Cabazitaxel Accord

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO Cabazitaxel Accord

Composizione:

principio attivo: cabazitaxel;

1 ml di concentrato contiene 20 mg di cabazitaxel;

flaconcino da 3 ml contiene 60 mg di cabazitaxel;

eccipienti: etanolo anidro, polisorbato 80A-LQ (MH), contenente: polisorbato 80, acido citrico.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione limpida, incolore, da giallo pallido a giallo ambrato. Praticamente priva di particelle.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Codice ATC L01C D04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione. Cabazitaxel è un agente antineoplastico che agisce destabilizzando il sistema dei microtubuli cellulari. Cabazitaxel si lega alla tubulina e favorisce l'aggregazione della tubulina in microtubuli, inibendone contemporaneamente la disgregazione. Ciò porta alla stabilizzazione dei microtubuli, con conseguente inibizione delle funzioni cellulari durante la mitosi e l'interfase.

Effetto farmacodinamico. Cabazitaxel ha dimostrato un ampio spettro di attività antineoplastica nei modelli di tumore umano trapiantato in topi allo stadio avanzato. Cabazitaxel è attivo nei tumori sensibili al docetaxel. Inoltre, cabazitaxel ha dimostrato attività nei modelli di tumore refrattario alla chemioterapia, inclusi quelli resistenti al docetaxel.

Efficacia e sicurezza clinica. L'efficacia e la sicurezza di cabazitaxel in associazione con prednisone o prednisolone sono state valutate in uno studio clinico internazionale, randomizzato, in aperto, di Fase III, condotto su pazienti con carcinoma prostatico metastatico ormono-resistente precedentemente trattati con un regime contenente docetaxel.

La sopravvivenza globale (SG) è stata il parametro primario di efficacia dello studio. I parametri secondari comprendevano la sopravvivenza libera da progressione (SLP) (definita come il tempo dal momento della randomizzazione alla progressione tumorale, alla progressione del livello dell'antigene prostatico specifico [PSA], alla progressione del dolore o alla morte per qualsiasi causa, a seconda di quale evento si verificasse per primo), la frequenza di risposta tumorale in base ai Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi [RECIST], la progressione del livello di PSA (definita come un aumento ≥ 25% nei pazienti che avevano mostrato risposta al trattamento in base al livello di PSA, o ≥ 50% nei pazienti che non avevano mostrato risposta al trattamento in base al livello di PSA), la risposta in termini di PSA (riduzione del livello sierico di PSA di almeno il 50%), la progressione del dolore (valutata mediante la Scala di intensità del dolore percepito [PRI], il questionario McGill-Melzack e la Scala di analgesia [AS]) e la risposta al dolore (definita come una riduzione della mediana del punteggio PRI di almeno 2 punti rispetto al basale senza contemporaneo aumento della scala AS, oppure una riduzione dell'uso di analgesici di almeno il 50% rispetto al valore medio basale senza contemporaneo aumento dell'intensità del dolore).

In totale, 755 pazienti sono stati randomizzati nei gruppi trattati con cabazitaxel 25 mg/m² per via endovenosa ogni 3 settimane per un massimo di 10 cicli, in associazione con prednisone o prednisolone orale alla dose di 10 mg/die (n = 378), oppure con mitoxantrone 12 mg/m² per via endovenosa ogni 3 settimane per un massimo di 10 cicli, in associazione con prednisone o prednisolone orale alla dose di 10 mg/die (n = 377).

Lo studio ha incluso pazienti di età ≥ 18 anni con carcinoma prostatico metastatico ormono-resistente, valutabile secondo i criteri RECIST oppure non valutabile secondo tali criteri ma caratterizzato da aumento del livello di PSA o comparsa di nuove lesioni tumorali, e con stato funzionale compreso tra 0 e 2 secondo la scala dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). I pazienti dovevano presentare un livello di neutrofili > 1500/mm³, piastrine > 100000/mm³, emoglobina > 10 g/dL, creatinina < 1,5 x LSN (limite superiore della norma), bilirubina totale < 1 x LSN, AST (aspartato aminotrasferasi) e ALT (alanina aminotrasferasi) < 1,5 x LSN.

Non sono stati inclusi nello studio i pazienti con anamnesi di scompenso cardiaco congestizio o infarto miocardico nei precedenti 6 mesi, né i pazienti con aritmia cardiaca non controllata, angina pectoris e/o ipertensione arteriosa.

I parametri demografici, inclusi età, razza e stato funzionale (da 0 a 2) secondo la scala ECOG, erano bilanciati tra i due gruppi di trattamento. Nel gruppo trattato con cabazitaxel, l'età media dei pazienti era di 68 anni (range: da 46 a 92 anni), e la ripartizione per razza era la seguente: 83,9% dei pazienti erano di razza caucasica, 6,9% asiatica/orientale, 5,3% afroamericana e 4% appartenenti ad altri gruppi razziali.

La mediana del numero di cicli era di 6 nel gruppo trattato con cabazitaxel e di 4 nel gruppo trattato con mitoxantrone. La percentuale di pazienti che hanno completato il trattamento previsto dallo studio (10 cicli) è stata rispettivamente del 29,4% nel gruppo cabazitaxel e del 13,5% nel gruppo di confronto.

La sopravvivenza globale è risultata statisticamente più lunga nel gruppo trattato con cabazitaxel rispetto al gruppo trattato con mitoxantrone (15,1 mesi contro 12,7 mesi, rispettivamente), con una riduzione del rischio di morte del 30% rispetto al gruppo mitoxantrone (vedere tabella 1 e figura 1).

Un sottogruppo di 59 pazienti aveva precedentemente ricevuto docetaxel con una dose cumulativa < 225 mg/m² (29 pazienti nel gruppo cabazitaxel, 30 nel gruppo mitoxantrone). In questo gruppo di pazienti, non è stata osservata una differenza statisticamente significativa nella sopravvivenza globale (hazard ratio [IC 95%] 0,96 [0,49–1,86]).

Tabella 1

Efficacia di cabazitaxel nel trattamento dei pazienti con carcinoma prostatico metastatico ormono-resistente

1HR è stato determinato utilizzando il modello di Cox; HR inferiore a 1 a favore di cabazitaxel.

Figura 1. Curve di sopravvivenza globale di Kaplan-Meier

È stato osservato un miglioramento del TFS nel gruppo cabazitaxel rispetto al gruppo mitoxantrone: 2,8 (2,4-3,0) mesi contro 1,4 (1,4-1,7) rispettivamente; HR (IC 95%): 0,74 (0,64-0,86); p < 0,0001.

È stato osservato un tasso di risposta tumorale statisticamente significativo più elevato del 14,4% (IC 95%: 9,6-19,3) nel gruppo cabazitaxel rispetto al 4,4% (IC 95%: 1,6-7,2) nel gruppo mitoxantrone (p = 0,0005).

