Изониазид

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ИЗОНИАЗИД (ISONIAZID)

Состав:

действующее вещество: изониазид;

1 таблетка содержит изониазида (в пересчете на сухое вещество) 100 мг или 200 мг;

вспомогательные вещества: повидон, крахмал кукурузный, кросповидон, стеарат кальция.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 100 мг: таблетки круглой формы, белого или почти белого цвета, с двояковыпуклой поверхностью;

таблетки по 200 мг: таблетки круглой формы, белого или почти белого цвета, с плоской поверхностью, со скругленными краями (с фаской) и риской.

Фармакотерапевтическая группа. Противотуберкулезные средства. Код АТХ J04A C01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Изониазид обладает высокой бактериостатической активностью в отношении размножающихся микобактерий туберкулеза, менее эффективен в отношении бактерий, находящихся в состоянии покоя. Механизм его действия связан с подавлением синтеза длинноцепочечных миколовых кислот, которые являются компонентами клеточной стенки микобактерий. Препарат подавляет рост микобактерий у человека при концентрации 0,03 мкг/мл. На другие распространенные возбудители инфекционных заболеваний препарат выраженного химиотерапевтического влияния не оказывает.

Фармакокинетика.

Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, легко проникает через гематоэнцефалический барьер и обнаруживается в различных тканях и жидкостях организма. После приема внутрь максимальная концентрация в крови наблюдается через 1–4 часа, туберкулостатическая концентрация в крови после приема в разовой дозе сохраняется 6–24 часа.

Выводится преимущественно почками. По количеству выделяющегося с мочой активного изониазида относительно принятой дозы пациентов делят на «медленных» и «быстрых» инактиваторов. К первой категории относят пациентов, у которых с мочой выделяется до 10 % изониазида в сутки, ко второй — более 10 % в сутки.

Период полувыведения изониазида из плазмы крови при быстром ацетилировании составляет 0,5–1,6 часа, при медленном — 2–4 часа, при почечной недостаточности — 2–5 часов, при тяжелой почечной недостаточности — 5–7 часов.

Клинические характеристики.

Показания.

• В комбинации с 3–4 другими противотуберкулезными препаратами — для лечения активного туберкулеза всех форм и локализаций;
• в виде монотерапии — для лечения латентной туберкулезной инфекции и профилактики туберкулеза у лиц, имевших или имеющих тесный контакт с больными туберкулезом.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к изониазиду или другим компонентам препарата;
• эпилепсия, склонность к судорожным припадкам;
• тяжелые психозы (в т.ч. в анамнезе);
• полиомиелит (в т.ч. ранее перенесенный);
• токсический гепатит в анамнезе вследствие применения производных гидразина изоникотиновой кислоты (фтивазид);
• острая печеночная и/или почечная недостаточность;
• выраженный атеросклероз;
• в дозах свыше 10 мг/кг массы тела — при легочно-сердечной недостаточности III степени, артериальной гипертензии II–III стадии, ишемической болезни сердца, заболеваниях нервной системы, хронической почечной недостаточности, гепатите в период обострения, циррозе печени, бронхиальной астме, псориазе, экземе в фазе обострения, гипотиреозе, микседеме.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

При назначении изониазида пациентам с медленной инактивацией препарата, которые одновременно получают парааминосалициловую кислоту, концентрация препарата в тканях может быть повышена, что увеличивает риск развития побочных эффектов.

Для усиления эффективности изониазид следует применять в комбинации с другими противотуберкулезными лекарственными средствами (например, рифампицин, этамбутол, пиразинамид), а при смешанной инфекции — одновременно с антибиотиками широкого спектра действия: фторхинолонами (например, офлоксацин, ципрофлоксацин), сульфаниламидами (например, ко-тримоксазол), макролидами (например, кларитромицин, азитромицин, рокситромицин).

Изониазид замедляет печеночный метаболизм некоторых лекарственных препаратов, что может привести к увеличению их токсичности. К таким препаратам относятся: карбамазепин, примидон, фенитоин, диазепам, триазолам, хлорзоксазон, дисульфирам.

Потенциально гепатотоксичные и нейротоксичные средства (включая этанол, рифампицин, парацетамол) — повышается вероятность развития токсического гепатита и нейропатии (с парацетамолом увеличивается риск развития гепатотоксического действия).

