Itrungar

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU ITRUNGAR (ITRUNGAR)

Skład:

substancja czynna: itrakonazol;

1 kapsułka zawiera 100 mg itrakonazolu;

substancje pomocnicze:

pellety zawierają: hydroksypropylometylocelulozę, skrobię kukurydzianą, sacharozę;

skorupa kapsułki zawiera:

ciało: żółty chinolinowy (E 104), dwutlenek tytanu (E 171), metyloparaben (E 218), propyloparaben (E 219), laurylosiarczan sodu, wodę oczyszczoną, żelatynę;

czapka: FD&C zielony nr 3, dwutlenek tytanu (E 171), metyloparaben (E 218), propyloparaben (E 219), laurylosiarczan sodu, wodę oczyszczoną, żelatynę.

Postać leku. Kapsułki.

Główne właściwości fizykochemiczne: twarde żelatynowe kapsułki z ciałem żółtym i czapką zieloną lub odwrotnie (rozmiar 0); zawartość kapsułki – pellety od białego do szarego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwgrzybicze do stosowania systemowego. Pochodne triazolu i tetrazolu. Itrakonazol. Kod ATC J02A C02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Itrakonazol – pochodna triazolu o szerokim spektrum działania. Badania in vitro wykazały, że itrakonazol hamuje syntezę ergosterolu w komórkach grzybów. Ergosterol jest ważnym składnikiem błony komórkowej grzybów, a jego hamowanie zapewnia działanie przeciwdrożdżycowe.

Dla itrakonazolu graniczne wartości oporności ustalono wyłącznie dla Candida spp. W przypadku powierzchownych infekcji grzybiczych (CLSI M27-A2, graniczne wartości nie zostały określone metodologią EUCAST). Granice CLSI: wrażliwe ≤0,125; wrażliwe zależne od dawki 0,25–0,5 oraz oporne ≥1 μg/ml. Graniczne wartości nie zostały ustalone dla grzybów pleśniowych.

Badania in vitro wykazały, że itrakonazol hamuje wzrost szerokiego spektrum grzybów patogennych dla człowieka w stężeniach zazwyczaj ≤1 μg/ml. Obejmuje to m.in.: dermatofity (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum); drożdże (Candida spp., w tym C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis i C. krusei, Cryptococcus neoformans, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.), Aspergillus spp.; Histoplasma spp., w tym H. capsulatum; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Cladosporium spp.; Blastomyces dermatitidis; Coccidioides immitis; Pseudallescheria boydii; Penicillium marneffei oraz inne gatunki drożdży i grzybów.

Candida krusei, Candida glabrata oraz Candida tropicalis są ogólnie najmniej wrażliwymi gatunkami Candida, a niektóre izolaty wykazują oporność na itrakonazol in vitro.

Głównymi rodzajami grzybów, które nie są hamowane przez itrakonazol, są zygomycety (Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. i Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium prolificans oraz Scopulariopsis spp.

Oporność na azole rozwija się powoli i zazwyczaj jest wynikiem kilku mutacji genetycznych. Opisane mechanizmy obejmują nadmierną ekspresję ERG11, kodującego 14α-demetylazę (enzym cel), punktowe mutacje w ERG11 prowadzące do obniżenia powinowactwa 14α-demetylazy do itrakonazolu i/lub nadmierną ekspresję białka transportującego, co prowadzi do zwiększonego wypływu itrakonazolu z komórek grzybów (a tym samym do usunięcia itrakonazolu z miejsca działania). Obserwowano krzyżową oporność między lekami z grupy azoli w obrębie gatunku Candida, jednak oporność na jeden z leków tej grupy niekoniecznie oznacza oporność na inne azole. Opisywano szczepy Aspergillus fumigatus oporne na itrakonazol.

Farmakokinetyka.

Ogólne właściwości farmakokinetyczne.

Stężenie szczytowe w osoczu po podaniu doustnym itrakonazolu osiągane jest w ciągu 2–5 godzin. Ze względu na kinetykę nieliniową itrakonazol kumuluje się w osoczu po wielokrotnym podawaniu. Stan stężenia równowagi osiągany jest zazwyczaj w ciągu 15 dni, przy wartościach Cmax wynoszących odpowiednio 0,5 μg/ml, 1,1 μg/ml oraz 2,0 μg/ml po podawaniu 100 mg raz na dobę, 200 mg raz na dobę oraz 200 mg dwa razy na dobę. Okres półtrwania końcowego itrakonazolu waha się od 16 do 28 godzin po dawce pojedynczej i wydłuża się do 34–42 godzin po podawaniu wielokrotnym. Po zakończeniu leczenia stężenie itrakonazolu maleje do poziomu niemal niewykrywalnego w osoczu w ciągu 7–14 dni, w zależności od dawki i długości leczenia. Średni klirens osoczowy itrakonazolu po podaniu dożylnej wynosi 278 ml/min. Ze względu na nasycenie metabolizmu w wątrobie przy wyższych dawkach klirens itrakonazolu maleje.

Wchłanianie.

Itrakonazol jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu niezmienionej substancji leczniczej po podaniu doustnym w postaci kapsułek osiągane jest w ciągu 2–5 godzin. Bezwzględna biodostępność itrakonazolu wynosi 55%. Maksymalna biodostępność po podaniu doustnym obserwowana jest bezpośrednio po spożyciu kalorycznego posiłku.

Wchłanianie itrakonazolu w kapsułkach jest obniżone u pacjentów z obniżonym poziomem kwasu żołądkowego, u pacjentów przyjmujących leki supresyjne wydzielania kwasu żołądkowego (antagonisty receptorów H2, inhibitory pompy protonowej) lub u pacjentów z achlorhydrią spowodowaną pewnymi chorobami (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Wchłanianie itrakonazolu na czczo u tych pacjentów zwiększa się, jeśli kapsułki Itrungar są podawane z napojami o podwyższonej kwasowości (np. nie dietetyczną coli). Po podaniu jednorazowej dawki 200 mg leku Itrungar na czczo z nie dietetyczną colą po zastosowaniu ranitydyny, antagonisty receptorów H2, wchłanianie itrakonazolu było porównywalne do wchłaniania po podaniu kapsułek Itrungar oddzielnie.

Stężenie itrakonazolu po podaniu w postaci kapsułek jest niższe niż po podaniu roztworu doustnego w tej samej dawce (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Rozkład.

Większość itrakonazolu wiąże się z białkami osocza (99,8%), albumina jest głównym składnikiem wiążącym (99,6% dla metabolitu hydroksy). Substancja ta wykazuje również wysoką powinowactwo do tłuszczów. Tylko 0,2% itrakonazolu we krwi pozostaje w formie niezwiązanej. Pozorny objętość rozkładu itrakonazolu jest dość duża (>700 l), co sugeruje szerokie rozprzestrzenienie się w tkankach: stężenia w płucach, nerkach, wątrobie, kościach, żołądku, śledzionie i mięśniach były 2–3 razy wyższe niż w osoczu. Nagromadzenie itrakonazolu w tkankach keratynowych, szczególnie w skórze, przekraczało stężenie w osoczu krwi o 4 razy. Stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym jest znacznie niższe niż w osoczu krwi, jednak wykazano skuteczność wobec infekcji lokalizujących się w płynie mózgowo-rdzeniowym.

Biotransformacja.

Itrakonazol jest w dużym stopniu rozkładany w wątrobie z powstawaniem dużej liczby metabolitów. Według badań in vitro, CYP3A4 jest głównym enzymem zaangażowanym w metabolizm itrakonazolu. Głównym metabolitem jest hydroksyitrakonazol, który in vitro wykazuje działanie przeciwdrożdżycowe porównywalne do itrakonazolu. Stężenia hydroksyitrakonazolu w osoczu są około 2 razy wyższe niż stężenia itrakonazolu.

Wydalanie.

Około 35% itrakonazolu wydzielane jest w postaci *nieaktywnych metabolitów z moczem oraz około 54% – z kałem w ciągu 1 tygodnia po podaniu dawki roztworu doustnego. Wydalanie itrakonazolu i aktywnego metabolitu hydroksyitrakonazolu przez nerki po podaniu dożylnej stanowi mniej niż 1% dawki. Wydalanie *niezmienionej substancji z kałem waha się od 3 do 18%.

Osobliwe kategorie pacjentów.

Niewydolność wątroby.

Itrakonazol jest głównie metabolizowany w wątrobie. Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne z zastosowaniem jednorazowej dawki 100 mg itrakonazolu (1 kapsułka 100 mg) u 6 zdrowych osób oraz 12 pacjentów z marskością wątroby. Stwierdzono istotne statystycznie zmniejszenie średniej wartości Cmax (o 47%) oraz podwojenie okresu półtrwania itrakonazolu (37±17 kontra 16±5 godzin) u pacjentów z marskością w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Chociaż ogólne stężenia itrakonazolu, oparte na AUC, były porównywalne w obu grupach.

Brak dostępnych danych dotyczących długotrwałego stosowania itrakonazolu u pacjentów z marskością wątroby.

Niewydolność nerek.

