Izoniazyd

INSTRUKCJA dot. stosowania leku IZONIAZYD (ISONIAZID)

Skład:

substancja czynna: izoniazyd;

1 tabletka zawiera izoniazydu (w przeliczeniu na suchą substancję) 100 mg lub 200 mg;

substancje pomocnicze: powidon, skrobia kukurydziana, kroszpawidon, stearynian wapnia.

Postać farmaceutyczna. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 100 mg: tabletki o kształcie okrągłym, białe lub prawie białe, o powierzchni dwuwypukłej;

tabletki 200 mg: tabletki o kształcie okrągłym, białe lub prawie białe, o płaskiej powierzchni, z krawędziami ściętymi (z faską) i ryżkiem.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwbakteryjne przeciwbacillusowe. Kod ATX J04A C01.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Izoniazyd wykazuje wysoką aktywność bakteriostatyczną wobec rozmnażających się prątków gruźlicy, jest mniej skuteczny wobec bakterii przebywających w stanie spoczynku. Mechanizm działania związany jest z hamowaniem syntezy kwasów mikolowych o długim łańcuchu, które są składnikami ściany komórkowej prątków. Lek powstrzymuje wzrost prątków u ludzi przy stężeniu 0,03 μg/ml. Na inne powszechne patogeny infekcyjne lek nie wywiera wyraźnego wpływu chemioterapeutycznego.

Farmakokinetyka.

Dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, łatwo przenika przez barierę krew–mózg i pojawia się w różnych tkankach i płynach organizmu. Po podaniu doustnym maksymalne stężenie we krwi obserwuje się po 1–4 godzinach, stężenie tuberkulostatyczne we krwi po podaniu dawki pojedynczej utrzymuje się przez 6–24 godziny.

Wydalany głównie z moczem. Według ilości wydalonego z moczem aktywnego izoniazidu w stosunku do przyjętej dawki pacjentów dzieli się na „wolnych” i „szybkich” inaktywatorów. Do pierwszej kategorii zalicza się pacjentów, u których z moczem wydala się do 10% izoniazidu na dobę, do drugiej – powyżej 10% na dobę.

Okres półwydalenia izoniazidu z osocza krwi przy szybkim acetylowaniu wynosi 0,5–1,6 godziny, przy wolnym – 2–4 godziny, przy niewydolności nerek – 2–5 godzin, przy ciężkiej niewydolności nerek – 5–7 godzin.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

• W połączeniu z 3–4 innymi lekami przeciwbakteryjnymi przeciwgruźniczymi – w leczeniu aktywnego gruźlicy we wszystkich postaciach i lokalizacjach;
• jako monoterapia – w leczeniu utajonej infekcji gruźlicy oraz w profilaktyce gruźlicy u osób, które miały lub mają bliski kontakt z chorymi na gruźlicę.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na izoniazyd lub inne składniki leku;
• epilepsja, skłonność do napadów drgawkowych;
• ciężkie psychozy (w tym w wywiadzie);
• poliomyelitis (w tym przeszczepiona wcześniej);
• toksyczny zapalenienie wątroby w wywiadzie spowodowane stosowaniem pochodnych hydrazyny kwasu izonikotynowego (ftiwazyd);
• ostra niewydolność wątroby i/lub nerek;
• nasilony miażdżyca;
• w dawkach powyżej 10 mg/kg masy ciała – przy niewydolności serca-płuc III stopnia, nadciśnieniu tętniczym II–III stopnia, chorobie niedokrwiennego serca, chorobach układu nerwowego, przewlekłej niewydolności nerek, zapaleniu wątroby w okresie zaostrzenia, marskości wątroby, astmie oskrzelowej, łuszczycy, egzemie w fazie zaostrzenia, niedoczynności tarczycy, miksedemie.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

U pacjentów z powolną inaktywacją leku, stosowanym jednocześnie z kwasem paraaminosalicylowym, stężenie leku w tkankach może być podwyższone, co zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

W celu wzmocnienia skuteczności izoniazyd należy stosować w połączeniu z innymi lekami przeciwbakteryjnymi przeciwgruźniczymi (np. ryfampicyna, etambutol, pirazynamid), a przy infekcji mieszanej – jednocześnie z antybiotykami o szerokim spektrum działania: fluorochinolonami (np. ofloksacyna, cyfroksacyna), sulfonamidami (np. ko-trimoksazol), makrolidami (np. klaritromycyna, azytromycyna, roksytromycyna).

