Isoniazide

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ISONIAZIDE (ISONIAZIDE)

Composizione:

principio attivo: isoniazide;

1 compressa contiene isoniazide (in base alla sostanza secca) 100 mg oppure 200 mg;

eccipienti: povidone, amido di mais, crospovidone, stearato di calcio.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse da 100 mg: compresse di forma rotonda, di colore bianco o quasi bianco, con superficie biconvessa;

compresse da 200 mg: compresse di forma rotonda, di colore bianco o quasi bianco, con superficie piatta, bordi smussati (con bevel) e un solco.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antitubercolari. Codice ATC J04A C01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

L'isoniazide presenta un'elevata attività batteriostatica nei confronti dei micobatteri tubercolari in fase di moltiplicazione attiva, ed è meno efficace contro i batteri in stato di riposo. Il meccanismo d'azione è legato all'inibizione della sintesi degli acidi micolici a catena lunga, componenti della parete cellulare dei micobatteri. Il farmaco inibisce la crescita dei micobatteri nell'uomo a una concentrazione di 0,03 mcg/ml. Contro altri agenti patogeni infettivi comuni, il farmaco non esercita un effetto chemioterapico significativo.

Farmacocinetica.

Viene ben assorbito dal tratto gastrointestinale, penetra facilmente attraverso la barriera ematoencefalica ed è rinvenibile in vari tessuti e liquidi corporei. Dopo somministrazione orale, la concentrazione massima nel sangue si raggiunge entro 1-4 ore; la concentrazione tubercolostatica nel sangue persiste per 6-24 ore dopo una dose singola.

Viene eliminato principalmente attraverso i reni. In base alla quantità di isoniazide attivo eliminato con le urine rispetto alla dose assunta, i pazienti vengono classificati in "lenti" e "veloci" inattivatori. Alla prima categoria appartengono i pazienti che eliminano con le urine fino al 10% di isoniazide al giorno, alla seconda categoria quelli che ne eliminano oltre il 10% al giorno.

Il tempo di dimezzamento dell'isoniazide nel plasma sanguigno è di 0,5-1,6 ore in caso di acetilazione rapida, di 2-4 ore in caso di acetilazione lenta, di 2-5 ore in caso di insufficienza renale e di 5-7 ore in caso di grave insufficienza renale.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• In associazione con altri 3-4 farmaci antitubercolari – per il trattamento della tubercolosi attiva di ogni forma e localizzazione;
• come monoterapia – per il trattamento dell’infezione tubercolare latente e per la profilassi della tubercolosi in soggetti che sono stati o sono in stretto contatto con pazienti affetti da tubercolosi.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità all’isoniazide o ad altri componenti del medicinale;
• epilessia, predisposizione a crisi convulsive;
• psicosi gravi (anche in anamnesi);
• poliomielite (anche precedentemente contratta);
• epatite tossica in anamnesi dovuta all’uso di derivati dell’idrazina dell’acido isonicotinico (fthivazide);
• insufficienza epatica e/o renale acuta grave;
• marcato aterosclerosi;
• in dosi superiori a 10 mg/kg di peso corporeo in caso di insufficienza cardiopolmonare di III grado, ipertensione arteriosa di stadio II–III, cardiopatia ischemica, malattie del sistema nervoso, insufficienza renale cronica, epatite in fase di riacutizzazione, cirrosi epatica, asma bronchiale, psoriasi, eczema in fase di riacutizzazione, ipotiroidismo, mixedema.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Nel prescrivere l’isoniazide a pazienti con inattivazione lenta del farmaco, che assumono contemporaneamente acido paraamminosalicilico, la concentrazione tissutale del farmaco può aumentare, con conseguente incremento del rischio di effetti indesiderati.

Per potenziare l’efficacia, l’Isoniazide deve essere somministrata in combinazione con altri farmaci antitubercolari (ad esempio, rifampicina, etambutolo, pirazinamide) e, in caso di infezione mista, contemporaneamente a antibiotici a spettro ampio: fluorochinoloni (ad esempio , ofloxacina , ciprofloxacina) , sulfonamidi (ad esempio, co-trimossazolo), macrolidi (ad esempio, claritromicina, azitromicina, roxitromicina) .

L’isoniazide rallenta il metabolismo epatico di alcuni farmaci, il che può portare ad un aumento della loro tossicità. Tra questi farmaci vi sono: carbamazepina, primidone, fenitoina, diazepam, triazolam, clorozoxazone, disulfiram .

Farmaci potenzialmente epatotossici e neurotossici (incluso etanolo, rifampicina, paracetamolo) – aumenta la probabilità di sviluppare epatite tossica e neuropatia (con il paracetamolo aumenta il rischio di effetto epatotossico).