Dane dotyczące stosowania doustnego itrakonazolu u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek są ograniczone. Badanie farmakokinetyczne z zastosowaniem jednorazowej dawki 200 mg itrakonazolu (4 kapsułki po 50 mg) przeprowadzono u 3 grup pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (uremia: n=7, hemodializa: n=7, długotrwała ambulatoryjna dializa otrzewnowa: n=5). U pacjentów z uremią ze średnią wartością klirensu kreatyniny 13 ml/min × 1,73 m² stężenie oparte na AUC było nieco niższe w porównaniu z parametrami u zdrowych ochotników. Badanie to nie wykazało istotnego wpływu hemodializy ani długotrwałej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej na farmakokinetykę itrakonazolu (Tmax, Cmax, AUC0-8h). Profile stężenia w osoczu wykazały istotną międzyosobniczą zmienność we wszystkich 3 grupach.

Po jednorazowym podaniu dożylnej średnie wartości okresu półtrwania końcowego u pacjentów z łagodnymi (CrCl 50–79 ml/min), umiarkowanymi (CrCl 20–49 ml/min) oraz ciężkimi (CrCl <20 ml/min) zaburzeniami funkcji nerek były podobne do tych u zdrowych ochotników (zakres wartości 42–49 godzin kontra 48 godzin u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek i zdrowych ochotników odpowiednio). Ogólne stężenia itrakonazolu oparte na AUC były obniżone u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (o 30% i 40% odpowiednio) w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.

Brak dostępnych danych dotyczących długotrwałego stosowania itrakonazolu u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek. Dializa nie wpływa na półtrwanie ani klirens itrakonazolu ani hydroksyitrakonazolu.

Dzieci.

Dane dotyczące stosowania doustnego itrakonazolu u dzieci są ograniczone. Kliniczne badania farmakokinetyczne z udziałem dzieci i nastolatków w wieku od 5 miesięcy do 17 lat przeprowadzono z użyciem kapsułek itrakonazolu, roztworu doustnego oraz roztworu do wstrzykiwań dożylnych. Indywidualne dawki z zastosowaniem kapsułek i roztworu doustnego wahały się od 1,5 do 12,5 mg/kg/dobę, schemat dawkowania – 1 lub 2 razy na dobę. Dożylne podawanie: jednorazowa dawka 2,5 mg/kg w postaci infuzji lub 2,5 mg/kg w postaci infuzji 1 lub 2 razy na dobę. Nie stwierdzono istotnej zależności AUC itrakonazolu i ogólnego klirensu od wieku pacjenta, jednak zaobserwowano słabe powiązanie między wiekiem pacjenta, objętością rozkładu, Cmax a końcowym wydalaniem itrakonazolu. Pozorny klirens i objętość rozkładu zależały od masy ciała pacjenta.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

• Kandydoza narządów płciowych;
• łupież grzybiczy;
• grzybice skóry spowodowane czynnikami wrażliwymi na itrakonazol (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), np. grzybica stóp, grzybica pachwin, grzybica tułowia, grzybica rąk;
• kandydoza jamy ustnej i gardła;
• grzybice paznokci spowodowane dermatofitami i/lub drożdżakami;
• histoplazmoza;
• grzybice systemowe (w przypadkach, gdy terapia przeciwgrzybicza pierwszego rzutu nie może być zastosowana lub w przypadku nieskuteczności leczenia innymi lekami przeciwgrzybiczymi, co może być spowodowane istniejącą chorobą, opornością patogenu lub toksycznością leku):
• aspergiloza i kandydoza;
• kryptokokoza (w tym kryptokokowy zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych): leczenie pacjentów z kryptokozą o obniżonej odporności oraz wszystkich pacjentów z kryptokozą ośrodkowego układu nerwowego;
• leczenie podtrzymujące u pacjentów z AIDS w celu zapobiegania nawrotom istniejącej infekcji grzybiczej.

Itrungar stosuje się również w celu zapobiegania infekcji grzybiczej u pacjentów z długotrwałą neutropenią, gdy standardowa terapia jest niewystarczająca.

Przeciwwskazania.

Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek ze substancji pomocniczych.

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie leku oraz substratów CYP3A4 (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Należą do nich:

Przeciwwskazane jest stosowanie leku pacjentom z dysfunkcją komorową, taką jak niewydolność serca w przebiegu obturacji, lub z wywiadem przewlekłej niewydolności serca, z wyjątkiem leczenia zakażeń zagrażających życiu lub innych poważnych zakażeń (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Nie należy stosować leku w okresie ciąży, z wyjątkiem leczenia stanów zagrażających życiu matki (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub laktacji”).

Kobietom w wieku rozrodczym należy stosować wiarygodne środki antykoncepcyjne przez cały okres leczenia itrakonazolem, a także do końca cyklu miesięcznego po zakończeniu leczenia.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Itrakonazol jest metabolizowany głównie przez cytochrom CYP3A4. Inne leki, które są metabolizowane tym szlakiem lub modyfikują aktywność CYP3A4, mogą wpływać na farmakokinetykę itrakonazolu. Itrakonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4, inhibitorem białka P-glikoproteiny oraz inhibitorem białka odporności na raka piersi (BCRP).

Itrakonazol może zmieniać farmakokinetykę innych substancji, które mają wspólną drogę metabolizmu lub transportu białkowego.

Przykłady leków, które mogą wpływać na stężenie itrakonazolu w osoczu, podano według klas leków w tabeli 1 poniżej.

Przykłady leków, na stężenie których we krwi może wpływać itrakonazol, przedstawiono w tabeli 2 poniżej. Potencjalne zmiany bezpieczeństwa lub skuteczności leków oddziałujących wzajemnie nie są uwzględnione. Aby uzyskać dodatkowe informacje, należy skonsultować odpowiednie instrukcje lekowe.

Kombinacje itrakonazolu z lekami opisanymi w tabelach 1 i 2 sklasyfikowano jako przeciwwskazane, niezalecane lub takie, które należy stosować z ostrożnością, w zależności od stopnia wzrostu stężenia i profilu bezpieczeństwa leku oddziałującego (patrz także sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Potencjał interakcji wymienionych leków oceniano na podstawie danych z badań farmakokinetycznych stosowania itrakonazolu lub innych silnych inhibitorów CYP3A4 (np. ketokonazolu) u ludzi oraz/lub danych in vitro:

• „Przeciwwskazane”: leku nie wolno stosować w żadnym wypadku jednoczesnie z itrakonazolem oraz przez dwa tygodnie po zakończeniu leczenia itrakonazolem.
• „Nie zalecane”: należy unikać jednoczesnego stosowania tych leków oraz w ciągu 2 tygodni po zakończeniu leczenia itrakonazolem, z wyjątkiem przypadków, gdy korzyści z leczenia przewyższają potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się monitorowanie kliniczne pod kątem objawów lub symptomów nasilenia lub długotrwałych skutków farmakologicznych jednoczesnego leku, a jego dawkę należy zmniejszyć lub odstawić, jeśli będzie to konieczne. W razie potrzeby zaleca się pomiar stężenia jednoczesnego leku we krwi.
• „Stosować z ostrożnością”: zaleca się dokładne monitorowanie przy jednoczesnym stosowaniu z itrakonazolem. W trakcie współstosowania zaleca się uważne obserwowanie pacjentów pod kątem objawów lub symptomów nasilenia lub długotrwałych skutków działania farmakologicznego jednoczesnego leku, a także zmniejszenie jego dawki, jeśli będzie to konieczne. W razie potrzeby zaleca się pomiar stężenia jednoczesnego leku we krwi.

Interakcje wymienione w tych tabelach zostały scharakteryzowane w badaniach przeprowadzonych z zalecanymi dawkami itrakonazolu. Jednak stopień interakcji może zależeć od dawki itrakonazolu. Silniejsza interakcja może wystąpić przy stosowaniu wyższej dawki lub krótszym przedziale podania. Ekstrapolację wyników na inne schematy dawkowania lub inne leki należy przeprowadzać z ostrożnością.

Po zakończeniu leczenia stężenie itrakonazolu w osoczu spada poniżej granicy oznaczalności w ciągu 7–14 dni, w zależności od dawki i długości trwania leczenia. U pacjentów z marskością wątroby lub u pacjentów, którzy jednocześnie stosują inhibitory CYP3A4, obniżenie stężenia we krwi może być bardziej stopniowe. Dotyczy to szczególnie leków, których metabolizm jest wpływany przez itrakonazol (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Tabela 1.

Leki, które mogą wpływać na stężenie itrakonazolu w osoczu

Tabela 2.

Przykłady leków, na stężenie których w osoczu może wpływać itrakonazol

Особliwości stosowania.

Przejściowa nadwrażliwość

Nie ma danych na temat wzajemnej nadwrażliwości między itrakonazolem a innymi lekami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli. Itrakonazolu należy stosować z ostrożnością u pacjentów z nadwrażliwością na inne azole.

Wpływ na serce

W badaniach z udziałem zdrowych ochotników stosujących itrakonazol do wstrzykiwań dożylnych obserwowano przemijające, bezobjawowe zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory, które odnawiało się przed kolejną infuzją. Kliniczne znaczenie tych danych dla form doustnych nie jest ustalone.

