Изифри

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Изифри® (IziFri)

Состав:

действующее вещество: тиотропия бромид;

1 блистер содержит: тиотропия бромида моногидрат — 0,016 мг (что эквивалентно тиотропию — 0,013 мг); по 10 мкг/доза, по 1 дозе в блистере;

вспомогательное вещество: лактоза моногидрат.

Лекарственная форма. Порошок для ингаляций, дозированный.

Основные физико-химические свойства: белый пластиковый устройство, содержащее 30 отдельных алюминиевых блистеров, наполненных белым порошком. Устройство помещено в алюминиевый пакет, содержащий влагопоглотитель.

Фармакотерапевтическая группа. Средства для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей, ингаляционные средства. Антихолинергические средства.

Код АТХ R03B B04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Тиотропий — это специфический антихолинергический препарат длительного действия. Тиотропий обладает схожей аффинностью к подтипам мускариновых рецепторов (от М1 до М5). В дыхательных путях ингибирование М3-рецепторов приводит к расслаблению гладкой мускулатуры. В доклинических исследованиях in vitro и in vivo бронхопротективный эффект был дозозависимым и продолжался более 24 часов.

Продолжительность действия обусловлена очень медленным высвобождением из М3-рецепторов; период полураспада тиотропия значительно длиннее, чем у ипратропия. Как N-четвертичный антихолинергический агент, тиотропий является местно (бронхо-) селективным при ингаляционном применении и демонстрирует приемлемый терапевтический диапазон до появления системных антихолинергических эффектов. Диссоциация с М2-рецепторов происходит быстрее, чем с М3, в функциональных исследованиях in vitro. М3 — более предпочтительный (кинетически контролируемый) подтип рецепторов по селективности, чем М2. Высокая активность и медленная диссоциация с рецепторов клинически коррелируют со значительным и продолжительным бронходилатирующим эффектом у пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями лёгких (ХОЗЛ).

Фармакодинамические эффекты. Бронходилатация после ингаляции тиотропия, в первую очередь, является местным эффектом на дыхательные пути и не является системным.

При применении тиотропия один раз в сутки отмечалось значительное улучшение функции лёгких (увеличение объёма форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) и форсированной жизненной ёмкости лёгких) уже через 30 минут после первой дозы, эффект сохранялся в течение 24 часов. Фармакодинамическое равновесие достигается в течение одной недели. У большинства пациентов бронходилатация наступает к третьему дню.

По результатам ежедневных измерений, тиотропий значительно улучшает утреннюю и вечернюю максимальную скорость выдоха.

Улучшение функции лёгких сохраняется без признаков толерантности.

Бронходилатация сохраняется в течение 24-часового интервала дозирования по сравнению с плацебо. При этом не имело значения, назначался ли тиотропий утром или вечером.

Тиотропий значительно уменьшает одышку; улучшение состояния сохранялось на протяжении всего периода лечения.

Тиотропий значительно снижает количество обострений ХОЗЛ и увеличивает время до первого тяжёлого обострения.

Тиотропий значительно улучшает качество жизни, связанное со здоровьем; улучшение сохранялось на протяжении всего периода лечения.

Тиотропий значительно сокращает количество госпитализаций пациентов с обострениями ХОЗЛ и отсрочивает время до первой госпитализации.

В двух исследованиях тиотропий значительно улучшил толерантность к физической нагрузке, ограниченной симптомами заболевания, на 19,7 % и 28,3 %.

В исследовании применения тиотропия в дозах 18 мкг и 54 мкг (три раза по 18 мкг) в течение 12 дней не наблюдалось удлинения интервала QT по данным электрокардиограммы.

В четырёхлетнем исследовании с участием 5993 пациентов тиотропий поддерживал улучшение показателя ОФВ1 на протяжении всего периода, однако это не изменяло общегодовой показатель снижения ОФВ1.

Во время лечения риск смертности снижался на 16 %. Общая частота летальных случаев составляла 4,79 на 100 пациенто-лет в группе плацебо по сравнению с 4,10 на 100 пациенто-лет в группе тиотропия (отношение рисков (тиотропий/плацебо) 0,84, 95 % ДИ – 0,73; 0,97). Лечение тиотропием снижало риск дыхательной недостаточности на 19 % (2,09 по сравнению с 1,68 случая на 100 пациенто-лет, относительный риск (тиотропий/плацебо) – 0,81, 95 % ДИ – 0,65; 1,00).

Фармакокинетика.