Gli endpoint secondari relativi al PSA sono risultati positivi nel gruppo cabazitaxel. La mediana del tempo alla progressione del PSA è stata di 6,4 mesi (IC 95%: 5,1-7,3) nel gruppo cabazitaxel rispetto a 3,1 mesi (IC 95%: 2,2-4,4) nel gruppo mitoxantrone; HR 0,75 (IC 95%: 0,63-0,90); p = 0,0010. La risposta del PSA è stata osservata nel 39,2% del gruppo cabazitaxel (IC 95%: 33,9-44,5) e nel 17,8% del gruppo mitoxantrone (IC 95%: 13,7-22,0); p = 0,0002.

Non sono state osservate differenze statisticamente significative tra i due gruppi di trattamento per quanto riguarda la progressione del dolore e la risposta al dolore.

In uno studio di Fase III, multicentrico, multinazionale, randomizzato, aperto (studio EPC 11785), 1200 pazienti con carcinoma prostatico metastatico ormono-resistente, precedentemente trattati con un regime contenente docetaxel, sono stati randomizzati nei gruppi cabazitaxel alla dose di 25 mg/m² (n = 602) o 20 mg/m² (n = 598). La sopravvivenza globale (OS) era l'endpoint primario di efficacia.

Lo studio ha raggiunto il suo obiettivo primario, dimostrando l'equivalente efficacia del cabazitaxel alla dose di 20 mg/m² rispetto a 25 mg/m² (vedere tabella 2). È stato dimostrato un percentuale statisticamente significativa più elevata (p < 0,001) di risposta del PSA nel gruppo 25 mg/m² (42,9%) rispetto al gruppo 20 mg/m² (29,5%). È stato osservato un rischio statisticamente significativo più elevato di aumento del PSA nel gruppo 20 mg/m² rispetto ai pazienti trattati con la dose di 25 mg/m² (HR 1,195; IC 95%: 1,025; 1,393). Non sono state osservate differenze statistiche per gli altri endpoint secondari (TFS, risposta tumorale e risposta al dolore, progressione tumorale e del dolore, e le quattro sottocategorie EAST-RC).

Tabella 2

Sopravvivenza globale nello studio EPC 11785, nel gruppo cabazitaxel 25 mg/m² rispetto al gruppo cabazitaxel 20 mg/m² (analisi della popolazione "per protocollo") – endpoint primario di efficacia

CBZ20 – cabazitaxel 20 mg/m², CBZ25 – cabazitaxel 25 mg/m², PRED – prednisone/prednisolone, IC – intervallo di confidenza, LIC – limite inferiore dell'intervallo di confidenza, UIC – limite superiore dell'intervallo di confidenza.

a Il rischio relativo è stimato mediante un modello di regressione di Cox per i rischi proporzionali. Un rapporto tra rischi < 1 indica un rischio inferiore per cabazitaxel 20 mg/m² rispetto a cabazitaxel 25 mg/m².

Il profilo di sicurezza di cabazitaxel alla dose di 25 mg/m² osservato nello studio EFC11785 era qualitativamente e quantitativamente analogo a quello osservato nello studio EEС6193. Lo studio EFC11785 ha dimostrato un profilo di sicurezza migliore per cabazitaxel alla dose di 20 mg/m².

Tabella 3

Dati aggregati sulla sicurezza per il gruppo cabazitaxel 25 mg/m²

rispetto al gruppo cabazitaxel 20 mg/m², studio EFC11785

Reazioni avverse di tutti i gradi (%)

Reazioni avverse di grado > 3b (%)

Alterazioni ematologiche (%)

CBZ20 – cabazitaxel 20 mg/m², CBZ25 – cabazitaxel 25 mg/m², PRED – prednisone/prednisolone.

a Tutti gli effetti indesiderati di qualsiasi grado con una frequenza superiore al 10%.

b Effetti indesiderati di grado ≥ 3 con una frequenza superiore al 5%.

c Secondo i parametri di laboratorio.

In uno studio di fase IV prospettico, multinazionale, randomizzato e in aperto (studio LPS14201/CARD), 255 pazienti con carcinoma prostatico metastatico resistente agli ormoni, precedentemente trattati con un regime che includeva docetaxel e agenti mirati contro il recettore degli androgeni (AR) (abiraterone o enzalutamide), con progressione della malattia entro 12 mesi dall'inizio del trattamento, sono stati randomizzati al trattamento con cabazitaxel 25 mg/m² ogni 3 settimane più prednisone/prednisolone 10 mg al giorno (n = 129) oppure al trattamento con agenti AR mirati (abiraterone 1000 mg una volta al giorno più prednisone/prednisolone 5 mg due volte al giorno oppure enzalutamide 160 mg una volta al giorno) (n = 126). L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione radiografica (rPFS), definita dal Prostate Cancer Working Group-2 (PCWG2). Gli endpoint secondari includevano OS (sopravvivenza globale), PFS (sopravvivenza libera da progressione), risposta PSA e risposta tumorale.

Le caratteristiche demografiche e quelle relative alla malattia erano bilanciate tra i gruppi di trattamento. All'inizio dello studio, l'età media era di 70 anni, il 95% dei pazienti aveva un punteggio ECOG da 0 a 1 e il punteggio medio secondo la scala di Gleason era 8. Una parte dei pazienti (61%) aveva ricevuto in precedenza un agente AR mirato dopo un precedente trattamento con docetaxel.

Lo studio ha raggiunto l'endpoint primario: la rPFS è risultata significativamente più lunga nel gruppo trattato con cabazitaxel rispetto a quello trattato con l'agente AR mirato (8 mesi rispetto a 3,7 mesi, rispettivamente), con una riduzione del 46% del rischio di progressione radiografica della malattia rispetto all'agente AR mirato (vedere Tabella 4 e Figura 2).

Tabella 4

Efficacia del cabazitaxel nello studio CARD nel trattamento di pazienti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (CRPC) (analisi del campione "pazienti trattati") – rPFS

2 Fattore stimolante delle colonie granulocitiche.

1 Test log-rank stratificato, soglia di significatività – 0,05.

Figura 2. Endpoint primario: curva di sopravvivenza libera da progressione radiografica secondo Kaplan-Meier (popolazione «pazienti trattati»).

L’analisi pianificata dei sottogruppi per i fattori di stratificazione alla randomizzazione ha mostrato un HR di 0,61 (IC 95 %: 0,39-0,96) nei pazienti precedentemente trattati con un agente mirato ad AR prima del docetaxel e di 0,48 (IC 95 %: 0,32-0,70) nei pazienti precedentemente trattati con un agente mirato ad AR dopo il docetaxel.

Cabazitaxel è risultato statisticamente più efficace rispetto agli agenti mirati ad AR di confronto per ciascuna delle principali endpoint secondarie protette alfa, in particolare OS (13,6 mesi nel gruppo trattato con cabazitaxel rispetto a 11 mesi nel gruppo trattato con agenti mirati ad AR, HR 0,64, IC 95 %: 0,46-0,89; p = 0,008), rPFS (4,4 mesi nel gruppo trattato con cabazitaxel rispetto a 2,7 mesi nel gruppo trattato con agenti mirati ad AR, HR 0,52; IC 95 %: 0,40-0,68), risposta confermata del PSA (36,3 % nel gruppo trattato con cabazitaxel rispetto al 14,3 % nel gruppo trattato con agenti mirati ad AR, p = 0,0003) e miglior risposta tumorale (36,5 % nel gruppo trattato con cabazitaxel rispetto all’11,5 % nel gruppo trattato con agenti mirati ad AR, p = 0,004).