Wiadomo, że itrakonazol wykazuje negatywny efekt inotropowy. Opisywano przypadki niewydolności serca związane ze stosowaniem itrakonazolu. Według doniesień spontanicznych częstotliwość występowania niewydolności serca była wyższa przy całkowitej dawce dobowej 400 mg na dobę niż przy niższych dawkach dobowych, zatem ryzyko niewydolności serca może wzrastać wraz z całkowitą dawką dobową itrakonazolu.

Leku nie należy stosować pacjentom z niewydolnością serca w teraźniejszości lub w wywiadzie, chyba że oczekiwana korzyść znacznie przewyższa potencjalne ryzyko. Przy indywidualnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka należy uwzględnić takie czynniki jak nasilenie choroby, schemat dawkowania i długość leczenia (całkowita dawka dobową), oraz indywidualne czynniki ryzyka wystąpienia niewydolności serca. Do czynników ryzyka należą: istniejące choroby serca, takie jak choroba niedokrwienna serca lub choroby zastawkowe; ciężkie choroby płuc, w szczególności przewlekła obturacyjna choroba płuc; niewydolność nerek lub inne choroby towarzyszące obrzękom. Takich pacjentów należy poinformować o objawach i objawach niewydolności serca, a leczenie należy prowadzić ostrożnie, monitorując objawy i objawy niewydolności serca. W przypadku pojawienia się tych objawów i objawów w trakcie leczenia stosowanie leku należy przerwać.

Blokerzy kanałów wapniowych mogą wykazywać negatywny efekt inotropowy, który może nasilać ten sam efekt itrakonazolu. Ponadto itrakonazol może hamować metabolizm blokerów kanałów wapniowych. Dlatego należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu itrakonazolu i blokerów kanałów wapniowych ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia niewydolności serca (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Wpływ na wątrobę

Podczas stosowania itrakonazolu bardzo rzadko opisywano ciężką hepatotoksyczność, w tym przypadki ostrej niewydolności wątroby zakończonej śmiercią. Zazwyczaj przypadki te dotyczyły pacjentów z chorobami wątroby w wywiadzie, którzy byli leczeni z powodu wskazań ogólnych, mieli inne poważne choroby i/lub przyjmowali inne leki hepatotoksyczne. U niektórych pacjentów nie stwierdzono wyraźnych czynników ryzyka chorób wątroby. Niektóre z tych przypadków wystąpiły w ciągu pierwszego miesiąca leczenia, w tym pierwszego tygodnia. Dlatego zaleca się monitorowanie funkcji wątroby u pacjentów przyjmujących itrakonazol. Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów zapalenia wątroby, takich jak: anoreksja, nudności, wymioty, zmęczenie, ból brzucha lub ciemnienie moczu. W przypadku wystąpienia tych objawów należy natychmiast przerwać leczenie i przeprowadzić badania funkcji wątroby.

Dostępne są ograniczone dane dotyczące doustnego stosowania itrakonazolu u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu tego leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Zaleca się staranne monitorowanie stanu pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby przyjmujących itrakonazol. Przy podejmowaniu decyzji o leczeniu innymi lekami metabolizowanymi przez CYP3A4, należy wziąć pod uwagę przedłużony okres półtrwania itrakonazolu obserwowany w badaniach klinicznych u pacjentów z marskością wątroby, którym podawano jednorazowe dawki kapsułek itrakonazolu.

Pacjentom z podwyższonym poziomem enzymów wątrobowych, aktywną chorobą wątroby lub objawami hepatotoksyczności spowodowanymi stosowaniem innych leków nie zaleca się leczenia itrakonazolem, chyba że sytuacja jest ciężka lub zagraża życiu, a oczekiwana korzyść przewyższa ryzyko. Zaleca się monitorowanie funkcji wątroby u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lub u pacjentów z hepatotoksycznością w wywiadzie spowodowaną działaniem innych leków (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Obniżona kwasowość żołądka

Przy obniżonej kwasowości żołądka wchłanianie itrakonazolu jest pogorszone. Pacjentom z obniżoną kwasowością żołądka spowodowaną chorobą (np. achlorhydrią) lub jednoczesnym stosowaniem innych leków (np. obniżających kwasowość żołądka) zaleca się stosowanie leku z napojami o podwyższonej kwasowości (np. nie dietetyczna cola). Należy monitorować aktywność przeciwgrzybiczą i w razie potrzeby zwiększyć dawkę itrakonazolu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u dzieci (do 18. roku życia) nie są ustalone (patrz sekcje „Działania niepożądane” i „Farmakokinetyka”).

Pacjenci starsi

Dane kliniczne dotyczące stosowania itrakonazolu u pacjentów starszych są ograniczone. Itrakonazolu nie należy stosować pacjentom starszym, chyba że korzyść z jego stosowania przewyższa potencjalne ryzyko. Ogólnie zaleca się dobór dawki dla pacjentów starszych z uwzględnieniem funkcji wątroby, nerek lub serca oraz obecności chorób współistniejących lub stosowania innych leków.

Zaburzenia funkcji nerek

Dane dotyczące doustnego stosowania itrakonazolu u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek są ograniczone. Biologiczna dostępność itrakonazolu przy doustnym stosowaniu u pacjentów z niewydolnością nerek może być obniżona. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku u tej grupy pacjentów oraz rozważyć kwestię dostosowania dawki.

Utrata słuchu

Opisywano przypadki tymczasowej lub trwałej utraty słuchu u pacjentów przyjmujących itrakonazol. W niektórych przypadkach utrata słuchu występowała na tle jednoczesnego stosowania z chinidyną, która jest przeciwwskazana (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Słuch zazwyczaj wraca po zakończeniu terapii itrakonazolem, jednak u niektórych pacjentów utrata słuchu jest nieodwracalna.

Pacjenci z niedoborem odporności

U niektórych pacjentów z niedoborem odporności (np. pacjenci z neutropenią, AIDS lub przeszczepionymi narządami) biologiczna dostępność itrakonazolu doustnego może być obniżona.

Pacjenci z zakażeniami grzybiczymi układowymi bezpośrednio zagrażającymi życiu

Ze względu na właściwości farmakokinetyczne (patrz sekcja „Farmakokinetyka”), itrakonazolu nie zaleca się stosować jako leczenia pierwszego wyboru w stanach nagłych spowodowanych zakażeniami grzybiczymi układowymi.

Pacjenci z AIDS

Lekarz powinien ocenić konieczność prowadzenia leczenia podtrzymującego u pacjentów z AIDS, którzy otrzymywali leczenie z powodu układowego zakażenia grzybiczego, takiego jak sporotrykoza, blastomikoza, histoplazmoza lub kryptokokoza (meningialna lub niemeningialna) i u których istnieje zagrożenie nawrotu.

Neuropatia

W przypadku wystąpienia neuropatii związanej ze stosowaniem itrakonazolu leczenie należy przerwać.

Mukowiscydoza

U pacjentów z mukowiscydozą obserwowano zmienność terapeutycznych stężeń itrakonazolu po przyjęciu doustnego roztworu itrakonazolu w dawce 2,5 mg/kg dwa razy dziennie. Stężenie w stanie równowagi > 250 ng/ml osiągnięto u około 50% pacjentów w wieku od 16 lat, ale u żadnego z pacjentów poniżej 16. roku życia. Jeśli pacjent nie reaguje na itrakonazol, należy rozważyć możliwość przejścia na leczenie alternatywne.

Zaburzenia metabolizmu węglowodanów

Lek zawiera sacharozę. Jeśli u pacjenta stwierdzono nietolerancję niektórych cukrów, należy skonsultować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku. Pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi stanami nietolerancji fruktozy, malabsorpcją glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy nie należy stosować tego leku.

Rezystywność krzyżowa

Jeśli podejrzewa się, że gatunki grzybów Candida powodujące układowe kandydozy są oporne na flukenazol, nie można twierdzić, że będą wrażliwe na itrakonazol. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia itrakonazolem należy wykonać test wrażliwości.

Potencjał interakcji

Jednoczesne stosowanie itrakonazolu i niektórych leków może prowadzić do zmiany skuteczności itrakonazolu i/lub leku stosowanego równolegle, do wystąpienia działań niepożądanych zagrażających życiu i/lub nagłej śmierci. Leki, które są przeciwwskazane, nie powinny być stosowane lub mogą być stosowane z ostrożnością równolegle z itrakonazolem, są wymienione w sekcji „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Itrakonazolu nie należy przepisywać kobietom w ciąży, z wyjątkiem stanów zagrażających życiu, gdy potencjalna korzyść dla matki przewyższa ryzyko negatywnego wpływu na płód (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

W badaniach na zwierzętach itrakonazol wykazywał toksyczność rozrodczą.

Dane dotyczące stosowania itrakonazolu w czasie ciąży są ograniczone. Opisywano przypadki wad rozwojowych, takich jak wady układu kostnego, moczowo-płciowego, układu sercowo-naczyniowego i narządów wzroku, a także anomalie chromosomowe i wielokrotne wady rozwojowe. Związek przyczynowy z itrakonazolem nie został ustalony.