Длительное применение изониазида может снижать плазменный клиренс и увеличивать продолжительность действия алфетанила.

Одновременное применение изониазида:

с леводопой — снижение ее терапевтического эффекта;

с рифампицином — повышение риска поражения печени;

с глюкокортикостероидами — повышается метаболизм и элиминация изониазида;

с итраконазолом — возможно значительное снижение его концентрации в сыворотке крови и отсутствие терапевтического эффекта. Одновременное применение не рекомендуется;

с кетоконазолом — возможно снижение уровня кетоконазола в сыворотке крови: следует контролировать концентрацию препарата в крови и при необходимости увеличить дозировку;

с ацетаминофеном — усиливается токсичность последнего за счет генерации и накопления токсичных метаболитов в печени, что может привести к серьезным побочным реакциям;

с теофиллином — возрастает концентрация теофиллина в плазме крови: необходимо контролировать уровень теофиллина в крови и соответствующим образом корректировать дозы препарата;

с валпроатом — возрастает концентрация валпроата в плазме крови: дозы валпроата следует корректировать;

со ставудином — повышенный риск дистальной сенсорной нейропатии;

с циклосерином — повышенный риск токсического влияния на центральную нервную систему (ЦНС);

с этосуксимидом — угнетение метаболизма этосуксимида (повышение концентрации в плазме крови и риск токсичности);

с изофлюраном — повышенный риск гепатотоксичности;

с зальцитабином — у ВИЧ-инфицированных пациентов клиренс изониазида удваивается, поэтому необходимо контролировать концентрацию изониазида и зальцитабина для обеспечения эффективности лечения;

с витамином В6 и глутаминовой кислотой — снижается вероятность побочных эффектов изониазида;

с дифенином — усиливаются противоаритмические свойства дифенина;

с антацидами — снижение абсорбции изониазида (интервал между их приемом должен составлять не менее 1 часа);

с непрямыми антикоагулянтами, ингибиторами моноаминооксидазы (МАО) — изониазид потенцирует эффекты этих препаратов (в т.ч. токсические);

с фенобарбиталом — возможно усиление гепатотоксичности;

с аминазином — возможно ухудшение метаболизма изониазида. Состояние пациентов следует контролировать на предмет токсического действия со стороны изониазида;

с галоперидолом — возможно повышение плазменного уровня галоперидола. Необходимо корректировать дозу галоперидола;

с антикоагулянтами (производные кумарина или индандиона, например, варфарин) — возможно угнетение ферментативного метаболизма антикоагулянтов, что приводит к увеличению их концентрации в плазме крови и повышенному риску кровотечений. Следует тщательно контролировать протромбиновое время;

с энфлюраном — изониазид может увеличивать образование потенциально нефротоксичных неорганических фторидов — метаболитов энфлюрана;

с прокаинамидом — увеличивается плазменная концентрация изониазида. Необходим мониторинг состояния пациентов на предмет токсического действия со стороны изониазида;

с кортикостероидами (например, преднизолон) — необходимо корректировать дозу изониазида;

с гидроксидом алюминия — ухудшается всасывание изониазида. При терапии изониазидом следует применять лекарственные средства, подавляющие секрецию кислоты, или антациды, не содержащие гидроксид алюминия.

Метаболизм изониазида и его метаболита — ацетилизониазида — не изменяется при употреблении алкоголя, однако возможно его увеличение у хронических алкоголиков.

Также возможна взаимодействие изониазида с продуктами питания, содержащими гистамин и тирозин (твердый сыр, красное вино, тунец, тропические рыбы): могут развиться побочные реакции, такие как головная боль, потливость, ощущение сердцебиения, приливы, артериальная гипотензия.

Особенности применения.

При монотерапии изониазидом формируются устойчивые штаммы микобактерий, поэтому его следует применять в комбинации с другими противотуберкулезными средствами. Необходимо правильно подбирать дозу в зависимости от способности инактивировать изониазид. Перед назначением изониазида целесообразно определять скорость его инактивации по содержанию активных веществ в крови и моче. Пациентам с быстрой инактивацией изониазида его следует назначать в более высоких дозах. Для уменьшения побочных эффектов одновременно с изониазидом назначают пиридоксина гидрохлорид (перорально или внутримышечно) или глутаминовую кислоту, тиамина хлорид или тиамина бромид (внутримышечно), натриевую соль АТФ.

