jeśli stosowane są jednocześnie inne leki. Kobiety w ciąży i karmiące piersią powinny skonsultować się z lekarzem przed zastosowaniem leku.

Osoby uzależnione od alkoholu powinny skonsultować się z lekarzem przed zastosowaniem leku Kabazytaksel Accord.

Zastosowanie 60 mg leku Kabazytaksel Accord u dorosłej osoby o masie ciała 70 kg może spowodować wpływ 17 mg/kg etanolu, co może przyczynić się do wzrostu stężenia alkoholu we krwi (BAC) do 2,8 mg/100 ml. Dla porównania, u dorosłej osoby, która wypiła 500 ml piwa, BAC wynosi około 50 mg/100 ml.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Środki zapobiegania ciąży. Ze względu na genotoksyczne ryzyko kabazytakselu mężczyźni powinni stosować skuteczne środki zapobiegania ciąży podczas leczenia i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia kabazytakselem.

Ciąża. Brak danych dotyczących stosowania kabazytakselu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na układ rozrodczy przy dawkach toksycznych dla organizmu matki oraz przenikanie kabazytakselu przez barierę łożyskową. Jak inne leki cytotoksyczne, kabazytaksel podany kobietom w ciąży może wywierać szkodliwy wpływ na płód.

Kabazytaksel nie jest wskazany do stosowania u kobiet.

Karmienie piersią. Dane farmakokinetyczne uzyskane w badaniach na zwierzętach wskazują na wydzielanie kabazytakselu i jego metabolitów z mlekiem. Nie można wykluczyć ryzyka dla niemowląt karmionych piersią. Kabazytaksel nie powinien być stosowany w okresie karmienia piersią.

Plodność. Badania na zwierzętach wykazały wpływ kabazytakselu na układ rozrodczy samców szczurów i psów bez żadnego funkcjonalnego wpływu na płodność. Jednakże ze względu na farmakologiczną aktywność taksanów, ich potencjał genotoksyczny poprzez mechanizm aneugenny oraz wpływ kilku związków tej klasy na płodność w badaniach na zwierzętach, nie można wykluczyć wpływu na płodność u mężczyzn. Biorąc pod uwagę potencjalne narażenie poprzez nasienie, mężczyźni stosujący kabazytaksel powinni zapobiegać kontaktowi innej osoby z ejakulatem przez cały okres leczenia. Mężczyznom, którym przepisano leczenie kabazytakselem, zaleca się skonsultowanie się o konservację nasienia przed rozpoczęciem leczenia.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów.

Lek Kabazytaksel Accord ma umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia samochodu i pracy z innymi mechanizmami, ponieważ może powodować zwiększone zmęczenie i zawroty głowy. Pacjenci powinni powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i pracy z innymi mechanizmami, jeśli podczas leczenia wystąpią u nich te reakcje niepożądane.

Sposób stosowania i dawki

Stosowanie leku Kabazytaksel Accord jest możliwe wyłącznie w placówkach specjalistycznych, w których prowadzi się leczenie lekami cytotoksycznymi, a jego podawanie musi odbywać się wyłącznie pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w przeprowadzaniu chemioterapii przeciwnowotworowej. Należy zapewnić dostępność leków i sprzętu do leczenia ciężkich reakcji nadwrażliwości, takich jak hipotensja tętnicza i skurcz oskrzeli (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Przedlekowanie. Aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości oraz ich ciężkość, należy zastosować przedlekowanie, podając następujące leki dożylnie co najmniej 30 minut przed każdym podaniem leku Kabazytaksel Accord:

• leki przeciwhistaminowe (dekscchlorofeniramina 5 mg lub difenhydramina 25 mg, lub odpowiednik);
• kortykosteroidy (dexametazon 8 mg lub odpowiednik);
• antagoniści receptorów H2 (ranitydyna lub odpowiednik) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

W razie potrzeby zaleca się profilaktyczne doustne lub dożylne podawanie leków przeciwwymiotnych.

W całym okresie leczenia należy zapewnić odpowiednie nawodnienie pacjentów w celu zapobiegania powikłaniom, w szczególności niewydolności nerek.

Dawkowanie. Zalecana dawka leku Kabazytaksel Accord dla dorosłych wynosi 25 mg/m², podawaną w formie jednogodzinnej infuzji dożylnej raz na 3 tygodnie, w połączeniu z doustnym przyjmowaniem prednizolu nu lub prednizolonu w dawce 10 mg codziennie przez cały okres leczenia.