Il profilo di sicurezza di cabazitaxel 25 mg/m² osservato nello studio CARD era in linea generale con quello osservato negli studi TROPIC e PROSELICA (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»). La frequenza di reazioni avverse ≥ grado 3 è stata del 53,2 % nel gruppo cabazitaxel rispetto al 46,0 % nel gruppo trattato con agenti mirati ad AR. La frequenza di reazioni avverse gravi ≥ grado 3 è stata del 31,7 % nel gruppo cabazitaxel rispetto al 37,1 % nel gruppo trattato con agenti mirati ad AR. La percentuale di pazienti che ha interrotto definitivamente il trattamento sperimentale a causa di reazioni avverse è stata del 19,8 % nel gruppo cabazitaxel rispetto all’8,1 % nel gruppo trattato con agenti mirati ad AR. La frequenza di reazioni avverse che hanno portato alla morte è stata del 5,6 % nel gruppo cabazitaxel rispetto al 10,5 % nel gruppo trattato con agenti mirati ad AR.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea per i medicinali ha esonerato il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con cabazitaxel per il trattamento del carcinoma della prostata in tutte le sottopopolazioni pediatriche.

Cabazitaxel è stato valutato in uno studio aperto multicentrico di Fase I-II, che ha coinvolto complessivamente 39 pazienti pediatrici (età compresa tra 4 e 18 anni durante la Fase I dello studio e tra 3 e 16 anni durante la Fase II). Nella Fase II non è stata dimostrata efficacia di cabazitaxel alla dose di 30 mg/m² quando somministrato come monoterapia a pazienti pediatrici con glioma pontino diffuso recidivante o resistente (DIPG) e con glioma ad alto grado maligno (HGG).

Farmacocinetica.

È stato condotto un’analisi farmacocinetica di popolazione su 170 pazienti, inclusi pazienti con tumori solidi in stadio avanzato (n = 69), carcinoma metastatico della mammella (n = 34) e carcinoma metastatico della prostata (n = 67). Questi pazienti hanno ricevuto cabazitaxel in dosi comprese tra 10 e 30 mg/m², una volta alla settimana o una volta ogni tre settimane.

Assorbimento. Dopo somministrazione endovenosa di 25 mg/m² di cabazitaxel per un’ora a pazienti con carcinoma prostatico metastatico ormono-resistente (n = 67), la concentrazione massima (Cmax) è risultata pari a 226 ng/ml (coefficiente di variazione (CV): 107 %) e si è raggiunta alla fine dell’infusione di un’ora (Tmax). L’area media sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) è stata di 991 ng•h/ml (CV: 34 %).

Non sono state osservate deviazioni significative dalla proporzionalità alla dose nell’intervallo di dosaggio da 10 a 30 mg/m² in pazienti con tumori solidi in stadio avanzato (n = 126).

Distribuzione. Il volume di distribuzione (Vss) allo stato stazionario è risultato pari a 4870 l (2640 l/m² per pazienti con valore mediano di superficie corporea pari a 1,84 m²).

In vitro, il legame di cabazitaxel con le proteine plasmatiche umane è risultato compreso tra l’89 e il 92 % e non è risultato saturabile fino a una concentrazione di 50000 ng/ml, che comprende la concentrazione massima registrata negli studi clinici. Cabazitaxel si lega principalmente all’albumina plasmatica umana (82,0 %) e alle lipoproteine (87,9 % per le HDL, 69,8 % per le LDL e 55,8 % per le VLDL). In vitro, il rapporto concentrazione sangue/plasma umano è variato tra 0,9 e 0,99, indicando una distribuzione uniforme di cabazitaxel tra sangue e plasma.

Metabolismo. Cabazitaxel è ampiamente metabolizzato nel fegato (> 95 %), principalmente tramite l’isoenzima CYP3A (80 – 90 %). Cabazitaxel è il principale composto circolante nel plasma umano. Sono stati identificati 7 metaboliti nel plasma (inclusi 3 metaboliti attivi derivanti da O-demetilazione), di cui uno principale che rappresenta il 5 % della sostanza iniziale somministrata. Circa 20 metaboliti di cabazitaxel sono escreti nelle urine e nelle feci.

Sulla base di dati in vitro, cabazitaxel a concentrazioni clinicamente rilevanti potrebbe potenzialmente inibire farmaci che sono principalmente substrati del CYP3A. Tuttavia, uno studio clinico ha dimostrato che cabazitaxel (singola dose di 25 mg/m² somministrata come infusione di 1 ora) non ha influenzato i livelli plasmatici di midazolam, substrato marcatore del CYP3A. Pertanto, non si prevede alcun effetto clinico quando substrati del CYP3A sono somministrati contemporaneamente a cabazitaxel alle dosi terapeutiche. Inoltre, non è previsto alcun rischio potenziale di inibizione di farmaci che sono substrati di altri enzimi CYP (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 e 2D6), né alcun rischio potenziale di induzione da parte di cabazitaxel di farmaci che sono substrati del CYP1A, CYP2C9 e CYP3A. Cabazitaxel non ha inibito in vitro il principale percorso di biotrasformazione della warfarina in 7-idrossiwarfarina, mediato dal CYP2C9. Di conseguenza, non si prevede alcuna interazione farmacocinetica tra cabazitaxel e warfarina in vivo.

In vitro, cabazitaxel non ha inibito le proteine di resistenza multipla ai farmaci (Multidrug-Resistant Proteins – MRP) MRP1 e MRP2 né il trasportatore di cationi organici (Organic Cation Transporter – OCT1). Cabazitaxel ha inibito il trasporto della glicoproteina-P (PgP) (digossina, vinblastina), delle proteine di resistenza al cancro della mammella (Breast Cancer Resistant Proteins – BCRP) (metotrexato) e del polipeptide trasportatore di anioni organici OATP1B3 (CCX8) a concentrazioni almeno 15 volte superiori a quelle utilizzate in condizioni cliniche; inoltre, ha inibito il trasporto di OATP1B1 (estradolo-17β-glucuronide) a concentrazioni soltanto 5 volte superiori a quelle cliniche. Pertanto, il rischio di interazioni in vivo con substrati di MRP, OCT1, PgP, BCRP e OATP1B3 è improbabile alla dose di 25 mg/m². Il rischio di interazione con il trasportatore OATP1B1 è possibile, specialmente durante l’infusione (di 1 ora) e nei 20 minuti successivi alla fine dell’infusione (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Eliminazione. Dopo una singola infusione endovenosa di 1 ora di [14C]-cabazitaxel a 25 mg/m², circa l’80 % della dose somministrata è stato eliminato entro 2 settimane. Cabazitaxel viene eliminato principalmente attraverso le feci sotto forma di numerosi metaboliti (76 % della dose); l’eliminazione renale di cabazitaxel e dei suoi metaboliti è inferiore al 4 % della dose (2,3 % del farmaco inalterato nelle urine).

Cabazitaxel presenta un elevato clearance plasmatico, pari a 48,5 l/ora (26,4 l/ora/m² per pazienti con superficie corporea mediana di 1,84 m²), e un lungo emivita terminale pari a 95 ore.

