Итрунгар

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ИТРУНГАР (ITRUNGAR)

Состав:

действующее вещество: итраконазол;

1 капсула содержит итраконазола 100 мг;

вспомогательные вещества:

пеллеты содержат: гидроксипропилметилцеллюлоза, крахмал кукурузный, сахароза;

оболочка капсулы содержит:

корпус: хинолиновый желтый (Е 104), диоксид титана (Е 171), метилпарабен (Е 218), пропилпарабен (Е 219), натрия лаурилсульфат, вода очищенная, желатин;

колпачок: FD&C зеленый № 3, диоксид титана (Е 171), метилпарабен (Е 218), пропилпарабен (Е 219), натрия лаурилсульфат, вода очищенная, желатин.

Лекарственная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы с корпусом желтого и крышкой зеленого цвета или наоборот (размер 0); содержимое капсулы — пеллеты от белого до серого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола и тетразола. Итраконазол. Код АТХ J02А С02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Итраконазол — производное триазола, обладающее широким спектром действия. Исследования in vitro показали, что итраконазол подавляет синтез эргостерола в клетках грибов. Эргостерол является важным компонентом клеточной мембраны гриба, подавление его синтеза обеспечивает противогрибковый эффект.

Граничные значения для итраконазола были установлены только для Candida spp. В случае поверхностных микотических инфекций (CLSI M27-A2, граничные значения не были установлены по методологии EUCAST). Граничные значения CLSI: чувствительные ≤0,125; чувствительные с дозозависимым эффектом 0,25–0,5 и резистентные ≥1 мкг/мл. Граничные значения не установлены для мицелиальных грибов.

Исследования in vitro показали, что итраконазол подавляет рост широкого спектра грибов, патогенных для человека, при концентрациях, как правило, ≤1 мкг/мл. В частности, это дерматофиты (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum); дрожжи (Candida spp., включая C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis и C. krusei, Cryptococcus neoformans, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.), Aspergillus spp.; Histoplasma spp., включая H. capsulatum; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Cladosporium spp.; Blastomyces dermatitidis; Coccidioides immitis; Pseudallescheria boydii; Penicillium marneffei и другие виды дрожжей и грибов.

Candida krusei, Candida glabrata и Candida tropicalis в целом являются наименее чувствительными видами Candida, и некоторые изоляты демонстрируют резистентность к итраконазолу in vitro.

Основными типами грибов, которые не подавляются итраконазолом, являются зигомицеты (Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. и Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium prolificans и Scopulariopsis spp.

Резистентность к азолам развивается медленно и обычно является результатом нескольких генетических мутаций. Описанные механизмы включают избыточную экспрессию ERG11, кодирующего 14α-деметилазу (фермент-мишень), точечные мутации в ERG11, приводящие к снижению аффинности 14α-деметилазы к итраконазолу и/или избыточную экспрессию транспортера, в результате чего повышается выведение итраконазола из грибковых клеток (а именно удаление итраконазола от его мишени). Перекрёстная резистентность между препаратами класса азолов наблюдалась у видов Candida, однако резистентность к одному из представителей класса не обязательно означает наличие резистентности к другим азолам. Сообщалось о штаммах Aspergillus fumigatus, резистентных к итраконазолу.

Фармакокинетика.

Общие фармакокинетические характеристики.

Пиковая концентрация в плазме крови после перорального применения итраконазола достигается в пределах от 2 до 5 часов. Из-за нелинейной фармакокинетики итраконазол кумулируется в плазме крови после многократного применения. Состояние равновесных концентраций, как правило, достигается в течение 15 дней со значениями Сmax 0,5 мкг/мл, 1,1 мкг/мл и 2,0 мкг/мл после применения 100 мг 1 раз в сутки, 200 мг 1 раз в сутки и 200 мг 2 раза в сутки соответственно. Конечный период полувыведения итраконазола варьирует от 16 до 28 часов после однократной дозы и увеличивается до 34–42 часов после применения нескольких доз. После прекращения лечения концентрация итраконазола снижается до уровня, который почти не определяется в плазме крови, в течение 7–14 дней, в зависимости от дозы и продолжительности лечения. Средний плазменный клиренс итраконазола после внутривенного применения составляет 278 мл/мин. Благодаря насыщаемому печеночному метаболизму при более высоких дозах клиренс итраконазола снижается.

Абсорбция.

Итраконазол быстро всасывается после перорального применения. Максимальная плазменная концентрация неизменённого лекарственного средства после применения капсул перорально достигается в течение 2–5 часов. Абсолютная биодоступность итраконазола составляет 55 %. Максимальная биодоступность при пероральном применении наблюдается при приёме препарата сразу после употребления пищи с высоким содержанием калорий.

Абсорбция итраконазола в капсулах снижена у пациентов со сниженной кислотностью желудка, пациентов, принимающих препараты — супрессоры секреции желудочной кислоты (антагонисты Н2-рецепторов, ингибиторы протонной помпы), или у пациентов с ахлоргидрией, вызванной определёнными заболеваниями (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»). Абсорбция итраконазола натощак у таких пациентов увеличивается, если капсулы Итрунгар применяют с напитками с повышенной кислотностью (например, недиетической колой). При применении разовой дозы 200 мг препарата Итрунгар натощак с недиетической колой после применения ранитидина, антагониста Н2-рецепторов, абсорбция итраконазола была сопоставима с таковой после применения капсул Итрунгар отдельно.

Концентрация итраконазола после применения в лекарственной форме капсул ниже, чем после применения раствора для приёма внутрь в той же дозе (см. раздел «Особенности применения»).

Распределение.

Большая часть итраконазола связывается с белками плазмы (99,8 %), альбумин является основным связывающим компонентом (99,6 % для гидроксиметаболита). Также он обладает высокой аффинностью к жирам. Только 0,2 % итраконазола в крови остаётся в виде несвязанного вещества. Объём распределения итраконазола достаточно значителен (> 700 л), что позволяет предположить его широкое распределение в тканях: концентрации в лёгких, почках, печени, костях, желудке, селезёнке и мышцах были в 2–3 раза выше, чем концентрации в плазме. Накопление итраконазола в кератинизированных тканях, особенно в коже, превышало таковое в плазме крови в 4 раза. Концентрация в спинномозговой жидкости значительно ниже, чем в плазме крови, однако была продемонстрирована эффективность против инфекций, локализующихся в спинномозговой жидкости.

Биотрансформация.

Итраконазол в значительной степени метаболизируется в печени с образованием большого количества метаболитов. Согласно исследованиям in vitro, CYP3A4 — основной фермент, участвующий в метаболизме итраконазола. Основным метаболитом является гидроксиитраконазол, который in vitro обладает противогрибковым действием, сопоставимым с итраконазолом. Концентрации гидроксиитраконазола в плазме примерно в 2 раза выше, чем концентрации итраконазола.

Выведение.

Около 35 % итраконазола экскретируется в виде неактивных метаболитов с мочой и около 54 % — с калом в течение 1 недели после приёма дозы орального раствора. Выведение итраконазола и активного метаболита гидроксиитраконазола почками после внутривенного введения составляет менее 1 % от дозы. Выведение неизменённого вещества с калом варьирует от 3 до 18 %.

Особые категории пациентов.

Печеночная недостаточность.

Итраконазол преимущественно метаболизируется в печени. Фармакокинетическое исследование с применением однократной дозы 100 мг итраконазола (1 капсула 100 мг) было проведено с участием 6 здоровых и 12 пациентов с циррозом. Было выявлено статистически значимое снижение среднего значения Cmax (на 47 %) и увеличение в 2 раза периода полувыведения итраконазола (37±17 против 16±5 часов) у пациентов с циррозом по сравнению со здоровыми добровольцами. Хотя общие концентрации итраконазола, основанные на AUC, были сопоставимы в обеих группах.