При смешанной инфекции одновременно с изониазидом следует назначать антибиотики широкого спектра действия, фторхинолоны, сульфаниламиды.

Во время лечения необходим контроль врача, регулярное проведение офтальмологического обследования. В первый месяц обследования следует проводить не реже 2 раз, затем — 1 раз в месяц.

У всех пациентов во время лечения следует контролировать функцию печени.

Пациентам с нарушениями функции печени следует соблюдать специальные меры предосторожности. Любое ухудшение функции печени у этих пациентов является показанием для прекращения лечения. Если уровень АСТ в сыворотке крови повышается более чем в три раза или увеличивается уровень билирубина, прием препарата необходимо прекратить.

При появлении первых симптомов гепатита (ощущение недомогания, утомляемость, тошнота, отсутствие аппетита) лечение должно быть немедленно прекращено.

Следует быть осторожными при назначении изониазида пациентам, страдающим сахарным диабетом, хроническим алкоголизмом; при тяжелых нарушениях функций печени или почек; пациентам, принимающим другие потенциально гепатотоксичные препараты.

Риск гепатотоксичности, индуцированной изониазидом, возрастает у пациентов в возрасте старше 35 лет, особенно у женщин, у лиц с медленной инактивацией препарата, у ВИЧ-инфицированных, у пациентов, страдающих недоеданием, у пациентов с нейропатией.

Изониазид не следует назначать лицам с тяжелыми побочными реакциями на лекарственные средства, включая медикамент-индуцированные заболевания печени.

У больных сахарным диабетом возможен положительный результат глюкозурического теста.

Пациентам, у которых имеется риск развития нейропатии или дефицита пиридоксина (больные диабетом, хроническим алкоголизмом, пациенты с гипотрофией, с терминальной стадией почечной недостаточности, беременные, ВИЧ-инфицированные), следует назначать пиридоксин.

Изониазид не следует принимать во время еды. Исследования показали, что биодоступность изониазида значительно снижается при применении вместе с пищей.

Во время лечения следует избегать употребления алкогольных напитков.

Применение в период беременности или лактации.

Применение изониазида в период беременности возможно с учетом соотношения польза/риск в дозе до 10 мг/кг массы тела в сутки. При этом необходимо учитывать, что изониазид проникает через плаценту и может вызвать развитие миеломенингоцеле и гипоспадии, геморрагий (вследствие гиповитаминоза К), задержку психомоторного развития плода.

Изониазид проникает в грудное молоко, поэтому, учитывая вероятность развития гепатита и периферических невритов у ребенка, необходимо решить вопрос о прекращении грудного вскармливания или прекращении применения препарата.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Следует учитывать вероятность развития побочных эффектов со стороны нервной системы, которые могут повлиять на способность концентрировать внимание и скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Суточную и курсовую дозы устанавливать индивидуально в зависимости от течения и формы заболевания, степени инактивации изониазида, эффективности терапии и переносимости препарата. Изониазид применять внутрь до еды или через 30–40 минут после приема пищи.

Взрослым и детям в возрасте от 4 лет назначать в суточной дозе 5 мг/кг массы тела 1 раз в сутки при ежедневном применении или 10 мг/кг массы тела при прерывистом приёме (3 раза в неделю). Максимальная суточная доза для взрослых — 600 мг, для детей — 500 мг.

Лечение активного туберкулёза продолжается 6–8 месяцев, для профилактики препарат принимают 2–3 месяца.

Дети.

В данной лекарственной форме изониазид назначают детям в возрасте от 4 лет.

Передозировка.

Симптомы: при передозировке в течение 30 минут до 3 часов после приёма препарата могут появиться: нарушения функции желудочно-кишечного тракта (включая печень) — тошнота, рвота, анорексия; нейротоксические проявления — головокружение, лихорадка, головная боль, судороги, нарушения зрения и слуха, вялость, дезориентация, гиперрефлексия, невнятная речь, ступор, зрительные галлюцинации. Со временем может развиться респираторный дистресс-синдром, кома. При лабораторных исследованиях типичны: наличие ацетона в моче, тяжёлый метаболический ацидоз, гипергликемия, глюкозурия.