Dane epidemiologiczne dotyczące wpływu itrakonazolu na kobiety w I trymestrze ciąży (głównie u pacjentek, które stosowały go w krótkotrwałym leczeniu kandydozy pochwy i przedsionka pochwy) nie wykazały zwiększonego ryzyka wad rozwojowych w porównaniu z kobietami, które nie stosowały leków o działaniu teratogennym.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobietom w wieku rozrodczym przyjmującym itrakonazol należy stosować skuteczne środki antykoncepcyjne przez cały okres leczenia aż do pierwszej miesiączki po jego zakończeniu.

Okres karmienia piersią

Bardzo niewielkie ilości itrakonazolu przechodzą do mleka matki. Dlatego w okresie karmienia piersią należy porównać potencjalne ryzyko dla dziecka z oczekiwaną korzyścią z leczenia itrakonazolem dla matki. W wątpliwych przypadkach kobieta powinna przerwać karmienie piersią.

Plodność

U szczurów itrakonazol nie wpływał na płodność samców ani samic w dawkach, które wykazywały objawy toksyczności ogólnej (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”). Wpływ na ludzi nie jest znany.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami. Należy pamiętać o możliwości wystąpienia takich działań niepożądanych jak zawroty głowy, zaburzenia wzroku i utrata słuchu (patrz sekcja „Działania niepożądane”), które mogą prowadzić do negatywnych skutków podczas prowadzenia pojazdów i pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Kapsułki Itrungar należy stosować doustnie bezpośrednio po posiłku w celu zapewnienia maksymalnej absorpcji leku. Kapsułki należy połykać całkowicie.

Tabela 3

Schematy leczenia dorosłych dla każdego wskazania:

Czas trwania leczenia grzybiczych infekcji układowych należy dostosować w zależności od odpowiedzi mykologicznej i klinicznej na terapię.

Tabela 4

Pacjenci w wieku podeszłym.

Stosowanie leku Itrungar u pacjentów w wieku podeszłym nie jest zalecane (patrz dział «Szczególne środki ostrożności»).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek.

Dane kliniczne dotyczące stosowania doustnych form itraconazolu u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek są ograniczone. Biodostępność leku po podaniu doustnym może być obniżona u pacjentów z niewydolnością nerek. Należy zachować ostrożność podczas stosowania tego leku u takich pacjentów oraz rozważyć korektę dawki.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby.

Dane kliniczne dotyczące stosowania doustnych form itraconazolu u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby są ograniczone. Należy zachować ostrożność podczas stosowania tego leku u takich pacjentów (patrz dział «Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka»).

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność itraconazolu u dzieci i młodzieży (do 18. roku życia) nie zostały ustalone. Stosowanie leku Itrungar u dzieci nie jest zalecane.

Przedawkowanie.

Ogólnie rzecz biorąc, działania niepożądane zgłaszane w przypadku przedawkowania miały podobny profil do działań niepożądanych występujących po przyjmowaniu itraconazolu (patrz dział «Działania niepożądane»). W przypadku przedawkowania należy podjąć działania wspierające. Itraconazolu nie można usunąć metodą hemodializy. Nie istnieje specyficzny antydot. W celu uzyskania najnowszych zaleceń dotyczących leczenia przedawkowania, należy skontaktować się z ośrodkiem toksykologicznym.

Efekty uboczne.

O poniższe efekty uboczne zgłaszano w trakcie otwartych i podwójnych ślepych badań klinicznych kapsułek itrakonazolu z udziałem 8499 pacjentów, którzy otrzymywali itrakonazol w leczeniu mikoz skóry lub onychomikoz, oraz w oparciu o zgłoszenia spontaniczne.

Poniższe efekty uboczne pogrupowano według układów narządów, a w obrębie każdej grupy według częstości występowania. Częstość określa się jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), rzadko (≥ 1/1000, < 1/100), niezwykle rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000).

Zakażenia i inwazje:

Rzadko – zapalenie zatok, infekcje górnych dróg oddechowych, katar.

Ze strony krwi i układu limfatycznego:

Niezwykle rzadko – leukopenia.

Ze strony układu odpornościowego:

Rzadko – nadwrażliwość*.

Niezwykle rzadko – choroba surowicza, obrzęk naczynioruchowy, reakcje anafilaktyczne.

Ze strony metabolizmu i odżywiania:

Niezwykle rzadko – hipertriglicerydemia.

Ze strony układu nerwowego:

Często – ból głowy.

Niezwykle rzadko – parestezja, hipozestezja, dysgezja, drżenie.

Ze strony narządów wzroku:

Niezwykle rzadko – zaburzenia widzenia (w tym podwójne widzenie i zamazane widzenie).

Ze strony narządów słuchu i przedsionkowego:

Niezwykle rzadko – tymczasowa lub trwała utrata słuchu*, szum w uszach.

Ze strony serca:

Niezwykle rzadko – niewydolność serca zastoinowa*.

Ze strony układu oddechowego:

Niezwykle rzadko – duszność.

Ze strony układu pokarmowego:

Często – ból brzucha, nudności.

Rzadko – biegunka, wymioty, zaparcia, dyspepsja, wzdęcia.

Niezwykle rzadko – zapalenie trzustki.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego:

Rzadko – zaburzenia funkcji wątroby.

Niezwykle rzadko – ciężka hepatotoksyczność (w tym kilka przypadków ciężkiej ostrej niewydolności wątroby z letalnym skutkiem)*, hiperbilirubinemia.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej:

Rzadko – pokrzywka, wysypka, świąd.

Niezwykle rzadko – toksyczny epidermalny nekroliz, zespół Stevensa-Johnsona, ostrze ogólne pustulotyczne, rumień wielopostaciowy, egzfoliatywny egzema, zapalenie naczyń leukocytoklastyczne, łysienie, fotouczulenie.

Ze strony układu moczowego:

Niezwykle rzadko – polakiuria.

Ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych:

Rzadko – zaburzenia cyklu menstruacyjnego.

Niezwykle rzadko – dysfunkcja erektilna.

Zaburzenia ogólne:

Rzadko – obrzęki.

Badania laboratoryjne:

Niezwykle rzadko – podwyższenie poziomu kinazy kreatynowej w krwi.

* Zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

Wykaz indywidualnych efektów ubocznych.

Poniżej wymieniono efekty uboczne związane z zastosowaniem itrakonazolu, o których zgłaszano w trakcie badań klinicznych roztworu doustnego i roztworu do wstrzykiwań dożylnych, z wyłączeniem zapalenia w miejscu wstrzyknięcia, ponieważ ten efekt uboczny jest specyficzny wyłącznie dla roztworu do wstrzykiwań dożylnych.

Ze strony krwi i układu limfatycznego: granulocytopenia, trombocytopenia.

Ze strony układu odpornościowego: reakcje anafilaktydowe.

Ze strony metabolizmu: hiperglikemia, hiperkaliemia, hipokaliemia, hipomagnezemia.

Ze strony psychiki: dezorientacja.

Ze strony układu nerwowego: neuropatia obwodowa*, zawroty głowy, senność, drżenie.

Ze strony serca: niewydolność serca, niewydolność lewej komory, tachykardia.

Ze strony układu naczyniowego: nadciśnienie tętnicze, hipotensja tętnicza.

Ze strony układu oddechowego: obrzęk płuc, dysfonia, kaszel.

Ze strony układu pokarmowego: zaburzenia przewodu pokarmowego.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego: niewydolność wątroby*, zapalenie wątroby, żółtaczka.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: wysypka rumieniowa, hiperhidroza.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego: mialgia, artralgia.

Ze strony układu moczowego: zaburzenia funkcji nerek, nietrzymanie moczu.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania: obrzęk ogólny, obrzęk twarzy, ból w klatce piersiowej, gorączka, ból, zmęczenie, dreszcze.

Badania laboratoryjne: podwyższenie poziomu alaninotransaminazy (ALT), podwyższenie poziomu aspартaminotransaminazy (AST), podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej, podwyższenie poziomu dehydrogenazy mleczanowej, podwyższenie poziomu mocznika we krwi, podwyższenie poziomu gamma-glutamylotransferazy (GGT), podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych, odchylenia w wynikach badania moczu.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych po rejestracji produktu leczniczego ma istotne znaczenie. Pozwala to na ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego produktu leczniczego. Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych oraz braku skuteczności produktu leczniczego za pośrednictwem Automatycznego Systemu Informacyjnego nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci, w oryginalnym opakowaniu, w temperaturze nie wyższej niż 25 ºC.

Opakowanie. Po 4 lub 15 kapsułek w blistrze. Po 1 blisterze w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Artura Pharmaceuticals Pvt. Ltd.

Miejsce produkcji i adres siedziby działalności.

1505 Portia Road, Sri City SEZ, Sityavedu Mandal, District Chittoor – 517 588, stan Andhra Pradesh, Indie.

Wnioskodawca.

Ananta Medikare Ltd.

Miejsce zamieszkania wnioskodawcy i/lub przedstawiciela wnioskodawcy.

Sute 1, 2 Stajon Kort, Imperiał Warf, Taunmed Road, Fulham, Londyn, Wielka Brytania.

