Изофлуран

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ИЗОФЛУРАН (ISOFLURANE)

Состав:

действующее вещество: isoflurane;

1 флакон (100 мл или 250 мл) содержит изофлурана 100 %.

Лекарственная форма. Пары для ингаляции, жидкость 100 %.

Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная подвижная негорючая плотная жидкость.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства для общей анестезии. Галогенсодержащие углеводороды. Код АТХ N01A B06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Изофлуран — общий ингаляционный анестетик, обеспечивающий быструю индукцию анестезии, а также быстрое восстановление.

Как и все ингаляционные анестетики, изофлуран вызывает дозозависимое угнетение деятельности центральной нервной системы и церебрального метаболизма, при этом давление спинномозговой жидкости может повышаться за счёт церебральной вазодилатации. Изофлуран вызывает дозозависимое угнетение дыхания и снижение вентиляционного ответа на углекислый газ. Снижение артериального давления, возникающее во время анестезии изофлураном, происходит преимущественно за счёт периферической артериальной и венозной дилатации, в то время как частота сердечных сокращений и сердечный выброс хорошо контролируются до поддержания дыхательной концентрации, составляющей 2,5 %.

Фармакокинетика.

Изофлуран обладает очень низкой растворимостью в крови и тканях организма. Такие низкие показатели растворимости приводят к быстрому достижению альвеолярного парциального давления, достаточного для анестезии.

Биотрансформация изофлурана чрезвычайно низка, и лишь около 0,2 % введённого изофлурана выводится в виде метаболитов. Изофлуран метаболизируется до трифторуксусной кислоты и дифторометанола, который гидролизуется до муравьиной кислоты и фторид-иона. Период полувыведения фторида и органического фтора с мочой составляет 36 и 41 час соответственно.

Хотя пик концентрации неорганического фторида, образующегося в результате распада изофлурана, как правило, значительно ниже того уровня, который может вызвать нефротоксичность, данные о применении у пациентов с нарушённой функцией почек отсутствуют. Поэтому препарат следует применять с особой осторожностью у таких больных или у лиц, одновременно получающих нефротоксические препараты.

Клинические характеристики.

Показания.

Индукция и поддержание общей ингаляционной анестезии.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к изофлурану или к другим галогенсодержащим анестетикам. Подтвержденная или предполагаемая генетическая предрасположенность к злокачественной гипертермии (например, у пациентов с анамнезом злокачественной гипертермии, миопатией, такой как мышечная дистрофия, синдром Кинга, миотония, центроядерная миопатия).

Изофлуран нельзя применять пациентам, у которых выявлена желтуха и/или лихорадка неясного происхождения, пациентам с нарушениями функции печени или эозинофилией после введения изофлурана или другого галогенсодержащего анестетика.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Мышечные релаксанты

Изофлуран вызывает достаточное расслабление мышц для некоторых внутрибрюшных операций. Изофлуран совместим со всеми наиболее часто применяемыми миорелаксантами, действие которых он значительно усиливает. Эффект наиболее заметен в отношении недеполяризующих агентов, таким образом, в присутствии изофлурана следует применять более низкие дозы. Эффект недеполяризующих миорелаксантов можно устранить путем введения неостигмина, который не оказывает никакого влияния на расслабляющие свойства изофлурана.

Адреналин

Применение адреналина (эпинефрина) любым способом во время анестезии изофлураном может привести к наджелудочковой или желудочковой аритмии. При применении адреналина его количество должно быть ограничено максимумом 3 мкг/кг массы тела у пациентов с нормальной сердечной деятельностью и еще меньше — у пациентов с нарушениями сердечного ритма.

Одновременное применение других β-симпатомиметиков, таких как амфетамины, может привести к аритмии. Если возможно, следует прекратить прием адреналина или других

β-симпатомиметиков за несколько дней до операции.

Антагонисты кальция (и другие вазодилататоры)

Изофлуран может вызвать выраженное артериальное снижение давления у пациентов, получающих сопутствующую терапию антагонистами кальция, особенно из класса дигидропиридинов. У пациентов, постоянно принимающих другие вазодилататоры, такие как ингибиторы АПФ (например, каптоприл, эналаприл, лизиноприл), или α1-адреноблокаторы (например, празозин), может возникнуть непредсказуемая гипотензия при применении любого вида анестезии.

Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО)

Ингибиторы моноаминоксидазы усиливают эффекты общих анестетиков. Если возможно, пациенты должны прекратить прием ингибиторов МАО как минимум за 14 дней до предполагаемой операции.