Korekta dawki. Dawkę należy dostosować, jeśli u pacjenta wystąpią działania niepożądane (patrz tabela 5).

Tabela 5

Zalecana korekta dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych u pacjentów

otrzymujących lek

Jeśli u pacjentów nadal występują któreś z tych reakcji przy dawce 20 mg/m², można rozważyć dalsze zmniejszenie dawki do 15 mg/m² lub przerwanie leczenia lekiem Kabazytaksel Accord. Dane dotyczące pacjentów stosujących dawki poniżej 20 mg/m² są ograniczone.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby. Kabazytaksel jest w dużym stopniu metabolizowany w wątrobie. U pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji wątroby (stężenie bilirubiny ogólnego przekraczające ULN od 1 do ≤ 1,5 raza lub poziom AST > 1,5 × ULN) należy zmniejszyć dawkę kabazytakselu do 20 mg/m². Stosowanie kabazytakselu u pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji wątroby wymaga ostrożności i dokładnego monitorowania parametrów bezpieczeństwa.

U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (stężenie bilirubiny ogólnego od > 1,5 do ≤ 3,0 × ULN) MTD leku wynosiła 15 mg/m². Jeśli planowane jest leczenie lekiem u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby, dawka kabazytakselu nie powinna przekraczać 15 mg/m². Obecnie jednak dostępne są ograniczone dane dotyczące skuteczności leczenia przy zastosowaniu takiej dawki leku.

Kabazytaksel jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (stężenie bilirubiny ogólnego > 3 × ULN) (patrz punkty «Farmakokinetyka», «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania» i «Przeciwwskazania»).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek. Kabazytaksel jest minimalnie wydalany z moczem. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, którzy nie wymagają dializy, nie jest wskazane dostosowanie dawki leku. Pacjentom w terminalnym stadium choroby nerek (klirens kreatyniny (CLCR) < 15 ml/min/1,73 m²), ze względu na ich stan oraz ograniczoną dostępność danych, należy stosować lek z ostrożnością i dokładnie monitorować w trakcie leczenia (patrz punkty «Farmakokinetyka» i «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania»).

Pacjenci w wieku podeszłym. Nie ma zaleceń dotyczących specjalnej korekty dawki leku Kabazytaksel Accord u pacjentów w wieku podeszłym (patrz również punkty «Farmakokinetyka», «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania» i «Efekty niepożądane»).

Stosowanie jednocześnie z innymi lekami. Należy unikać jednoczesnego stosowania leków, które są silnymi induktorami lub silnymi inhibitorami CYP3A (patrz punkty «Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji» i «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania»).

Dzieci. Lek Kabazytaksel Accord nie jest stosowany u dzieci. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania tego leku u dzieci i młodzieży nie zostały ustalone.

Sposób stosowania. Lek Kabazytaksel Accord przeznaczony jest do podania dożylnego.

Ostrzeżenia i środki ostrożności przed manipulacją lekiem lub jego podaniem. Lekiem Kabazytaksel Accord powinien zajmować się wyłącznie personel specjalnie przeszkolony w zakresie pracy z lekami cytotoksycznymi. Pracownic w ciąży nie powinno się dopuszczać do manipulacji lekiem. Szczegółowe środki ostrożności dotyczące manipulacji lekiem Kabazytaksel Accord opisano w podpunkcie «Szczególne środki ostrożności dotyczące utylizacji i inne manipulacje z lekiem».

Instrukcje dotyczące przygotowania leku i jego podania zawarte są w podpunkcie «Szczególne środki ostrożności dotyczące utylizacji i inne manipulacje z lekiem».

Szczególne środki ostrożności dotyczące utylizacji i inne manipulacje z lekiem. Podobnie jak w przypadku każdego innego leku przeciwnowotworowego, należy zachować ostrożność podczas pracy i przygotowywania roztworu leku Kabazytaksel Accord, należy stosować szczelne urządzenia, środki ochrony indywidualnej (np. rękawice) i wykonywać czynności przygotowawcze. W przypadku kontaktu z powierzchnią skóry na każdym etapie pracy należy natychmiast dokładnie przemyć ją wodą z mydłem. W przypadku kontaktu leku z błonami śluzowymi należy natychmiast dokładnie przemyć je wodą.

