Izofluran

INSTRUKCJA do stosowania leczniczego środka farmaceutycznego IZOFURAN (ISOFLURANE)

Skład:

substancja czynna: isoflurane;

1 fiolka (100 ml lub 250 ml) zawiera izofluranu 100 %.

Postać leku. Pary do inhalacji, ciecz 100 %.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysta, bezbarwna, lekko ruchoma, niepalna, gęsta ciecz.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Środki do znieczulenia ogólnego. Węglowodory halogenowane. Kod ATC N01A B06.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Izofluran – ogólny lek znieczulający wziewny, który zapewnia szybkie wprowadzenie do znieczulenia oraz szybkie przywrócenie świadomości.

Podobnie jak wszystkie leki znieczulające wziewne, izofluran powoduje zależne od dawki przygnębienie czynności ośrodkowego układu nerwowego i zmniejszenie metabolizmu mózgowego, podczas gdy ciśnienie płynu mózgowo-rdzeniowego może wzrosnąć wskutek wazodylatacji mózgowej. Izofluran powoduje zależne od dawki przygnębienie oddychania i zmniejszenie odpowiedzi wentylacyjnej na dwutlenek węgla. Obniżenie ciśnienia tętniczego, które występuje podczas znieczulenia izofluranem, następuje głównie na skutek rozszerzenia naczyń tętniczych i żylnych obwodowych, podczas gdy częstość skurczów serca i wyrzut serca są dobrze kontrolowane aż do stężenia znieczulenia wywołującego drgawki, które wynosi 2,5 %.

Farmakokinetyka.

Izofluran charakteryzuje się bardzo niską rozpuszczalnością we krwi i tkankach organizmu. Tak niskie wartości rozpuszczalności prowadzą do szybkiego osiągnięcia w pęcherzykach płucnych ciśnienia parcjalnego wystarczającego do uzyskania znieczulenia.

Biodegradacja izofluranu jest nadzwyczajnie niska, a jedynie około 0,2 % podanego izofluranu wydala się w postaci metabolitów. Izofluran ulega metabolizmowi do kwasu trifluorooctowego i difluorometanolu, który ulega hydrolizie do kwasu mrówkowego i jonu fluoru. Okres półwyludnienia fluoru i fluoru organicznego z moczem wynosi odpowiednio 36 i 41 godzin.

Chociaż stężenie szczytowe fluoru nieorganicznego powstającego w wyniku rozpadu izofluranu jest zazwyczaj znacznie niższe niż poziom mogący wywołać nefrotoksyczność, brakuje danych dotyczących stosowania u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek. Dlatego lek należy stosować z szczególną ostrożnością u tych chorych lub u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki nefrotoksyczne.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Indukcja i utrzymywanie ogólnego zniecienia inhalacyjnego.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na izofluran lub inne anestetyki halogenowe. Potwierdzona lub podejrzewana genetyczna predyspozycja do gorączki złośliwej (np. u pacjentów z wywiadem gorączki złośliwej, miopatią, taką jak dystrofia mięśniowa, zespół Kinga, miotonia, miopatia centralnordzeniowa).

Izofluranu nie należy stosować u pacjentów, u których wystąpiła żółtaczka i/lub gorączka nieustalonego pochodzenia, u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lub eozynofilią po podaniu izofluranu lub innego anestetyku halogenowego.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Relaksanty mięśniowe

Izofluran powoduje wystarczające rozluźnienie mięśni do niektórych zabiegów wewnątrzbrzusznych. Izofluran jest kompatybilny ze wszystkimi najczęściej stosowanymi lekami rozkurczowymi mięśni, których działanie znacząco wzmacnia. Efekt ten jest najbardziej widoczny w przypadku środków niepolarizujących, dlatego w obecności izofluranu należy stosować niższe dawki. Działanie niepolarizujących miorelaksantów można osłabić poprzez podanie neostygminy, która nie ma żadnego wpływu na właściwości rozkurczowe izofluranu.

Adrenalina

Stosowanie adrenaliny (epinefryny) w dowolny sposób podczas znieczenia izofluranem może prowadzić do nadkomorowych lub komorowych zaburzeń rytmu serca. Podczas stosowania adrenaliny jej dawkę należy ograniczyć do maksymalnie 3 μg/kg masy ciała u pacjentów z prawidłową czynnością serca oraz jeszcze mniej u pacjentów z zaburzeniami rytmu serca.