β-блокаторы

Применение β-блокаторов в периперационный период уменьшает способность изофлурана увеличивать частоту сердечных сокращений. Таким образом, β-блокаторы, как правило, оказывают кардиопротекторное действие. Если потребуется увеличить частоту сердечных сокращений или сузить сосуды, следует применять соответствующие симпатомиметики. Полная история применения лекарственных средств всегда должна быть у анестезиолога.

Изониазид

Изониазид повышает активность ферментов. Пациенты, получающие изониазид, могут быть более чувствительны к токсическому действию на печень ингаляционных анестетиков. Если возможно, применение изониазида следует прекратить за неделю до операции.

Опиоидные анальгетики

Опиоидные анальгетики усиливают угнетающее действие изофлурана на дыхательную функцию.

Особенности применения.

Изофлуран — сильный депрессант дыхательной функции, и этот эффект усиливается при применении наркотической премедикации или одновременном приёме других респираторных депрессантов.

Изофлуран вызывает увеличение мозгового кровотока при глубоких уровнях анестезии (1,5 %), что может привести к повышению давления спинномозговой жидкости. При необходимости этого можно избежать или нейтрализовать действие препарата путём гипервентиляции пациента до или во время анестезии. Как и другие галогенсодержащие анестетики, изофлуран следует применять с осторожностью у пациентов с повышенным внутричерепным давлением. В таких случаях может потребоваться гипервентиляция.

Как и при применении всех галогенсодержащих анестетиков, к повторным анестезиям в течение короткого промежутка времени следует подходить с осторожностью, поскольку риск гепатотоксичности полностью не изучен. Опыт применения повторной анестезии ограничен.

Сообщалось о взаимодействии изофлурана с высохшими СО₂-абсорбентами при закрытой контурной анестезии с образованием угарного газа. Вдыхание оксида углерода может привести к образованию значительных уровней карбоксигемоглобина у пациентов. Карбоксигемоглобин оказывает токсическое действие даже при низких концентрациях и его трудно выявить с помощью стандартных анестезиологических мониторов, таких как пульсоксиметры. Прямое измерение карбоксигемоглобина следует проводить в случае, если пациент находится на закрытом контуре анестезии с сопутствующим агентом и развивается десатурация кислорода, не поддающаяся обычным терапевтическим мерам. Необходимо принять все возможные меры для предотвращения высыхания СО₂-абсорбентов.

Препарат следует применять с осторожностью пациентам с известными нарушениями функции печени.

Изофлуран — мощный системный дилататор коронарных артерий. Влияние на системное артериальное давление легко контролируется у здорового пациента, и препарат применяют, в частности, как средство индукции гипотензии. Однако феномен «ишемического воровства» означает, что изофлуран следует применять с осторожностью у пациентов с заболеваниями коронарных артерий. В частности, следует ожидать, что пациенты с субэндокардиальной ишемией будут более чувствительны к анестезии.

Применение препарата у детей может стимулировать выделение слюны и трахеобронхиального секрета, однако рефлексы глотки и гортани быстро угнетаются.

Поскольку уровни анестезии можно легко и быстро изменять при применении изофлурана, следует использовать только те испарители, которые вырабатывают предсказуемые концентрации с высокой степенью точности. Степень артериальной гипотензии и угнетения дыхания может дать определённое представление о глубине анестезии. Глубину анестезии изофлураном можно быстро изменить. Ритм сердца при применении препарата остаётся стабильным, однако спонтанное дыхание следует тщательно поддерживать при необходимости.

Изофлуран должен вводить только анестезиолог или в его присутствии и при наличии соответствующих приборов для анестезии и реанимационного оборудования.

В случае появления симптомов злокачественной гипертермии необходимо немедленно прекратить применение изофлурана, назначить дантролен внутривенно и провести поддерживающую терапию.

Применение ингаляционных анестетиков ассоциируется с редкими случаями повышения уровня калия в плазме крови, что может проявляться аритмиями; у детей были летальные исходы в послеоперационном периоде. Особенно чувствительны пациенты с латентными или явными нейромышечными заболеваниями, особенно с мышечной дистрофией Дюшенна.

В большинстве указанных случаев одновременно применяли сукцинилхолин. Также у этих пациентов наблюдалось значительное повышение уровня креатинфосфокиназы в плазме крови, в некоторых случаях — миоглобинурия. Несмотря на то, что эти проявления схожи с злокачественной гипертермией, ни у одного пациента не наблюдалось симптомов ригидности мышц или гиперметаболического состояния. Рекомендуется ранняя и интенсивная коррекция гиперкалиемии и лечение аритмий с последующим обследованием на наличие латентных нейромышечных заболеваний.

Применение в период беременности или лактации.

Недостаточно данных, чтобы оценить тератогенное действие препарата у человека. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Изофлуран не рекомендуется применять в течение I триместра беременности.