Тиотропий — это четвертичная аммониевая соединение, умеренно растворимое в воде. Применяется в виде сухого порошка для ингаляций. Как правило, при ингаляционном способе применения большая часть дозы, которая высвобождается, оседает в желудочно-кишечном тракте, и меньшая часть — в лёгких.

Абсорбция. После ингаляции сухого порошка абсолютная биодоступность составляет 19,5 %, что свидетельствует о высокой биодоступности фракции, достигающей лёгких. Абсолютная биодоступность раствора тиотропия для перорального применения составляет 2–3 %. Максимальная концентрация тиотропия в плазме крови наблюдается через 5–7 минут после ингаляции.

В состоянии равновесия максимальный уровень тиотропия в плазме крови у пациентов с ХОЗЛ составляет 12,9 пг/мл и быстро снижается по многофазной модели. Минимальная концентрация тиотропия в плазме крови в состоянии равновесия составляет 1,71 пг/мл. Системное воздействие после ингаляции тиотропия в виде порошка было схожим с воздействием после ингаляции тиотропия в виде раствора.

Распределение. 72 % препарата связывается с белками плазмы крови. Объём распределения составляет 32 л/кг. Локальная концентрация в лёгких неизвестна, однако, исходя из способа применения, предполагается высокая концентрация в лёгких. В исследованиях на животных доказано, что тиотропий не проникает в значительной степени через гематоэнцефалический барьер.

Биотрансформация. Степень биотрансформации низкая, поскольку 74 % неизменённого вещества выводится с мочой после внутривенного введения здоровым добровольцам. Тиотропий, являясь сложным эфиром, неферментативно распадается на спирт N-метилскополамин и дитиенилгликолевую кислоту, которые не связываются с мускариновыми рецепторами.

Далее в исследованиях in vitro на микросомах печени и гепатоцитах установлено, что тиотропий (< 20 % дозы после внутривенного введения) метаболизируется путём опосредованного цитохромом Р450 окисления и последующей глутатионовой конъюгации до различных метаболитов фазы II. Этот ферментативный путь может подавляться ингибиторами CYP450 2D6 (и 3А4), хинидином, кетоконазолом и гестоденом. Указанные CYP450 2D6 и 3А4 участвуют в метаболических превращениях, ответственных за выведение меньшей части дозы. Тиотропий даже в супратерапевтических концентрациях не ингибирует цитохром Р450 1А1, 1А2, 2В6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А в микросомах печени.

Элиминация. Эффективный период полураспада тиотропия составляет от 27 до 45 часов после применения пациентам с ХОЗЛ. Общий клиренс составил 880 мл/мин после внутривенного введения молодым здоровым добровольцам. После внутривенного введения тиотропий в основном выводится с мочой в неизменённом виде. После ингаляции сухим порошком выделение с мочой составляет 7 % (1,3 мкг) неизменённого вещества в течение 24 часов; остаток не абсорбируется кишечником и выводится с калом. Почечный клиренс тиотропия превышает клиренс креатинина, что указывает на его выделение с мочой. При постоянном ежедневном ингаляционном применении у пациентов с ХОЗЛ фармакокинетическое равновесие достигалось через 7 дней без дальнейшей кумуляции.

Линейность/нелинейность. Тиотропий продемонстрировал линейные фармакокинетические свойства в терапевтическом диапазоне независимо от лекарственной формы.

Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста. Как и для всех других лекарственных средств, которые в основном выводятся с мочой, при применении тиотропия у пациентов пожилого возраста снижается почечный клиренс (365 мл/мин у пациентов с ХОЗЛ в возрасте < 65 лет по сравнению с 271 мл/мин у пациентов с ХОЗЛ в возрасте ≥ 65 лет). Это не приводит к соответствующему увеличению значений AUC0–6,ss или Cmax,ss.

Фармакокинетика у пациентов с нарушением функции почек. Ингаляционное применение тиотропия один раз в сутки у пациентов с ХОЗЛ в состоянии равновесия с лёгкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) приводило к незначительному росту значений AUC0–6,ss (на 1,8–30 %) и получению схожих показателей Cmax по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (клиренс креатинина > 80 мл/мин).

У пациентов с ХОЗЛ со средней или тяжёлой степенью нарушения функции почек (клиренс креатинина < 50 мл/мин) внутривенное введение тиотропия приводит к двукратному увеличению общей экспозиции (показатель AUC0–4 ч выше на 82 %, показатель Cmax выше на 52 %) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, что подтверждается данными о концентрации в плазме крови после ингаляции сухого порошка.