Jednoczesne stosowanie innych β-sympatomyminetyków, takich jak amfetaminy, może prowadzić do zaburzeń rytmu serca. Jeśli to możliwe, należy przerwać przyjmowanie adrenaliny lub innych

β-sympatomyminetyków kilka dni przed zabiegiem.

Antagoniści wapnia (oraz inne środki rozszerzające naczynia)

Izofluran może powodować wyraźną hipotensję tętniczą u pacjentów, którzy otrzymują terapię wspomagającą antagonistami wapnia, szczególnie z grupy dihydropirydyn. U pacjentów, którzy stale przyjmują inne środki rozszerzające naczynia, takie jak inhibitory ACE (np. kaptopezyl, enalapryl, lizynopryl) lub α1-blokery (np. prazozyna), może wystąpić nieprzewidywalna hipotensja podczas stosowania dowolnego rodzaju znieczenia.

Inhibitory monoaminooksydazy (MAO)

Inhibitory monoaminooksydazy nasilają działanie ogólnych środków znieczyniających. Jeśli to możliwe, pacjenci powinni przerwać przyjmowanie inhibitorów MAO co najmniej 14 dni przed planowanym zabiegiem.

Blokery β-adrenergiczne

Stosowanie blokerów β-adrenergicznych w okresie okołozabiegowym zmniejsza zdolność izofluranu do zwiększania częstości skurczów serca. W związku z tym blokery β-adrenergiczne wykazują zazwyczaj działanie kardioprotekcyjne. Jeśli będzie konieczne zwiększenie częstości skurczów serca lub zwężenie naczyń, należy zastosować odpowiednie sympatomyminetyki. Pełna historia stosowania leków powinna zawsze być znana anestezjologowi.

Izoniazyd

Izoniazyd zwiększa aktywność enzymów. Pacjenci przyjmujący izoniazyd mogą być bardziej wrażliwi na toksyczne działanie inhalacyjnych środków znieczyniających na wątrobę. Jeśli to możliwe, stosowanie izoniazydu należy przerwać tydzień przed zabiegiem.

Analogety opioidowe

Analogety opioidowe nasilają działanie depresyjne izofluranu na funkcję oddechową.

Szczególne środki ostrożności.

Izofluran to silny depresant oddychania, a ten efekt nasila się w wyniku stosowania premedykacji narkotykowej lub jednoczesnego przyjmowania innych depresantów ośrodkowego układu nerwowego.

Izofluran powoduje zwiększenie przepływu krwi przez mózg przy głębokich poziomach znieczulenia (1,5%), co może prowadzić do wzrostu ciśnienia płynu mózgowo-rdzeniowego. W razie potrzeby można temu zapobiec lub zneutralizować działanie leku poprzez hipwentylację pacjenta przed lub podczas znieczulenia. Jak i inne halogenowe środki znieczulające, izofluran należy stosować z ostrożnością u pacjentów z podwyższonym ciśnieniem śródczaszkowym. W takich przypadkach może być wymagana hipwentylacja.

Tak jak w przypadku wszystkich halogenowych środków znieczulających, należy zachować ostrożność przy powtarzanych znieczuleniu w krótkim odstępie czasu, ponieważ ryzyko hepatotoksyczności nie zostało w pełni poznane. Doświadczenie w zakresie ponownego znieczulenia jest niewystarczające.

Zgłaszano oddziaływanie izofluranu z wyschniętymi absorbentami CO₂ w zamkniętym obwodzie znieczulenia, prowadzące do powstawania tlenku węgla. Wdychanie tlenku węgla może prowadzić do powstawania znacznych stężeń karboksyhemoglobiny u pacjentów. Karboksyhemoglobina działa toksycznie nawet przy niskich stężeniach i nie jest łatwo wykrywalna za pomocą standardowych monitorów znieczulenia, takich jak monitory pulsoksymetrii. Bezpośrednie oznaczenie stężenia karboksyhemoglobiny należy przeprowadzić, gdy pacjent jest poddawany znieczuleniu w zamkniętym obwodzie z towarzyszącym środkiem znieczulającym, a występuje desaturacja tlenowa, która nie reaguje na standardowe zabiegi terapeutyczne. Należy podjąć wszystkie możliwe środki ostrożności, aby zapobiec wysychaniu absorbentów CO₂.

Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z znanymi zaburzeniami czynności wątroby.

Izofluran jest silnym rozszerzaczem naczyń wieńcowych. Wpływ na ciśnienie tętnicze jest łatwo kontrolowany u zdrowych pacjentów, a lek stosuje się m.in. jako środek do indukcji hipotensji. Jednak zjawisko „kradzieży ischemicznej” oznacza, że izofluran należy stosować z ostrożnością u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca. W szczególności należy oczekiwać, że pacjenci z ischemią podendokardialną będą bardziej wrażliwi na działanie znieczulenia.