Przygotowanie roztworu do podania dożylnego

ZABRONIONE jest stosowanie leku w połączeniu z innymi lekami zawierającymi kabazytaksel w innej stężeniu. Lek Kabazytaksel Accord zawiera 20 mg/ml kabazytakselu (co najmniej 3 ml objętości nominalnej).

Każdy flakon jest jednorazowego użytku i powinien być natychmiast wykorzystany. Pozostały nie wykorzystany roztwór należy usunąć. Do podania przewidzianej dawki może być potrzebnych więcej niż jeden flakon leku Kabazytaksel Accord.

Przygotowanie roztworu do infuzji należy przeprowadzać w warunkach aseptycznych.

Przygotowanie roztworu do infuzji

Roztwór do wlewania należy użyć natychmiast. Jednakże przy zachowaniu warunków przechowywania opisanych w punkcie „Okres przydatności do użytku” roztwór nadaje się do stosowania przez dodatkowy okres.

Podczas przeprowadzania wlewu zaleca się stosowanie wbudowanego filtra o nominalnej średnicy por 0,22 μm (może być również oznaczony jako 0,2 μm).

Nie należy stosować pojemników do wlewu zawierających PVC ani systemów wlewnych zawierających poliuretan do przygotowania i podania leku Kabazytaksel Accord.

Nie wolno mieszać leku Kabazytaksel Accord z żadnymi innymi lekami, poza tymi wymienionymi powyżej.

Całość niewykorzystanej objętości leku lub odpadów należy zutylizować zgodnie z lokalnymi wymaganiami.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Kabazytaksel Accord u dzieci (do 18 roku życia) nie zostały ustalone.

Przedawkowanie.

Nie znane są żadne antydoty do kabazytakselu. Oczekiwane powikłania w przypadku przedawkowania mogą obejmować nasilenie działań niepożądanych w postaci supresji szpiku kostnego i zaburzeń przewodu pokarmowego. W przypadku przedawkowania pacjent powinien zostać hospitalizowany w specjalistycznym szpitalu i pozostawić pod ścisłą obserwacją. Jak najszybciej po wykryciu przedawkowania należy rozpocząć terapię z zastosowaniem G-CSF. Należy również podjąć inne odpowiednie środki objawowe.

Efekty uboczne.

Krótki opis profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo stosowania kabazytakselu w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem oceniano w 3 randomizowanych, otwartych badaniach kontrolowanych (TROPIC, PROSELICA i CARD), w których wzięło udział 1092 pacjentów z rakiem gruczołu krokowego o postaci hormonorezystentnej i przerzutach, którzy otrzymywali kabazytaksel w dawce 25 mg/m² raz na 3 tygodnie. Pacjenci otrzymywali średnio od 6 do 7 cykli leczenia kabazytakselem.

Częstość występowania efektów ubocznych, uzyskana z analizy połączonej tych 3 badań, przedstawiono poniżej oraz na liście (patrz tabela 6).

Do najczęściej występujących efektów ubocznych wszystkich stopni należą: anemia (99,0%), leukopenia (93,0%), neutropenia (87,9%), trombocytopenia (41,1%), biegunka (42,1%), zmęczenie (25,0%) oraz osłabienie (15,4%). Najczęstsze efekty uboczne ≥ stopnia III, występujące u co najmniej 5% pacjentów przyjmujących kabazytaksel, to neutropenia (73,1%), leukopenia (59,5%), anemia (12,0%), gorączkowa neutropenia (8,0%) oraz biegunka (4,7%).

Przerywanie leczenia z powodu efektów ubocznych występowało z podobną częstością we wszystkich trzech badaniach (18,3% w badaniu TROPIC, 19,5% w PROSELICA oraz 19,8% w CARD) u pacjentów przyjmujących kabazytaksel. Najczęstsze efekty uboczne (> 1,0%), które prowadziły do zaprzestania stosowania kabazytakselu, to hematuria, nasilone zmęczenie oraz neutropenia.

Efekty uboczne przedstawiono w tabeli 6 według klas układów narządów MedDRA oraz częstości ich występowania. W każdej grupie efekty uboczne uporządkowano według malejącej ciężkości. Ciężkość efektów ubocznych określano zgodnie z CTCAE 4.0 (stopień ≥ III = G ≥ 3). Częstość występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (niemożliwe do ustalenia na podstawie dostępnych danych).