Данные о длительном применении итраконазола пациентам с циррозом отсутствуют.

Почечная недостаточность.

Данные о применении перорального итраконазола пациентам с нарушениями функции почек ограничены. Фармакокинетическое исследование с применением однократной дозы 200 мг итраконазола (4 капсулы по 50 мг) было проведено с участием 3 групп пациентов с нарушениями функции почек (уремия: n=7, гемодиализ: n=7, длительный амбулаторный перитонеальный диализ: n=5). У пациентов с уремией со средним значением клиренса креатинина 13 мл/мин × 1,73 м² концентрация на основе AUC была несколько ниже по сравнению с параметрами у здоровых добровольцев. Данное исследование не продемонстрировало какого-либо значимого влияния гемодиализа или длительного амбулаторного перитонеального диализа на фармакокинетику итраконазола (Tmax, Cmax, AUC0-8ч). Плазменные концентрации во временных профилях показали существенную межсубъектную вариабельность во всех 3 группах.

После однократного внутривенного введения средние значения конечного периода полувыведения у пациентов с лёгкими (ClCr 50–79 мл/мин), умеренными (ClCr 20–49 мл/мин) и тяжёлыми (ClCr <20 мл/мин) нарушениями функции почек были сопоставимы с таковыми у здоровых добровольцев (диапазон значений 42–49 часов против 48 часов у пациентов с нарушениями функции почек и здоровых добровольцев соответственно). Общие концентрации итраконазола на основе AUC были снижены у пациентов с умеренными и тяжёлыми нарушениями функции почек (на 30 % и 40 % соответственно) по сравнению со здоровыми добровольцами.

Данные о длительном применении итраконазола пациентам с нарушениями функции почек отсутствуют. Диализ не оказывает влияния на период полувыведения или клиренс итраконазола или гидроксиитраконазола.

Дети.

Данные о применении перорального итраконазола детям ограничены. Клинические фармакокинетические исследования с участием детей и подростков в возрасте от 5 месяцев до 17 лет проводились с применением капсул итраконазола, раствора для приёма внутрь и раствора для внутривенного введения. Индивидуальные дозы с применением капсул и раствора для приёма внутрь варьировали от 1,5 до 12,5 мг/кг/сут, режим дозирования — 1 или 2 раза в сутки. Внутривенно вводили однократную дозу 2,5 мг/кг в виде инфузии или 2,5 мг/кг в виде инфузий 1 или 2 раза в сутки. Не было выявлено значительной зависимости AUC итраконазола и общего клиренса от возраста пациента, однако был отмечен слабый связь между возрастом пациента, объёмом распределения, Cmax и конечным выведением итраконазола. Условный клиренс и объём распределения зависели от массы тела пациента.

Клинические характеристики.

Показания.

• Вульвовагинальный кандидоз;
• отрубевидный лишай;
• дерматомикозы, вызванные чувствительными к итраконазолу возбудителями (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), например, микоз стоп, паховый дерматомикоз, дерматофития туловища, дерматофития кистей рук;
• орофарингеальный кандидоз;
• онихомикозы, вызванные дерматофитами и/или дрожжами;
• гистоплазмоз;
• системные микозы (в случаях, когда противогрибковая терапия первой линии не может быть применена или при неэффективности лечения другими противогрибковыми препаратами, что может быть обусловлено сопутствующей патологией, нечувствительностью патогена или токсичностью препарата):
  • аспергиллез и кандидоз;
  • криптококкоз (в т.ч. криптококковый менингит): лечение иммунокомпрометированных пациентов с криптококкозом и всех пациентов с поражением центральной нервной системы;
• поддерживающая терапия у пациентов с СПИДом с целью предотвращения рецидива имеющейся грибковой инфекции.

Итрунгар также назначают для профилактики грибковой инфекции у пациентов с длительной нейтропенией в случаях, когда стандартная терапия является недостаточной.

Противопоказания.

Препарат противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов.

Противопоказано одновременное применение препарата и субстратов CYP3A4 (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). К ним относятся:

Противопоказано применение препарата пациентам со сбойной дисфункцией, такой как застойная сердечная недостаточность, или с анамнезом застойной сердечной недостаточности, за исключением лечения инфекций, угрожающих жизни, или других серьезных инфекций (см. раздел «Особенности применения»).

Не следует применять препарат в период беременности, за исключением лечения состояний, угрожающих жизни матери (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Женщинам репродуктивного возраста следует применять надежные методы контрацепции на протяжении всего курса лечения итраконазолом, а также до конца менструального цикла после окончания терапии.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Итраконазол преимущественно метаболизируется цитохромом CYP3A4. Другие препараты, которые метаболизируются этим путем или модифицируют активность CYP3A4, могут влиять на фармакокинетику итраконазола. Итраконазол является мощным ингибитором CYP3A4, ингибитором Р-гликопротеина и ингибитором белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Итраконазол может изменять фармакокинетику других веществ, имеющих общий метаболический путь или путь транспортировки белка.

Примеры препаратов, которые могут влиять на концентрацию итраконазола в плазме, приведены по классам препаратов в таблице 1 ниже.

Примеры препаратов, на концентрацию которых в плазме крови может влиять итраконазол, приведены в таблице 2 ниже. Потенциальные изменения безопасности или эффективности взаимодействующих препаратов не учитываются. За дополнительной информацией следует обращаться к соответствующим инструкциям по медицинскому применению лекарственного средства.

Комбинации итраконазола с препаратами, описанными в таблицах 1 и 2, классифицируются как противопоказанные, не рекомендуемые или такие, которые следует применять с осторожностью, с учетом степени повышения концентрации и профиля безопасности взаимодействующего препарата (см. также разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Потенциал взаимодействия перечисленных препаратов оценивался на основе данных фармакокинетических исследований применения итраконазола или других сильных ингибиторов CYP3A4 (например, кетоконазола) у людей и/или данных in vitro:

• «Противопоказано»: ни при каких обстоятельствах препарат нельзя применять одновременно с итраконазолом и в течение двух недель после прекращения лечения итраконазолом.
• «Не рекомендуется»: применение этих лекарственных средств одновременно и в течение 2 недель после прекращения лечения итраконазолом следует избегать, за исключением случаев, когда польза от лечения превышает возможный риск возникновения побочных реакций. Если невозможно избежать одновременного применения, рекомендуется клинический мониторинг признаков или симптомов усиления или продолжительных последствий фармакологического эффекта одновременно вводимого препарата, и его дозу следует уменьшить или отменить при необходимости. При необходимости рекомендуется измерение концентрации одновременно вводимого препарата в плазме крови.
• «Применять с осторожностью»: рекомендуется тщательный мониторинг при одновременном применении с итраконазолом. При совместном применении рекомендуется внимательно наблюдать за пациентами для выявления признаков или симптомов усиления или продолжительных последствий фармакологического эффекта одновременно вводимого препарата, а также уменьшить его дозу, если это необходимо. При необходимости рекомендуется измерение концентрации одновременно вводимого препарата в плазме крови.

Взаимодействия, приведенные в этих таблицах, были охарактеризованы в исследованиях, проводившихся с рекомендованными дозами итраконазола. Однако степень взаимодействия может зависеть от введенной дозы итраконазола. Более сильное взаимодействие может возникнуть при применении более высокой дозы или при более коротком интервале введения. Экстраполяцию результатов на другие схемы дозирования или другие препараты следует проводить с осторожностью.

После прекращения лечения концентрация итраконазола в плазме снижается до предела количественного определения в течение 7–14 дней в зависимости от дозы и продолжительности лечения. У пациентов с циррозом печени или у пациентов, одновременно принимающих ингибиторы CYP3A4, снижение концентрации в плазме может быть более постепенным. Особенно это касается лекарственных средств, на метаболизм которых влияет итраконазол (см. раздел «Фармакокинетика»).