Stosowanie leku u dzieci może stymulować wydzielanie śliny i sekretu tchawiczo-oskrzelowego, jednak odruchy połykania i krtani są szybko tłumione.

Ponieważ poziomy znieczulenia można łatwo i szybko zmieniać przy stosowaniu izofluranu, należy stosować wyłącznie odparownice zapewniające przewidywalne stężenia z wysoką dokładnością. Stopień hipotensji tętniczej i depresji oddychania może dostarczyć pewnych informacji o głębokości znieczulenia. Głębokość znieczulenia izofluranem można szybko zmieniać. Rytm serca podczas stosowania leku pozostaje stabilny, jednak samoistne oddychanie należy starannie wspierać w razie potrzeby.

Izofluran powinien być podawany wyłącznie przez anestezjologa lub w jego obecności oraz przy dostępności odpowiedniego sprzętu do znieczulenia i wyposażenia do reanimacji.

W przypadku wystąpienia objawów złośliwej hipertermii należy natychmiast przerwać stosowanie izofluranu, podać dantrolen dożylnie oraz rozpocząć leczenie wspierające.

Stosowanie leków znieczulających wziewnych wiąże się z rzadkimi przypadkami podwyższenia stężenia potasu w osoczu, co może objawiać się zaburzeniami rytmu serca; u dzieci odnotowano przypadki śmiertelne w okresie popołożnym. Szczególnie wrażliwi są pacjenci z ukrytymi lub wyraźnymi chorobami neuromięśniowymi, szczególnie z dystrofią mięśniową Duchenne’a.

W większości opisanych przypadków stosowano jednocześnie sukcynylcholinę. U tych pacjentów obserwowano również znaczne podwyższenie stężenia kreatynofosfokinazy w osoczu, a w niektórych przypadkach – mioglobinurię. Pomimo że te objawy przypominają złośliwą hipertermię, u żadnego pacjenta nie obserwowano objawów sztywności mięśni ani stanu hipermetabolicznego. Zaleca się wcześniejszą i intensywną korektę hiperkaliemii i leczenie zaburzeń rytmu serca, a następnie przeprowadzenie badań w celu wykluczenia ukrytych chorób neuromięśniowych.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Nie istnieje wystarczających danych, aby ocenić działanie teratogenne leku u ludzi. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną. Izofluranu nie zaleca się stosować w I trymestrze ciąży.

Jeśli to możliwe, należy unikać stosowania wszystkich środków znieczulających w czasie ciąży. Znieczulenie izofluranem należy przeprowadzać z należytą ostrożnością, biorąc pod uwagę stosunek korzyści do ryzyka.

Dostępne są dane dotyczące stosowania izofluranu w czasie ciąży, znieczulenia położniczego oraz zabiegów operacyjnych położniczych, takich jak cięcie cesarskie. Wystarczający poziom znieczulenia podczas cięcia cesarskiego można utrzymywać przy stężeniu izofluranu w zakresie 0,5–0,75% w mieszaninie tlen/utlenek azotu.

Obserwowano przypadki zwiększonego krwawienia w porównaniu z innymi wziewnymi środkami znieczulającymi (np. halotanem) u pacjentów po przeprowadzeniu curettage macicy lub innych zabiegów chirurgicznych ginekologicznych.

W przypadku stosowania izofluranu w okresie laktacji karmienie piersią należy przerwać do momentu całkowitego wydalenia leku z organizmu.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Tak jak w przypadku stosowania innych środków znieczulających ogólnych, po znieczuleniu izofluranem pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać mechanizmów przez 24 godziny.

Sposób stosowania i dawki.

Izofluran ma nieznaczny ostry zapach eteryczny, który może ograniczać szybkość indukcji gazu, jednak mimo to indukcja, a zwłaszcza przebudzenie, przebiegają szybko.

Droga podania – inhalacyjna. Stosowanie specyficznych odparownic do izofluranu sprzyja dokładnej kontroli wprowadzonej stężenia środka znieczyszającego.

Minimalne stężenie alweolarne (MAC), standardowy pomiar aktywności środków znieczyszających, wynosi 1,15% w czystym tlenie i obniża się do 0,5% przy podaniu 70% tlenku azotu u pacjentów średniego wieku. Istnieją różnice związane z wiekiem: MAC jest znacznie wyższe u dzieci i niższe u osób starszych.

Minimalne stężenie alweolarne (MAC)

Przemedykacja.