Лечение: вызывание рвоты, промывание желудка с помощью зонда, введение активированного угля в течение 2–3 часов после приёма. Далее проводить поддерживающее лечение: вводить внутривенно пиридоксин, повторяя введение при необходимости каждые 5–30 минут. Гемодиализ эффективно выводит изониазид из крови (до 73 % изониазида за один пятичасовой сеанс). При судорогах следует применять диазепам, раствор сульфата магния, витамин В₆, при нарушении функции печени — метионин, липамид, АТФ, витамин В₁₂.

Дальнейшее лечение должно предусматривать особое внимание к мониторингу/поддержанию вентиляции лёгких и коррекции метаболического ацидоза бикарбонатом натрия. Также эффективны форсированный диурез и перитонеальный диализ. Специфического антидота нет.

Побочные реакции.

У пациентов с замедленной инактивацией изониазида значительно повышается риск токсических проявлений препарата.

Пищеварительная система: тошнота, рвота, сухость во рту, дискомфорт в области живота, анорексия, запор, метеоризм, острый панкреатит.

Иммунная система: аллергические реакции, в т.ч. реакции гиперчувствительности, такие как лекарственная лихорадка, кожные высыпания (кореподобные, макулопапулезные дерматиты, пурпура или эксфолиативный дерматит), зуд кожи, интерстициальный пневмонит, лимфаденопатия и васкулит; возможное обострение симптомов системной красной волчанки или появление волчаночноподобного синдрома. Кожа и подкожная клетчатка: многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Нервная система: головная боль, головокружение, раздражительность, нервозность, нарушения сна, бессонница, парестезии, периферическая нейропатия/невриты, нарушения чувствительности.

Психические расстройства: психотические реакции (токсические психозы), начиная от незначительных изменений личности до выраженных психических расстройств, которые, как правило, исчезали после отмены препарата, увеличение частоты приступов у больных эпилепсией, подергивания мышц и судороги, гиперрефлексия, токсическая энцефалопатия, нарушения памяти, спутанность сознания, дезориентация, галлюцинации.

Органы чувств: неврит зрительного нерва, атрофия зрительного нерва, шум в ушах и потеря слуха у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности.

Дыхательная система, органы грудной клетки и средостения: пневмонит (аллергический).

Сердечно-сосудистая система: артериальная гипертензия, ощущение сердцебиения, боль за грудиной и в области сердца, усиление ишемии миокарда у лиц пожилого возраста.

Почки и мочевыделительная система: затрудненное мочеиспускание, задержка мочи; нефротоксичность, включая интерстициальный нефрит.

Гепатобилиарная система: поражение печени, повышение уровня сывороточных трансаминаз (АЛТ, АСТ), желтуха, гепатит, гепатит, ассоциированный с изониазидом (особенно у лиц с хроническими заболеваниями печени или у лиц, злоупотребляющих алкоголем), фульминантная печеночная недостаточность, которая может привести к развитию некроза печени (особенно у пациентов старше 35 лет), билирубинемия, билирубинурия.

Эндокринная система и нарушения метаболизма: дефицит пиридоксина, влияющий на превращение триптофана в никотиновую кислоту, пеллагра, синдром Кушинга, гипергликемия, метаболический ацидоз.

Репродуктивная система и функции молочных желез: гинекомастия у мужчин, меноррагии у женщин.

Кровь и лимфатическая система: гемолитическая и апластическая анемии, сидеробластная анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз, эозинофилия, лейкопения, нейтропения.

Опорно-двигательный аппарат: ревматоидный синдром, подергивания мышц.

Прочие: недомогание, слабость; «синдром отмены», включающий головную боль, бессонницу, раздражительность, нервозность, отек слизистой оболочки бронхов.

Как правило, побочные эффекты исчезают при снижении дозы или при временной паузе в применении лекарственного средства.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему фармаконадзора.

Срок годности. 6 лет.

Условия хранения. В оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере, по 5 блистеров в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Публичное акционерное общество «Научно-производственный центр «Борщаговский химико-фармацевтический завод».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 03134, г. Киев, ул. Мира, 17.