Таблица 1.

Препараты, которые могут влиять на концентрацию итраконазола в плазме

Таблица 2.

Примеры препаратов, на концентрацию которых в плазме может влиять итраконазол

Особенности применения.

Перекрестная гиперчувствительность

Отсутствуют данные о перекрестной гиперчувствительности между итраконазолом и другими азоловыми противогрибковыми средствами. Следует с осторожностью назначать итраконазол пациентам с гиперчувствительностью к другим азолам.

Влияние на сердце

Сообщалось, что в исследованиях с применением итраконазола для внутривенного введения с участием здоровых добровольцев наблюдалось транзиторное асимптоматическое снижение фракции выброса левого желудочка, которое восстанавливалось до следующей инфузии. Клиническая значимость этих данных для пероральных форм не установлена.

Известно, что итраконазол оказывает негативное инотропное действие. Сообщалось о случаях застойной сердечной недостаточности, связанных с применением итраконазола. Согласно спонтанным сообщениям, частота возникновения застойной сердечной недостаточности была выше при общей суточной дозе 400 мг в сутки, чем при приеме меньшей суточной дозы, следовательно, риск сердечной недостаточности может увеличиваться в зависимости от общей суточной дозы итраконазола.

Препарат не следует применять пациентам с застойной сердечной недостаточностью в настоящее время или в анамнезе, за исключением случаев, когда ожидаемая польза значительно превышает потенциальный риск. При индивидуальной оценке соотношения польза/риск следует учитывать такие факторы, как тяжесть диагноза, режим дозирования и продолжительность лечения (общая суточная доза), а также индивидуальные факторы риска развития застойной сердечной недостаточности. Эти факторы риска включают наличие сердечных заболеваний, таких как ишемическая болезнь сердца или поражение клапанов; тяжелые заболевания легких, в частности хроническая обструктивная болезнь легких; почечную недостаточность или другие заболевания, сопровождающиеся отеками. Таких пациентов необходимо информировать о признаках и симптомах застойной сердечной недостаточности, а лечение следует проводить с осторожностью и контролировать проявления и симптомы застойной сердечной недостаточности. При появлении этих проявлений и симптомов во время курса лечения применение препарата необходимо прекратить.

Блокаторы кальциевых каналов могут оказывать негативное инотропное действие, которое может усиливать аналогичный эффект итраконазола. Кроме того, итраконазол может подавлять метаболизм блокаторов кальциевых каналов. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении итраконазола и блокаторов кальциевых каналов из-за увеличения риска развития застойной сердечной недостаточности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Влияние на печень

При применении итраконазола очень редко сообщалось о тяжелой гепатотоксичности, включая случаи острой печеночной недостаточности со смертельным исходом. В большинстве случаев эти события наблюдались у пациентов с заболеваниями печени в анамнезе, получавших системную терапию, имевших другие серьезные заболевания и/или принимавших другие гепатотоксичные препараты. У некоторых пациентов не было очевидных факторов риска заболеваний печени. Некоторые из этих случаев наблюдались в течение первого месяца лечения, включая первую неделю. Поэтому желательно проводить мониторинг функции печени у пациентов, принимающих итраконазол. Пациентов следует предупредить о необходимости немедленного обращения к врачу в случае появления признаков или симптомов гепатита, а именно: анорексии, тошноты, рвоты, утомляемости, боли в животе или потемнения мочи. При наличии этих симптомов необходимо немедленно прекратить лечение и провести исследование печеночной функции.

Доступны ограниченные данные о пероральном применении итраконазола у пациентов с нарушениями функции печени. Следует с осторожностью применять это лекарственное средство для данной категории пациентов. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов с нарушениями функции печени, принимающих итраконазол. При принятии решения о лечении другими лекарственными средствами, метаболизирующимися CYP3A4, рекомендуется учитывать удлиненный период полувыведения итраконазола, наблюдавшийся в клинических исследованиях у пациентов с циррозом, которым применяли однократные дозы капсул итраконазола.

Пациентам с повышенным уровнем печеночных ферментов, активным заболеванием печени или с проявлениями гепатотоксичности вследствие применения других препаратов лечение итраконазолом не рекомендуется, если только нет тяжелой или угрожающей жизни ситуации, когда ожидаемая польза превышает риск. Рекомендуется проводить мониторинг функции печени у пациентов с нарушениями функции печени или у пациентов с печеночной токсичностью в анамнезе, вызванной действием других лекарственных средств (см. раздел «Фармакокинетика»).

Сниженная кислотность желудка

При сниженной кислотности желудка абсорбция итраконазола ухудшается. Пациентам со сниженной кислотностью желудка, вызванной заболеванием (например, ахлоргидрией) или одновременным применением других препаратов (например, для снижения кислотности желудка), рекомендуется применять лекарственное средство с напитками, имеющими повышенную кислотность (например, недиетическая кола). Следует контролировать противогрибковую активность и увеличивать дозу итраконазола при необходимости (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста

Клинические данные о применении итраконазола у пациентов пожилого возраста ограничены. Итраконазол не следует применять пациентам пожилого возраста, если только польза от применения не превышает потенциальный риск. В целом рекомендуется подбирать дозу для пациентов пожилого возраста с учетом функции печени, почек или сердца, а также наличия сопутствующих заболеваний или применения других лекарственных средств.

Нарушения функции почек

Данные о применении итраконазола перорально у пациентов с нарушением функции почек ограничены. Биодоступность итраконазола при пероральном применении у пациентов с почечной недостаточностью может быть снижена. Следует соблюдать осторожность при применении препарата этой категории пациентов, а также следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы.

Потеря слуха

Сообщалось о случаях временной или стойкой потери слуха у пациентов, принимавших итраконазол. В некоторых случаях потеря слуха происходила на фоне одновременного применения с хинидином, который противопоказан (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Слух обычно восстанавливается после окончания терапии итраконазолом, однако у некоторых пациентов потеря слуха является необратимой.

Пациенты с иммунодефицитом

У некоторых пациентов с иммунодефицитом (например, пациенты с нейтропенией, СПИДом или трансплантированными органами) пероральная биодоступность итраконазола может быть снижена.

Пациенты с системными грибковыми инфекциями, непосредственно угрожающими жизни

Из-за фармакокинетических свойств (см. раздел «Фармакокинетика») итраконазол не рекомендуется применять для первичной терапии неотложных состояний, вызванных системными грибковыми инфекциями.

Пациенты, больные СПИДом

Врач должен оценить необходимость проведения поддерживающей терапии у пациентов, больных СПИДом, которые получали лечение от системной грибковой инфекции, такой как споротрихоз, бластомикоз, гистоплазмоз или криптококкоз (менингеальный или неменингеальный), и у которых существует угроза рецидива.

Невропатия

При возникновении невропатии, связанной с применением итраконазола, лечение следует прекратить.

Муковисцидоз

У пациентов с муковисцидозом наблюдалась вариабельность терапевтических уровней итраконазола после приема перорального раствора итраконазола в дозе 2,5 мг/кг дважды в день. Концентрация в равновесном состоянии > 250 нг/мл была достигнута примерно у 50 % пациентов в возрасте от 16 лет, но ни у одного из пациентов в возрасте до 16 лет. Если пациент не реагирует на итраконазол, следует рассмотреть возможность перехода на альтернативную терапию.

Расстройства углеводного обмена

Препарат содержит сахарозу. Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство. Пациентам с редкими наследственными состояниями непереносимости фруктозы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы или сахаразо-изомальтазной недостаточностью не следует применять это лекарственное средство.

Перекрестная резистентность

Если при заболевании системным кандидозом подозревается, что виды грибов Candida, вызывающие заболевание, устойчивы к флуконазолу, нельзя утверждать, что они будут чувствительны к итраконазолу. Поэтому необходимо выполнить тест на чувствительность перед началом лечения итраконазолом.