L’uso prolungato di isoniazide può ridurre il clearance plasmatico e aumentare la durata d’azione dell’alfetanile.

L’assunzione contemporanea di isoniazide:

con levodopa – riduzione del suo effetto terapeutico;

con rifampicina – aumento del rischio di danno epatico;

con glucocorticosteroidi – aumento del metabolismo e dell’eliminazione dell’isoniazide;

con itraconazolo – possibile riduzione significativa della sua concentrazione nel siero e mancata risposta terapeutica. L’uso concomitante non è raccomandato;

con ketoconazolo – possibile riduzione del livello di ketoconazolo nel siero: è necessario monitorare la concentrazione del farmaco nel sangue e, se necessario, aumentarne il dosaggio;

con acetaminofene – aumento della sua tossicità dovuta alla formazione e accumulo di metaboliti tossici nel fegato, con possibile insorgenza di gravi reazioni avverse;

con teofillina – aumento della concentrazione di teofillina nel plasma: è necessario monitorare il livello di teofillina nel sangue e regolare di conseguenza il dosaggio;

con valproato – aumento della concentrazione di valproato nel plasma: è necessario regolare le dosi di valproato;

con stavudina – aumento del rischio di neuropatia sensoriale distale;

con cicloserina – aumento del rischio di effetti tossici sul sistema nervoso centrale (SNC);

con etosuccimide – inibizione del metabolismo dell’etosuccimide (aumento della concentrazione nel plasma e rischio di tossicità);

con isoflurano – aumento del rischio di epatotossicità;

con zalcitabina – nei pazienti con infezione da HIV, il clearance di isoniazide raddoppia; pertanto è necessario monitorare le concentrazioni di isoniazide e zalcitabina per garantire l’efficacia del trattamento;

con vitamina B6 e acido glutammico – riduzione della probabilità di effetti indesiderati da isoniazide;

con difene – potenziamento delle proprietà antiaritmiche del difene;

con antiacidi – riduzione dell’assorbimento di isoniazide (l’intervallo tra le somministrazioni deve essere di almeno 1 ora);

con anticoagulanti indiretti, inibitori della monoaminoossidasi (MAO) – l’isoniazide potenzia gli effetti di questi farmaci (inclusi quelli tossici);

con fenobarbital – possibile potenziamento dell’epatotossicità;

con amitriptilina – possibile peggioramento del metabolismo dell’isoniazide. È necessario monitorare attentamente lo stato del paziente per effetti tossici da isoniazide;

con haloperidolo – possibile aumento del livello plasmatico di haloperidolo. È necessario regolare la dose di haloperidolo;

con anticoagulanti (derivati delle cumarine o degli indandioni , ad esempio warfarin) – possibile inibizione del metabolismo enzimatico degli anticoagulanti, con conseguente aumento della concentrazione nel plasma e maggior rischio di emorragie. È necessario monitorare attentamente il tempo di protrombina;

con enflurano – l’isoniazide può aumentare la formazione di fluoruri inorganici potenzialmente nefrotossici – metaboliti dell’enflurano;

con procainamide – aumento della concentrazione plasmatica di isoniazide. È necessario monitorare lo stato del paziente per effetti tossici da isoniazide;

con corticosteroidi (ad esempio, prednisolone) – è necessario regolare la dose di isoniazide;

con idrossido di alluminio – riduzione dell’assorbimento di isoniazide. Durante la terapia con isoniazide, è necessario utilizzare farmaci inibitori della produzione acida o antiacidi che non contengano idrossido di alluminio.

Il metabolismo dell’isoniazide e del suo metabolita acetilisoniazide non viene modificato dall’assunzione di alcol, ma può aumentare nei soggetti alcolisti cronici.

È inoltre possibile un’interazione tra isoniazide e alimenti contenenti istamina e tiramina (formaggi stagionati, vino rosso, tonno, pesci tropicali): possono manifestarsi reazioni avverse come cefalea, sudorazione, palpitazioni, vampate, ipotensione arteriosa.

Caratteristiche d'uso.

A causa della comparsa di ceppi di micobatteri resistenti durante la monoterapia con isoniazide, quest'ultima deve essere utilizzata in combinazione con altri agenti antitubercolari. È necessario scegliere accuratamente il dosaggio in base alla capacità di inattivare l'isoniazide. Prima di iniziare il trattamento con isoniazide, è opportuno determinare la velocità di inattivazione misurando i livelli di sostanze attive nel sangue e nelle urine. Nei pazienti con inattivazione rapida, l'isoniazide deve essere somministrata in dosi più elevate. Per ridurre gli effetti collaterali, contemporaneamente all'isoniazide vanno somministrati cloridrato di piridossina (per via orale o intramuscolare) oppure acido glutammico, cloruro di tiamina o bromuro di tiamina (per via intramuscolare), sale sodica dell'ATP.

