Itrungar

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO IT RUNGAR (ITRUNGAR)

Composición:

Principio activo: itraconazol;

1 cápsula contiene 100 mg de itraconazol;

Sustancias auxiliares:

Pélets contienen: hidroxipropilmetilcelulosa, almidón de maíz, sacarosa;

Vaina de la cápsula contiene:

cuerpo: amarillo quinoleína (E 104), dióxido de titanio (E 171), metilparabeno (E 218), propilparabeno (E 219), laurilsulfato de sodio, agua purificada, gelatina;

tapón: FD&C verde nº 3, dióxido de titanio (E 171), metilparabeno (E 218), propilparabeno (E 219), laurilsulfato de sodio, agua purificada, gelatina.

Forma farmacéutica. Cápsulas.

Propiedades físico-químicas principales: cápsulas duras de gelatina con cuerpo amarillo y tapón verde o viceversa (tamaño 0); contenido de la cápsula: pélets de color blanco a gris.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antifúngicos para uso sistémico. Derivados de triazol y tetrazol. Itraconazol. Código ATC J02A C02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

El itraconazol es un derivado del triazol con un amplio espectro de acción. Los estudios in vitro han demostrado que el itraconazol inhibe la síntesis de ergosterol en las células fúngicas. El ergosterol es un componente esencial de la membrana celular fúngica, y la inhibición de su síntesis proporciona el efecto antifúngico.

Para el itraconazol, los valores de corte se han establecido únicamente para Candida spp. En el caso de infecciones micóticas superficiales (CLSI M27-A2, los valores de corte no se han definido según la metodología EUCAST). Los valores de corte CLSI son: sensibles ≤0,125; sensibles dependientes de la dosis 0,25–0,5 y resistentes ≥1 µg/ml. No se han establecido valores de corte para los hongos miceliares.

Los estudios in vitro han demostrado que el itraconazol inhibe el crecimiento de un amplio espectro de hongos patógenos para el ser humano a concentraciones generalmente ≤1 µg/ml. Entre ellos: dermatofitos (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum); levaduras (Candida spp., incluyendo C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis y C. krusei, Cryptococcus neoformans, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.), Aspergillus spp.; Histoplasma spp., incluyendo H. capsulatum; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Cladosporium spp.; Blastomyces dermatitidis; Coccidioides immitis; Pseudallescheria boydii; Penicillium marneffei y otras especies de levaduras y hongos.

Candida krusei, Candida glabrata y Candida tropicalis son generalmente las especies de Candida menos sensibles, y algunos aislados muestran resistencia al itraconazol in vitro.

Los principales tipos de hongos no inhibidos por el itraconazol son los zigomicetos (Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. y Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium prolificans y Scopulariopsis spp.

La resistencia a los azoles se desarrolla lentamente y generalmente es el resultado de múltiples mutaciones genéticas. Los mecanismos descritos incluyen la sobreexpresión del gen ERG11, que codifica la 14α-demetilasa (la enzima diana), mutaciones puntuales en ERG11 que reducen la afinidad de la 14α-demetilasa por el itraconazol y/o la sobreexpresión de transportadores que aumentan el eflujo del itraconazol desde las células fúngicas (es decir, la eliminación del itraconazol desde su sitio de acción). Se ha observado resistencia cruzada entre los medicamentos del grupo de los azoles dentro de la especie Candida, aunque la resistencia a uno de los miembros de la clase no implica necesariamente resistencia a otros azoles. Se han descrito cepas de Aspergillus fumigatus resistentes al itraconazol.

Farmacocinética.

Características farmacocinéticas generales.