Потенциал взаимодействия

Одновременное применение итраконазола и определенных лекарственных средств может привести к изменению эффективности итраконазола и/или лекарственного средства, применяемого одновременно с ним, к возникновению побочных реакций, которые могут угрожать жизни, и/или к внезапному летальному исходу. Лекарственные средства, которые противопоказаны, не следует применять или разрешается применять с осторожностью одновременно с итраконазолом, приведены в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

Итраконазол не следует назначать беременным, кроме состояний, угрожающих жизни, когда потенциальная польза для беременной превышает риск негативного влияния на плод (см. раздел «Противопоказания»).

В исследованиях на животных итраконазол проявил репродуктивную токсичность.

Данные о применении итраконазола в период беременности ограничены. Сообщалось о случаях аномалий развития, таких как пороки развития скелета, мочеполовой системы, сердечно-сосудистой системы и органов зрения, а также хромосомные аномалии и множественные пороки развития. Причинная связь с итраконазолом не была установлена.

Эпидемиологические данные о влиянии итраконазола на женщин в I триместре беременности (преимущественно у пациенток, применявших его для кратковременного лечения вульвовагинального кандидоза) не выявили увеличения риска пороков развития по сравнению с таковыми у женщин, не применявших препараты с тератогенным эффектом.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста, которые принимают итраконазол, следует применять надежные средства контрацепции на протяжении всего курса лечения до наступления первой менструации после его завершения.

Период лактации

Очень незначительные количества итраконазола проникают в грудное молоко. Поэтому в период лактации необходимо сопоставить возможный риск для ребенка с ожидаемой пользой от лечения итраконазолом для матери. В сомнительных случаях женщине следует прекратить грудное вскармливание.

Фертильность

У крыс итраконазол не влиял на фертильность самцов или самок в дозах, которые проявляли признаки общей токсичности (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Влияние на человека неизвестно.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований о влиянии на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводили. Следует помнить о возможности возникновения таких побочных реакций, как головокружение, нарушения зрения и потеря слуха (см. раздел «Побочные реакции»), которые могут привести к негативным последствиям во время управления автотранспортом и работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Капсулы Итрунгар применять перорально сразу после еды для обеспечения максимальной абсорбции препарата. Капсулы следует глотать целиком.

Таблица 3

Схемы лечения взрослых для каждого показания:

Длительность лечения системных грибковых поражений необходимо корректировать в зависимости от микологической и клинической реакции на терапию.

Таблица 4

Пациенты пожилого возраста.

Применение препарата пациентам пожилого возраста не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с нарушениями функции почек.

Клинические данные применения пероральных форм итраконазола пациентам с нарушениями функции почек ограничены. Биодоступность препарата при пероральном применении может быть снижена у пациентов с почечной недостаточностью. Следует соблюдать осторожность при применении данного лекарственного средства таким пациентам и рассмотреть вопрос о коррекции дозы.

Пациенты с нарушениями функции печени.

Клинические данные применения пероральных форм итраконазола пациентам с нарушениями функции печени ограничены. Следует соблюдать осторожность при применении данного лекарственного средства таким пациентам (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Дети.

Безопасность и эффективность итраконазола у детей и подростков (в возрасте до 18 лет) не установлены. Применение препарата детям не рекомендуется.

Передозировка.

В целом побочные реакции, о которых сообщалось при передозировке, имели схожий профиль с побочными реакциями, возникающими при приеме итраконазола (см. раздел «Побочные реакции»). При передозировке следует применять поддерживающие мероприятия. Вывести итраконазол путем гемодиализа невозможно. Специфического антидота нет. В соответствии с последними рекомендациями по лечению передозировки рекомендуется обратиться в токсикологический центр.

Побочные реакции.

О побочных реакциях, приведенных ниже, сообщали в ходе открытых и двойных слепых клинических исследований капсул итраконазола с участием 8499 пациентов, которые получали итраконазол для лечения дерматомикозов или онихомикозов, а также из спонтанных сообщений.

Побочные реакции, приведенные ниже, сгруппированы по системам органов, внутри каждой группы по системам органов указаны по частоте. Частота определяется как: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000).

Инфекции и инвазии:

Нечасто – синусит, инфекции верхних дыхательных путей, ринит.

Со стороны крови и лимфатической системы:

Редко – лейкопения.

Со стороны иммунной системы:

Нечасто – повышенная чувствительность*.

Редко – сывороточная болезнь, ангионевротический отек, анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ и питания:

Редко – гипертриглицеридемия.

Со стороны нервной системы:

Часто – головная боль.

Редко – парестезия, гипестезия, дисгевзия, тремор.

Со стороны органов зрения:

Редко – нарушение зрения (в т.ч. диплопия и помутнение зрения).

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата:

Редко – временная или стойкая потеря слуха*, шум в ушах.

Со стороны сердца:

Редко – застойная сердечная недостаточность*.

Со стороны дыхательной системы:

Редко – одышка.

Со стороны пищеварительной системы:

Часто – боль в животе, тошнота.

Нечасто – диарея, рвота, запор, диспепсия, метеоризм.

Редко – панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы:

Нечасто – нарушение функции печени.

Редко – тяжелая гепатотоксичность (в т.ч. несколько случаев тяжелой острой печеночной недостаточности со смертельным исходом)*, гипербилирубинемия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

Нечасто – крапивница, сыпь, зуд.

Редко – токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, лейкоцитокластический васкулит, алопеция, фоточувствительность.

Со стороны мочевыделительной системы:

Редко – полиурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

Нечасто – нарушения менструального цикла.

Редко – эректильная дисфункция.

Общие расстройства:

Нечасто – отеки.

Лабораторные исследования:

Редко – повышение уровня креатинфосфокиназы в крови.

* См. раздел «Особенности применения».

Перечень отдельных побочных реакций.

Ниже приведены побочные реакции, ассоциированные с применением итраконазола, о которых сообщали в ходе клинических исследований раствора для приема внутрь и раствора для внутривенного введения, за исключением воспаления в месте инъекции, поскольку эта побочная реакция является специфической только для раствора для внутривенного введения.

Со стороны крови и лимфатической системы: гранулоцитопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: анафилактоидные реакции.

Со стороны обмена веществ: гипергликемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипомагниемия.

Со стороны психики: спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: периферическая нейропатия*, головокружение, сонливость, тремор.

Со стороны сердца: сердечная недостаточность, недостаточность левого желудочка, тахикардия.

Со стороны сосудистой системы: артериальная гипертензия, артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: отек легких, дисфония, кашель.

Со стороны пищеварительной системы: желудочно-кишечные расстройства.

Со стороны гепатобилиарной системы: печеночная недостаточность*, гепатит, желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: эритематозные высыпания, гипергидроз.

Со стороны мышечно-скелетной системы: миалгия, артралгия.

Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек, недержание мочи.

Общие расстройства и реакции в месте введения: генерализованный отек, отек лица, боль в груди, лихорадка, боль, утомление, озноб.

Лабораторные исследования: повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня щелочной фосфатазы, повышение уровня лактатдегидрогеназы, повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), повышение уровня печеночных ферментов, отклонения в результатах анализа мочи.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Упаковка. По 4 или 15 капсул в блистере. По 1 блистеру в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Артура Фармасьютикалз Пвт. Лтд.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

1505 Портия Роуд, Шри Сити СЭЗ, Сетяведу Мандал, район Читтор – 517 588, штат Андхра Прадеш, Индия.

Заявитель.

Ананта Медикеар Лтд.

Местонахождение заявителя и/или представителя заявителя.

Сьют 1, 2 Стейшн Корт, Империал Варф, Таунмед Роад, Фулхэм, Лондон, Великобритания.