Wybór leku do przemedykacji należy dostosować do potrzeb pacjenta. Należy wziąć pod uwagę działanie depresyjne izofluranu na oddychanie. Środki antycholinergiczne (np. atropina, glikopiranolat) mogą być stosowane według uznania anestezjologa w celu zmniejszenia wydzielania w jamie ustnej, ale mogą nasilać słabe działanie izofluranu polegające na zwiększaniu częstości skurczów serca.

Indukcja.

Ponieważ izofluran ma umiarkowaną siłę, zazwyczaj należy stosować barbiturany krótkodziałające lub inne leki do indukcji podawane dożylnie w celu zapobiegania kaszlowi. Wydzielanie śliny i kaszel mogą powodować powikłania podczas indukcji izofluranem u małych dzieci. Ponadto izofluran można podawać z tlenem lub mieszaniną tlenu z podtlenkiem azotu.

Zaleca się rozpoczęcie indukcji izofluranem w stężeniu 0,5 %. Stężenia 1,5–3 % zazwyczaj powodują znieczulenie chirurgiczne w ciągu 7–10 minut. Ciśnienie tętnicze obniża się podczas indukcji, ale może być skompensowane stymulacją chirurgiczną.

Utrzymanie.

Stabilne znieczulenie chirurgiczne z zastosowaniem izofluranu utrzymuje się w stężeniu od 1 % do 2,5 % w mieszaninie tlenu/70 % podtlenku azotu. Dodatkowe podanie izofluranu (od 0,5 % do 1 %) może być konieczne przy niższych stężeniach podtlenku azotu lub gdy izofluran stosuje się samodzielnie lub z mieszaniną powietrza z tlenem.

Podczas utrzymania znieczulenia ciśnienie tętnicze obniża się w zależności od głębokości znieczulenia. Oznacza to, że ciśnienie tętnicze jest odwrotnie proporcjonalne do stężenia izofluranu. Przy braku innych czynników powikłujących może to być związane z wazodilatacją obwodową. Rytm serca pozostaje stabilny. Nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego może być związane z głębokością znieczulenia i w takich warunkach może być skorygowane poprzez zmniejszenie stężenia wdychanego izofluranu. Hipotensję tętniczą można wywołać sztuczną wentylacją płuc izofluranem w stężeniu 2,5–4 %. Wcześniejsze podanie klonidyny znacząco zmniejsza zapotrzebowanie na izofluran do utrzymania wywołanej hipotensji.

Odbudowa.

Stężenie izofluranu może być zmniejszone do 0,5 % na początku zamykania rany operacyjnej, a następnie do 0 % na końcu zabiegu, pod warunkiem że anestezjolog upewnił się, że działanie każdego leku blokującego układ nerwowy zostało przezwyciężone i pacjent nie jest już sparaliżowany.

Po zakończeniu wszystkich form znieczulenia drogi oddechowe pacjenta należy kilkakrotnie wentylować 100 % tlenem aż do pełnego wybudzenia. Odbudowa po znieczuleniu następuje szybko.

Dzieci.

Lek można stosować w praktyce pediatrycznej, jednakże z uwagi na występowanie kaszlu, depresję oddychania i nasycenia, zwiększone wydzielanie oraz laryngospazm, stosowanie izofluranu u dzieci nie jest zalecane.

Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu izofluranu dzieciom poniżej 2. roku życia ze względu na ograniczone doświadczenie w stosowaniu leku u tej grupy wiekowej pacjentów.

Przedawkowanie.

Przedawkowanie izofluranu prowadzi do znacznego osłabienia oddychania i do istotnego obniżenia ciśnienia tętniczego, przede wszystkim z powodu wazodilatacji obwodowej, a nie bezpośredniego działania depresyjnego na mięsień sercowy. W przypadku stwierdzenia przedawkowania należy natychmiast przerwać podawanie leku, zapewnić drożność dróg oddechowych i przeprowadzić wentylację płuc tlenem lub wentylację kontrolowaną.

Działania niepożądane.

Działania niepożądane występujące po stosowaniu izofluranu są ogólnie zależne od dawki i stanowią rozszerzenia efektów farmakofizjologicznych, obejmujące hipotensję, depresję oddychania oraz zaburzenia rytmu serca. Potencjalne poważne działania niepożądane obejmują złośliwe nadgorączkowanie, hiperkaliemię, podwyższony poziom kinazy kreatynowej w surowicy, mioglobinurię, reakcje anafilaktyczne oraz działania niepożądane ze strony wątroby (patrz rozdziały „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Działania niepożądane”). W okresie pooperacyjnym obserwowano dreszcze, nudności, wymioty, niedrożność jelit, pobudzenie oraz delirium.