Фармакокинетика у пациентов с нарушением функции печени. Печеночная недостаточность не оказывает существенного влияния на фармакокинетику тиотропия. Тиотропий в основном выводится почечным путём (до 74 % у молодых здоровых добровольцев) и путём простого неферментативного расщепления эфира на продукты, которые не связываются с мускариновыми рецепторами.

Пациенты с ХОЗЛ японской национальности. При перекрёстном сравнении средняя максимальная концентрация тиотропия в плазме крови через 10 минут после введения в состоянии равновесия была на 20–70 % выше у японцев по сравнению с европейцами после ингаляций тиотропия, однако признаков повышенной смертности или риска сердечных осложнений у японских пациентов по сравнению с европейцами не наблюдалось. Для других рас или этнических групп имеется недостаточно фармакокинетических данных.

Взаимосвязь фармакокинетика/фармакодинамика. Прямой взаимосвязи между фармакокинетикой и фармакодинамикой не установлено.

Клинические характеристики.

Показания.

Бронхолитическая поддерживающая терапия для облегчения симптомов при хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ).

Противопоказания.

Противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к бромиду тиотропия, атропину или его производным (например, ипратропию или окситропию) или к другим компонентам препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Несмотря на то, что формальные исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводились, бромид тиотропия применяли совместно с другими препаратами (симпатомиметическими бронходилататорами, метилксантинами, пероральными и ингаляционными стероидами, используемыми при лечении ХОБЛ) без клинических признаков взаимодействия с другими лекарственными средствами.

Не установлено, что применение агонистов β-адренорецепторов пролонгированного действия или ингаляционных кортикостероидов изменяет экспозицию тиотропия.

Однако применение ИзиФри® в сочетании с другими антихолинергическими лекарственными средствами не изучалось, поэтому такое применение не рекомендуется.

Особенности применения.

ИзиФри® является бронходилататором, который следует назначать 1 раз в сутки для поддерживающей терапии, и не следует назначать для начального лечения острых приступов бронхоспазма.

После применения ИзиФри® возможны реакции гиперчувствительности немедленного типа.

Как и другие антихолинергические препараты, ИзиФри® следует применять с осторожностью у пациентов с закрытоугольной глаукомой, гиперплазией предстательной железы или обструкцией шейки мочевого пузыря (см. раздел «Побочные реакции»).

Ингаляционные препараты могут вызывать индуцированный ингаляцией бронхоспазм.

Препарат следует применять с осторожностью у следующих пациентов: перенесших инфаркт миокарда в недавнем времени ( <6 месяцев); у лиц с любой нестабильной или угрожающей жизни аритмией или аритмией, требовавшей вмешательства или изменения терапии в течение последнего года; госпитализированных с сердечной недостаточностью (NYHA класса III или IV) в течение последнего года. Эти пациенты были исключены из клинических исследований. При таких состояниях антихолинергический эффект может им навредить.

Поскольку концентрация бромида тиотропия в плазме крови повышается у пациентов с почечной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени (клиренс креатинина ≤ 50 мл/мин), ИзиФри® следует применять только в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск. Отсутствуют данные о длительном применении ИзиФри® у пациентов с почечной недостаточностью (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты должны избегать попадания порошка в глаза. Это может привести к провокации или ухудшению закрытоугольной глаукомы, боли или дискомфорту в глазах, временной нечеткости зрения, ощущению появления ореола или цветных пятен перед глазами в сочетании с покраснением глаза в виде гиперемии конъюнктивы или роговицы.

При появлении указанных симптомов в любой комбинации следует прекратить применение бромида тиотропия и незамедлительно обратиться за специализированной медицинской помощью.

Сухость во рту, которая наблюдается при антихолинергической терапии, в перспективе может быть связана с развитием кариеса.

ИзиФри® не следует применять более одного раза в сутки.

ИзиФри® содержит лактозу. Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, необходимо проконсультироваться с врачом перед применением этого лекарственного средства.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность. Данные о применении тиотропия у беременных женщин крайне ограничены. Доклинические исследования не выявили прямого или опосредованного вредного влияния, связанного с репродуктивной токсичностью, при клинически значимых дозах. В качестве меры предосторожности следует избегать применения ИзиФри® в период беременности.

Лактация (грудное вскармливание). Неизвестно, проникает ли бромид тиотропия в грудное молоко. Несмотря на результаты исследований на грызунах, которые показали проникновение бромида тиотропия в грудное молоко лишь в незначительном количестве у грызунов, применение препарата в период грудного вскармливания не рекомендуется.