Izoniazyd opóźnia wątrobowy metabolizm niektórych leków, co może prowadzić do zwiększenia ich toksyczności. Do takich leków należą: karbamazepina, primidon, fenytion, diazepan, triazolam, chlorzoksazon, disulfiram.

Potencjalnie hepatotoksyczne i neurotoksyczne środki (w tym etanol, ryfampicyna, paracetamol) – zwiększa się prawdopodobieństwo rozwoju toksycznego zapalenia wątroby i neuropatii (z paracetamolem zwiększa się ryzyko rozwoju działania hepatotoksycznego).

Długotrwałe stosowanie izoniazydu może obniżać klirens osoczowy i wydłużać czas działania alfetanilu.

Jednoczesne stosowanie izoniazydu:

z lewodopą – zmniejszenie jej efektu terapeutycznego;

z ryfampicyną – zwiększone ryzyko uszkodzenia wątroby;

z glikokortykosteroidami – zwiększa się metabolizm i eliminacja izoniazydu;

z itраконazolem – możliwe istotne obniżenie jego stężenia w osoczu krwi i brak efektu terapeutycznego. Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane;

z ketoconazolem – możliwe zmniejszenie stężenia ketoconazolu w osoczu krwi: należy kontrolować stężenie leku we krwi i w razie potrzeby zwiększyć dawkowanie;

z acetaminofenem – zwiększa toksyczność tego ostatniego na skutek generowania i gromadzenia się toksycznych metabolitów w wątrobie, co może prowadzić do poważnych reakcji niepożądanych;

z teofiliną – zwiększa się stężenie teofiliny w osoczu krwi: należy kontrolować poziom teofiliny we krwi i odpowiednio dostosować dawki leku;

z walproatem – zwiększa się stężenie walproatu w osoczu krwi: dawki walproatu należy dostosować;

ze stewardyną – zwiększone ryzyko dystalnej neuropatii czuciowej;

z cykloserinem – zwiększone ryzyko toksycznego wpływu na ośrodkowy układ nerwowy (OUN);

z etosuksydymem – hamowanie metabolizmu etosuksydu (podwyższenie stężenia we krwi i ryzyko toksyczności);

z izofluranem – zwiększone ryzyko hepatotoksyczności;

z zalcytabinem – u pacjentów zakażonych HIV klirens izoniazydu podwaja się, dlatego należy kontrolować stężenie izoniazydu i zalcytabinu w celu zapewnienia skuteczności leczenia;

z witaminą B6 i kwasem glutaminowym – zmniejsza się prawdopodobieństwo działań niepożądanych izoniazydu;

z difenyłem – nasilają się właściwości przeciwarytmiczne difenyłu;

z lekarstwami przeciwwskazowymi – zmniejszenie wchłaniania izoniazydu (odstęp między ich przyjmowaniem powinien wynosić co najmniej 1 godzinę);

z lekarstwami przeciwkrzepliwymi pośrednimi, inhibitorami monoaminooksydazy (MAO) – izoniazyd potencjuje działanie tych leków (w tym toksyczne);

z fenobarbitalą – możliwe nasilenie hepatotoksyczności;

z aminazyną – możliwe pogorszenie metabolizmu izoniazydu. Stan pacjentów należy kontrolować pod kątem działania toksycznego ze strony izoniazydu;

z haloperydolem – możliwe podwyższenie stężenia haloperidolu we krwi. Należy dostosować dawkę haloperidolu;

z lekarstwami przeciwkrzepliwymi (pochodne kumaryny lub indandionu, np. warfaryna) – możliwe hamowanie enzymatycznego metabolizmu leków przeciwkrzepliwych, co prowadzi do zwiększenia stężenia we krwi z podwyższonym ryzykiem krwawienia. Należy dokładnie kontrolować czas protrombinowy;

z enfluranem – izoniazyd może zwiększać powstawanie potencjalnie nefrotoksycznych nieorganicznych fluoroków – metabolitów enfluranu;

z prokainamidem – zwiększa się stężenie izoniazydu we krwi. Wymagany jest monitoring stanu pacjentów pod kątem działania toksycznego ze strony izoniazydu;

z kortykosteroidami (np. prednizolon) – należy dostosować dawkę izoniazydu;

z wodorotlenkiem glinu – pogarsza się wchłanianie izoniazydu. Podczas terapii izoniazydem należy stosować leki obniżające kwasowość żołądka lub leki przeciwwskazowe nie zawierające wodorotlenku glinu.