Popolazioni speciali

Anziani. Nella popolazione dell’analisi farmacocinetica composta da 70 pazienti di età ≥ 65 anni (57 pazienti tra 65 e 75 anni e 13 pazienti ≥ 75 anni), non è stato osservato alcun effetto dell’età sulla farmacocinetica di cabazitaxel.

Pediatria. La sicurezza e l’efficacia del medicinale Cabazitaxel Accord nei bambini e negli adolescenti (età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite.

Insufficienza epatica. Cabazitaxel viene eliminato principalmente attraverso il metabolismo epatico.

Uno studio specifico che ha coinvolto 43 pazienti oncologici con disfunzione epatica ha dimostrato l’assenza di effetto della disfunzione epatica lieve (bilirubina totale > 1 – ≤ 1,5 × LSN o AST > 1,5 × LSN) o moderata (bilirubina totale > 1,5 – ≤ 3,0 × LSN) sulla farmacocinetica di cabazitaxel. La dose massima tollerata (DMT) del farmaco in questi casi era rispettivamente di 20 mg/m² e 15 mg/m².

In tre pazienti con grave disfunzione epatica (bilirubina totale > 3 LSN), è stato osservato una riduzione del 39 % del clearance del farmaco rispetto ai pazienti con disfunzione epatica lieve, indicando un certo effetto della disfunzione epatica grave sulla farmacocinetica di cabazitaxel. La DMT di cabazitaxel nei pazienti con grave disfunzione epatica non è stata stabilita.

Alla luce dei dati sulla sicurezza e tollerabilità, nei pazienti con lieve disfunzione epatica la dose di cabazitaxel deve essere ridotta (vedere paragrafi «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Posologia e modo di somministrazione»). Il medicinale Cabazitaxel Accord è controindicato nei pazienti con grave disfunzione epatica (vedere paragrafo «Controindicazioni»).

Insufficienza renale. Cabazitaxel è minimamente eliminato attraverso i reni (2,3 % della dose somministrata). Un’analisi farmacocinetica di popolazione condotta su 170 pazienti, inclusi 14 pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30 – 50 ml/min) e 59 pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina 50 – 80 ml/min), ha mostrato che la compromissione renale lieve o moderata non ha avuto un effetto significativo sulla farmacocinetica di cabazitaxel. Questo risultato è stato confermato da uno studio farmacocinetico comparativo specifico condotto su pazienti con tumori solidi, con funzione renale normale (8 pazienti), disfunzione renale moderata (8 pazienti) o grave (9 pazienti), che hanno ricevuto più cicli di cabazitaxel come infusioni endovenose singole fino a 25 mg/m².

Valutazione del rischio per l’ambiente

I risultati degli studi di valutazione del rischio per l’ambiente hanno mostrato che l’uso di cabazitaxel non comporterà un rischio significativo per l’ambiente acquatico (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» riguardo allo smaltimento del medicinale non utilizzato).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

In associazione con prednisone o prednisolone, il medicinale Cabazitaxel Accord è indicato per il trattamento di adulti con carcinoma della prostata metastatico resistente agli ormoni precedentemente trattati con un regime a base di docetaxel (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Controindicazioni.

Reazioni di ipersensibilità al cabazitaxel, ad altri taxani, al polisorbato 80 o a qualsiasi eccipiente del medicinale in anamnesi.

Numero di neutrofili inferiore a 1500/mm³.

Insufficienza epatica grave (bilirubina totale > 3 × LSN).

Vaccinazione concomitante con vaccino contro la febbre gialla (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Studi in vitro hanno dimostrato che il cabazitaxel viene metabolizzato principalmente tramite CYP3A (80 – 90 %) (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Inibitori CYP3A. La somministrazione ripetuta di cabazitaxel in concomitanza con chetocanazolo (dose di 400 mg al giorno), un potente inibitore di CYP3A, determina una riduzione del 20 % del clearance del cabazitaxel e un conseguente aumento del 25 % dell’AUC. L’uso concomitante del medicinale con potenti inibitori di CYP3A (ad esempio chetocanazolo, itraconazolo, claritromicina, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazolo) determinerà un aumento della concentrazione di cabazitaxel. Pertanto, si deve evitare la somministrazione concomitante di cabazitaxel con potenti inibitori di CYP3A (vedere le sezioni «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego» e «Modalità e via di somministrazione»).

L’uso concomitante del medicinale con aprepitant, un inibitore moderato di CYP3A, non influenza il clearance del cabazitaxel.

Induttori CYP3A. La somministrazione ripetuta di cabazitaxel in concomitanza con rifampicina (dose di 600 mg al giorno), un potente induttore di CYP3A, determina un aumento del 21 % del clearance del cabazitaxel e una conseguente riduzione del 17 % dell’AUC. L’uso concomitante del medicinale con potenti induttori di CYP3A (ad esempio fenitoina, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital) determinerà una riduzione della concentrazione di cabazitaxel. Pertanto, si deve evitare la somministrazione concomitante di cabazitaxel con potenti induttori di CYP3A (vedere le sezioni «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego» e «Modalità e via di somministrazione»). Inoltre, ai pazienti deve essere raccomandato di evitare l’assunzione di estratti di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

OATP1B1. Studi in vitro hanno dimostrato che il cabazitaxel inibisce i trasportatori proteici – i polipeptidi trasportatori di anioni organici OATP1B1. Esiste un rischio di interazione con substrati di OATP1B1 (ad esempio statine, valsartan, repaglinide), in particolare durante l’infusione (della durata di 1 ora) e per 20 minuti dopo la fine dell’infusione. Si raccomanda di rispettare un intervallo di 12 ore prima dell’infusione e almeno 3 ore dopo la fine dell’infusione prima di somministrare substrati di OATP1B1.

Vaccinazioni. L’amministrazione di vaccini vivi attenuati a pazienti con sistema immunitario indebolito da trattamenti chemioterapici può causare infezioni gravi o letali. Ai pazienti in trattamento con cabazitaxel si deve sconsigliare la vaccinazione con vaccini vivi attenuati. È possibile somministrare vaccini inattivati o uccisi, tuttavia la risposta immunitaria a tali vaccini potrebbe essere ridotta.

Caratteristiche di impiego.

Reazioni di ipersensibilità. Tutti i pazienti devono ricevere una premedicazione prima dell'inizio dell'infusione di Cabazitaxel Accord (vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

I pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare eventuali reazioni di ipersensibilità, in particolare durante la prima e la seconda infusione. Le reazioni di ipersensibilità possono manifestarsi entro pochi minuti dall'inizio dell'infusione di Cabazitaxel Accord; pertanto devono essere immediatamente disponibili farmaci e strumenti per il trattamento dell'ipotensione arteriosa e del broncospasmo. Reazioni gravi possono includere eruzione cutanea generalizzata/eritema, ipotensione arteriosa e broncospasmo. Le reazioni gravi di ipersensibilità richiedono l'interruzione immediata della somministrazione di Cabazitaxel Accord e un trattamento adeguato. Nei pazienti che sviluppano reazioni di ipersensibilità, la somministrazione di Cabazitaxel Accord deve essere interrotta (vedere sezione «Controindicazioni»).

