Isoflurano

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ISOFLURANO (ISOFLURANE)

Composizione:

Principio attivo: isoflurane;

1 flacone (100 ml o 250 ml) contiene isoflurano 100%.

Forma farmaceutica. Vapori per inalazione, soluzione liquida 100%.

Principali proprietà fisico-chimiche: liquido denso, ininfiammabile, limpido, incolore e mobile.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti per anestesia generale. Idrocarburi alogenati. Codice ATC N01AB06.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

L'Isoflurano è un anestetico generale per inalazione che determina un'induzione rapida dell'anestesia e un altrettanto rapido recupero.

Come tutti gli anestetici inalatori, l'isoflurano determina un effetto depressivo dose-dipendente sull'attività del sistema nervoso centrale e sul metabolismo cerebrale, mentre la pressione del liquor può aumentare a causa della vasodilatazione cerebrale. L'isoflurano provoca una depressione respiratoria dose-dipendente e una riduzione della risposta ventilatoria all'anidride carbonica. La riduzione della pressione arteriosa osservata durante l'anestesia con isoflurano è dovuta principalmente alla dilatazione arteriosa e venosa periferica, mentre la frequenza cardiaca e la gittata cardiaca sono ben mantenute fino a una concentrazione alveolare minima (CAM) del 2,5%.

Farmacocinetica.

L'isoflurano ha una solubilità estremamente bassa nel sangue e nei tessuti corporei. Questa bassa solubilità determina un rapido raggiungimento della pressione parziale alveolare sufficiente per produrre anestesia.

La biotrasformazione dell'isoflurano è estremamente limitata: solo circa lo 0,2% della dose somministrata viene escreto sotto forma di metaboliti. L'isoflurano è metabolizzato in acido trifluoroacetico e difluorometanolo, che a sua volta si idrolizza in acido formico e ione fluoruro. L'emivita di eliminazione urinaria del fluoruro e del fluoruro organico è rispettivamente di 36 e 41 ore.

Sebbene il picco di concentrazione di fluoruro inorganico derivante dal catabolismo dell'isoflurano sia generalmente molto inferiore ai livelli potenzialmente nefrotossici, non sono disponibili dati sull'uso del farmaco in pazienti con funzionalità renale compromessa. Pertanto, il prodotto deve essere utilizzato con particolare cautela in questi pazienti o in quelli che ricevono contemporaneamente farmaci nefrotossici.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Induzione e mantenimento dell’anestesia generale inalatoria.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all’isoflurano o ad altri anestetici alogenati. Sospetto o confermata predisposizione genetica alla ipertermia maligna (ad esempio pazienti con storia di ipertermia maligna, miopatie come distrofia muscolare, sindrome di King, miotonia, miopatia centronucleare).

L’isoflurano non deve essere somministrato ai pazienti nei quali si è manifestata ittero e/o febbre di origine sconosciuta, o nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica o eosinofilia dopo somministrazione di isoflurano o di un altro anestetico alogenato.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Relassanti muscolari

L’isoflurano determina un sufficiente rilassamento muscolare per alcuni interventi intra-addominali. L’isoflurano è compatibile con tutti i miorilassanti comunemente utilizzati, di cui ne potenzia significativamente l’azione. Tale effetto è particolarmente evidente con gli agenti non depolarizzanti; pertanto, in presenza di isoflurano, devono essere utilizzate dosi più basse. L’effetto dei miorilassanti non depolarizzanti può essere ridotto mediante somministrazione di neostigmina, che non ha alcun effetto sulle proprietà rilassanti dell’isoflurano.

Adrenalina

L’uso di adrenalina (epinefrina) in qualsiasi modo durante l’anestesia con isoflurano può causare aritmie sopraventricolari o ventricolari. Nell’uso dell’adrenalina, la quantità deve essere limitata a un massimo di 3 mcg/kg di peso corporeo nei pazienti con normale funzionalità cardiaca e a dosi ancora inferiori nei pazienti con alterazioni del ritmo cardiaco.

L’uso concomitante di altri simpaticomimetici β, come le anfetamine, può causare aritmie. Se possibile, l’assunzione di adrenalina o di altri simpaticomimetici β deve essere sospesa alcuni giorni prima dell’intervento chirurgico.