Metabolizm izoniazydu i jego metabolitu – acetylioniazidu – nie zmienia się podczas spożycia alkoholu, ale może dojść do jego zwiększenia u przewlekłych alkoholików.

Możliwa jest również interakcja izoniazydu z produktami spożywczymi zawierającymi histaminę i tyraminę (twardy ser, czerwone wino, tuńczyk, ryby tropikalne): mogą wystąpić działania niepożądane, takie jak ból głowy, potliwość, uczucie przyspieszonego bicie serca, zaczerwienienie, niedociśnienie tętnicze.

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

Ze względu na możliwość powstawania odpornych szczepów mykobakterii w wyniku monoterapii izoniazydem, lek ten należy stosować w połączeniu z innymi lekami przeciwbakteryjnymi przeciwgruźliczymi. Należy odpowiednio dobrać dawkę w zależności od zdolności do inaktywacji izoniazydu. Przed włączeniem leczenia izoniazydem zaleca się oznaczenie szybkości jego inaktywacji poprzez oznaczenie stężenia substancji czynnych we krwi i w moczu. Pacjentom, u których występuje szybka inaktywacja izoniazydu, należy przepisać wyższe dawki. W celu zmniejszenia działań niepożądanych równocześnie z izoniazydem należy podawać hydrochloran pirydoksyny (doustnie lub w zastrzyku domięśniowym) lub kwas glutaminowy, chlorek tiaminy lub bromek tiaminy (domięśniowo), sól sodową ATP.

W przypadku infekcji mieszanej należy równocześnie z izoniazydem stosować antybiotyki o szerokim spektrum działania, fluorochinolony oraz sulfonamidy.

Podczas leczenia wymagana jest kontrola lekarza oraz regularne badania okulistyczne. W pierwszym miesiącu leczenia należy przeprowadzać badania nie rzadziej niż dwa razy, następnie – raz na miesiąc.

U wszystkich pacjentów podczas leczenia należy kontrolować funkcje wątroby.

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby należy zachować szczególne środki ostrożności. Każde pogorszenie funkcji wątroby u tych pacjentów stanowi wskazanie do przerwania leczenia. W przypadku wzrostu aktywności AST w surowicy krwi powyżej trzykrotnej wartości normy lub wzrostu stężenia bilirubiny należy przerwać przyjmowanie leku.

W przypadku pojawienia się pierwszych objawów zapalenia wątroby (uczucie niedoboru, zmęczenie, nudności, brak apetytu) leczenie należy natychmiast przerwać.

Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu izoniazydu pacjentom z cukrzycą, przewlekłym alkoholizmem, ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby lub nerek oraz pacjentom przyjmującym inne potencjalnie hepatotoksyczne leki.

Ryzyko hepatotoksyczności wywołanej przez izoniazyd wzrasta u pacjentów w wieku powyżej 35 lat, szczególnie u kobiet, u osób z powolną inaktywacją leku, u chorych zakażonych HIV, u pacjentów z niedożywieniem oraz u pacjentów z neuropatią.

Izoniazydu nie należy stosować osobom z ciężkimi reakcjami niepożądanymi na leki, w tym chorobami wątroby wywołanymi przez leki.

U chorych na cukrzycę możliwe są fałszywie dodatnie wyniki testu na glukozurię.

Pacjentom, u których istnieje ryzyko rozwoju neuropatii lub niedoboru pirydoksyny (chorzy na cukrzycę, z przewlekłym alkoholizmem, z hipotrofią, w terminalnym stadium niewydolności nerek, w ciąży, zakażeni HIV) należy podawać pirydoksynę.