Depressione del midollo osseo. La depressione del midollo osseo si manifesta come neutropenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia (vedere sottosezioni seguenti «Neutropenia», «Anemia»).

Neutropenia. Ai pazienti in trattamento con Cabazitaxel Accord può essere somministrato profilatticamente il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF), in conformità con le raccomandazioni dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO) e/o le linee guida istituzionali vigenti, al fine di ridurre il rischio di complicanze neutropeniche (neutropenia febbrile, neutropenia prolungata o infezione neutropenica) o per il loro trattamento.

È opportuno considerare la profilassi primaria con G-CSF nei pazienti con caratteristiche cliniche che li rendono appartenenti a una categoria ad alto rischio (età ≥ 65 anni, scarsa condizione funzionale, episodi precedenti di neutropenia febbrile, pregressa radioterapia su ampie aree, scarsa nutrizione o altre gravi comorbidità) e con maggiore suscettibilità a complicanze dovute a neutropenia prolungata. È stato dimostrato che l'uso di G-CSF riduce la frequenza e la gravità della neutropenia.

La neutropenia è la reazione avversa più comune associata a Cabazitaxel Accord (vedere sezione «Effetti indesiderati»). È obbligatorio effettuare un emocromo completo settimanale durante il primo ciclo e prima di ogni ciclo terapeutico successivo; la dose può essere aggiustata se necessario. È necessario ridurre la dose in caso di neutropenia febbrile o neutropenia prolungata, anche se trattate adeguatamente (vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosi»). Il trattamento può essere ripreso solo quando il conteggio dei neutrofili ritorna a ≥ 1500/mm³ (vedere sezione «Controindicazioni»).

Disturbi gastrointestinali. Sintomi come dolore addominale e dolore alla palpazione, febbre, stitichezza persistente, diarrea con o senza neutropenia possono essere segni precoci di gravi reazioni di tossicità gastrointestinale e devono pertanto essere riconosciuti e trattati tempestivamente. Potrebbe essere necessario sospendere temporaneamente o interrompere il trattamento con cabazitaxel.

Rischio di diarrea, nausea, vomito e disidratazione. Se nei pazienti si sviluppa diarrea dopo la somministrazione di Cabazitaxel Accord, possono essere utilizzati farmaci antidiarroici di uso comune. Devono inoltre essere adottate misure appropriate per la reidratazione dei pazienti. La diarrea può manifestarsi più frequentemente nei pazienti precedentemente sottoposti a radioterapia addomino-pelvica. La disidratazione si verifica più spesso nei pazienti di età ≥ 65 anni. Devono essere adottate adeguate misure per la reidratazione dei pazienti e per il monitoraggio e la correzione dei livelli sierici di elettroliti, in particolare del potassio.

In caso di diarrea di grado ≥ III potrebbe essere necessario posticipare il trattamento o ridurre la dose del farmaco (vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosi»). In caso di nausea o vomito, possono essere somministrati farmaci antiemetici di uso comune.

Rischio di gravi reazioni gastrointestinali. Nei pazienti trattati con cabazitaxel sono stati riportati casi di emorragia e perforazione del tratto gastrointestinale (TGI), occlusione intestinale, colite, anche con esito fatale (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Si raccomanda cautela nel trattamento di pazienti con maggiore rischio di complicanze gastrointestinali: pazienti con neutropenia, pazienti anziani, pazienti in trattamento concomitante con farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), agenti antiaggreganti o anticoagulanti, nonché pazienti con pregressa radioterapia pelvica o con precedenti lesioni gastrointestinali come ulcere o emorragie del TGI.

Neuropatia periferica. Nei pazienti trattati con cabazitaxel sono stati osservati casi di neuropatia periferica, inclusa neuropatia sensoriale periferica (ad esempio parestesia, disestesia) e neuropatia motoria periferica. Se nei pazienti in trattamento con cabazitaxel compaiono sintomi neuropatici come dolore, sensazione di bruciore, formicolio, intorpidimento o debolezza, si raccomanda di informare il medico prima di proseguire il trattamento. I medici devono esaminare i pazienti per verificare la presenza o il peggioramento di sintomi neuropatici prima di ogni somministrazione. Il trattamento deve essere sospeso fino alla riduzione dei sintomi. In caso di neuropatia periferica persistente di grado ≥ II, la dose di cabazitaxel deve essere ridotta da 25 mg/m² a 20 mg/m² (vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Anemia. Nei pazienti trattati con cabazitaxel è stata osservata anemia (vedere sezione «Effetti indesiderati»). È necessario controllare i livelli di emoglobina e ematocrito prima dell'inizio della terapia con cabazitaxel e ogni qualvolta il paziente presenti segni o sintomi di anemia o perdita di sangue. Nei pazienti con emoglobina < 10 g/dl si raccomanda di utilizzare questo farmaco con cautela e di adottare le opportune misure cliniche.

Rischio di insufficienza renale. Sono stati riportati disturbi renali associati a sepsi, grave disidratazione causata da diarrea e vomito, e malattie ostruttive delle vie urinarie. Sono stati osservati casi di insufficienza renale, inclusi quelli con esito fatale. In caso di disturbi renali, devono essere adottate misure appropriate per identificarne la causa e iniziare un trattamento intensivo.

Durante tutto il periodo di trattamento con cabazitaxel, è necessario garantire un'adeguata idratazione dei pazienti. I pazienti devono riferire immediatamente qualsiasi significativa variazione del volume urinario giornaliero. Prima dell'inizio del trattamento, ad ogni analisi del sangue e ogni volta che il paziente segnala variazioni del volume urinario, deve essere misurato il livello sierico di creatinina. Il trattamento con cabazitaxel deve essere interrotto in caso di peggioramento della funzionalità renale fino a insufficienza renale di grado ≥ III secondo i CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) versione 4.0.

Disturbi del sistema respiratorio. Possono verificarsi polmonite interstiziale/pneumonite e malattia polmonare interstiziale, che possono avere esito fatale (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

In caso di insorgenza o peggioramento di sintomi polmonari, devono essere adottate misure appropriate per identificarne la causa e iniziare un trattamento intensivo. Si raccomanda l'interruzione del trattamento con cabazitaxel fino alla diagnosi. L'uso precoce di terapie di supporto può migliorare le condizioni del paziente. La necessità di riprendere il trattamento con cabazitaxel deve essere attentamente valutata.

Rischio di aritmie cardiache. Sono stati riportati casi di aritmie cardiache, prevalentemente tachicardia e fibrillazione atriale (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Pazienti anziani. Nei pazienti anziani (età ≥ 65 anni) la probabilità di sviluppare determinate reazioni avverse, inclusa neutropenia e neutropenia febbrile, può essere maggiore (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Pazienti con insufficienza epatica. Cabazitaxel Accord è controindicato nei pazienti con disfunzione epatica grave (bilirubina totale > 3 × LSN) (vedere sezioni «Farmacocinetica» e «Controindicazioni»). È necessario ridurre la dose del farmaco in caso di disfunzione epatica lieve (bilirubina totale da > 1 a ≤ 1,5 × LSN oppure livello di AST > 1,5 × LSN) (vedere sezioni «Farmacocinetica» e «Modalità di somministrazione e dosi»).