Если это возможно, следует избегать применения всех анестетиков в период беременности. Анестезию с изофлураном необходимо проводить с должной осторожностью с учётом соотношения польза/риск.

Имеются данные о применении изофлурана при беременности, акушерской анестезии и при оперативных акушерских вмешательствах, таких как кесарево сечение. Достаточный уровень анестезии при кесаревом сечении может поддерживаться в диапазоне 0,5–0,75 % изофлурана в смеси кислород/закись азота.

Наблюдались случаи повышенной кровопотери по сравнению с другими ингаляционными анестетиками (например, с галотаном) у пациентов, перенесших выскабливание матки или другие гинекологические хирургические процедуры.

При применении изофлурана в период лактации грудное вскармливание следует прервать до момента, когда препарат будет полностью выведен из организма.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Как и при применении других общих анестетиков, после анестезии изофлураном пациентам нельзя управлять автотранспортом или другими механизмами в течение 24 часов.

Способ применения и дозы.

Изофлуран имеет слабый острый эфирный запах, который может ограничивать скорость индукции газа, однако, несмотря на это, индукция и, в частности, восстановление происходят быстро.

Путь введения — ингаляционный. Использование специфических испарителей для изофлурана обеспечивает точный контроль вводимой концентрации анестетика.

Минимальная альвеолярная концентрация (МАК), стандартная мера активности анестетиков, составляет 1,15 % в чистом кислороде и снижается до 0,5 % при введении 70 % закиси азота у пациентов среднего возраста. Существуют возрастные различия: МАК значительно выше у детей и ниже у пожилых людей.

Минимальная альвеолярная концентрация (МАК)

Премедикация.

Выбор препарата для премедикации следует осуществлять в соответствии с потребностями пациента. Необходимо учитывать вентиляционное депрессивное действие изофлурана. Антихолинергические средства (например, атропин, гликопирролат) могут применяться по усмотрению анестезиолога для достижения эффектов в полости рта — уменьшения секреции, однако они могут усиливать слабые эффекты изофлурана в отношении увеличения частоты сердечных сокращений.

Индукция.

Поскольку изофлуран обладает умеренной силой проведения ингаляционной индукции, как правило, необходимо предварительное применение барбитуратов короткого действия или другого индукционного агента, вводимого внутривенно, для предотвращения кашля. Выделение слюны и кашель могут вызвать осложнения при индукции изофлураном у маленьких детей. Кроме того, изофлуран можно вводить с кислородом или со смесью кислорода с закисью азота.

Рекомендуется начинать индукцию изофлураном с концентрации 0,5 %. Концентрации 1,5–3 %, как правило, приводят к хирургической анестезии в течение 7–10 минут. Артериальное давление снижается во время индукции, однако это может быть компенсировано хирургической стимуляцией.

Поддержание.

Стабильная анестезия для операции с применением изофлурана поддерживается в концентрации от 1 % до 2,5 % в смеси кислород/70 % закиси азота. Дополнительная ингаляция изофлураном (от 0,5 % до 1 %) может потребоваться при более низких уровнях закиси азота или когда изофлуран применяется отдельно или со смесью воздух-кислород.

Во время поддержания анестезии в зависимости от глубины анестезии артериальное давление снижается. То есть артериальное давление находится в обратной зависимости от концентрации изофлурана. При отсутствии других осложняющих факторов это может быть связано с периферической вазодилатацией. Сердечный ритм остаётся стабильным. Избыточное снижение артериального давления может быть связано с глубиной анестезии, и в таких условиях это может быть скорректировано путём уменьшения концентрации ингаляции изофлурана. Индукцию артериальной гипотензии можно достичь путём искусственной вентиляции пациентов изофлураном в концентрации 2,5–4 %. Предварительное применение клонидина значительно снижает потребность в изофлуране для поддержания индуцированной гипотензии.

Восстановление.

Концентрацию изофлурана можно снижать до 0,5 % в начале закрытия операционной раны, а затем до 0 % в конце операции, при условии, что анестезиолог убедился в том, что эффект любого препарата, блокирующего нервно-мышечную передачу, был преодолён и пациент больше не парализован.

После прекращения всех видов анестезии дыхательные пути пациента следует вентилировать несколько раз 100 % кислородом до полного восстановления пациента. Восстановление после анестезии наступает быстро.

Дети.

Препарат может применяться в педиатрической практике, однако в связи с возникновением кашля, угнетением дыхания и сатурации, увеличением секреции и ларингоспазмом применение изофлурана детям не рекомендуется.

Следует проявлять осторожность при назначении изофлурана детям в возрасте до 2 лет из-за ограниченного опыта применения препарата в данной возрастной группе пациентов.