Бромид тиотропия является соединением длительного действия. Решение о продолжении/прекращении грудного вскармливания или о продолжении/прекращении применения ИзиФри® следует принимать с учетом оценки преимущества грудного вскармливания для ребенка и пользы от терапии для женщины.

Фертильность. Отсутствуют клинические данные о влиянии тиотропия на фертильность. Результаты доклинических исследований тиотропия не выявили наличия какого-либо нежелательного влияния на фертильность.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Исследования влияния на способность управлять автомобилем или другими механизмами не проводились. Возможное появление головокружения, головной боли или нечеткости зрения может повлиять на способность управлять автомобилем или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Лекарственное средство предназначено только для ингаляционного применения.

Рекомендуемая доза Изифри® — ингаляция содержимого одной блистерной полоски 1 раз в сутки с помощью ингаляционного устройства Элпенхалер®. Ингаляцию следует проводить в одно и то же время суток.

Рекомендуемую дозу не следует превышать.

Блистерные полоски предназначены только для ингаляций, а не для перорального применения. Блистерные полоски Изифри® нельзя глотать.

Препарат следует применять только с помощью ингаляционного устройства Элпенхалер®. Устройство Элпенхалер® следует хранить в упаковке для защиты от влаги и извлекать непосредственно перед первым использованием.

Особые группы

Пациентам пожилого возраста применять Изифри® только в рекомендованной врачом дозировке.

Пациентам с почечной недостаточностью следует применять Изифри® в соответствии с рекомендованной врачом дозой. Информация об использовании Изифри® у пациентов с почечной недостаточностью умеренной и тяжелой степени (клиренс креатинина ≤ 50 мл/мин) приведена в разделах «Особенности применения» и «Фармакокинетика».

Пациентам с печеночной недостаточностью можно применять Изифри® в соответствии с рекомендованной врачом дозой (см. раздел «Фармакокинетика»).

Способ применения

Для обеспечения правильного применения препарата необходимо проинформировать пациента о том, как использовать ингалятор.

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ Элпенхалер®

Элпенхалер® — устройство для приема порошка для ингаляций по дозам.

Каждая доза хранится в блистере специально разработанной блистерной полоски, разделенной на индивидуальные дозы.

Устройство Элпенхалер® состоит из 3 частей:

• Мундштук и его защитный колпачок (1).
• Поверхность (2), на которую помещается блистерная полоска (опорная поверхность).
• Отсек для хранения (3), в котором находится блистерная полоска.

Три части соединены между собой и могут открываться отдельно.

Опорная поверхность состоит из:

• Точки крепления (2A), к которой крепится блистерная полоска.
• Полости (2B), в которую помещается блистерная полоска.
• Двух направляющих для полосок (2C), которые надежно фиксируют блистерную полоску в правильном положении на опорной поверхности.

Блистерная полоска состоит из:

• Двух алюминиевых листов (4).
• Блистера (5), содержащего лекарство.
• Отверстия (6).

ПРИМЕНЕНИЕ Элпенхалер®

А. Подготовка устройства

• Откройте отсек для хранения, нажав, как показано на рисунке, извлеките полоску и снова закройте отсек для хранения.
• Полностью откройте мундштук, слегка нажав на полосатую область.
• Разблокируйте и отодвиньте мундштук назад, чтобы открыть опорную поверхность.

Держите блистерную полоску блестящей стороной вверх, чтобы увидеть синюю линию, как показано стрелкой на рисунке. Маркированная сторона полоски должна быть направлена вниз.

• Поместите отверстие полоски на точку крепления опорной поверхности. Надавливая легким усилием, убедитесь, что полоска надежно закреплена на точке крепления.

Блистер полоски помещается в полость опорной поверхности, а направляющие фиксируют полоску в правильном положении.

• Закройте мундштук, горизонтально потяните рельефный выступ полоски, чтобы его можно было отделить, и выбросьте его.
• Теперь доза готова к ингаляции.

B. Ингаляция дозы

Держите устройство подальше ото рта. Полностью выдохните. Будьте осторожны, чтобы не выдыхать через мундштук устройства. Поднесите Элпенхалер® ко рту и плотно обхватите мундштук губами.

Медленно и глубоко вдыхайте через рот (не через нос), пока легкие не наполнятся.

• Задержите дыхание примерно на 5 секунд или на столько, на сколько это будет комфортно, и одновременно извлеките устройство изо рта.
• Выдохните и продолжайте дышать в обычном режиме.