Interazioni. È necessario evitare la somministrazione contemporanea del farmaco con potenti inibitori del CYP3A4, poiché possono causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di cabazitaxel (vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Modalità di somministrazione e dosi»). Se non è possibile evitare la somministrazione con un potente inibitore del CYP3A, si raccomanda un attento monitoraggio dei segni di tossicità e la riduzione della dose di cabazitaxel (vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Modalità di somministrazione e dosi»).

È necessario evitare la somministrazione contemporanea del farmaco con potenti induttori del CYP3A4, poiché possono causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di cabazitaxel (vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Modalità di somministrazione e dosi»).

Sostanze ausiliarie. Questo medicinale contiene 1185 mg di alcol (etanolo) per flaconcino, equivalente a 395 mg/ml.

La quantità di alcol per dose di medicinale equivale a 30 ml di birra o 12 ml di vino.

Una piccola quantità di alcol in questo medicinale non ha effetti visibili.

È dannoso per le persone affette da dipendenza da alcol.

Occorre tenerne conto nell'uso in gruppi a rischio, in particolare nei pazienti con malattie epatiche o epilessia, nonché nei pazienti con anamnesi di alcolismo.

Cabazitaxel Accord può influire sui bambini più piccoli, ad esempio causando sonnolenza. Il contenuto di alcol nel medicinale può alterare l'effetto di altri medicinali. Prima di assumere questo medicinale, è necessario consultare il medico se si stanno assumendo altri farmaci. Le donne in gravidanza e quelle che allattano devono consultare il medico prima di assumere il medicinale.

Prima dell'assunzione di Cabazitaxel Accord, le persone con dipendenza da alcol devono consultare il medico.

L'assunzione di 60 mg di Cabazitaxel Accord in un adulto di 70 kg di peso corporeo può comportare un apporto di 17 mg/kg di etanolo, che può determinare un aumento della concentrazione di alcol nel sangue (BAC) fino a 2,8 mg/100 ml. A titolo di confronto, in un adulto che abbia bevuto 500 ml di birra, il BAC è di circa 50 mg/100 ml.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Misure contraccettive. A causa del rischio genotossico di cabazitaxel, gli uomini devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 6 mesi dopo la sospensione del trattamento con cabazitaxel.

Gravidanza. Non esistono dati sull'uso di cabazitaxel in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno dimostrato un effetto tossico sul sistema riproduttivo quando il farmaco è stato somministrato a dosi tossiche per l'organismo materno, e hanno mostrato che cabazitaxel attraversa la barriera placentare. Come altri farmaci citotossici, cabazitaxel può avere effetti dannosi sul feto se somministrato a donne in gravidanza.

Cabazitaxel non è indicato per l'uso in donne.

Allattamento. Dati farmacocinetici disponibili da studi sugli animali indicano l'escrezione di cabazitaxel e dei suoi metaboliti nel latte. Non si può escludere un rischio per i neonati allattati al seno. Cabazitaxel non deve essere somministrato durante l’allattamento.

Fertilità. Studi sugli animali hanno dimostrato un effetto di cabazitaxel sul sistema riproduttivo maschile di ratti e cani, senza alcun effetto funzionale sulla fertilità. Tuttavia, considerando l'attività farmacologica dei taxani, il loro potenziale genotossico attraverso un meccanismo aneugenico e l'effetto di diverse sostanze di questa classe sulla fertilità negli studi sugli animali, non si può escludere un effetto sulla fertilità maschile nell'uomo. Considerando la potenziale esposizione attraverso il liquido seminale, agli uomini in trattamento con cabazitaxel si raccomanda di evitare il contatto di altre persone con lo sperma per tutta la durata del trattamento. Agli uomini ai quali è stato prescritto il trattamento con cabazitaxel si raccomanda di consultare un medico per la conservazione dello sperma prima dell'inizio del trattamento.

Effetti sulla capacità di guidare veicoli o sull'uso di macchinari.

Cabazitaxel Accord ha un effetto moderato sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari, poiché può causare affaticamento e capogiri. I pazienti devono astenersi dalla guida di veicoli e dall'uso di macchinari se durante il trattamento manifestano tali effetti indesiderati.

Modalità e dosaggio di somministrazione

L'uso del medicinale Cabazitaxel Accord è possibile soltanto in strutture specializzate dove viene effettuato il trattamento con agenti citotossici, e la sua somministrazione deve essere eseguita esclusivamente sotto la supervisione di un medico esperto nell'uso della chemioterapia antineoplastica. È necessario garantire la disponibilità di medicinali e attrezzature per il trattamento di reazioni gravi di ipersensibilità, come ipotensione arteriosa e broncospasmo (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni per l’uso»).

Premedicazione. Per ridurre il rischio e la gravità delle reazioni di ipersensibilità, deve essere effettuata una premedicazione con l’infusione endovenosa di farmaci almeno 30 minuti prima di ogni somministrazione di Cabazitaxel Accord:

• antistaminici (dexclorfeniramina 5 mg o difenidramina 25 mg, o equivalente);
• corticosteroidi (dexametasone 8 mg o equivalente);
• antagonisti dei recettori H2 (ranitidina o equivalente) (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni per l’uso»).

Se necessario, si raccomanda la somministrazione profilattica di agenti antiemetici per via orale o endovenosa.

Durante tutto il periodo di trattamento, è necessario garantire un’adeguata idratazione del paziente al fine di prevenire complicanze, in particolare insufficienza renale.

Dosaggio. La dose raccomandata di Cabazitaxel Accord per adulti è di 25 mg/m², somministrata come infusione endovenosa di un’ora, una volta ogni tre settimane, in combinazione con la somministrazione orale di prednisone o prednisolone 10 mg al giorno per tutta la durata del trattamento.

Adattamento del dosaggio. Il dosaggio deve essere modificato in caso di insorgenza di reazioni avverse (vedere tabella 5).

Tabella 5

Adattamento del dosaggio raccomandato in caso di insorgenza di reazioni avverse nei pazienti
che ricevono il medicinale

Se una di queste reazioni persiste nei pazienti alla dose di 20 mg/m², si può prendere in considerazione la possibilità di ulteriore riduzione della dose a 15 mg/m² o l’interruzione del trattamento con Cabazitaxel Accord. I dati nei pazienti che assumono dosi inferiori a 20 mg/m² sono limitati.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti con compromissione epatica. Il cabazitaxel è principalmente metabolizzato nel fegato. Nei pazienti con disfunzione epatica lieve (bilirubina totale > 1 e ≤ 1,5 volte il LSN o AST > 1,5 volte il LSN) la dose di cabazitaxel deve essere ridotta a 20 mg/m². L’uso di cabazitaxel nei pazienti con disfunzione epatica lieve richiede cautela e un attento monitoraggio degli indicatori di sicurezza.

Nei pazienti con disfunzione epatica moderata (bilirubina totale > 1,5 e ≤ 3 volte il LSN), la dose massima tollerata (DMT) del farmaco è stata di 15 mg/m². Se si prevede il trattamento con il farmaco in pazienti con disfunzione epatica moderata, la dose di cabazitaxel non deve superare i 15 mg/m². Tuttavia, attualmente i dati disponibili sull’efficacia del trattamento con questa dose sono limitati.