La concentración máxima en plasma tras la administración oral de itraconazol se alcanza entre 2 y 5 horas. Debido a la farmacocinética no lineal, el itraconazol se acumula en el plasma tras la administración repetida. El estado de concentraciones en equilibrio generalmente se alcanza en aproximadamente 15 días, con valores de Cmax de 0,5 µg/ml, 1,1 µg/ml y 2,0 µg/ml tras la administración de 100 mg una vez al día, 200 mg una vez al día y 200 mg dos veces al día, respectivamente. El periodo de semivida final del itraconazol varía entre 16 y 28 horas tras una dosis única y aumenta a 34–42 horas tras la administración de múltiples dosis. Tras la interrupción del tratamiento, la concentración de itraconazol disminuye hasta niveles casi indetectables en plasma en un período de 7–14 días, dependiendo de la dosis y la duración del tratamiento. El aclaramiento plasmático medio del itraconazol tras la administración intravenosa es de 278 ml/min. Debido al metabolismo hepático saturable, el aclaramiento del itraconazol disminuye a dosis más altas.

Absorción.

El itraconazol se absorbe rápidamente tras la administración oral. La concentración máxima plasmática del fármaco sin modificar tras la administración oral de cápsulas se alcanza entre 2 y 5 horas. La biodisponibilidad absoluta del itraconazol es del 55 %. La biodisponibilidad máxima se observa cuando el medicamento se toma inmediatamente después de una comida rica en calorías.

La absorción del itraconazol en cápsulas se reduce en pacientes con disminución de la acidez gástrica, pacientes que toman medicamentos supresores de la secreción de ácido gástrico (antagonistas de los receptores H2, inhibidores de la bomba de protones) o en pacientes con aclorhidria causada por ciertas enfermedades (véanse las secciones «Instrucciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). La absorción del itraconazol en ayunas en estos pacientes aumenta si las cápsulas de Itrungar se toman con bebidas de alta acidez (por ejemplo, cola no dietética). Tras la administración de una dosis única de 200 mg del medicamento Itrungar en ayunas con cola no dietética tras la administración de ranitidina, un antagonista de los receptores H2, la absorción del itraconazol fue comparable a la observada tras la administración de las cápsulas Itrungar por separado.

La concentración de itraconazol tras la administración en forma de cápsulas es más baja que tras la administración de la solución oral en la misma dosis (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Reparto.

La mayor parte del itraconazol se une a las proteínas plasmáticas (99,8 %), siendo la albúmina el componente principal de unión (99,6 % para el metabolito hidroxilado). También tiene una alta afinidad por las grasas. Solo el 0,2 % del itraconazol en sangre permanece como sustancia no ligada. El volumen aparente de distribución del itraconazol es considerable (> 700 l), lo que sugiere una amplia distribución en los tejidos: las concentraciones en pulmón, riñón, hígado, hueso, estómago, bazo y músculo fueron 2–3 veces más altas que en plasma. La acumulación del itraconazol en los tejidos queratinizados, especialmente en la piel, fue 4 veces superior a la del plasma sanguíneo. La concentración en el líquido cefalorraquídeo es significativamente más baja que en plasma, aunque se ha demostrado eficacia contra infecciones localizadas en el líquido cefalorraquídeo.

Biocatransformación.

El itraconazol se metaboliza ampliamente en el hígado, formando numerosos metabolitos. Según estudios in vitro, CYP3A4 es la enzima principal implicada en el metabolismo del itraconazol. El principal metabolito es el hidroxiiitraconazol, que tiene una actividad antifúngica in vitro comparable a la del itraconazol. Las concentraciones plasmáticas de hidroxiiitraconazol son aproximadamente el doble que las de itraconazol.

Eliminación.

Aproximadamente el 35 % del itraconazol se excreta como metabolitos inactivos en la orina y cerca del 54 % en las heces durante la primera semana tras la administración de la solución oral. La eliminación del itraconazol y del metabolito activo hidroxiiitraconazol por los riñones tras la administración intravenosa es inferior al 1 % de la dosis. La excreción del fármaco sin modificar en las heces varía entre el 3 % y el 18 %.

Categorías especiales de pacientes.

Insuficiencia hepática.