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

ИТРУНГАР

(ITRUNGAR)

Состав:

действующее вещество: итраконазол;

1 капсула содержит итраконазола 100 мг;

вспомогательные вещества:

пеллеты содержат: гидроксипропилметилцеллюлоза, крахмал кукурузный, сахароза;

оболочка капсулы содержит:

корпус: хинолиновый желтый (Е 104), диоксид титана (Е 171), метилпарабен (Е 218), пропилпарабен (Е 219), натрия лаурилсульфат, вода очищенная, желатин;

колпачок: FD&C зеленый № 3, диоксид титана (Е 171), метилпарабен (Е 218), пропилпарабен (Е 219), натрия лаурилсульфат, вода очищенная, желатин.

Лекарственная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы с корпусом желтого и крышкой зеленого цвета или наоборот (размер 0); содержимое капсулы — пеллеты от белого до серого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола и тетразола. Итраконазол. Код АТХ J02А С02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Итраконазол — производное триазола, обладающее широким спектром действия. Исследования in vitro показали, что итраконазол подавляет синтез эргостерола в клетках грибов. Эргостерол является важным компонентом клеточной мембраны гриба, подавление его синтеза обеспечивает противогрибковый эффект.

Граничные значения для итраконазола были установлены только для Candida spp. В случае поверхностных микотических инфекций (CLSI M27-A2, граничные значения не были установлены по методологии EUCAST). Граничные значения CLSI: чувствительные ≤0,125; чувствительные с дозозависимой реакцией 0,25–0,5 и резистентные ≥1 мкг/мл. Граничные значения не были установлены для мицелиальных грибов.

Исследования in vitro показали, что итраконазол подавляет рост широкого спектра грибов, патогенных для человека, в концентрациях, как правило, ≤1 мкг/мл. К ним относятся: дерматофиты (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum); дрожжи (Candida spp., включая C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis и C. krusei, Cryptococcus neoformans, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.), Aspergillus spp.; Histoplasma spp., включая H. capsulatum; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Cladosporium spp.; Blastomyces dermatitidis; Coccidioides immitis; Pseudallescheria boydii; Penicillium marneffei и другие виды дрожжей и грибов.

Candida krusei, Candida glabrata и Candida tropicalis в целом являются наименее чувствительными видами Candida, и некоторые изоляты демонстрируют резистентность к итраконазолу in vitro.

Основными типами грибов, которые не подавляются итраконазолом, являются зигомицеты (Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. и Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium prolificans и Scopulariopsis spp.

Резистентность к азолам развивается медленно и обычно является результатом нескольких генетических мутаций. Описанные механизмы включают избыточную экспрессию ERG11, кодирующего 14α-деметилазу (фермент-мишень), точечные мутации в ERG11, приводящие к снижению аффинности 14α-деметилазы к итраконазолу и/или избыточную экспрессию транспортёра, что в результате повышает выведение итраконазола из грибковых клеток (а именно удаление итраконазола с его мишени). Перекрёстная резистентность между лекарственными средствами класса азолов наблюдалась внутри вида Candida, однако резистентность к одному из представителей класса не обязательно означает наличие резистентности к другим азолам. Сообщалось о штаммах Aspergillus fumigatus, резистентных к итраконазолу.

Фармакокинетика.

Общие фармакокинетические характеристики.

Пиковая концентрация в плазме крови после перорального применения итраконазола достигается в течение 2–5 часов. Из-за нелинейной фармакокинетики итраконазол кумулируется в плазме крови после многократного применения. Состояние равновесных концентраций, как правило, достигается в течение 15 дней со значениями Cmax 0,5 мкг/мл, 1,1 мкг/мл и 2,0 мкг/мл после применения 100 мг 1 раз в сутки, 200 мг 1 раз в сутки и 200 мг 2 раза в сутки соответственно. Конечный период полувыведения итраконазола варьирует от 16 до 28 часов после однократной дозы и увеличивается до 34–42 часов после применения нескольких доз. После прекращения лечения концентрация итраконазола снижается до уровня, почти не определяемого в плазме крови, в течение 7–14 дней, в зависимости от дозы и продолжительности лечения. Средний плазменный клиренс итраконазола после внутривенного введения составляет 278 мл/мин. Благодаря насыщаемому печеночному метаболизму при более высоких дозах клиренс итраконазола снижается.

Абсорбция.

Итраконазол быстро всасывается после перорального применения. Максимальная плазменная концентрация неизменённого лекарственного средства после перорального применения капсул достигается в течение 2–5 часов. Абсолютная биодоступность итраконазола составляет 55 %. Максимальная биодоступность при пероральном применении наблюдается при приёме препарата сразу после приёма пищи с высокой калорийностью.

Абсорбция итраконазола в капсулах снижена у пациентов со сниженной кислотностью желудка, у пациентов, принимающих препараты — супрессоры секреции желудочной кислоты (антагонисты Н2-рецепторов, ингибиторы протонной помпы), или у пациентов с ахлоргидрией, вызванной определёнными заболеваниями (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»). Абсорбция итраконазола натощак у таких пациентов увеличивается, если капсулы Итрунгар принимать с напитками с повышенной кислотностью (например, недиетической колой). При однократном применении дозы 200 мг лекарственного средства Итрунгар натощак с недиетической колой после применения ранитидина, антагониста Н2-рецепторов, абсорбция итраконазола была сопоставима с таковой после применения капсул Итрунгар отдельно.

Концентрация итраконазола после применения в лекарственной форме капсул ниже, чем после применения орального раствора в той же дозе (см. раздел «Особенности применения»).

Распределение.

Большая часть итраконазола связывается с белками плазмы (99,8 %), альбумин является основным связывающим компонентом (99,6 % для гидроксиметаболита). Также он обладает высокой аффинностью к жирам. Лишь 0,2 % итраконазола в крови остаётся в виде несвязанного вещества. Объём распределения итраконазола достаточно значителен (> 700 л), что позволяет предположить его широкое распределение в тканях: концентрации в лёгких, почках, печени, костях, желудке, селезёнке и мышцах были в 2–3 раза выше, чем в плазме. Накопление итраконазола в кератиновых тканях, особенно в коже, превышало таковое в плазме крови в 4 раза. Концентрация в спинномозговой жидкости значительно ниже, чем в плазме крови, однако была продемонстрирована эффективность против инфекций, локализующихся в спинномозговой жидкости.

Биотрансформация.

Итраконазол в значительной степени метаболизируется в печени с образованием большого количества метаболитов. Согласно исследованиям in vitro, CYP3A4 — основной фермент, участвующий в метаболизме итраконазола. Основным метаболитом является гидроксиитраконазол, который in vitro обладает противогрибковым действием, сопоставимым с итраконазолом. Концентрации гидроксиитраконазола в плазме приблизительно в 2 раза выше, чем концентрации итраконазола.

Выведение.

Около 35 % итраконазола экскретируется в виде неактивных метаболитов с мочой и около 54 % — с калом в течение 1 недели после применения дозы орального раствора. Выведение итраконазола и активного метаболита гидроксиитраконазола почками после внутривенного введения составляет менее 1 % от дозы. Выведение неизменённого вещества с калом варьирует от 3 до 18 %.

Особые категории пациентов.

Печеночная недостаточность.

Итраконазол преимущественно метаболизируется в печени. Фармакокинетическое исследование с применением однократной дозы 100 мг итраконазола (1 капсула 100 мг) было проведено с участием 6 здоровых и 12 пациентов с циррозом. Было выявлено статистически значимое снижение среднего значения Cmax (на 47 %) и увеличение в 2 раза периода полувыведения итраконазола (37±17 против 16±5 часов) у пациентов с циррозом по сравнению со здоровыми добровольцами. Хотя общие концентрации итраконазола, основанные на AUC, были сопоставимы в обеих группах.