INSTRUKCJA

do użytku medycznego produktu leczniczego

ITRUNGAR

(ITRUNGAR)

Skład:

substancja czynna: itrakonazol;

1 kapsułka zawiera 100 mg itrakonazolu;

substancje pomocnicze:

pelletki zawierają: hydroksypropylometyloceluloza, skrobia kukurydziana, sacharoza;

skorupka kapsułki zawiera:

ciało: żółty chinolinowy (E 104), dwutlenek tytanu (E 171), metyloparaben (E 218), propyloparaben (E 219), sodowy laurylosiarczan, woda oczyszczona, żelatyna;

czapka: FD&C Zielony nr 3, dwutlenek tytanu (E 171), metyloparaben (E 218), propyloparaben (E 219), sodowy laurylosiarczan, woda oczyszczona, żelatyna.

Postać farmaceutyczna. Kapsułki.

Główne właściwości fizykochemiczne: twarde żelatynowe kapsułki z ciałem żółtym i czapką zieloną lub odwrotnie (rozmiar 0); zawartość kapsułki – pelletki od białego do szarego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwdrożdżakowe do stosowania systemowego. Pochodne triazolu i tetrazolu. Itrakonazol. Kod ATC J02A C02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Itrakonazol – pochodna triazolu o szerokim spektrum działania. Badania in vitro wykazały, że itrakonazol hamuje syntezę ergosterolu w komórkach grzybów. Ergosterol jest ważnym składnikiem błony komórkowej grzybów, a jego hamowanie zapewnia działanie przeciwdrobnoustrojowe.

Granice wartości dla itrakonazolu zostały ustalone wyłącznie dla Candida spp. W przypadku powierzchniowych infekcji grzybiczych (CLSI M27-A2, granice wartości nie zostały ustalone metodologią EUCAST). Granice wartości CLSI: wrażliwe ≤0,125; wrażliwe zależne od dawki 0,25–0,5 oraz oporne ≥1 μg/ml. Granice wartości nie zostały ustalone dla grzybów pleśniowatych.

Badania in vitro wykazały, że itrakonazol hamuje wzrost szerokiego spektrum grzybów patogennych dla człowieka w stężeniach zazwyczaj ≤1 μg/ml. Należą do nich m.in.: dermatofity (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum); drożdżaki (Candida spp., w tym C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis oraz C. krusei, Cryptococcus neoformans, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.), Aspergillus spp.; Histoplasma spp., w tym H. capsulatum; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Cladosporium spp.; Blastomyces dermatitidis; Coccidioides immitis; Pseudallescheria boydii; Penicillium marneffei oraz inne gatunki drożdży i grzybów.

Candida krusei, Candida glabrata oraz Candida tropicalis są ogólnie najmniej wrażliwymi gatunkami Candida, a niektóre izolaty wykazują oporność na itrakonazol in vitro.

Głównymi rodzajami grzybów, które nie są hamowane przez itrakonazol, są zygomycety (Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. oraz Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium prolificans oraz Scopulariopsis spp.

Oporność na azole rozwija się powoli i zazwyczaj jest wynikiem kilku mutacji genetycznych. Opisane mechanizmy obejmują nadmierną ekspresję ERG11, kodującego 14α-demetylazę (enzym-cel), punktowe mutacje w ERG11 prowadzące do obniżenia powinowactwa 14α-demetylazy do itrakonazolu i/lub nadmierną ekspresję białka transportującego, co prowadzi do zwiększonego wypływu itrakonazolu z komórek grzybów (czyli usunięcie itrakonazolu z jego miejsca działania). Obserwowano oporność krzyżową między lekami z grupy azoli w obrębie gatunku Candida, jednak oporność na jeden z leków z tej grupy niekoniecznie oznacza obecność oporności na inne azole. Opisywano szczepy Aspergillus fumigatus oporne na itrakonazol.

Farmakokinetyka.

Ogólne właściwości farmakokinetyczne.

Stężenie szczytowe w osoczu po doustnym podaniu itrakonazolu osiągane jest w ciągu 2–5 godzin. Ze względu na nieliniową farmakokinetykę itrakonazol kumuluje się w osoczu po wielokrotnym podawaniu. Stan stężenia równowagi osiągany jest zazwyczaj w ciągu 15 dni, przy wartościach Cmax 0,5 μg/ml, 1,1 μg/ml oraz 2,0 μg/ml po podaniu 100 mg raz dziennie, 200 mg raz dziennie oraz 200 mg dwa razy dziennie, odpowiednio. Okres półtrwania końcowego itrakonazolu waha się od 16 do 28 godzin po pojedynczej dawce i wydłuża się do 34–42 godzin po podaniu wielu dawek. Po zakończeniu leczenia stężenie itrakonazolu maleje do poziomu, który niemalże nie wykrywa się w osoczu, w ciągu 7–14 dni, w zależności od dawki i długości leczenia. Średni klirens osoczowy itrakonazolu po wstrzyknięciu dożylnej wynosi 278 ml/min. Ze względu na nasycenie metabolizmu w wątrobie przy wyższych dawkach klirens itrakonazolu maleje.

Wchłanianie.

Itrakonazol jest szybko wchłaniany po doustnym podaniu. Maksymalne stężenie w osoczu niezmienionej substancji leczniczej po podaniu kapsułek doustnie osiągane jest w ciągu 2–5 godzin. Bezpośrednia biodostępność itrakonazolu wynosi 55%. Maksymalna biodostępność po podaniu doustnym obserwowana jest po przyjęciu leku bezpośrednio po spożyciu kalorycznego posiłku.

Wchłanianie itrakonazolu w kapsułkach jest obniżone u pacjentów z obniżoną kwasowością żołądka, u pacjentów stosujących leki – supresory wydzielania kwasu żołądkowego (antagonisty receptora H2, inhibitory pompy protonowej) lub u pacjentów z achlorhydrią spowodowaną pewnymi chorobami (patrz sekcje „Szczególne wskazania stosowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Wchłanianie itrakonazolu na czczo u tych pacjentów zwiększa się, jeśli kapsułki Itrungar są stosowane z napojami o podwyższonej kwasowości (np. coli nie dietetycznej). Po podaniu pojedynczej dawki 200 mg leku Itrungar na czczo z coli nie dietetyczną po podaniu ranitydyny, antagonisty receptora H2, wchłanianie itrakonazolu było porównywalne do wchłaniania po podaniu kapsułek Itrungar oddzielnie.

Stężenie itrakonazolu po podaniu w postaci leku kapsułkowej jest niższe niż po podaniu roztworu doustnego w tej samej dawce (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Rozkład.

Większość itrakonazolu wiąże się z białkami osocza (99,8%), albumina jest głównym składnikiem wiążącym (99,6% dla metabolitu hydroksy). Ma on również wysoką powinowactwo do tłuszczów. Tylko 0,2% itrakonazolu we krwi pozostaje w formie niezwiązanej. Wyglądałowy objętość rozkładu itrakonazolu jest dość znaczna (>700 l), co sugeruje jego szeroki rozkład w tkankach: stężenia w płucach, nerkach, wątrobie, kościach, żołądku, śledzionie i mięśniach były 2–3 razy wyższe niż stężenia w osoczu. Nagromadzenie itrakonazolu w tkankach keratynowych, szczególnie w skórze, było 4 razy wyższe niż w osoczu krwi. Stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym jest znacznie niższe niż w osoczu krwi, jednak wykazano skuteczność wobec infekcji lokalizujących się w płynie mózgowo-rdzeniowym.

Biortransformacja.

Itrakonazol jest znacznie rozkładany w wątrobie z powstawaniem dużej ilości metabolitów. Zgodnie z badaniami in vitro, CYP3A4 jest głównym enzymem zaangażowanym w metabolizm itrakonazolu. Głównym metabolitem jest hydroksyitrakonazol, który in vitro wykazuje przeciwdrobnoustrojowe działanie porównywalne z itrakonazolem. Stężenia hydroksyitrakonazolu w osoczu są około 2 razy wyższe niż stężenia itrakonazolu.

Wydalanie.

Około 35% itrakonazolu wydzielane jest w postaci *nieaktywnych metabolitów z moczem i około 54% – z kałem w ciągu 1 tygodnia po podaniu dawki roztworu doustnego. Wydalanie itrakonazolu i aktywnego metabolitu hydroksyitrakonazolu przez nerki po wstrzyknięciu dożylnej wynosi mniej niż 1% dawki. Wydalanie *niezmienionej substancji z kałem waha się od 3 do 18%.

Osobliwe kategorie pacjentów.

Niewydolność wątroby.

Itrakonazol jest głównie metabolizowany w wątrobie. Badanie farmakokinetyczne z zastosowaniem pojedynczej dawki 100 mg itrakonazolu (1 kapsułka 100 mg) przeprowadzono z udziałem 6 zdrowych ochotników i 12 pacjentów z marskością wątroby. Stwierdzono istotne statystycznie zmniejszenie średniej wartości Cmax (47%) oraz podwojenie okresu półtrwania itrakonazolu (37±17 vs 16±5 godzin) u pacjentów z marskością w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Chociaż ogólne stężenia itrakonazolu, na podstawie AUC, były porównywalne w obu grupach.

Brak dostępnych danych dotyczących długotrwałego stosowania itrakonazolu u pacjentów z marskością wątroby.