El itraconazol se metaboliza principalmente en el hígado. Se realizó un estudio farmacocinético con una dosis única de 100 mg de itraconazol (1 cápsula de 100 mg) en 6 voluntarios sanos y 12 pacientes con cirrosis. Se observó una reducción estadísticamente significativa del valor medio de Cmax (47 %) y un aumento del doble del periodo de semivida del itraconazol (37±17 frente a 16±5 horas) en pacientes con cirrosis en comparación con voluntarios sanos. Aunque las concentraciones totales de itraconazol, basadas en el AUC, fueron comparables en ambos grupos.

No hay datos disponibles sobre el uso prolongado de itraconazol en pacientes con cirrosis.

Insuficiencia renal.

Los datos sobre el uso de itraconazol oral en pacientes con alteraciones de la función renal son limitados. Se realizó un estudio farmacocinético con una dosis única de 200 mg de itraconazol (4 cápsulas de 50 mg) en 3 grupos de pacientes con alteraciones de la función renal (uremia: n=7, hemodiálisis: n=7, diálisis peritoneal ambulatoria continua: n=5). En pacientes con uremia y un aclaramiento medio de creatinina de 13 ml/min × 1,73 m², la concentración basada en AUC fue ligeramente inferior en comparación con los parámetros en voluntarios sanos. Este estudio no demostró ningún efecto significativo de la hemodiálisis o de la diálisis peritoneal ambulatoria continua sobre la farmacocinética del itraconazol (Tmax, Cmax, AUC0-8h). Los perfiles plasmáticos de concentración mostraron una variabilidad interindividual considerable en los tres grupos.

Tras la administración intravenosa única, los valores medios del periodo final de semivida en pacientes con alteraciones leves (ClCr 50–79 ml/min), moderadas (ClCr 20–49 ml/min) y graves (ClCr <20 ml/min) de la función renal fueron similares a los de voluntarios sanos (rango de 42–49 horas frente a 48 horas en pacientes con alteraciones renales y voluntarios sanos, respectivamente). Las concentraciones totales de itraconazol basadas en el AUC fueron reducidas en pacientes con alteraciones renales moderadas y graves (en un 30 % y un 40 %, respectivamente) en comparación con voluntarios sanos.

No hay datos disponibles sobre el uso prolongado de itraconazol en pacientes con alteraciones de la función renal. La diálisis no afecta al periodo de semivida ni al aclaramiento del itraconazol o del hidroxiiitraconazol.

Pacientes pediátricos.

Los datos sobre el uso de itraconazol oral en niños son limitados. Se han realizado estudios farmacocinéticos clínicos en niños y adolescentes de entre 5 meses y 17 años con cápsulas de itraconazol, solución oral y solución para administración intravenosa. Las dosis individuales con cápsulas y solución oral variaron entre 1,5 y 12,5 mg/kg/día, con esquemas de dosificación de 1 o 2 veces al día. La dosis intravenosa única fue de 2,5 mg/kg como infusión o 2,5 mg/kg como infusiones 1 o 2 veces al día. No se observó una dependencia significativa del AUC del itraconazol y del aclaramiento total respecto a la edad del paciente, aunque se detectó una ligera relación entre la edad del paciente, el volumen de distribución, Cmax y la eliminación final del itraconazol. El aclaramiento aparente y el volumen de distribución dependieron del peso corporal del paciente.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Candidiasis vulvovaginal;
• liquen plano;
• dermatomicoses causadas por microorganismos sensibles a itraconazol (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), por ejemplo, tiña de los pies, tiña inguinal, tiña del tronco, tiña de las manos;
• candidiasis orofaríngea;
• onicomicosis causadas por dermatofitos y/o levaduras;
• histoplasmosis;
• micosis sistémicas (en casos en que el tratamiento antifúngico de primera línea no pueda ser aplicado o en caso de falta de eficacia del tratamiento con otros medicamentos antifúngicos, lo cual puede estar determinado por la patología concomitante, la resistencia del patógeno o la toxicidad del fármaco):
• aspergilosis y candidiasis;
• criptococosis (incluyendo meningitis criptocócica): tratamiento de pacientes inmunodeprimidos con criptococosis y de todos los pacientes con afectación del sistema nervioso central por criptococosis;
• tratamiento de mantenimiento en pacientes con SIDA con el fin de prevenir la recurrencia de infecciones fúngicas existentes.