L’uso di cabazitaxel è controindicato nei pazienti con grave disfunzione epatica (bilirubina totale > 3 volte il LSN) (vedere le sezioni «Farmacocinetica», «Dati preclinici di sicurezza» e «Controindicazioni»).

Pazienti con compromissione renale. Il cabazitaxel è minimamente escreto per via renale. Nei pazienti con compromissione renale che non richiedono emodialisi, non è necessaria alcuna modifica della dose del farmaco. Nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale (clearance della creatinina (CLCR) < 15 ml/min/1,73 m²), a causa delle condizioni cliniche e della limitata disponibilità di dati, il farmaco deve essere utilizzato con cautela e con un attento monitoraggio durante il trattamento (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Dati preclinici di sicurezza»).

Pazienti anziani. Non sono disponibili raccomandazioni specifiche per l’aggiustamento della dose di Cabazitaxel Accord nei pazienti anziani (vedere anche le sezioni «Farmacocinetica», «Dati preclinici di sicurezza» e «Effetti indesiderati»).

Associazione con altri medicinali. Si deve evitare l’associazione con medicinali che sono potenti induttori o potenti inibitori del CYP3A (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Dati preclinici di sicurezza»).

Bambini. Il medicinale Cabazitaxel Accord non è indicato per l’uso nei bambini. La sicurezza e l’efficacia del medicinale nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite.

Modalità di somministrazione. Il medicinale Cabazitaxel Accord è destinato alla somministrazione endovenosa.

Precauzioni da adottare prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale. Il medicinale Cabazitaxel Accord deve essere manipolato esclusivamente da personale appositamente addestrato alla gestione di agenti citotossici. Il personale in stato di gravidanza non deve essere coinvolto nella manipolazione del medicinale. Precauzioni particolari relative alla manipolazione del medicinale Cabazitaxel Accord sono descritte nel paragrafo «Misure precauzionali particolari per lo smaltimento e altre manipolazioni del medicinale».

Le istruzioni per la preparazione e la somministrazione del farmaco sono riportate nel paragrafo «Misure precauzionali particolari per lo smaltimento e altre manipolazioni del medicinale».

Misure precauzionali particolari per lo smaltimento e altre manipolazioni del medicinale. Come per qualsiasi altro agente antineoplastico, si deve prestare attenzione durante la manipolazione e la preparazione delle soluzioni di Cabazitaxel Accord, utilizzando dispositivi di chiusura ermetica, dispositivi di protezione individuale (ad esempio guanti) e procedure di preparazione adeguate. In caso di contatto con la pelle in qualsiasi fase della manipolazione, lavare immediatamente e accuratamente con acqua e sapone. In caso di contatto con le membrane mucose, risciacquare immediatamente e accuratamente con acqua.

Preparazione della soluzione per somministrazione endovenosa

È VIETATO utilizzare il medicinale in combinazione con altri medicinali contenenti cabazitaxel a concentrazioni diverse. Il medicinale Cabazitaxel Accord contiene 20 mg/ml di cabazitaxel (volume nominale di almeno 3 ml).

Ogni flaconcino è monouso e deve essere utilizzato immediatamente. Qualsiasi soluzione non utilizzata deve essere smaltita. Per somministrare la dose prescritta potrebbe essere necessario più di un flaconcino di Cabazitaxel Accord.

La diluizione deve essere effettuata in condizioni asettiche per la preparazione della soluzione per infusione.

Preparazione della soluzione per infusione

La soluzione per infusione deve essere utilizzata immediatamente. Tuttavia, se conservata secondo le condizioni descritte nella sezione «Periodo di validità», la soluzione rimane utilizzabile per un ulteriore periodo di tempo.

Durante l'infusione si raccomanda l'uso di un filtro integrato con diametro nominale dei pori di 0,22 μm (che può essere indicato anche come 0,2 μm).

Non devono essere utilizzati contenitori per infusione contenenti PVC né sistemi per infusione contenenti poliuretano per la preparazione e la somministrazione del medicinale Cabazitaxel Accord.

È vietato miscelare il medicinale Cabazitaxel Accord con qualsiasi altro medicinale, eccetto quelli indicati precedentemente.

Tutto il volume non utilizzato del medicinale o i rifiuti devono essere smaltiti in conformità ai requisiti locali.

Bambini.

La sicurezza ed efficacia del medicinale Cabazitaxel Accord nei bambini (di età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite.

Sovradosaggio.

Non esistono antidoti noti per il cabazitaxel. Le complicazioni previste in caso di sovradosaggio possono includere l'aggravamento delle reazioni avverse, come soppressione del midollo osseo e disturbi gastrointestinali. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere ricoverato in un reparto specializzato e mantenuto sotto stretta sorveglianza. Non appena riconosciuto il sovradosaggio, deve essere iniziata tempestivamente una terapia con G-CSF. Devono essere adottate anche altre misure sintomatiche appropriate.

Effetti indesiderati.

Descrizione sintetica del profilo di sicurezza

La sicurezza dell'uso di cabazitaxel in associazione con prednisone o prednisolone è stata valutata in 3 studi randomizzati, aperti, controllati (TROPIC, PROSELICA e CARD), ai quali hanno partecipato 1092 pazienti affetti da carcinoma prostatico metastatico resistente agli ormoni, trattati con 25 mg/m² di cabazitaxel una volta ogni 3 settimane. I pazienti hanno ricevuto in media da 6 a 7 cicli di trattamento con cabazitaxel.

La frequenza, ottenuta dall'analisi combinata di questi 3 studi, è riportata di seguito e nel relativo elenco (vedere tabella 6).

I principali effetti indesiderati di qualsiasi grado osservati sono stati: anemia (99,0%), leucopenia (93,0%), neutropenia (87,9%), trombocitopenia (41,1%), diarrea (42,1%), affaticamento (25,0%) e astenia (15,4%). Gli effetti indesiderati più comuni di grado ≥ III, verificatisi in almeno il 5% dei pazienti trattati con cabazitaxel, sono stati neutropenia (73,1%), leucopenia (59,5%), anemia (12,0%), neutropenia febbrile (8,0%) e diarrea (4,7%).

L’interruzione del trattamento a causa di effetti indesiderati si è verificata con una frequenza simile nei 3 studi (18,3% nello studio TROPIC, 19,5% nello studio PROSELICA e 19,8% nello studio CARD) nei pazienti trattati con cabazitaxel. Gli effetti indesiderati più comuni (> 1,0%) che hanno portato all’interruzione del trattamento con cabazitaxel sono stati ematuria, aumento dell’affaticamento e neutropenia.

Gli effetti indesiderati sono riportati nella tabella 6 secondo le classi di organi e sistemi MedDRA e la frequenza di comparsa. All’interno di ogni gruppo per frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità. La gravità degli effetti indesiderati è stata definita secondo i criteri CTCAE 4.0 (grado ≥ III = G ≥ 3). La frequenza è definita come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 a < 1/10), non comune (≥ 1/1000 a < 1/100), raro (≥ 1/10000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 6

Effetti indesiderati e alterazioni ematiche osservati con l’uso di cabazitaxel in associazione con prednisone o prednisolone nello studio di analisi combinata (n = 1092)

a In base alla valutazione dei parametri di laboratorio.