Antagonisti del calcio (e altri vasodilatatori)

L’isoflurano può causare una marcata ipotensione arteriosa nei pazienti che ricevono terapia concomitante con antagonisti del calcio, specialmente del gruppo delle diidropiridine. Nei pazienti che assumono regolarmente altri vasodilatatori, come inibitori dell’ACE (ad esempio captopril, enalapril, lisinopril) o α1-adrenoblocanti (ad esempio prazosin), può verificarsi ipotensione imprevedibile con qualsiasi tipo di anestesia.

Inibitori della monoamino ossidasi (MAO)

Gli inibitori della monoamino ossidasi aumentano l’effetto degli anestetici generali. Se possibile, i pazienti devono interrompere l’assunzione di inibitori della MAO almeno 14 giorni prima dell’intervento programmato.

Beta-bloccanti

L’uso di beta-bloccanti nel periodo perioperatorio riduce la capacità dell’isoflurano di aumentare la frequenza cardiaca. Di conseguenza, i beta-bloccanti esercitano generalmente un effetto cardioprotettivo. Se necessario aumentare la frequenza cardiaca o indurre vasocostrizione, si devono utilizzare i simpaticomimetici appropriati. L’anestesista deve sempre disporre della completa anamnesi farmacologica del paziente.

Isoniazide

L’isoniazide aumenta l’attività enzimatica. I pazienti in trattamento con isoniazide possono essere più suscettibili alla tossicità epatica degli anestetici inalatori. Se possibile, l’assunzione di isoniazide deve essere interrotta una settimana prima dell’intervento chirurgico.

Analoghi oppioidi

Gli analoghi oppioidi potenziano l’effetto depressivo dell’isoflurano sulla funzione respiratoria.

Caratteristiche nell'uso.

L'isoflurano è un potente depressore della funzione respiratoria, e questo effetto viene potenziato dall'uso di una premedicazione narcotica o dall'assunzione contemporanea di altri depressori respiratori.

L'isoflurano provoca un aumento del flusso ematico cerebrale a livelli profondi di anestesia (1,5 %), il che può portare ad un aumento della pressione del liquido cerebrospinale. Se necessario, ciò può essere evitato o l'effetto del farmaco può essere neutralizzato mediante iperventilazione del paziente prima o durante l'anestesia. Come per tutti gli anestetici alogenati, l'isoflurano deve essere usato con cautela nei pazienti con pressione intracranica elevata. In tali casi può essere necessaria l'iperventilazione.

Come per tutti gli anestetici alogenati, si deve procedere con cautela nell'effettuare anestesie ripetute in un breve periodo di tempo, poiché il rischio di epatotossicità non è completamente chiarito. L'esperienza nell'uso di anestesie ripetute è insufficiente.

Sono stati riportati casi di interazione tra isoflurano e assorbenti di CO₂ essiccati, in circuiti anestetici chiusi, con formazione di monossido di carbonio. L'inalazione di monossido di carbonio può portare a livelli significativi di carbossiemoglobina nei pazienti. La carbossiemoglobina ha effetti tossici anche a basse concentrazioni ed è difficile da rilevare con i monitor standard di anestesia, come i monitor di pulsossimetria. La misurazione diretta della carbossiemoglobina deve essere effettuata quando un paziente in anestesia chiusa con un agente inalatorio sviluppa desaturazione dell'ossigeno che non risponde alle terapie convenzionali. Devono essere adottate tutte le precauzioni possibili per evitare l'essiccazione degli assorbenti di CO₂.

Il farmaco deve essere usato con cautela nei pazienti con nota compromissione della funzionalità epatica.

L'isoflurano è un potente vasodilatatore sistemico delle arterie coronarie. L'effetto sul pressione arteriosa sistemica è facilmente controllabile nel paziente sano, e il farmaco viene utilizzato, tra l'altro, come mezzo per indurre ipotensione. Tuttavia, il fenomeno dello "steal coronarico" implica che l'isoflurano debba essere usato con cautela nei pazienti con malattie delle arterie coronarie. In particolare, si deve prevedere che i pazienti con ischemia subendocardica saranno più sensibili all'anestesia.