Niewydolność nerek.

Dane dotyczące stosowania doustnego itrakonazolu u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek są ograniczone. Badanie farmakokinetyczne z zastosowaniem pojedynczej dawki 200 mg itrakonazolu (4 kapsułki po 50 mg) przeprowadzono z udziałem 3 grup pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (uremia: n=7, hemodializa: n=7, długotrwała ambulatoryjna dializa otrzewnowa: n=5). U pacjentów z uremią ze średnią wartością klirensu kreatyniny 13 ml/min × 1,73 m² stężenie na podstawie AUC było nieco niższe w porównaniu z parametrami u zdrowych ochotników. Badanie to nie wykazało istotnego wpływu hemodializy ani długotrwałej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej na farmakokinetykę itrakonazolu (Tmax, Cmax, AUC0-8h). Profile stężenia w osoczu w czasie wykazały istotną zmienność międzypacjentową we wszystkich 3 grupach.

Po pojedynczym wstrzyknięciu dożylnej średnie wartości okresu półtrwania końcowego u pacjentów z łagodnymi (ClCr 50–79 ml/min), umiarkowanymi (ClCr 20–49 ml/min) oraz ciężkimi (ClCr <20 ml/min) zaburzeniami funkcji nerek były podobne do tych u zdrowych ochotników (zakres wartości 42–49 godzin vs 48 godzin u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek i zdrowych ochotników, odpowiednio). Ogólne stężenia itrakonazolu na podstawie AUC były obniżone u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (o 30% i 40%, odpowiednio) w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.

Brak dostępnych danych dotyczących długotrwałego stosowania itrakonazolu u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek. Dializa nie wpływa na półtrwanie ani klirens itrakonazolu ani hydroksyitrakonazolu.

Dzieci.

Dane dotyczące stosowania doustnego itrakonazolu u dzieci są ograniczone. Kliniczne badania farmakokinetyczne z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 5 miesięcy do 17 lat przeprowadzono z zastosowaniem kapsułek itrakonazolu, roztworu doustnego oraz roztworu do wstrzykiwania dożylnego. Indywidualne dawki z zastosowaniem kapsułek i roztworu doustnego wahały się od 1,5 do 12,5 mg/kg/dobę, schemat dawkowania – 1 lub 2 razy dziennie. Dożylne podawanie: pojedyncza dawka 2,5 mg/kg w formie infuzji lub 2,5 mg/kg w formie infuzji 1 lub 2 razy dziennie. Nie stwierdzono istotnej zależności AUC itrakonazolu i ogólnego klirensu od wieku pacjenta, jednak zaobserwowano słabe powiązanie między wiekiem pacjenta, objętością rozkładu, Cmax a końcowym wydalaniem itrakonazolu. Wyglądałowy klirens i objętość rozkładu zależały od masy ciała pacjenta.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

• Kandydoza pochwy i okolic sromu;
• łuszczycę opaskową;
• grzybice skóry spowodowane wrażliwymi na itrakonazol patogenami (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), np. grzybica stóp, grzybica pachwin, grzybica tułowia, grzybica rąk;
• kandydoza jamy ustnej i gardła;
• grzybice paznokci spowodowane dermatofitami i/lub drożdżakami;
• histoplazmoza;
• grzybice układowe (w przypadkach, gdy terapia przeciwdrożdżakowa pierwszego rzutu nie może być zastosowana lub w przypadku nieskuteczności leczenia innymi lekami przeciwdrożdżakowymi, co może być spowodowane współistniejącą chorobą, opornością patogenu lub toksycznością leku):
• aspergiloza i kandydoza;
• kryptokokoza (w tym kryptokokowy zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych): leczenie pacjentów z obniżoną odpornością z kryptokokozą oraz wszystkich pacjentów z kryptokokozą ośrodkowego układu nerwowego;
• leczenie podtrzymujące u pacjentów z AIDS w celu zapobiegania nawrotom istniejącej infekcji grzybiczej.

Itrungar stosuje się również w celu zapobiegania infekcji grzybiczej u pacjentów z trwałym niedoborem obojętnochłonnych, gdy standardowa terapia jest niewystarczająca.

Przeciwwskazania.

Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z nadwrażliwością na substancję czynną lub dowolny składnik pomocniczy.

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie leku oraz substratów CYP3A4 (patrz punkty „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Do nich należą:

Przeciwwskazane jest stosowanie leku pacjentom z dysfunkcją komorową, taką jak niewydolność serca, lub z przewlekłą niewydolnością serca w wywiadzie, z wyjątkiem leczenia infekcji zagrażających życiu lub innych poważnych infekcji (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Nie należy stosować leku w czasie ciąży, z wyjątkiem leczenia stanów zagrażających życiu matki (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Kobietom w wieku rozrodczym należy stosować wiarygodne środki antykoncepcyjne przez cały okres leczenia itrakonazolem oraz do końca cyklu menstruacyjnego po zakończeniu leczenia.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Itrakonazol jest metabolizowany głównie przez cytochrom CYP3A4. Inne leki, które są metabolizowane tym szlakiem lub modyfikują aktywność CYP3A4, mogą wpływać na farmakokinetykę itrakonazolu. Itrakonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4, inhibitorem białka P-glikoproteiny oraz inhibitorem białka odpornościowego na raka piersi (BCRP).

Itrakonazol może zmieniać farmakokinetykę innych substancji, które mają wspólną drogę metabolizmu lub transportu białkowego.

Przykłady leków, które mogą wpływać na stężenie itrakonazolu w osoczu, podano według klas leków w tabeli 1 poniżej.

Przykłady leków, na stężenie których w osoczu może wpływać itrakonazol, podano w tabeli 2 poniżej. Potencjalne zmiany bezpieczeństwa lub skuteczności leków oddziałujących wzajemnie nie są uwzględnione. W celu uzyskania dodatkowych informacji należy odnieść się do odpowiednich instrukcji lekarskich.

Kombinacje itrakonazolu z lekami opisanymi w tabelach 1 i 2 sklasyfikowano jako przeciwwskazane, niewskazane lub takie, które należy stosować z ostrożnością, biorąc pod uwagę stopień wzrostu stężenia oraz profil bezpieczeństwa leku oddziałującego (patrz także sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Potencjał interakcji wymienionych leków oceniano na podstawie danych z badań farmakokinetycznych stosowania itrakonazolu lub innych silnych inhibitorów CYP3A4 (np. ketokonazolu) u ludzi oraz/lub danych in vitro:

• „Przeciwwskazane”: leku nie można stosować w żadnym przypadku jednocześnie z itrakonazolem oraz w ciągu dwóch tygodni po zakończeniu leczenia itrakonazolem.
• „Niewskazane”: należy unikać jednoczesnego stosowania tych leków oraz w ciągu 2 tygodni po zakończeniu leczenia itrakonazolem, z wyjątkiem przypadków, gdy korzyści z leczenia przeważają nad możliwym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się monitorowanie kliniczne pod kątem objawów lub objawów nasilenia lub długotrwałych skutków farmakologicznego działania jednoczesnego leku, a jego dawkę należy zmniejszyć lub odstawić, jeśli będzie to konieczne. W razie potrzeby zaleca się pomiar stężenia jednoczesnego leku w osoczu.
• „Stosować z ostrożnością”: zaleca się dokładne monitorowanie podczas jednoczesnego stosowania z itrakonazolem. W czasie współstosowania zaleca się uważne obserwowanie pacjentów pod kątem objawów nasilenia lub długotrwałych skutków farmakologicznego działania jednoczesnego leku oraz zmniejszenie jego dawki, jeśli będzie to konieczne. W razie potrzeby zaleca się pomiar stężenia jednoczesnego leku w osoczu.

Interakcje podane w tych tabelach zostały scharakteryzowane w badaniach przeprowadzonych z zalecanymi dawkami itrakonazolu. Jednak stopień interakcji może zależeć od dawki itrakonazolu. Silniejsza interakcja może wystąpić przy stosowaniu wyższej dawki lub krótszym przedziale podania. Ekstrapolację wyników na inne schematy dawkowania lub inne leki należy przeprowadzać z ostrożnością.

Po zakończeniu leczenia stężenie itrakonazolu w osoczu obniża się poniżej granicy oznaczalności w ciągu 7–14 dni, w zależności od dawki i długości trwania leczenia. U pacjentów z marskością wątroby lub u pacjentów, którzy jednocześnie stosują inhibitory CYP3A4, spadek stężenia w osoczu może być bardziej stopniowy. Dotyczy to szczególnie leków, których metabolizm jest wpływany przez itrakonazol (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Tabela 1

Leki, które mogą wpływać na stężenie itrakonazolu w osoczu

Tabela 2

Przykłady leków, na stężenie których w osoczu może wpływać itrakonazol

Особliwości stosowania.

Przejściowa nadwrażliwość

Nie ma danych dotyczących wzajemnej nadwrażliwości między itrakonazolem a innymi lekami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli. Itrakonazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z nadwrażliwością na inne azole.