Izoniazydu nie należy przyjmować podczas posiłków. Badania wykazały, że biodostępność izoniazydu istotnie zmniejsza się po podaniu razem z posiłkiem.

Podczas leczenia należy unikać spożycia napojów alkoholowych.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Stosowanie izoniazydu w okresie ciąży jest możliwe po uwzględnieniu stosunku korzyści do ryzyka w dawce do 10 mg/kg masy ciała na dobę. Należy jednak pamiętać, że izoniazyd przenika przez łożysko i może powodować rozwój mielomeningocele i hipospadii, krwawienia (na skutek niedoboru witaminy K) oraz opóźnienie rozwoju psychomotorycznego płodu.

Izoniazyd przenika do mleka matki, dlatego biorąc pod uwagę możliwość wystąpienia zapalenia wątroby i zapaleń nerwów obwodowych u niemowlęcia, należy rozważyć przerwanie karmienia piersią lub przerwanie stosowania leku.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia działań niepożądanych ze strony układu nerwowego, które mogą wpływać na zdolność koncentracji uwagi oraz szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkę dzienną i całkowitą dawkę kuracyjną ustala się indywidualnie, w zależności od przebiegu i formy choroby, stopnia inaktywacji izoniazydu, skuteczności terapii oraz tolerancji leku. IZONIAZYD stosuje się doustnie przed posiłkiem lub 30–40 minut po posiłku.

Dorosłym i dzieciom od 4. roku życia przepisuje się dawkę dzienną 5 mg/kg masy ciała 1 raz dziennie przy stosowaniu codziennym lub 10 mg/kg masy ciała przy stosowaniu intermitentnym (3 razy w tygodniu). Maksymalna dawka dzienna dla dorosłych to 600 mg, dla dzieci – 500 mg.

Leczenie aktywnego gruźlicy trwa 6–8 miesięcy, w celu profilaktyki lek stosuje się przez 2–3 miesiące.

Dzieci.

W tej postaci leku IZONIAZYD przepisuje się dzieciom od 4. roku życia.

Przedawkowanie.

Objawy: przy przedawkowaniu w ciągu 30 minut do 3 godzin po przyjęciu leku mogą wystąpić zaburzenia funkcji układu pokarmowego (w tym wątroby) – nudności, wymioty, anoreksja; objawy neurotoksyczne – zawroty głowy, gorączka, ból głowy, drgawki, zaburzenia wzroku i słuchu, osłabienie, dezorientacja, hiperrefleksja, niejasna mowa, stupor, halucynacje wzrokowe. W miarę postępu może rozwinąć się zespół ostrej niewydolności oddechowej (respiratory distress syndrome) i śpiączka. W badaniach laboratoryjnych typowe są: obecność acetonu w moczu, ciężki kwasobłonnik metaboliczny, hiperglikemia, glukozuria.

Leczenie: wywołanie wymiotów, przewodowe przemywanie żołądka, podanie węgla aktywowanego w ciągu 2–3 godzin po przyjęciu leku. Następnie stosuje się leczenie wspomagające: wstrzykiwanie dożylne pirydoksyny, w razie potrzeby powtarzane co 5–30 minut. Hemodializa skutecznie usuwa izoniazyd z krwi (do 73 % izoniazydu w ciągu jednej pięciogodzinnej sesji). W przypadku drgawek należy stosować diazepan, roztwór siarczanu magnezu, witaminę B6; przy zaburzeniach funkcji wątroby – metioninę, lipamid, ATP, witaminę B12.

Dalsze leczenie powinno obejmować szczególną uwagę na monitorowanie i wspomaganie wentylacji płuc oraz korektę kwasobłonniku metabolicznego za pomocą wodorowęglanu sodu. Również skuteczne są wymuszone moczowanie i dializa opłatkowa. Nie ma specyficznego antydota.

Działania niepożądane.

U pacjentów z opóźnioną inaktywacją izoniazydu istnieje znacznie zwiększony ryzyko wystąpienia toksycznych objawów leku.

Układ pokarmowy: nudności, wymioty, suchość w ustach, dyskomfort w jamie brzusznej, anoreksja, zaparcia, wzdęcia, ostry zapalenie trzustki.