Tabela 6

Zarejestrowane efekty uboczne i zaburzenia ze strony układu krwiotwórczego podczas stosowania kabazytakselu Accord w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem w badaniu z połączoną analizą (n = 1092)

a Na podstawie oceny parametrów laboratoryjnych.

* Zob. szczegółowy opis poniżej.

Opis wybranych działań niepożądanych

Neutropenia i powikłania kliniczne towarzyszące neutropenii

Częstość występowania neutropenii ≥ stopnia III na podstawie danych laboratoryjnych wynosiła 81,7%. Częstość występowania działań niepożądanych w postaci neutropenii z objawami klinicznymi oraz febrylnej neutropenii wynosiła odpowiednio 21,3% i 7,5%. Neutropenia była najczęstszym działaniem niepożądany prowadzącym do przerwania leczenia (2,4%). Powikłania neutropeniczyne obejmowały infekcje neutropeniczyne (0,5%), sepsę neutropeniczną (0,8%) i szok septyczny (1,1%), które w niektórych przypadkach prowadziły do skutku śmiertelnego. Udowodniono, że stosowanie G-CSF zmniejsza częstość i ciężkość neutropenii (zob. rozdziały „Szczególne środki ostrożności” i „Sposób stosowania i dawki”).

Częstość występowania neutropenii ≥ stopnia III na podstawie danych laboratoryjnych wahała się w zależności od zastosowania G-CSF od 44,7% do 76,7%. Najniższa częstość przypadków była obserwowana przy stosowaniu G-CSF w celu profilaktyki: częstość występowania febrylnej neutropenii ≥ stopnia 3 wahała się od 3,2% do 8,6%.

Powikłania neutropeniczyne (w tym febrylna neutropenia, infekcje/sepsa neutropeniczyne i kolit neutropeniczy), które w niektórych przypadkach prowadziły do skutku śmiertelnego, odnotowano u 4,0% pacjentów przy profilaktyce pierwotnej za pomocą G-CSF, a u 12,8% pacjentów – w innych przypadkach.

Zaburzenia serca i arytmie

Zgodnie z wynikami analizy połączonej, zaburzenia serca odnotowano u 5,5% pacjentów, z których u 1,1% wystąpiła arytmia serca ≥ stopnia III. Częstość występowania tachykardii w grupie leczonej kabazytakselem wynosiła 1,0%, przy czym przypadki ≥ stopnia III występowały rzadziej niż 0,1%. Częstość występowania migotania przedsionków w grupie leczonej kabazytakselem wynosiła 1,3%. Przypadki niewydolności serca obserwowano u 2 pacjentów (0,2%), z czego u jednego wystąpił skutek śmiertelny. Zgłaszano śmiertelną fibrilację komorową u jednego pacjenta (0,3%) oraz zatrzymanie krążenia u 3 pacjentów (0,5%). Żaden z tych przypadków nie został przez badacza uznany za związany z przyjmowaniem kabazytakselu.

Hematuria

W analizie połączonej zachorowalność na hematurię wszystkich stopni wynosiła 18,8% przy dawce 25 mg/m² (zob. rozdział „Farmakodynamika”). Przyczyny fałszowania wyników podczas rejestracji, w tym postęp choroby, stosowanie urządzeń technicznych, infekcja lub terapia lekami przeciwzakrzepowymi/NSAID/kwasem acetylosalicylowym, wykryto w niemal połowie przypadków.

Inne odchylenia parametrów laboratoryjnych od normy

Częstość występowania anemii ≥ stopnia III oraz wzrost poziomu AST, ALT i bilirubiny, na podstawie analizy odchyleń parametrów laboratoryjnych, wynosiła odpowiednio 12,0%, 1,3%, 1,0% i 0,5%.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Zgłaszano przypadki rozwoju zapalenia jelita (w tym enterokolitu i neutropenicznego enterokolitu) oraz zapalenia żołądka. Obserwowano również przypadki krwawienia przewodu pokarmowego, perforacji przewodu pokarmowego oraz ileusu (zatoru jelita) (zob. rozdział „Szczególne środki ostrożności”).