Itrungar también se administra para la profilaxis de infecciones fúngicas en pacientes con neutropenia prolongada cuando el tratamiento estándar resulta insuficiente.

Contraindicaciones.

El medicamento está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes.

Está contraindicada la administración concomitante del medicamento y los sustratos del CYP3A4 (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»). Entre ellos:

Está contraindicado el uso del medicamento en pacientes con disfunción ventricular, como insuficiencia cardíaca congestiva, o con antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva, excepto en el tratamiento de infecciones que amenacen la vida o de otras infecciones graves (véase la sección «Precauciones de uso»).

No se debe utilizar el medicamento durante el embarazo, excepto en el tratamiento de condiciones que pongan en peligro la vida de la madre (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante todo el tratamiento con itraconazol y hasta el final del ciclo menstrual tras finalizar el tratamiento.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

El itraconazol se metaboliza principalmente por el citocromo CYP3A4. Otros medicamentos que se metabolizan por esta vía o que modifican la actividad de CYP3A4 pueden influir en la farmacocinética del itraconazol. El itraconazol es un inhibidor potente de CYP3A4, un inhibidor de la glucoproteína P y un inhibidor de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP).

El itraconazol puede alterar la farmacocinética de otras sustancias que comparten la misma vía metabólica o de transporte proteico.

A continuación se muestran ejemplos de medicamentos que pueden afectar la concentración plasmática de itraconazol, clasificados por categorías de medicamentos en la tabla 1.

A continuación se muestran ejemplos de medicamentos cuya concentración plasmática puede verse afectada por el itraconazol, en la tabla 2. No se tienen en cuenta los posibles cambios en la seguridad o eficacia de los medicamentos que interactúan. Para obtener información adicional, debe consultarse la correspondiente información oficial de uso médico del medicamento.

Las combinaciones de itraconazol con medicamentos descritos en las tablas 1 y 2 se clasifican como contraindicadas, no recomendadas o aquellas que deben usarse con precaución, según el grado de aumento de concentración y el perfil de seguridad del medicamento que interactúa (véanse también las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). El potencial de interacción de los medicamentos enumerados se evaluó basándose en datos de estudios farmacocinéticos con itraconazol u otros inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol) en humanos y/o datos in vitro:

• «Contraindicado »: bajo ninguna circunstancia se debe administrar el medicamento simultáneamente con itraconazol ni durante las dos semanas posteriores a la interrupción del tratamiento con itraconazol.
• «No recomendado »: debe evitarse la administración simultánea de estos medicamentos y durante las 2 semanas posteriores a la interrupción del tratamiento con itraconazol, excepto cuando el beneficio del tratamiento supere el posible riesgo de reacciones adversas. Si no es posible evitar la administración simultánea, se recomienda el monitoreo clínico de signos o síntomas de aumento o efectos prolongados del efecto farmacológico del medicamento administrado simultáneamente, y su dosis debe reducirse o suspenderse si es necesario. En caso necesario, se recomienda medir la concentración plasmática del medicamento administrado simultáneamente.
• «Usar con precaución »: se recomienda un monitoreo cuidadoso durante la administración concomitante con itraconazol. Durante la administración conjunta, se recomienda observar atentamente al paciente para detectar signos o síntomas de aumento o efectos prolongados del efecto farmacológico del medicamento administrado simultáneamente, y reducir su dosis si es necesario. En caso necesario, se recomienda medir la concentración plasmática del medicamento administrado simultáneamente.