Отсутствуют доступные данные о длительном применении итраконазола пациентам с циррозом.

Почечная недостаточность.

Данные о применении перорального итраконазола пациентам с нарушениями функции почек ограничены. Фармакокинетическое исследование с применением однократной дозы 200 мг итраконазола (4 капсулы по 50 мг) было проведено с участием 3 групп пациентов с нарушениями функции почек (уремия: n=7, гемодиализ: n=7, длительный амбулаторный перитонеальный диализ: n=5). У пациентов с уремией со средним значением клиренса креатинина 13 мл/мин × 1,73 м² концентрация на основе AUC была несколько ниже по сравнению с параметрами у здоровых добровольцев. Данное исследование не продемонстрировало какого-либо значимого влияния гемодиализа или длительного амбулаторного перитонеального диализа на фармакокинетику итраконазола (Tmax, Cmax, AUC0-8ч). Плазменные концентрации в временных профилях показали существенную межсубъектную вариабельность во всех 3 группах.

После однократного внутривенного введения средние значения конечного периода полувыведения у пациентов с лёгкими (ClCr 50–79 мл/мин), умеренными (ClCr 20–49 мл/мин) и тяжёлыми (ClCr <20 мл/мин) нарушениями функции почек были подобны таковым у здоровых добровольцев (диапазон значений 42–49 часов против 48 часов у пациентов с нарушениями функции почек и здоровых добровольцев соответственно). Общие концентрации итраконазола на основе AUC были снижены у пациентов с умеренными и тяжёлыми нарушениями функции почек (на 30 % и 40 % соответственно) по сравнению со здоровыми добровольцами.

Отсутствуют доступные данные о длительном применении итраконазола пациентам с нарушениями функции почек. Диализ не оказывает влияния на полувыведение или клиренс итраконазола или гидроксиитраконазола.

Дети.

Данные о применении перорального итраконазола детям ограничены. Клинические фармакокинетические исследования с участием детей и подростков в возрасте от 5 месяцев до 17 лет проводились с применением капсул итраконазола, орального раствора и раствора для внутривенного введения. Индивидуальные дозы с применением капсул и орального раствора варьировали от 1,5 до 12,5 мг/кг/сут, режим дозирования — 1 или 2 раза в сутки. Внутривенно вводили однократную дозу 2,5 мг/кг в виде инфузии или 2,5 мг/кг в виде инфузий 1 или 2 раза в сутки. Не было выявлено значительной зависимости AUC итраконазола и общего клиренса от возраста пациента, однако был отмечен слабый связь между возрастом пациента, объёмом распределения, Cmax и конечным выведением итраконазола. Условный клиренс и объём распределения зависели от массы тела пациента.

Клинические характеристики.

Показания.

• Вульвовагинальный кандидоз;
• отрубевидный лишай;
• дерматомикозы, вызванные чувствительными к итраконазолу возбудителями (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), например, микоз стоп, паховый дерматомикоз, дерматофития туловища, дерматофития кистей рук;
• орофарингеальный кандидоз;
• онихомикозы, вызванные дерматофитами и/или дрожжами;
• гистоплазмоз;
• системные микозы (в случаях, когда противогрибковая терапия первой линии не может быть применена или при неэффективности лечения другими противогрибковыми препаратами, что может быть обусловлено сопутствующей патологией, нечувствительностью патогена или токсичностью препарата):
  • аспергиллез и кандидоз;
  • криптококкоз (в т.ч. криптококковый менингит): лечение иммунокомпрометированных пациентов с криптококкозом и всех пациентов с поражением центральной нервной системы;
• поддерживающая терапия у пациентов с СПИДом с целью предотвращения рецидива существующей грибковой инфекции.

Итрунгар также назначают для профилактики грибковой инфекции у пациентов с длительной нейтропенией в случаях, когда стандартная терапия является недостаточной.

Противопоказания.

Препарат противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов.

Противопоказано одновременное применение препарата и субстратов CYP3A4 (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). К ним относятся:

Противопоказано применение препарата пациентам со сбоем желудочковой функции, таким как застойная сердечная недостаточность, или с анамнезом застойной сердечной недостаточности, за исключением лечения инфекций, угрожающих жизни, или других серьёзных инфекций (см. раздел «Особенности применения»).

Не следует применять препарат в период беременности, за исключением лечения состояний, угрожающих жизни матери (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Женщинам репродуктивного возраста следует применять надёжные методы контрацепции на протяжении всего курса лечения итраконазолом, а также до конца менструального цикла после завершения терапии.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Итраконазол преимущественно метаболизируется цитохромом CYP3A4. Другие препараты, которые метаболизируются этим путём или модифицируют активность CYP3A4, могут влиять на фармакокинетику итраконазола. Итраконазол является мощным ингибитором CYP3A4, ингибитором Р-гликопротеина и ингибитором белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Итраконазол может изменять фармакокинетику других веществ, имеющих общий метаболический путь или путь транспортировки белка.

Примеры препаратов, которые могут влиять на концентрацию итраконазола в плазме, приведены по классам препаратов в таблице 1 ниже.

Примеры препаратов, на концентрацию которых в плазме крови может влиять итраконазол, приведены в таблице 2 ниже. Потенциальные изменения безопасности или эффективности взаимодействующих препаратов не учитываются. За дополнительной информацией следует обращаться к соответствующим инструкциям по медицинскому применению лекарственного средства.

Комбинации итраконазола с препаратами, описанными в таблицах 1 и 2, классифицируются как противопоказанные, не рекомендуемые или такие, которые следует применять с осторожностью, с учётом степени повышения концентрации и профиля безопасности взаимодействующего препарата (см. также разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Потенциал взаимодействия перечисленных препаратов оценивался на основе данных фармакокинетических исследований применения итраконазола или других сильных ингибиторов CYP3A4 (например, кетоконазола) у людей и/или данных in vitro:

• «Противопоказано »: при любых обстоятельствах препарат нельзя применять одновременно с итраконазолом и в течение двух недель после прекращения лечения итраконазолом.
• «Не рекомендуется »: применение этих лекарственных средств одновременно и в течение 2 недель после прекращения лечения итраконазолом следует избегать, за исключением случаев, когда польза от лечения превышает возможный риск возникновения побочных реакций. Если невозможно избежать одновременного применения, рекомендуется клинический мониторинг признаков или симптомов усиления или продолжительных последствий фармакологического эффекта одновременно вводимого препарата, и его дозу следует уменьшить или отменить при необходимости. При необходимости рекомендуется измерение концентрации одновременно вводимого препарата в плазме крови.
• «Применять с осторожностью »: рекомендуется тщательный мониторинг при одновременном применении с итраконазолом. При совместном применении рекомендуется внимательно наблюдать за пациентами с целью выявления признаков или симптомов усиления или продолжительных последствий фармакологического эффекта одновременно вводимого препарата, а также уменьшить его дозу, если это будет необходимо. При необходимости рекомендуется измерение концентрации одновременно вводимого препарата в плазме крови.

Взаимодействия, приведённые в этих таблицах, были охарактеризованы в исследованиях, проведённых с рекомендованными дозами итраконазола. Однако степень взаимодействия может зависеть от введённой дозы итраконазола. Более сильное взаимодействие может возникнуть при применении более высокой дозы или при более коротком интервале введения. Экстраполяцию результатов на другие схемы дозирования или другие препараты следует проводить с осторожностью.

После прекращения лечения концентрация итраконазола в плазме снижается до предела количественного определения в течение 7–14 дней в зависимости от дозы и продолжительности лечения. У пациентов с циррозом печени или у пациентов, одновременно применяющих ингибиторы CYP3A4, снижение концентрации в плазме может быть более постепенным. Особенно это касается лекарственных средств, на метаболизм которых влияет итраконазол (см. раздел «Фармакокинетика»).