L'uso del farmaco nei bambini può stimolare la secrezione salivare e tracheobronchiale, ma i riflessi della deglutizione e della laringe si riducono rapidamente.

Poiché i livelli di anestesia possono essere facilmente e rapidamente modificati con l'isoflurano, si devono usare soltanto vaporizzatori che producono concentrazioni prevedibili con elevata precisione. Il grado di ipotensione arteriosa e di depressione respiratoria può fornire un'indicazione della profondità dell'anestesia. La profondità dell'anestesia con isoflurano può essere rapidamente modificata. La frequenza cardiaca rimane stabile durante l'uso del farmaco, ma la respirazione spontanea deve essere attentamente sostenuta se necessario.

L'isoflurano deve essere somministrato esclusivamente da un anestesista o in sua presenza e con la disponibilità di apparecchiature anestesiologiche adeguate e di dispositivi per la rianimazione.

In caso di comparsa di sintomi di ipertermia maligna, l'uso di isoflurano deve essere immediatamente interrotto, deve essere somministrato dantrolene per via endovenosa e deve essere avviata una terapia di supporto.

L'uso di anestetici inalatori è associato a rari casi di aumento dei livelli di potassio nel plasma, che può manifestarsi con aritmie; nei bambini si sono verificati casi letali nel periodo postoperatorio. I pazienti particolarmente sensibili sono quelli con malattie neuromuscolari latenti o conclamate, specialmente con distrofia muscolare di Duchenne.

Nella maggior parte di questi casi era stato somministrato contemporaneamente succinilcolina. Inoltre, in questi pazienti si è osservato un significativo aumento dei livelli plasmatici di creatinfosfocinasi, e in alcuni casi mioglobinuria. Nonostante questi sintomi siano simili all'ipertermia maligna, in nessun paziente si sono osservati sintomi di rigidità muscolare o stato ipermetabolico. Si raccomanda un tempestivo e intensivo trattamento della iperkaliemia e delle aritmie, seguito da un'indagine per escludere malattie neuromuscolari latenti.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Non vi sono dati sufficienti per valutare l'effetto teratogeno del farmaco nell'uomo. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. L'isoflurano non è raccomandato durante il I trimestre di gravidanza.

Se possibile, si deve evitare l'uso di tutti gli anestetici durante la gravidanza. L'anestesia con isoflurano deve essere praticata con la dovuta cautela, valutando attentamente il rapporto rischio/beneficio.

Esistono dati sull'uso di isoflurano in gravidanza, nell'anestesia ostetrica e in interventi ostetrici chirurgici, come il taglio cesareo. Un adeguato livello di anestesia durante il taglio cesareo può essere mantenuto con concentrazioni di isoflurano tra lo 0,5 e lo 0,75 % in una miscela di ossigeno/ossido di azoto.

Sono stati osservati casi di aumento del sanguinamento rispetto ad altri anestetici inalatori (ad esempio l'halotano) in pazienti sottoposti a curettage uterino o ad altre procedure chirurgiche ginecologiche.

Durante l'uso di isoflurano nel periodo di allattamento, l'allattamento al seno deve essere sospeso fino al momento in cui il farmaco sarà completamente eliminato dall'organismo.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di automezzi o nell'uso di macchinari.

Come per tutti gli anestetici generali, dopo l'anestesia con isoflurano, ai pazienti non deve essere consentito guidare automezzi o usare macchinari per almeno 24 ore.

Modalità e dosi di somministrazione.

L'isoflurano ha un odore etereo leggermente acre che può limitare la velocità di induzione del gas, tuttavia, nonostante ciò, l'induzione e, in particolare, il risveglio avvengono rapidamente.

La via di somministrazione è inalatoria. L'uso di vaporizzatori specifici per isoflurano favorirà un preciso controllo della concentrazione somministrata di anestetico.

La concentrazione alveolare minima (CAM), misura standard dell'attività degli anestetici, è pari a 1,15% in ossigeno puro e si riduce allo 0,5% con l'aggiunta del 70% di protossido di azoto in pazienti di età media. Esistono differenze legate all'età: la CAM è significativamente più alta nei bambini e più bassa negli anziani.

Concentrazione alveolare minima (CAM)

Premedicazione.