Откройте мундштук.

• Будет заметно, что весь порошок вдохнут, и что блистер полоски пуст.
• Извлеките пустую полоску, выбросьте ее и перейдите к шагу C.

C. Очистка устройства

После каждого использования протирайте мундштук и опорную поверхность сухой тканью или сухой бумажной салфеткой. Не используйте воду для очистки устройства.

Закройте мундштук и его колпачок.

Дети

Отсутствует опыт соответствующего применения у пациентов детского возраста (до 18 лет).

Передозировка

Высокие дозы Изифри® могут вызвать антихолинергические симптомы.

Однако системные антихолинергические побочные эффекты отсутствовали у здоровых добровольцев после однократной дозы тиотропия бромида до 340 мкг.

Никаких значительных побочных реакций, кроме сухости во рту, не наблюдалось после 7 дней приема тиотропия бромида в дозе до 170 мкг у здоровых добровольцев.

В исследованиях многократного дозирования у пациентов с ХОБЛ применение максимальной суточной дозы 43 мкг тиотропия бромида в течение 4 недель не вызвало значительных побочных реакций.

Острая интоксикация при пероральном применении капсул тиотропия маловероятна из-за низкой пероральной биодоступности.

Побочные реакции.

Многие из перечисленных нежелательных эффектов могут быть отнесены к антихолинергическим свойствам ИзоФри®.

Побочные реакции на препарат были выявлены на основании данных, полученных из клинических исследований и спонтанных сообщений в пострегистрационный период. База данных клинических исследований включает 9647 пациентов, которые получали тиотропий в 28 плацебо-контролируемых клинических исследованиях с продолжительностью лечения от 4 недель до 4 лет.

Частота возникновения побочных реакций в соответствии с MedDRA: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным).

Со стороны обмена веществ: неизвестно — обезвоживание.

Со стороны центральной нервной системы: нечасто — головокружение, головная боль, нарушение вкусовых ощущений; редко — бессонница.

Со стороны органов зрения: нечасто — нечеткость зрения; редко — глаукома, повышение внутриглазного давления.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — фибрилляция предсердий; редко — наджелудочковая тахикардия, тахикардия, ощущение сердцебиения.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — кашель, дисфония, фарингит; редко — бронхоспазм, носовые кровотечения, ларингит, синусит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — сухость во рту; нечасто — запор, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, кандидоз полости рта и глотки; редко — непроходимость кишечника, включая паралитическую непроходимость кишечника; дисфагия, гингивит, глоссит, стоматит, тошнота; неизвестно — кариес зубов.

Со стороны иммунной системы, кожи и подкожной клетчатки: нечасто — сыпь; редко — ангионевротический отек, повышенная чувствительность (включая аллергические реакции немедленного типа), зуд, крапивница; неизвестно — сухость кожи, инфекции кожи и образование язв, анафилактические реакции.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: неизвестно — отек суставов.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — задержка мочи, дизурия; редко — инфекция мочевыводящих путей.

Описание отдельных побочных реакций

В контролируемых клинических исследованиях обычно наблюдалась такая антихолинергическая побочная реакция, как сухость во рту, которая отмечалась примерно у 4 % пациентов.

В 28 клинических исследованиях сухость во рту привела к прекращению приема препарата у 18 из 9647 пациентов (0,2 %).

Среди серьезных побочных эффектов — глаукома, запор, непроходимость кишечника, включая паралитическую непроходимость кишечника, и задержку мочи.

Другие особые группы пациентов

Количество антихолинергических эффектов может увеличиваться с возрастом.

Срок годности. 2 года.

Использовать в течение 60 дней после первого вскрытия алюминиевого пакета при хранении при температуре ниже 25 °C.

Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Лекарственное средство не требует специальных условий хранения. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 мкг/доза, по 1 дозе в блистере; по 30 блистеров в ингаляционном устройстве Элпенхалер®; по 1 устройству в пакете; по 1 пакету в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Elpen Pharmaceutical Co. Inc., Greece

Элпен Фармасьютикал Ко., Инк., Греция

(производство, первичная и вторичная упаковка, контроль качества, выпуск серии лекарственного средства).

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Marathonos Avenue 95, Pikermi, 190 09, Greece

Маратонос Авеню 95, Пикерми, 190 09, Греция.

Заявитель. АТ «Фармак».

Местонахождение заявителя. Украина, 04080, г. Киев, ул. Кирилловская, 63.