Таблица 1

Препараты, которые могут влиять на концентрацию итраконазола в плазме

Таблица 2

Примеры препаратов, на концентрацию которых в плазме может влиять итраконазол

Особенности применения.

Перекрестная гиперчувствительность

Отсутствуют данные о перекрестной гиперчувствительности между итраконазолом и другими азоловыми противогрибковыми средствами. Следует с осторожностью назначать итраконазол пациентам с гиперчувствительностью к другим азолам.

Влияние на сердце

Сообщалось, что в исследованиях с применением итраконазола для внутривенного введения у здоровых добровольцев наблюдалось транзиторное асимптоматическое снижение фракции выброса левого желудочка, которое восстанавливалось до следующей инфузии. Клиническая значимость этих данных для пероральных форм не установлена.

Известно, что итраконазол оказывает негативное инотропное действие. Сообщалось о случаях застойной сердечной недостаточности, связанных с применением итраконазола. Согласно спонтанным сообщениям, частота возникновения застойной сердечной недостаточности была выше при общей суточной дозе 400 мг в сутки по сравнению с меньшими суточными дозами, следовательно, риск сердечной недостаточности может возрастать в зависимости от общей суточной дозы итраконазола.

Препарат не следует применять пациентам с застойной сердечной недостаточностью в настоящее время или в анамнезе, за исключением случаев, когда ожидаемая польза значительно превышает потенциальный риск. При индивидуальной оценке соотношения польза/риск следует учитывать такие факторы, как тяжесть диагноза, режим дозирования и продолжительность лечения (общая суточная доза), а также индивидуальные факторы риска развития застойной сердечной недостаточности. Эти факторы риска включают наличие сердечных заболеваний, таких как ишемическая болезнь сердца или поражение клапанов; тяжелые заболевания легких, в частности хроническую обструктивную болезнь легких; почечную недостаточность или другие заболевания, сопровождающиеся отеками. Таких пациентов необходимо информировать о признаках и симптомах застойной сердечной недостаточности, а лечение следует проводить с осторожностью с контролем проявлений и симптомов застойной сердечной недостаточности. При появлении этих проявлений и симптомов во время курса лечения применение препарата необходимо прекратить.

Блокаторы кальциевых каналов могут оказывать негативное инотропное действие, которое может усиливать аналогичный эффект итраконазола. Кроме того, итраконазол может подавлять метаболизм блокаторов кальциевых каналов. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении итраконазола и блокаторов кальциевых каналов из-за увеличения риска развития застойной сердечной недостаточности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Влияние на печень

При применении итраконазола очень редко сообщалось о тяжелой гепатотоксичности, включая случаи острой печеночной недостаточности со смертельным исходом. В большинстве случаев эти события наблюдались у пациентов с заболеваниями печени в анамнезе, которые лечились по системным показаниям, имели другие серьезные заболевания и/или принимали другие гепатотоксичные препараты. У некоторых пациентов не было очевидных факторов риска заболеваний печени. Некоторые из этих случаев наблюдались в течение первого месяца лечения, включая первую неделю. Поэтому рекомендуется проводить мониторинг функции печени у пациентов, принимающих итраконазол. Пациентов следует предупредить о необходимости немедленного обращения к врачу в случае появления признаков или симптомов гепатита, а именно: анорексии, тошноты, рвоты, утомляемости, боли в животе или потемнения мочи. При наличии этих симптомов необходимо немедленно прекратить лечение и провести исследование печеночной функции.

Доступны ограниченные данные о пероральном применении итраконазола у пациентов с нарушениями функции печени. Следует с осторожностью применять это лекарственное средство для данной категории пациентов. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов с нарушениями функции печени, принимающих итраконазол. При принятии решения о лечении другими лекарственными средствами, метаболизирующимися CYP3A4, рекомендуется учитывать удлиненный период полувыведения итраконазола, наблюдавшийся в клинических исследованиях у пациентов с циррозом, которым применяли однократные дозы капсул итраконазола.

Пациентам с повышенным уровнем печеночных ферментов, активным заболеванием печени или с признаками гепатотоксичности в результате применения других препаратов лечение итраконазолом не рекомендуется, если только нет тяжелой или угрожающей жизни ситуации, когда ожидаемая польза превышает риск. Рекомендуется проводить мониторинг функции печени у пациентов с нарушениями функции печени или у пациентов с печеночной токсичностью в анамнезе, вызванной другими лекарственными средствами (см. раздел «Фармакокинетика»).

Сниженная кислотность желудка

При снижении кислотности желудка абсорбция итраконазола ухудшается. Пациентам со сниженной кислотностью желудка, вызванной заболеванием (например, ахлоргидрией) или одновременным применением других препаратов (например, для снижения кислотности желудка), рекомендуется применять лекарственное средство с напитками, имеющими повышенную кислотность (например, недиетическая кола). Следует контролировать противогрибковую активность и при необходимости увеличивать дозу итраконазола (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста

Клинические данные о применении итраконазола у пациентов пожилого возраста ограничены. Итраконазол не следует применять пациентам пожилого возраста, если только польза от применения не превышает потенциальный риск. В целом рекомендуется подбирать дозу для пациентов пожилого возраста с учетом функции печени, почек или сердца, а также наличия сопутствующих заболеваний или применения других лекарственных средств.

Нарушения функции почек

Данные о применении итраконазола перорально у пациентов с нарушением функции почек ограничены. Биодоступность итраконазола при пероральном применении у пациентов с почечной недостаточностью может быть снижена. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у этой категории пациентов, а также следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы.

Потеря слуха

Сообщалось о случаях временной или стойкой потери слуха у пациентов, принимавших итраконазол. В некоторых случаях потеря слуха происходила на фоне одновременного применения с хинидином, который противопоказан (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Слух обычно восстанавливается после окончания терапии итраконазолом, однако у некоторых пациентов потеря слуха является необратимой.

Пациенты с иммунодефицитом

У некоторых пациентов с иммунодефицитом (например, пациенты с нейтропенией, СПИДом или трансплантированными органами) пероральная биодоступность итраконазола может быть снижена.

Пациенты с системными грибковыми инфекциями, непосредственно угрожающими жизни

Из-за фармакокинетических свойств (см. раздел «Фармакокинетика») итраконазол не рекомендуется применять для первичной терапии неотложных состояний, вызванных системными грибковыми инфекциями.

Пациенты, больные СПИДом

Врач должен оценить необходимость проведения поддерживающего лечения у пациентов, больных СПИДом, которые получали лечение от системной грибковой инфекции, такой как споротрихоз, бластомикоз, гистоплазмоз или криптококкоз (менингеальный или неменингеальный), и у которых существует угроза рецидива.

Невропатия

При возникновении невропатии, связанной с применением итраконазола, лечение следует прекратить.

Муковисцидоз

У пациентов с муковисцидозом наблюдалась вариабельность терапевтических уровней итраконазола после приема перорального раствора итраконазола в дозе 2,5 мг/кг дважды в сутки. Концентрация в равновесном состоянии > 250 нг/мл была достигнута примерно у 50 % пациентов в возрасте от 16 лет, но ни у одного из пациентов в возрасте до 16 лет. Если пациент не реагирует на итраконазол, следует рассмотреть возможность перехода на альтернативную терапию.

Расстройства углеводного обмена

Препарат содержит сахарозу. Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, следует проконсультироваться с врачом перед приемом этого лекарственного средства. Пациентам с редкими наследственными состояниями непереносимости фруктозы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы или сахаразо-изомальтазной недостаточностью не следует применять это лекарственное средство.

Перекрестная резистентность

Если при системном кандидозе подозревается, что виды грибов Candida, вызывающие заболевание, устойчивы к флуконазолу, нельзя утверждать, что они будут чувствительны к итраконазолу. Поэтому необходимо выполнить тест на чувствительность перед началом лечения итраконазолом.