La scelta del farmaco per la premedicazione deve essere effettuata in base alle esigenze del paziente. Va tenuta in considerazione la depressione ventilatoria causata dall'isoflurano. Gli agenti anticolinergici (ad esempio atropina, glicopirrolato) possono essere utilizzati a discrezione dell'anestesista per ridurre le secrezioni orali, ma possono potenziare gli effetti leggeri dell'isoflurano nell'aumentare la frequenza cardiaca.

Induzione.

Poiché l'isoflurano ha una potenza moderata nell'induzione per inalazione, di solito è necessario somministrare prima un barbiturico a breve durata d'azione o un altro agente induttivo per via endovenosa per prevenire la tosse. La salivazione e la tosse possono causare complicazioni durante l'induzione con isoflurano nei bambini piccoli. Inoltre, l'isoflurano può essere somministrato con ossigeno o con una miscela di ossigeno e protossido di azoto.

Si raccomanda di iniziare l'induzione con isoflurano a una concentrazione dello 0,5%. Concentrazioni tra l'1,5% e il 3% generalmente inducono anestesia chirurgica entro 7-10 minuti. La pressione arteriosa diminuisce durante l'induzione, ma ciò può essere compensato dalla stimolazione chirurgica.

Mantenimento.

L'anestesia stabile durante l'intervento chirurgico con isoflurano viene mantenuta a concentrazioni tra l'1% e il 2,5% in una miscela di ossigeno/70% protossido di azoto. Potrebbe essere necessaria un'ulteriore ispirazione di isoflurano (da 0,5% a 1%) con livelli più bassi di protossido di azoto o quando l'isoflurano viene somministrato da solo o con una miscela aria-ossigeno.

Durante il mantenimento dell'anestesia, la pressione arteriosa diminuisce in base alla profondità dell'anestesia. La pressione arteriosa è quindi inversamente proporzionale alla concentrazione di isoflurano. In assenza di altri fattori complicanti, ciò può essere attribuito alla vasodilatazione periferica. Il ritmo cardiaco rimane stabile. Un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa può essere correlato alla profondità dell'anestesia e, in tali condizioni, può essere corretto riducendo la concentrazione inspirata di isoflurano. L'induzione di ipotensione arteriosa può essere ottenuta ventilando artificialmente il paziente con isoflurano al 2,5-4%. L'uso precedente di clonidina riduce significativamente il fabbisogno di isoflurano per mantenere l'ipotensione indotta.

Ripresa.

La concentrazione di isoflurano può essere ridotta allo 0,5% all'inizio della chiusura della ferita chirurgica e successivamente allo 0% alla fine dell'intervento, a condizione che l'anestesista abbia verificato che l'effetto di qualsiasi agente bloccante neuromuscolare sia stato superato e che il paziente non sia più paralizzato.

Dopo l'interruzione di tutti gli anestetici, le vie aeree del paziente devono essere ventilate più volte con ossigeno al 100% fino al completo recupero del paziente. Il risveglio dall'anestesia avviene rapidamente.

Bambini.

Il farmaco può essere utilizzato nella pratica pediatrica, ma a causa dell'insorgenza di tosse, depressione respiratoria e saturazione, aumento delle secrezioni e laringospasmo, l'uso di isoflurano nei bambini non è raccomandato.

È necessario prestare cautela nell'uso di isoflurano nei bambini di età inferiore a 2 anni a causa dell'esperienza limitata con il farmaco in questo gruppo di età.

Sovradosaggio.

Il sovradosaggio di isoflurano provoca una marcata depressione respiratoria e una significativa riduzione della pressione arteriosa, principalmente dovuta alla vasodilatazione periferica e non a una depressione diretta del miocardio. In caso di sovradosaggio, il farmaco deve essere immediatamente interrotto, garantire la pervietà delle vie aeree e procedere con la ventilazione polmonare con ossigeno o ventilazione controllata.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati osservati con l'uso di Isoflurano sono generalmente estensioni dose-dipendenti degli effetti farmaco-fisiologici e comprendono ipotensione, depressione respiratoria e aritmie. Le potenziali reazioni avverse gravi includono ipertermia maligna, iperkaliemia, aumento dei livelli ematici di creatinfosfochinasi, mioglobinuria, reazioni anafilattiche e reazioni avverse epatiche (vedere le sezioni «Precauzioni particolari e avvertenze» e «Effetti indesiderati»). Nel periodo postoperatorio sono stati osservati tremori, nausea, vomito, ileo paralitico, agitazione e delirio.