Wpływ na serce

W badaniach klinicznych z udziałem zdrowych ochotników stosowano itrakonazol do wstrzykiwania dożylnej, obserwowano przejściowe, bezobjawowe zmniejszenie frakcji wyrzutu lewej komory, które wracało do normy przed kolejną infuzją. Kliniczne znaczenie tych danych dla form doustnych nie jest znane.

Wiadomo, że itrakonazol wykazuje negatywny efekt inotropowy. Opisywano przypadki niewydolności serca związane z zastosowaniem itrakonazolu. Według doniesień spontanicznych, częstość występowania niewydolności serca była wyższa przy całkowitej dawce dobowej 400 mg dziennie niż przy niższych dawkach dobowych, zatem ryzyko niewydolności serca może wzrastać wraz z całkowitą dawką dobową itrakonazolu.

Nie należy stosować leku pacjentom z niewydolnością serca w teraźniejszości lub w wywiadzie, z wyjątkiem przypadków, gdy oczekiwana korzyść znacznie przewyższa potencjalne ryzyko. Przy indywidualnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka należy wziąć pod uwagę takie czynniki jak ciężkość rozpoznania, schemat dawkowania i długość leczenia (całkowita dawka dobową), oraz indywidualne czynniki ryzyka wystąpienia niewydolności serca. Do czynników ryzyka należą: istniejące choroby serca, takie jak choroba niedokrwienna serca lub choroba zastawkowa; ciężkie choroby płuc, w szczególności przewlekła obturacyjna choroba płuc; niewydolność nerek lub inne choroby towarzyszone obrzękami. Takich pacjentów należy poinformować o objawach i objawach niewydolności serca, a leczenie należy prowadzić z ostrożnością i monitorować objawy niewydolności serca. W przypadku pojawienia się tych objawów i objawów w trakcie leczenia należy przerwać stosowanie leku.

Blokerzy kanałów wapniowych mogą wykazywać negatywny efekt inotropowy, który może być nasilany przez itrakonazol. Ponadto itrakonazol może hamować metabolizm blokerów kanałów wapniowych. Dlatego należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu itrakonazolu i blokerów kanałów wapniowych ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia niewydolności serca (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Wpływ na wątrobę

Podczas stosowania itrakonazolu bardzo rzadko opisywano ciężką hepatotoksyczność, w tym przypadki ostrej niewydolności wątroby zakończonej śmiercią. Zazwyczaj przypadki te obserwowano u pacjentów z chorobą wątroby w wywiadzie, którzy byli leczeni z powodu wskazań systemowych, mieli inne poważne choroby i/lub przyjmowali inne leki hepatotoksyczne. U niektórych pacjentów nie stwierdzono wyraźnych czynników ryzyka chorób wątroby. Niektóre z tych przypadków wystąpiły w ciągu pierwszego miesiąca leczenia, w tym pierwszego tygodnia. Dlatego zaleca się monitorowanie funkcji wątroby u pacjentów przyjmujących itrakonazol. Pacjentów należy uprzedzić o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów zapalenia wątroby, takich jak: anoreksja, nudności, wymioty, zmęczenie, ból brzucha lub ciemnienie moczu. W przypadku wystąpienia tych objawów należy natychmiast przerwać leczenie i przeprowadzić badania funkcji wątroby.

Dane dotyczące doustnego stosowania itrakonazolu u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby są ograniczone. Należy stosować ten lek z ostrożnością u tej grupy pacjentów. Zaleca się dokładne monitorowanie stanu pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby przyjmujących itrakonazol. Przy podejmowaniu decyzji o leczeniu innymi lekami metabolizowanymi przez CYP3A4, należy wziąć pod uwagę wydłużony okres półtrwania itrakonazolu obserwowany w badaniach klinicznych u pacjentów z marskością wątroby, którym podawano jednorazowe dawki kapsułek itrakonazolu.

Nie zaleca się stosowania itrakonazolu pacjentom z podwyższonym poziomem enzymów wątrobowych, aktywną chorobą wątroby lub objawami hepatotoksyczności spowodowanymi stosowaniem innych leków, chyba że sytuacja jest ciężka lub zagraża życiu i oczekiwana korzyść przewyższa ryzyko. Zaleca się monitorowanie funkcji wątroby u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lub pacjentów z wywiadem toksyczności wątrobowej wywołanej przez inne leki (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Obniżona kwasowość żołądka

Przy obniżonej kwasowości żołądka wchłanianie itrakonazolu jest gorsze. Pacjentom z obniżoną kwasowością żołądka spowodowaną chorobą (np. achlorhydrią) lub jednoczesnym stosowaniem innych leków (np. obniżających kwasowość żołądka) zaleca się stosowanie leku z napojami o podwyższonej kwasowości (np. zwykła cola). Należy monitorować działanie przeciwdrożdżycowe i zwiększać dawkę itrakonazolu w razie potrzeby (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u dzieci (do 18 roku życia) nie są ustalone (patrz sekcje „Efekty uboczne” i „Farmakokinetyka”).

Pacjenci w podeszłym wieku

Dane kliniczne dotyczące stosowania itrakonazolu u pacjentów w podeszłym wieku są ograniczone. Itrakonazol nie powinien być stosowany u pacjentów w podeszłym wieku, chyba że korzyść z jego stosowania przewyższa potencjalne ryzyko. Ogólnie zaleca się dobór dawki u pacjentów w podeszłym wieku z uwzględnieniem funkcji wątroby, nerek lub serca, a także obecności chorób współistniejących lub stosowania innych leków.

Zaburzenia funkcji nerek

Dane dotyczące doustnego stosowania itrakonazolu u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek są ograniczone. Biologiczna dostępność itrakonazolu przy podawaniu doustnym u pacjentów z niewydolnością nerek może być obniżona. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku u tej grupy pacjentów oraz rozważyć korektę dawki.

Utrata słuchu

Opisywano przypadki tymczasowej lub trwałej utraty słuchu u pacjentów przyjmujących itrakonazol. W niektórych przypadkach utrata słuchu występowała na tle jednoczesnego stosowania z chinidyną, która jest przeciwwskazana (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Słuch zwykle wraca po zakończeniu leczenia itrakonazolem, jednak u niektórych pacjentów utrata słuchu jest nieodwracalna.

Pacjenci z niedoborem odporności

U niektórych pacjentów z niedoborem odporności (np. pacjenci z neutropenią, AIDS lub przeszczepionymi organami) biologiczna dostępność itrakonazolu doustnego może być obniżona.

Pacjenci z zakażeniami grzybiczymi układowymi bezpośrednio zagrażającymi życiu

Ze względu na właściwości farmakokinetyczne (patrz sekcja „Farmakokinetyka”), itrakonazol nie jest zalecany do pierwotnej terapii stanów nagłych spowodowanych zakażeniami grzybiczymi układowymi.

Pacjenci z AIDS

Lekarz powinien ocenić potrzebę leczenia podtrzymującego u pacjentów z AIDS, którzy otrzymywali leczenie na zakażenie grzybicze układowe, takie jak sporotrykoza, blastomikoza, histoplazmoza lub kryptokokoza (meningialna lub niemeningialna) i u których istnieje ryzyko nawrotu.

Neuropatia

W przypadku wystąpienia neuropatii związanej ze stosowaniem itrakonazolu należy przerwać leczenie.

Mukowiscydoza

U pacjentów z mukowiscydozą obserwowano zmienność terapeutycznych stężeń itrakonazolu po przyjęciu doustnego roztworu itrakonazolu w dawce 2,5 mg/kg dwukrotnie dziennie. Stężenie w stanie równowagi > 250 ng/ml osiągnięto u około 50% pacjentów w wieku od 16 lat, ale u żadnego z pacjentów poniżej 16 roku życia. Jeśli pacjent nie reaguje na itrakonazol, należy rozważyć możliwość przejścia na terapię alternatywną.

Zaburzenia metabolizmu węglowodanów

Lek zawiera sacharozę. Jeśli u pacjenta stwierdzono nietolerancję niektórych cukrów, należy skonsultować się z lekarzem przed zażyciem tego leku. Pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi stanami nietolerancji fruktozy, malabsorpcją glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomalatazy nie należy stosować tego leku.

Odporność krzyżowa

W przypadku podejrzenia, że gatunki grzybów Candida powodujące kandydozę układową są oporne na fluconazol, nie można twierdzić, że będą wrażliwe na itrakonazol. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia itrakonazolem należy wykonać test wrażliwości.

Potencjał interakcji

Jednoczesne stosowanie itrakonazolu i niektórych leków może prowadzić do zmiany skuteczności itrakonazolu i/lub leku stosowanego jednocześnie, do wystąpienia efektów ubocznych zagrożonych dla życia i/lub nagłej śmierci. Leki, które są przeciwwskazane, nie powinny być stosowane lub mogą być stosowane z ostrożnością jednocześnie z itrakonazolem – wymieniono je w sekcji „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Itrakonazol nie powinien być przepisywany kobietom w ciąży, z wyjątkiem stanów zagrażających życiu, gdy potencjalna korzyść dla matki przewyższa ryzyko negatywnego wpływu na płód (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

W badaniach na zwierzętach itrakonazol wykazywał toksyczność rozrodczą.