Podczas stosowania ogólnych środków znieczulających wziewnych, w tym izofluranu, obserwowano zatrzymanie serca, bradykardię oraz tachykardię.

Zgłaszano wydłużenie interwału QT z komorową tachykardią typu „torsade de pointes” (w niektórych przypadkach zakończoną śmiercią).

W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych oraz w okresie pozarejestracyjnym. Ze względu na dostępne dane niemożliwe jest oszacowanie częstości działań niepożądanych, dlatego częstość została określona jako „nieznana”.

1Zob. rozdział „Efekty niepożądane”.

2Zob. rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”.

3U pacjentek poddawanych zabiegowi sztucznego przerwania ciąży.

4Może powodować nieznaczne obniżenie funkcji intelektualnych przez 2–4 dni po zastosowaniu znieczulenia.

5Nieznaczne zaburzenia nastroju i objawów mogą trwać do 6 dni.

Opis poszczególnych efektów niepożądanych

Obserwowano tymczasowy wzrost stężenia bilirubiny we krwi, glukozy i kreatyniny w surowicy krwi, przy jednoczesnym obniżeniu stężenia azotu mocznikowego we krwi (Blood urea nitrogen, BUN), cholesterolu w surowicy krwi oraz fosfatazy alkalicznej. Jak również w przypadku innych znieczulic ogólnych, obserwowano tymczasowy wzrost liczby leukocytów we krwi, nawet w przypadku braku stresu chirurgicznego.

Zgłaszano rzadkie przypadki nadwrażliwości (w tym kontaktowe zapalenie skóry, wysypkę, duszność, świsty, dyskomfort w klatce piersiowej, obrzęk twarzy lub reakcję anafilaktyczną), szczególnie związane z długotrwałym zawodowym narażeniem na znieczulica inhalacyjne, w tym izofluran. Reakcje te zostały potwierdzone w badaniach klinicznych (np. próba prowokacyjna metacholina). Jednak etiologia reakcji anafilaktycznych pojawiających się podczas działania znieczulica inhalacyjnego pozostaje niejasna ze względu na wpływ wielu współistniejących leków, z których wiele, jak wiadomo, może powodować takie reakcje. Minimalny wzrost stężenia fluoru nieorganicznego w surowicy krwi występuje podczas i po znieczuleniu izofluranem w wyniku biologicznego rozkładu środka.

Mało prawdopodobne, aby niskie stężenia fluoru nieorganicznego w surowicy krwi (średnia wartość 4,4 μmol/l w jednym badaniu), o których informowano, mogły wywołać toksyczność nerek, ponieważ są one znacznie niższe niż proponowane graniczne wartości toksyczności dla nerek.

Dzieci

Stosowanie znieczulic inhalacyjnych rzadko wiązano ze wzrostem stężenia potasu w surowicy krwi, prowadzącym do zaburzeń rytmu serca i skutków śmiertelnych u dzieci w okresie pooperacyjnym.

Podczas indukcji znieczulenia może dochodzić do zwiększenia wydzielania śliny i sekrecji w dróg oddechowych, co może prowadzić do wystąpienia laryngospazmu.

Inne szczególne grupy pacjentów

Choroby neuromięśniowe

Stosowanie znieczulic inhalacyjnych wiązano z rzadkim wzrostem stężenia potasu w surowicy krwi, prowadzącym do zaburzeń rytmu serca i skutków śmiertelnych u dzieci w okresie pooperacyjnym. Pacjenci z ukrytymi, jak i jawnymi chorobami neuromięśnimi, w szczególności z dystrofią mięśniową Duchenne’a, są szczególnie narażeni. Zaleca się wcześniejsze i intensywne działanie w celu leczenia hiperkaliemii i trwałych zaburzeń rytmu serca oraz dalszą ocenę ukrytych chorób neuromięśniowych.

Pacjenci w podeszłym wieku

Zazwyczaj do utrzymania znieczulenia chirurgicznego u pacjentów w podeszłym wieku wymagane są niższe stężenia izofluranu.

Okres ważności. 5 lat.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 100 ml lub 250 ml leku w fiolce. Po 1 fiolce w opakowaniu kartonowym.

Kategoria receptury. Na receptę.

Producent.

Piramal Pharma Limited.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

C.No. 7-70, 70/1 i 70/2, Digwal Village, Kohir Mandal, Sangareddy, Telangana 502321, Indie (IND).