Con l'uso di anestetici inalatori generali, incluso Isoflurano, sono stati osservati arresto cardiaco, bradicardia e tachicardia.

È stato segnalato allungamento dell'intervallo QT con tachicardia ventricolare tipo torsade de pointes (in alcuni casi con esito fatale).

Nella tabella riportata di seguito sono elencati gli effetti indesiderati riportati durante studi clinici e nel periodo post-marketing. Sulla base dei dati disponibili, non è possibile stimare la frequenza di questi effetti indesiderati; pertanto, la frequenza è riportata come «non nota».

1Vedere sezione «Effetti indesiderati».

2Vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso».

3In pazienti sottoposti a interruzione artificiale della gravidanza.

4Può causare un lieve calo della funzione intellettiva per un periodo di 2-4 giorni dopo l’anestesia.

5Lieve alterazione dell’umore e di sintomi può persistere fino a 6 giorni.

Descrizione di reazioni avverse specifiche

È stato osservato un aumento temporaneo dei livelli ematici di bilirubina, glucosio e creatinina nel siero con contemporanea riduzione dell’azoto ureico nel sangue (Blood urea nitrogen, BUN), colesterolo nel siero e fosfatasi alcalina. Come con altri anestetici generali, è stato osservato un aumento temporaneo del numero di leucociti anche in assenza di stress chirurgico.

Sono stati riportati casi rari di ipersensibilità (inclusi dermatite da contatto, eruzioni cutanee, dispnea, sibili, senso di costrizione toracica, edema del volto o reazione anafilattica), specialmente in relazione all’esposizione professionale prolungata ad anestetici inalatori, compreso l’Isoflurano. Tali reazioni sono state confermate da prove cliniche (ad esempio, test provocativo con metacolina). Tuttavia, l’eziologia delle reazioni anafilattiche che si verificano durante l’esposizione ad anestetici inalatori non è chiara, a causa dell’impiego di numerosi farmaci concomitanti, molti dei quali noti per indurre tali reazioni. Si verifica un lieve aumento del livello di fluoro inorganico nel siero durante e dopo l’anestesia con Isoflurano, a causa del metabolismo biologico del principio attivo.

È improbabile che i bassi livelli di fluoro inorganico nel siero (valore medio di 4,4 µmol/l in uno studio), riportati in letteratura, possano causare tossicità renale, poiché sono significativamente inferiori ai livelli soglia proposti per la tossicità renale.

Popolazione pediatrica

L’uso di anestetici inalatori è stato raramente associato a un aumento del potassio nel siero, con conseguente aritmia cardiaca e esiti letali in bambini nel periodo postoperatorio.

Durante l’induzione dell’anestesia, la salivazione e la secrezione tracheobronchiale possono aumentare, favorendo il verificarsi di laringospasmo.

Altri gruppi di pazienti particolari

Malattie neuromuscolari

L’uso di anestetici inalatori è stato associato a un raro aumento del potassio nel siero, con conseguente aritmia cardiaca ed esiti letali in pazienti pediatrici nel periodo postoperatorio. I pazienti con malattie neuromuscolari, sia occulte che manifeste, in particolare la distrofia muscolare di Duchenne, risultano particolarmente vulnerabili. Si raccomanda un intervento precoce e aggressivo per il trattamento dell’iperkaliemia e delle aritmie persistenti, nonché una successiva valutazione per escludere malattie neuromuscolari occulte.

Pazienti anziani

Generalmente, per mantenere l’anestesia chirurgica nei pazienti anziani sono necessarie concentrazioni più basse di Isoflurano.

Durata della conservazione. 5 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 30 °C, nella confezione originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

100 ml o 250 ml di prodotto in flacone. 1 flacone per confezione di cartone.

Categoria di prescrivibilità. Prescrivibile solo dietro presentazione di ricetta medica.

Produttore.

Pyramal Pharma Limited.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

C.S. 7-70, 70/1 e 70/2, Digwal Village, Kohir Mandal, Sangareddy, Telangana 502321, India (IND).