Układ odpornościowy: reakcje alergiczne, w tym reakcje nadwrażliwościowe, takie jak gorączka lekowa, wysypka skórna (rumień typu różyczkowy, wykwity makularne i plamiste, purpura lub odłuszczający zapalenie skóry), świąd skóry, zapalenie interpaczkowe płuc, limfadenopatia i zapalenie naczyń; możliwe nasilenie objawów toczenia rumieniowatego układowego lub pojawienie się zespołu rumieniowatego.
Skóra i tkanka podskórna: zespół wielopostaciowej rumieniowatości, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne odłuszczeniowe zapalenie nabłonka.

Układ nerwowy: ból głowy, zawroty głowy, drażliwość, pobudzenie nerwowe, zaburzenia snu, bezsenność, parestezje, neuropatia obwodowa/zapalenia nerwów obwodowych, zaburzenia czucia.

Zaburzenia psychiczne: reakcje psychotyczne (toksyczne psychozy), od niewielkich zmian osobowości po poważne zaburzenia psychiczne, które zazwyczaj ustępowały po odstawieniu leku, nasilenie napadów u chorych na padaczkę, mimowolne skurcze mięśni i drgawki, nadreaktywność, toksyczna encefalopatia, zaburzenia pamięci, dezorientacja, zamroczenie świadomości, halucynacje.

Organy zmysłów: zapalenie nerwu wzrokowego, atrofia nerwu wzrokowego, szumy w uszach i utrata słuchu u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym.

Układ oddechowy, płuca i śródpiersze: zapalenie płuc (alergiczne).

Układ sercowo-naczyniowy: nadciśnienie tętnicze, uczucie przyspieszonego bicie serca, ból za mostkiem i w okolicy serca, nasilenie niedokrwienia mięśnia sercowego u osób starszych.

Układ moczowy: trudności z oddawaniem moczu, zatrzymanie moczu; nefrotoksyczność, w tym zapalenie nerek typu interpaczkowego.

Układ wątrobowo-żółciowy: uszkodzenie wątroby, podwyższenie stężenia aminotransferaz w surowicy (ALT, AST), żółtaczka, zapalenie wątroby, zapalenie wątroby związane z izoniazydem (szczególnie u osób z przewlekłymi chorobami wątroby lub nadużywających alkoholu), ostra niewydolność wątroby, która może prowadzić do martwicy wątroby (szczególnie u pacjentów powyżej 35. roku życia), bilirubinemia, bilirubinuria.

Układ endokrynny i zaburzenia metaboliczne: niedobór pirydoksyny, wpływający na przemianę tryptofanu w kwas nikotynowy, pelagra, zespół Cushinga, hiperglikemia, kwasica metaboliczna.

Układ rozrodczy i gruczoły mlekowe: ginekomastia u mężczyzn, nadmierna krwawa menstruacja u kobiet.

Krew i układ chłonny: anemia hemolityczna i aplastyczna, anemia sierpowata, trombocytopenia, agranulocytoza, eozynofilia, leukopenia, neutropenia.

Układ ruchu: zespół reumatoidalny, mimowolne skurcze mięśni.

Inne: niedyspozycja, osłabienie; „zespół odstawienia”, obejmujący ból głowy, bezsenność, drażliwość, pobudzenie nerwowe, obrzęk błony śluzowej oskrzeli.

Zazwyczaj działania niepożądane ustępują po zmniejszeniu dawki lub tymczasowej przerwie w stosowaniu leku.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku jest ważnym elementem. Pozwala to na ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w odniesieniu do danego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane poprzez krajowy system farmakonadzoru.

Okres ważności. 6 lat.

Warunki przechowywania. W opakowaniu pierwotnym w temperaturze nie wyższej niż 25°C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 tabletek w blistrze, 5 blisterów w pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. Otwarte Akcyjne Towarzystwo „Naukowo-Produkcyjny Ośrodek „Borczachowski Zakład Chemiczno-Farmaceutyczny”.

Siedziba producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

Ukraina, 03134, miasto Kijów, ul. Myru, 17.