Dane dotyczące stosowania itrakonazolu w czasie ciąży są ograniczone. Opisywano przypadki wad rozwojowych, takich jak wady szkieletu, układu moczowo-płciowego, układu sercowo-naczyniowego i narządów wzroku, a także anomalie chromosomowe i wielokrotne wady rozwojowe. Związek przyczynowy z itrakonazolem nie został ustalony.

Dane epidemiologiczne dotyczące wpływu itrakonazolu na kobiety w I trymestrze ciąży (głównie u pacjentek, które stosowały go w krótkotrwałym leczeniu kandydozy pochwy i macicy) nie wykazały zwiększonego ryzyka wad rozwojowych w porównaniu z kobietami, które nie stosowały leków o działaniu teratogennym.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobietom w wieku rozrodczym przyjmującym itrakonazol należy stosować skuteczne środki antykoncepcyjne przez cały okres leczenia aż do pierwszej miesiączki po jego zakończeniu.

Okres karmienia piersią

Bardzo niewielkie ilości itrakonazolu przechodzą do mleka matki. Dlatego w okresie karmienia piersią należy porównać potencjalne ryzyko dla dziecka z oczekiwaną korzyścią z leczenia itrakonazolem dla matki. W przypadkach wątpliwych kobieta powinna przerwać karmienie piersią.

Plodność

U szczurów itrakonazol nie wpływał na płodność samców ani samic w dawkach, które wykazywały objawy toksyczności ogólnej (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”). Wpływ na ludzi nie jest znany.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami. Należy pamiętać o możliwości wystąpienia takich efektów ubocznych jak zawroty głowy, zaburzenia widzenia i utrata słuchu (patrz sekcja „Efekty uboczne”), które mogą prowadzić do negatywnych skutków podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych i pracy z innymi urządzeniami.

Sposób stosowania i dawki.

Kapsułki Itrungar należy stosować doustnie bezpośrednio po posiłku w celu zapewnienia maksymalnej absorpcji leku. Kapsułki należy połykać całkowicie.

Tabela 3

Schematy leczenia dorosłych dla każdego wskazania:

Długość leczenia grzybiczych zmian układowych należy dostosować w zależności od odpowiedzi mykologicznej i klinicznej na terapię.

Tabela 4

Pacjenci w podeszłym wieku.

Stosowanie leku Itrungar u pacjentów w podeszłym wieku nie jest zalecane (patrz punkt «Szczególne środki ostrożności»).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek.

Dane kliniczne dotyczące stosowania doustnych form itrakonazolu u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek są ograniczone. Bio dostępność leku po podaniu doustnym może być obniżona u pacjentów z niewydolnością nerek. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu tego leku u takich pacjentów oraz rozważyć kwestię dostosowania dawki.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby.

Dane kliniczne dotyczące stosowania doustnych form itrakonazolu u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby są ograniczone. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu tego leku u takich pacjentów (patrz punkt «Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka»).

Dzieci.

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności itrakonazolu u dzieci i młodzieży (do 18 roku życia). Stosowanie leku Itrungar u dzieci nie jest zalecane.

Przedawkowanie.

Ogólnie rzecz biorąc, działania niepożądane zgłaszane w przypadku przedawkowania miały podobny profil do działań niepożądanych występujących po przyjmowaniu itrakonazolu (patrz punkt «Działania niepożądane»). W przypadku przedawkowania należy podjąć działania wspierające. Itrakonazolu nie można usunąć za pomocą hemodializy. Nie istnieje specyficzny antydotum. W celu uzyskania najnowszych zaleceń dotyczących leczenia przedawkowania, zaleca się skontaktowanie się z ośrodkiem toksykologicznym.

Efekty uboczne.

O poniższych efektach ubocznych zgłaszano w trakcie otwartych i podwójnych ślepych badań klinicznych kapsułek itrakonazolu z udziałem 8499 pacjentów, którzy otrzymywali itrakonazol w leczeniu dermatomikozy lub onichomikozy, oraz w zgłoszeniach spontanicznych.

Efekty uboczne wymienione poniżej pogrupowano według układów narządów, wewnątrz każdej grupy według układów narządów podano według częstości. Częstość określa się jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), rzadko (≥ 1/1000, < 1/100), rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000), bardzo rzadko (˂ 1/10000).

Zakażenia i inwazje:

Rzadko – zapalenie zatok, infekcje górnych dróg oddechowych, zapalenie nosa.

Z układy krwi i chłonnego:

Rzadko – leukopenia.

Z układy odpornościowego:

Rzadko – nadwrażliwość*.

Rzadko – choroba surowicy, obrzęk naczynioruchowy, reakcje anafilaktyczne.

Z układy przemiany materii i odżywiania:

Rzadko – hipertriglicerydemia.

Z układy nerwowego:

Często – ból głowy.

Rzadko – parestezja, hipestezja, dysgezja, drżenie.

Z układy narządów wzroku:

Rzadko – zaburzenia wzroku (w tym podwójne widzenie i zamazanie wzroku).

Z układy narządów słuchu i przedsionkowego:

Rzadko – tymczasowa lub trwała utrata słuchu*, szum w uszach.

Z układy serca:

Rzadko – niewydolność serca*.

Z układy oddechowego:

Rzadko – duszność.

Z układy pokarmowego:

Często – ból brzucha, nudności.

Rzadko – biegunka, wymioty, zaparcia, dyspepsja, wzdęcia.

Rzadko – zapalenie trzustki.

Z układy wątrobowo-żółciowego:

Rzadko – zaburzenia funkcji wątroby.

Rzadko – ciężka hepatotoksyczność (w tym kilka przypadków ciężkiej ostrej niewydolności wątroby z letalnym skutkiem)*, hiperbilirubinemia.

Z układy skóry i tkanki podskórnej:

Rzadko – pokrzywka, wysypka, świąd.

Rzadko – toksyczny epidermalny nekroliz, zespół Stevensa-Johnsona, ostra ogólna egzantematyczna pustulka, erytema wielopostaciowe, egzfoliatywny zapalenie skóry, waskulit leukocyto-klastyczny, łysienie, nadwrażliwość na światło.

Z układy moczowego:

Rzadko – polakiuria.

Z układy rozrodczego i gruczołów mlecznych:

Rzadko – zaburzenia cyklu menstruacyjnego.

Rzadko – dysfunkcja erektilna.

Zaburzenia ogólne:

Rzadko – obrzęki.

Badania laboratoryjne:

Rzadko – podwyższenie poziomu kinazy kreatynofosfokinazy we krwi.

* Zob. sekcję „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”.

Wykaz indywidualnych efektów ubocznych.

Poniżej wymieniono efekty uboczne związane ze stosowaniem itrakonazolu, o których zgłaszano w trakcie badań klinicznych roztworu doustnego i roztworu do wstrzykiwań dożylnych, z wyjątkiem zapalenia w miejscu wstrzyknięcia, ponieważ ten efekt uboczny jest specyficzny wyłącznie dla roztworu do wstrzykiwań dożylnych.

Z układy krwi i chłonnego: granulocytopenia, trombocytopenia.

Z układy odpornościowego: reakcje anafilaktydne.

Z układy przemiany materii: hiperglikemia, hiperkaliemia, hipokaliemia, hipomagnezemia.

Z układy psychicznego: dezorientacja.

Z układy nerwowego: neuropatia obwodowa*, zawroty głowy, senność, drżenie.

Z układy serca: niewydolność serca, niewydolność lewej komory, tachykardia.

Z układy naczyniowego: nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze.

Z układy oddechowego: obrzęk płuc, zaburzenia głosu, kaszel.

Z układy pokarmowego: zaburzenia przewodu pokarmowego.

Z układy wątrobowo-żółciowego: niewydolność wątroby*, zapalenie wątroby, żółtaczka.

Z układy skóry i tkanki podskórnej: wysypka rumieniowa, hiperhydrosis.

Z układy mięśniowo-szkieletowego: bóle mięśni, bóle stawów.

Z układy moczowego: zaburzenia funkcji nerek, nietrzymanie moczu.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania: ogólny obrzęk, obrzęk twarzy, ból w klatce piersiowej, gorączka, ból, zmęczenie, dreszcze.

Badania laboratoryjne: podwyższenie poziomu alaninotransaminazy (ALT), podwyższenie poziomu asparaginianotransaminazy (AST), podwyższenie poziomu fosfatazy zasadowej, podwyższenie poziomu dehydrogenazy mleczanowej, podwyższenie poziomu mocznika we krwi, podwyższenie poziomu gamma-glutamylotranspeptydazy (GGT), podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych, odchylenia w wynikach badania moczu.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawieni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci, w oryginalnym opakowaniu, w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Opakowanie. 4 lub 15 kapsułek w blisterze. 1 blister w tekturowym pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Marxans Pharma Ltd.

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności.

Adres zakładu produkcyjnego:

Działka nr L-82, L-83, Verna Industrial Estate, Verna Goa, IN-403 722, Indie

Wniosek.

Ananta Medikear Ltd.

Miejsce zamieszkania wnioskodawcy i/lub przedstawiciela wnioskodawcy.

Sute 1, 2 Station Court, Imperial Wharf, Townmead Road, Fulham, Londyn, Wielka Brytania.