In caso di infezione mista, insieme all'isoniazide devono essere somministrati antibiotici a spettro ampio, fluorochinoloni e sulfonamidi.

Durante il trattamento è necessario il controllo medico e esami oftalmologici regolari. Nel primo mese gli esami devono essere effettuati almeno due volte, successivamente una volta al mese.

In tutti i pazienti durante il trattamento deve essere monitorata la funzionalità epatica.

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica devono essere adottate misure precauzionali specifiche. Qualsiasi peggioramento della funzionalità epatica in questi pazienti rappresenta un'indicazione per l'interruzione del trattamento. Se il livello di AST nel siero aumenta di oltre tre volte il valore normale o se aumenta il livello di bilirubina, il farmaco deve essere sospeso.

Il trattamento deve essere interrotto immediatamente alla comparsa dei primi sintomi di epatite (malessere, affaticamento, nausea, perdita di appetito).

È necessario prestare attenzione quando si somministra isoniazide a pazienti affetti da diabete mellito, alcolismo cronico, gravi alterazioni della funzionalità epatica o renale, o a pazienti che assumono altri farmaci potenzialmente epatotossici.

Il rischio di epatotossicità indotta da isoniazide aumenta nei pazienti di età superiore a 35 anni, in particolare nelle donne, nei soggetti con inattivazione lenta del farmaco, nei pazienti con infezione da HIV, nei pazienti affetti da malnutrizione e in quelli con neuropatia.

L'isoniazide non deve essere somministrata a persone con gravi reazioni avverse ai farmaci, comprese le malattie epatiche indotte da farmaci.

Nei pazienti con diabete mellito è possibile un risultato positivo del test della glicosuria.

Ai pazienti con rischio di sviluppare neuropatia o carenza di piridossina (pazienti diabetici, con alcolismo cronico, con ipotrofia, con insufficienza renale allo stadio terminale, donne in gravidanza, pazienti con infezione da HIV) deve essere somministrata piridossina.

L'isoniazide non deve essere assunta durante i pasti. Studi hanno dimostrato che la biodisponibilità dell'isoniazide diminuisce significativamente quando assunta insieme al cibo.

Durante il trattamento si deve evitare l'assunzione di bevande alcoliche.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

L'uso di isoniazide durante la gravidanza è possibile considerando il rapporto rischio/beneficio, con un dosaggio massimo di 10 mg/kg di peso corporeo al giorno. In tale caso si deve considerare che l'isoniazide attraversa la placenta e può causare mielomeningocele e ipospadia, emorragie (a causa di carenza di vitamina K) e ritardo dello sviluppo psicomotorio del feto.

L'isoniazide passa nel latte materno; pertanto, considerata la possibile insorgenza di epatite e nevriti periferiche nel neonato, si dovrà decidere se interrompere l'allattamento al seno o la somministrazione del farmaco.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Si deve considerare la possibile insorgenza di effetti collaterali a carico del sistema nervoso che possono influire sulla capacità di concentrazione e sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

La dose giornaliera e la dose totale del ciclo terapeutico devono essere stabilite individualmente in base all'andamento e alla forma della malattia, al grado di inattivazione dell'isoniazide, all'efficacia della terapia e alla tollerabilità del farmaco. L'isoniazide deve essere assunta per via orale prima dei pasti o 30-40 minuti dopo il pasto.

Negli adulti e nei bambini a partire dai 4 anni di età, la dose giornaliera è di 5 mg/kg di peso corporeo, una volta al giorno in caso di somministrazione quotidiana, oppure di 10 mg/kg di peso corporeo in caso di somministrazione intermittente (3 volte alla settimana). La dose massima giornaliera per gli adulti è di 600 mg, per i bambini di 500 mg.

Il trattamento della tubercolosi attiva dura da 6 a 8 mesi; a scopo profilattico, il farmaco viene assunto per 2-3 mesi.

Neonati e bambini.

Nella presente forma farmaceutica, l'isoniazide è indicata per bambini a partire dai 4 anni di età.

Sovradosaggio.

Sintomi: in caso di sovradosaggio, da 30 minuti a 3 ore dopo l'assunzione del farmaco, possono manifestarsi disturbi a carico dell'apparato digerente (compreso il fegato) come nausea, vomito, anoressia; sintomi neurotossici come capogiri, febbre, cefalea, convulsioni, disturbi della vista e dell'udito, letargia, disorientamento, iperreflessia, linguaggio impastato, stordimento, allucinazioni visive. Nel tempo può svilupparsi una sindrome da distress respiratorio fino al coma. Gli esami di laboratorio mostrano generalmente: acetone nell'urina, grave acidosi metabolica, iperglicemia e glucosuria.