Las interacciones indicadas en estas tablas se caracterizaron en estudios realizados con las dosis recomendadas de itraconazol. Sin embargo, el grado de interacción puede depender de la dosis de itraconazol administrada. Una interacción más fuerte puede ocurrir con dosis más altas o con intervalos más cortos entre las administraciones. La extrapolación de los resultados a otros esquemas de dosificación o a otros medicamentos debe hacerse con precaución.

Tras la interrupción del tratamiento, la concentración de itraconazol en plasma disminuye hasta niveles por debajo del límite de cuantificación en un período de 7 a 14 días, dependiendo de la dosis y la duración del tratamiento. En pacientes con cirrosis hepática o en aquellos que reciben simultáneamente inhibidores de CYP3A4, la disminución de la concentración plasmática puede ser más lenta. Esto es especialmente relevante para los medicamentos cuyo metabolismo se ve afectado por el itraconazol (véase la sección «Farmacocinética»).

Tabla 1.

Medicamentos que pueden afectar la concentración plasmática de itraconazol

Tabla 2.

Ejemplos de medicamentos cuya concentración en plasma puede verse afectada por el itraconazol

Características de uso.

Hipersensibilidad cruzada

No existen datos sobre la hipersensibilidad cruzada entre el itraconazol y otros antifúngicos azólicos. Debe administrarse itraconazol con precaución a pacientes con hipersensibilidad a otros azoles.

Efecto sobre el corazón

En estudios con itraconazol administrado por vía intravenosa en voluntarios sanos se ha informado de una disminución transitoria y asintomática de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, que se recuperaba antes de la siguiente infusión. La relevancia clínica de estos datos para las formas orales no ha sido establecida.

Se sabe que el itraconazol tiene un efecto inotrópico negativo. Se han notificado casos de insuficiencia cardíaca congestiva asociada al uso de itraconazol. Según informes espontáneos, la frecuencia de aparición de insuficiencia cardíaca congestiva fue mayor con una dosis diaria total de 400 mg al día que con dosis diarias menores, por lo que el riesgo de insuficiencia cardíaca puede aumentar en función de la dosis diaria total de itraconazol.

El medicamento no debe administrarse a pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva actual o en anamnesis, salvo en casos en los que el beneficio esperado supere claramente el riesgo potencial. En la evaluación individual del balance beneficio/riesgo deben considerarse factores como la gravedad del diagnóstico, el régimen de dosificación y la duración del tratamiento (dosis diaria total) y los factores de riesgo individuales de insuficiencia cardíaca congestiva. Estos factores de riesgo incluyen enfermedades cardíacas preexistentes, como cardiopatía isquémica o enfermedad valvular; enfermedades pulmonares graves, especialmente enfermedad pulmonar obstructiva crónica; insuficiencia renal u otras enfermedades asociadas con edema. A estos pacientes debe informárseles sobre los signos y síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva y el tratamiento debe administrarse con precaución, vigilando signos y síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva. Si aparecen estos signos y síntomas durante el tratamiento, debe suspenderse la administración del medicamento.

Los bloqueadores de los canales de calcio pueden tener un efecto inotrópico negativo que puede potenciar el efecto inotrópico negativo del itraconazol. Además, el itraconazol puede inhibir el metabolismo de los bloqueadores de los canales de calcio. Por tanto, debe tenerse precaución al administrar itraconazol concomitantemente con bloqueadores de los canales de calcio debido al aumento del riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Efecto sobre el hígado

Muy raramente se han notificado casos de hepatotoxicidad grave con itraconazol, incluyendo casos de insuficiencia hepática aguda con desenlace fatal. La mayoría de estos casos se han observado en pacientes con antecedentes de enfermedad hepática, que estaban siendo tratados por indicaciones sistémicas, que tenían otras enfermedades graves y/o que estaban tomando otros medicamentos hepatotóxicos. En algunos pacientes no se identificaron factores de riesgo evidentes de enfermedad hepática. Algunos de estos casos se han presentado durante el primer mes de tratamiento, incluso durante la primera semana. Por tanto, se recomienda realizar un seguimiento de la función hepática en pacientes que toman itraconazol. Los pacientes deben ser advertidos sobre la necesidad de consultar al médico de forma urgente si aparecen signos o síntomas de hepatitis, como anorexia, náuseas, vómitos, fatiga, dolor abdominal o orina oscura. En caso de presentarse estos síntomas, debe suspenderse inmediatamente el tratamiento y realizarse pruebas de función hepática.