Zaburzenia układu oddechowego

Zarejestrowano przypadki zapalenia płuc międzywistowatego/pneumonitu oraz choroby płuc międzywistowatej, które mogą mieć śmiertelny skutek, częstość występowania nieznana (zob. rozdział „Szczególne środki ostrożności”).

Zaburzenia nerek i układu moczowego

Zgłaszano rzadkie przypadki rozwoju zapalenia pęcherza moczowego z powodu zjawiska nawrotu reakcji zapalnej w wcześniej napromienianym obszarze, w tym przypadki hemoragicznego zapalenia pęcherza moczowego.

Dzieci

Zob. rozdział „Sposób stosowania i dawki”.

Inne szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Spośród 1092 pacjentów, którzy otrzymywali kabazytaksel w trakcie badań nad rakiem gruczołu krokowego, 755 pacjentów miało 65 lat lub więcej, w tym 238 pacjentów w wieku 75 lat lub więcej.

Zgłoszenia poniższych działań niepożądanych były o 5% lub więcej częstsze u pacjentów w wieku ≥ 65 lat w porównaniu z młodszych pacjentów: zwiększona zmęczliwość (33,5% w porównaniu z 23,7%), osłabienie (23,7% w porównaniu z 14,2%), zaparcia (20,4% w porównaniu z 14,2%) oraz duszności (10,3% w porównaniu z 5,6%).

Neutropenia (90,9% w porównaniu z 81,2%) oraz trombocytopenia (48,8% w porównaniu z 36,1%) również występowały o 5% częściej u pacjentów w wieku ≥ 65 lat w porównaniu z młodszych pacjentów. O neutropenii ≥ stopnia III oraz febrylnej neutropenii zgłaszano najczęściej w odniesieniu do obu grup wiekowych (odpowiednio o 14% i 4% częściej dla pacjentów w wieku ≥ 65 lat w porównaniu z młodszych pacjentów) (zob. rozdziały „Sposób stosowania i dawki” i „Szczególne środki ostrożności”).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: http://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

Nierozpakowane fiolki

3 lata.

Po otwarciu

Każda fiolka przeznaczona jest do jednorazowego użytku i powinna być natychmiast wykorzystana po otwarciu. Jeżeli lek nie został natychmiast użyty po otwarciu, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania otwartych fiolki ponosi użytkownik.

Po ostatecznym rozcieńczeniu w worku/flakonie do infuzji

Wykazano, że roztwór do infuzji pozostaje chemicznie i fizycznie stabilny przez 8 godzin (w tym 1 godzinę infuzji) przy przechowywaniu w temperaturze otoczenia (15–30 °C) oraz przez 48 godzin przy przechowywaniu roztworu do infuzji w warunkach chłodzenia (w tym 1 godzinę infuzji).

Z punktu widzenia mikrobiologii roztwór do infuzji powinien być używany natychmiast. Jeżeli nie został użyty natychmiast po przygotowaniu, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania ponosi użytkownik. Zazwyczaj może być przechowywany przez nie więcej niż 24 godziny w temperaturze 2–8 °C, z wyjątkiem przypadków, gdy rozcieńczenie odbyło się w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach bezpiecznych.

Warunki przechowywania.

Lek nie wymaga specjalnych warunków temperaturowych przechowywania. Aby chronić przed działaniem światła, przechowywać w oryginalnym opakowaniu. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Niniejszego leku nie wolno mieszać z innymi lekami, z wyjątkiem tych wskazanych w rozdziale „Szczególne środki ostrożności”.

Nie należy stosować worków do infuzji z poli(chlorku winylu) ani zestawów do infuzji z poliuretanu do przygotowania i podania roztworu do infuzji.

Opakowanie. 3 ml (60 mg/3 ml) w fiolce, 1 fiolka w opakowaniu.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera/Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

Miejsce produkcji i adres siedziby producenta.

ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Polska/ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.

Wnioskodawca. Accord Healthcare S.L.U./Accord Healthcare S.L.U.

Zgłoszenia dotyczące nieodpowiedniej jakości leku; pytania dotyczące bezpieczeństwa stosowania, nieodpowiedniego stosowania leku lub reklamacji są przyjmowane całodobowo (24/7) pod numerem telefonu: +380993100335 lub pocztą elektroniczną na adres: [email protected].

Miejsce zamieszkania wnioskodawcy. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6a planta, 08039 Barcelona, Hiszpania/World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6a planta, 08039 Barcelona, Spain.