Trattamento: provocare il vomito, lavanda gastrica tramite sonda, somministrazione di carbone attivo entro 2-3 ore dall'assunzione. Successivamente, trattamento di supporto: somministrazione endovenosa di piridossina, da ripetere ogni 5-30 minuti se necessario. L'emodialisi è efficace nell'eliminare l'isoniazide dal sangue (fino al 73% dell'isoniazide entro una singola sessione di cinque ore). In caso di convulsioni, si devono utilizzare diazepam, solfato di magnesio, vitamina B6; in caso di alterazione della funzionalità epatica, metionina, lipamide, ATP, vitamina B12.

Il trattamento successivo deve prevedere particolare attenzione al monitoraggio e al supporto della ventilazione polmonare e alla correzione dell'acidosi metabolica con bicarbonato di sodio. Risultano inoltre efficaci la diuresi forzata e la dialisi peritoneale. Non esiste un antidoto specifico.

Effetti indesiderati.

Nei pazienti con inattivazione rallentata dell’isoniazide, il rischio di manifestazioni tossiche del farmaco è significativamente aumentato.

Sistema gastrointestinale: nausea, vomito, secchezza della bocca, disagio nell’area addominale, anoressia, stitichezza, meteorismo, pancreatite acuta.

Sistema immunitario: reazioni allergiche, comprese reazioni di ipersensibilità come febbre da farmaci, eruzioni cutanee (rash maculopapulare, morbilliforme, porpora o dermatite esfoliativa), prurito cutaneo, pneumonite interstiziale, linfoadenopatia e vasculite; possibile peggioramento dei sintomi di lupus eritematoso sistemico o insorgenza di sindrome da lupus. Pelle e tessuto sottocutaneo: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica.

Sistema nervoso: cefalea, vertigini, irritabilità, nervosismo, disturbi del sonno, insonnia, parestesie, neuropatia periferica/neuriti, alterazioni della sensibilità.

Disturbi psichici: reazioni psicotiche (psicosi tossiche), che vanno da lievi alterazioni della personalità fino a gravi disturbi mentali, solitamente regredienti alla sospensione del farmaco; aumento della frequenza delle crisi nei pazienti con epilessia, scosse muscolari e convulsioni, iperreflessia, encefalopatia tossica, disturbi della memoria, confusione mentale, disorientamento, allucinazioni.

Organi di senso: neurite del nervo ottico, atrofia del nervo ottico, acufene e perdita dell’udito nei pazienti in stadio terminale di insufficienza renale.

Sistema respiratorio, organi del torace e mediastino: pneumonite (di tipo allergico).

Sistema cardiocircolatorio: ipertensione arteriosa, palpitazioni, dolore retrosternale e toracico, aggravamento dell’ischemia miocardica negli individui di età avanzata.

Reni e sistema urinario: difficoltà nella minzione, ritenzione urinaria; nefrotossicità, inclusa nefrite interstiziale.

Sistema epatobiliare: danno epatico, aumento dei livelli sierici delle transaminasi (ALT, AST), ittero, epatite, epatite associata all’isoniazide (soprattutto in pazienti con malattie epatiche croniche o in soggetti che abusano di alcol), insufficienza epatica fulminante che può portare a necrosi epatica (in particolare nei pazienti di età superiore ai 35 anni), bilirubinemia, bilirubinuria.

Sistema endocrino e disturbi metabolici: carenza di piridossina, con conseguente alterazione della trasformazione del triptofano in acido nicotinico, pellagra, sindrome di Cushing, iperglicemia, acidosi metabolica.

Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie: ginecomastia negli uomini, menorragia nelle donne.

Sangue e sistema linfatico: anemie emolitica e aplastica, anemia sideroblastica, trombocitopenia, agranulocitosi, eosinofilia, leucopenia, neutropenia.

Apparato muscoloscheletrico: sindrome reumatoide, scosse muscolari.

Altri: malessere, debolezza; "sindrome da astinenza", che comprende cefalea, insonnia, irritabilità, nervosismo, edema della mucosa bronchiale.

Generalmente gli effetti indesiderati regrediscono con la riduzione della dose o con una temporanea interruzione del trattamento.

Segnalazione di sospette reazioni avverse.

La segnalazione di sospette reazioni avverse dopo l’autorizzazione del farmaco è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario devono segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa attraverso il sistema nazionale di farmacovigilanza.

Durata della validità. 6 anni.

Condizioni di conservazione. Nella confezione originale, a temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione. 10 compresse in blister, 5 blister in una confezione.

Categoria di fornitura. Su prescrizione medica.

Produttore. Public Joint Stock Company "Scientific and Production Center "Borshchahivskiy Chemical and Pharmaceutical Plant".

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 03134, Kiev, via Mira, 17.