* Vedere la descrizione dettagliata più avanti.

Descrizione degli effetti indesiderati selezionati

Neutropenia e manifestazioni cliniche associate

L'incidenza di neutropenia di grado ≥ III in base ai dati di laboratorio è stata dell'81,7%. L'incidenza degli effetti indesiderati di neutropenia con manifestazioni cliniche e di neutropenia febbrile è stata rispettivamente del 21,3% e del 7,5%. La neutropenia è stata l'effetto indesiderato più comune che ha portato all'interruzione del trattamento (2,4%). Le complicanze neutropeniche hanno incluso infezioni neutropeniche (0,5%), sepsi neutropenica (0,8%) e shock settico (1,1%), che in alcuni casi hanno portato a esiti letali. È stato dimostrato che l'uso di G-CSF riduce l'incidenza e la gravità della neutropenia (vedi sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Modalità di somministrazione e dosi»).

L'incidenza di neutropenia di grado ≥ III in base ai dati di laboratorio variava a seconda dell'uso di G-CSF, oscillando dal 44,7% al 76,7%. L'incidenza più bassa si è verificata quando G-CSF è stato utilizzato a scopo profilattico: l'incidenza di neutropenia febbrile di grado ≥ 3 variava tra il 3,2% e l'8,6%.

Complicanze neutropeniche (in particolare neutropenia febbrile, infezioni/sepsi neutropeniche e colite neutropenica), che in alcuni casi hanno portato a esiti letali, sono state registrate nel 4,0% dei pazienti con profilassi primaria mediante G-CSF e nel 12,8% dei pazienti negli altri casi.

Disturbi cardiaci e aritmie

Secondo i risultati di un'analisi combinata, i disturbi cardiaci sono stati osservati nel 5,5% dei pazienti, di cui l'1,1% ha sviluppato aritmie di grado ≥ III. L'incidenza di tachicardia nel gruppo trattato con cabazitaxel è stata dell'1,0%, con meno dello 0,1% di casi di grado ≥ III. L'incidenza di aritmia fibrillante nel gruppo trattato con cabazitaxel è stata dell'1,3%. Sono stati osservati due casi (0,2%) di insufficienza cardiaca, uno dei quali con esito fatale. È stato riportato un caso fatale di fibrillazione ventricolare (0,3%) e arresto cardiaco in tre pazienti (0,5%). Nessuno di questi eventi è stato considerato dal ricercatore come correlato all'assunzione di cabazitaxel.

Ematuria

Nell'analisi combinata, l'incidenza di ematuria di qualsiasi grado è stata del 18,8% con una dose di 25 mg/m² (vedi sezione «Farmacodinamica»). Cause di distorsione dei risultati durante la registrazione, tra cui il progresso della malattia, l'uso di dispositivi tecnici, infezioni o terapia con anticoagulanti/NSAID/acido acetilsalicilico, sono state identificate in quasi la metà dei casi.

Altre alterazioni dei parametri di laboratorio

L'incidenza di anemia di grado ≥ III e l'aumento dei livelli di AST, ALT e bilirubina, in base all'analisi delle alterazioni dei parametri di laboratorio, è stata rispettivamente del 12,0%, 1,3%, 1,0% e 0,5%.

Disturbi gastrointestinali

Sono stati riportati casi di sviluppo di colite (inclusa enterocolite e enterocolite neutropenica) e gastrite. Sono stati osservati anche casi di emorragia gastrointestinale, perforazione gastrointestinale e ileo (ostruzione intestinale) (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Disturbi del sistema respiratorio

Sono stati registrati casi di polmonite interstiziale/polmonite e malattia polmonare interstiziale, che possono avere esito fatale; l'incidenza è sconosciuta (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Disturbi renali e del sistema urinario

Sono stati riportati casi non comuni di cistite dovuti al fenomeno di recidiva della reazione infiammatoria in aree precedentemente irradiate, inclusi casi di cistite emorragica.

Popolazione pediatrica

Vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi».

Altre popolazioni particolari

Pazienti anziani

Dei 1092 pazienti che hanno ricevuto cabazitaxel negli studi sul cancro alla prostata, 755 avevano un'età pari o superiore a 65 anni, inclusi 238 pazienti con età pari o superiore a 75 anni.

Le seguenti reazioni avverse sono state riportate con una frequenza maggiore di almeno il 5% nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni rispetto ai pazienti più giovani: affaticamento aumentato (33,5% vs 23,7%), astenia (23,7% vs 14,2%), stitichezza (20,4% vs 14,2%) e dispnea (10,3% vs 5,6%).

La neutropenia (90,9% vs 81,2%) e la trombocitopenia (48,8% vs 36,1%) sono state osservate anch'esse con una frequenza superiore del 5% nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni rispetto ai pazienti più giovani. La neutropenia di grado ≥ III e la neutropenia febbrile sono state riportate con frequenza maggiore nei due gruppi d'età (rispettivamente del 14% e del 4% in più nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni rispetto ai pazienti più giovani) (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: http://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità.

Flaconi non aperti

3 anni.

Dopo l'apertura

Ogni flacone è destinato a un solo uso e deve essere utilizzato immediatamente dopo l'apertura. Se il medicinale non viene utilizzato immediatamente dopo l'apertura, l'utente è responsabile della durata e delle condizioni di conservazione dei flaconi aperti.

Dopo la diluizione finale nel sacchetto/flacone per infusione

È stato dimostrato che la soluzione per infusione rimane chimicamente e fisicamente stabile per 8 ore (inclusa 1 ora di infusione) se conservata a temperatura ambiente (15 – 30 °C) e per 48 ore se la soluzione per infusione è conservata refrigerata (inclusa 1 ora di infusione).

Dal punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione deve essere utilizzata immediatamente. Se non viene utilizzata immediatamente dopo la preparazione, l'utente è responsabile della durata e delle condizioni di conservazione. Generalmente può essere conservata per non più di 24 ore a una temperatura di 2 – 8 °C, salvo nei casi in cui la diluizione sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e validate.

Condizioni di conservazione.

Il medicinale non richiede condizioni particolari di conservazione in relazione alla temperatura. Per proteggerlo dalla luce, conservare nella confezione originale. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, salvo quanto indicato nella sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso».

Non utilizzare contenitori per infusione in polivinilcloruro né kit per infusione in poliuretano per la preparazione e la somministrazione della soluzione per infusione.

Confezionamento. 3 ml (60 mg/3 ml) in un flacone, 1 flacone per confezione.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Polonia / ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.

Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio. Accord Healthcare S.L.U.

Le richieste relative a qualità non conforme del medicinale, problemi relativi alla sicurezza d'uso, uso improprio del medicinale o reclami sono accettate 24 ore su 24 (24/7) al numero: +380993100335 oppure via posta elettronica all'indirizzo: [email protected].

Indirizzo del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6° piano, 08039 Barcellona, Spagna / World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6a planta, 08039 Barcelona, Spain.