Потенциал взаимодействия

Одновременное применение итраконазола и определенных лекарственных средств может привести к изменению эффективности итраконазола и/или лекарственного средства, применяемого одновременно с ним, к возникновению побочных реакций, которые могут угрожать жизни, и/или к внезапному летальному исходу. Лекарственные средства, которые противопоказаны, не следует применять или разрешается применять с осторожностью одновременно с итраконазолом, приведены в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

Итраконазол не следует назначать беременным, за исключением состояний, угрожающих жизни, когда потенциальная польза для беременной превышает риск негативного влияния на плод (см. раздел «Противопоказания»).

В исследованиях на животных итраконазол проявил репродуктивную токсичность.

Данные о применении итраконазола в период беременности ограничены. Сообщалось о случаях аномалий развития, таких как пороки развития скелета, мочеполовой системы, сердечно-сосудистой системы и органов зрения, а также хромосомные аномалии и множественные пороки развития. Причинная связь с итраконазолом не была установлена.

Эпидемиологические данные о влиянии итраконазола на женщин в I триместре беременности (преимущественно у пациенток, которые применяли его для кратковременного лечения вульвовагинального кандидоза) не выявили увеличения риска пороков развития по сравнению с таковыми у женщин, которые не применяли препараты с тератогенным эффектом.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста, которые принимают итраконазол, следует применять надежные средства контрацепции на протяжении всего курса лечения до наступления первой менструации после его завершения.

Период лактации

Очень незначительные количества итраконазола проникают в грудное молоко. Поэтому в период лактации необходимо сопоставить возможный риск для ребенка с ожидаемой пользой от лечения итраконазолом для матери. В сомнительных случаях женщине следует прекратить грудное вскармливание.

Фертильность

У крыс итраконазол не влиял на фертильность самцов или самок в дозах, которые проявляли признаки общей токсичности (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Влияние на человека неизвестно.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований по влиянию на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводили. Следует помнить о возможности возникновения таких побочных реакций, как головокружение, нарушения зрения и потеря слуха (см. раздел «Побочные реакции»), что может привести к негативным последствиям при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Капсулы Итрунгар применять перорально сразу после еды для обеспечения максимального всасывания препарата. Капсулы следует глотать целиком.

Таблица 3

Схемы лечения для взрослых при каждом показании:

Длительность лечения системных грибковых поражений необходимо корректировать в зависимости от микологического и клинического ответа на терапию.

Таблица 4

Пациенты пожилого возраста.

Применение препарата пациентам пожилого возраста не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с нарушениями функции почек.

Клинические данные применения пероральных форм итраконазола пациентам с нарушениями функции почек ограничены. Биодоступность препарата при пероральном применении может быть снижена у пациентов с почечной недостаточностью. Следует соблюдать осторожность при применении данного лекарственного средства таким пациентам и рассмотреть вопрос о коррекции дозы.

Пациенты с нарушениями функции печени.

Клинические данные применения пероральных форм итраконазола пациентам с нарушениями функции печени ограничены. Следует соблюдать осторожность при применении данного лекарственного средства таким пациентам (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Дети.

Безопасность и эффективность итраконазола у детей и подростков (в возрасте до 18 лет) не установлены. Применение лекарственного средства детям не рекомендуется.

Передозировка.

В целом побочные реакции, о которых сообщалось при передозировке, имели схожий профиль с побочными реакциями, возникающими при приеме итраконазола (см. раздел «Побочные реакции»). При передозировке следует применять поддерживающие мероприятия. Вывести итраконазол с помощью гемодиализа невозможно. Специфического антидота нет. В соответствии с последними рекомендациями по лечению передозировки рекомендуется обратиться в токсикологический центр.

Побочные реакции.

О побочных реакциях, приведённых ниже, сообщали в ходе открытых и двойных слепых клинических исследований капсул итраконазола с участием 8499 пациентов, получавших итраконазол для лечения дерматомикозов или онихомикозов, а также в спонтанных сообщениях.

Приведённые ниже побочные реакции сгруппированы по системам органов, внутри каждой группы по системам органов они указаны по частоте. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (˂ 1/10000).

Инфекции и инвазии:

Нечасто – синусит, инфекции верхних дыхательных путей, ринит.

Со стороны крови и лимфатической системы:

Редко – лейкопения.

Со стороны иммунной системы:

Нечасто – повышенная чувствительность*.

Редко – сывороточная болезнь, ангионевротический отёк, анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ и питания:

Редко – гипертриглицеридемия.

Со стороны нервной системы:

Часто – головная боль.

Редко – парестезия, гипестезия, дисгевзия, тремор.

Со стороны органов зрения:

Редко – нарушение зрения (в т.ч. диплопия и помутнение зрения).

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата:

Редко – временная или стойкая потеря слуха*, шум в ушах.

Со стороны сердца:

Редко – застойная сердечная недостаточность*.

Со стороны дыхательной системы:

Редко – одышка.

Со стороны пищеварительной системы:

Часто – боль в животе, тошнота.

Нечасто – диарея, рвота, запор, диспепсия, метеоризм.

Редко – панкреатит.

Со стороны печеночно-желчной системы:

Нечасто – нарушение функции печени.

Редко – тяжёлая гепатотоксичность (в т.ч. несколько случаев тяжёлой острой печеночной недостаточности со смертельным исходом)*, гипербилирубинемия.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

Нечасто – крапивница, сыпь, зуд.

Редко – токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулёз, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, лейкоцитокластический васкулит, алопеция, фоточувствительность.

Со стороны мочевыделительной системы:

Редко – полиурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

Нечасто – нарушения менструального цикла.

Редко – эректильная дисфункция.

Общие нарушения:

Нечасто – отёки.

Лабораторные исследования:

Редко – повышение уровня креатинфосфокиназы в крови.

* См. раздел «Особенности применения».

Перечень отдельных побочных реакций.

Ниже приведены побочные реакции, ассоциированные с применением итраконазола, о которых сообщали в ходе клинических исследований раствора для приёма внутрь и раствора для внутривенного введения, за исключением воспаления в месте инъекции, поскольку данная побочная реакция является специфичной только для раствора для внутривенного введения.

Со стороны крови и лимфатической системы: гранулоцитопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: анафилактоидные реакции.

Со стороны обмена веществ: гипергликемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипомагниемия.

Со стороны психики: спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: периферическая нейропатия*, головокружение, сонливость, тремор.

Со стороны сердца: сердечная недостаточность, недостаточность левого желудочка, тахикардия.

Со стороны сосудистой системы: артериальная гипертензия, артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: отёк лёгких, дисфония, кашель.

Со стороны пищеварительной системы: желудочно-кишечные расстройства.

Со стороны печеночно-желчной системы: печеночная недостаточность*, гепатит, желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: эритематозные высыпания, гипергидроз.

Со стороны мышечно-скелетной системы: миалгия, артралгия.

Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек, недержание мочи.

Общие нарушения и реакции в месте введения: генерализованный отёк, отёк лица, боль в грудной клетке, жар, боль, утомляемость, озноб.

Лабораторные исследования: повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня щелочной фосфатазы, повышение уровня лактатдегидрогеназы, повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), повышение уровня печеночных ферментов, отклонения в результатах анализа мочи.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинские и фармацевтические работники, а также пациенты или их законные представители должны сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС.

Упаковка. По 4 или 15 капсул в блистере. По 1 блистеру в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Marcksons Pharma Ltd.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Адрес производственного участка:

Участок № L-82, L-83, Verna Industrial Estate, Verna Goa, IN-403 722, Индия

Заявитель.

Ananta Medicare Ltd.

Местонахождение заявителя и/или представителя заявителя.

Сьют 1, 2 Station Court, Imperial Wharf, Townmead Road, Fulham, Лондон, Великобритания.