Передозировка.

Передозировка изофлураном приводит к значительному угнетению дыхания и заметному снижению артериального давления, причём последнее — преимущественно за счёт периферической вазодилатации, а не прямой депрессии миокарда. При выявлении передозировки необходимо немедленно прекратить введение препарата, обеспечить проходимость дыхательных путей и провести вентиляцию лёгких кислородом или контролируемую вентиляцию.

Побочные реакции.

Побочные реакции, возникающие при применении изофлурана, как правило, являются дозозависимыми проявлениями фармакофизиологических эффектов и включают гипотонию, угнетение дыхания и аритмии. Потенциально серьезные побочные реакции включают злокачественную гипертермию, гиперкалиемию, повышенный уровень креатинкиназы в сыворотке крови, миоглобинурию, анафилактические реакции и побочные реакции со стороны печени (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). В послеоперационном периоде отмечались тремор, тошнота, рвота, непроходимость кишечника, возбуждение и делирий.

При применении общих ингаляционных анестетиков, включая изофлуран, наблюдались остановка сердца, брадикардия и тахикардия.

Сообщалось о удлинении интервала QT со желудочковой тахикардией «torsade de pointes» (в некоторых случаях — с летальным исходом).

В приведённой ниже таблице перечислены побочные реакции, о которых сообщали в ходе клинических исследований и в послеутвердительный период. По имеющимся данным, оценить частоту побочных реакций невозможно, поэтому она указана как «неизвестно».

1См. раздел «Побочные реакции».

2См. раздел «Особенности применения».

3У пациенток, проходящих процедуру искусственного прерывания беременности.

4Может вызывать незначительное снижение интеллектуальной функции в течение 2–4 дней после анестезии.

5Незначительные изменения настроения и симптомов могут сохраняться до 6 дней.

Описание отдельных побочных реакций

Наблюдалось временное повышение уровня билирубина в крови, глюкозы и креатинина в сыворотке крови при снижении уровня азота мочевины крови (Blood urea nitrogen, BUN), холестерина в сыворотке крови и щелочной фосфатазы. Как и при применении других общих анестетиков, наблюдалось временное повышение уровня лейкоцитов крови, даже в отсутствие хирургического стресса.

Редко сообщалось о случаях гиперчувствительности (включая контактный дерматит, сыпь, одышку, хрипы, дискомфорт в груди или анафилактическую реакцию), особенно в связи с длительным профессиональным воздействием ингаляционных анестетиков, включая изофлуран. Эти реакции были подтверждены клиническими исследованиями (например, провокационная проба с метахолином). Однако этиология анафилактических реакций, возникающих во время воздействия ингаляционного анестетика, остается неясной из-за одновременного влияния множества сопутствующих препаратов, многие из которых, как известно, вызывают такие реакции. Минимальное повышение уровня неорганического фтора в сыворотке крови возникает во время и после анестезии изофлураном в результате биологического распада препарата.

Маловероятно, что низкие уровни неорганического фтора в сыворотке крови (среднее значение 4,4 мкмоль/л в одном исследовании), о которых сообщалось, могут вызвать почечную токсичность, поскольку они значительно ниже предложенных пороговых уровней токсичности для почек.

Дети

Применение ингаляционных анестетиков редко ассоциировалось с повышением уровня калия в сыворотке крови, приводившего к сердечной аритмии и летальным исходам у детей в послеоперационном периоде.

Во время индукции анестезии может увеличиваться слюноотделение и трахеобронхиальная секреция, что может стать причиной ларингоспазма.

Другие специальные группы пациентов

Заболевания нервно-мышечной системы

Применение ингаляционных анестетиков ассоциировалось с редкими случаями повышения уровня калия в сыворотке крови, приводившими к нарушениям сердечного ритма и летальным исходам у педиатрических пациентов в послеоперационном периоде. Пациенты с явными и скрытыми заболеваниями нервно-мышечной системы, в частности с мышечной дистрофией Дюшенна, являются наиболее уязвимыми. Рекомендуется раннее и агрессивное вмешательство для лечения гиперкалиемии и стойких аритмий, а также последующая оценка наличия скрытых нервно-мышечных заболеваний.

Пожилые пациенты

Как правило, для поддержания хирургической анестезии у пожилых пациентов требуются меньшие концентрации изофлурана.

Срок годности. 5 лет.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 100 мл или 250 мл препарата во флаконе. По 1 флакону в картонной упаковке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Пирамал Фарма Лимитед.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

С.Нос. 7-70, 70/1 и 70/2, Дигвал Виледж, Кохир Мандал, Сангаредди, Телангана 502321, Индия (ИНД).