Los datos disponibles sobre la administración oral de itraconazol en pacientes con alteraciones hepáticas son limitados. Debe administrarse este medicamento con precaución en esta categoría de pacientes. Se recomienda un seguimiento cuidadoso de pacientes con alteraciones de la función hepática que estén tomando itraconazol. Al tomar decisiones sobre el tratamiento con otros medicamentos metabolizados por CYP3A4, se recomienda tener en cuenta la semivida prolongada del itraconazol observada en estudios clínicos en pacientes con cirrosis que recibieron dosis únicas de cápsulas de itraconazol.

No se recomienda el tratamiento con itraconazol en pacientes con niveles elevados de enzimas hepáticas, enfermedad hepática activa o manifestaciones de hepatotoxicidad debidas al uso de otros medicamentos, salvo en situaciones graves o que pongan en peligro la vida, cuando el beneficio esperado supere el riesgo. Se recomienda realizar un seguimiento de la función hepática en pacientes con alteraciones de la función hepática o en pacientes con antecedentes de toxicidad hepática provocada por otros medicamentos (véase la sección «Farmacocinética»).

Disminución de la acidez gástrica

La absorción de itraconazol se reduce en caso de acidez gástrica disminuida. En pacientes con acidez gástrica reducida debido a enfermedad (por ejemplo, aclorhidria) o por la administración concomitante de otros medicamentos (por ejemplo, medicamentos para reducir la acidez gástrica), se recomienda administrar el medicamento con bebidas ácidas (por ejemplo, refresco no dietético). Debe vigilarse la actividad antifúngica y aumentarse la dosis de itraconazol si es necesario (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Pediátricos

La seguridad y eficacia del medicamento en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas (véanse las secciones «Reacciones adversas» y «Farmacocinética»).

Pacientes de edad avanzada

Los datos clínicos sobre el uso de itraconazol en pacientes de edad avanzada son limitados. No debe administrarse itraconazol a pacientes de edad avanzada salvo cuando el beneficio del tratamiento supere claramente el riesgo potencial. En general, se recomienda ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada teniendo en cuenta la función hepática, renal o cardíaca, así como la presencia de enfermedades concomitantes o el uso de otros medicamentos.

Alteración de la función renal

Los datos sobre la administración oral de itraconazol en pacientes con alteración de la función renal son limitados. La biodisponibilidad oral de itraconazol puede estar reducida en pacientes con insuficiencia renal. Debe tenerse precaución al administrar el medicamento a esta categoría de pacientes y debe considerarse la posibilidad de ajustar la dosis.

Pérdida de audición

Se han notificado casos de pérdida de audición temporal o permanente en pacientes que tomaban itraconazol. En algunos casos, la pérdida de audición ocurrió concomitantemente con el uso de quinidina, que está contraindicada (véanse las secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). La audición generalmente se recupera tras finalizar el tratamiento con itraconazol, aunque en algunos pacientes la pérdida auditiva es irreversible.

Pacientes inmunodeprimidos

En algunos pacientes inmunodeprimidos (por ejemplo, pacientes con neutropenia, SIDA o trasplantes de órganos) la biodisponibilidad oral de itraconazol puede estar reducida.

Pacientes con infecciones fúngicas sistémicas que amenazan la vida

Debido a sus propiedades farmacocinéticas (véase la sección «Farmacocinética»), no se recomienda el uso de itraconazol como terapia primaria en situaciones de emergencia causadas por infecciones fúngicas sistémicas.

Pacientes con SIDA

El médico debe evaluar la necesidad de un tratamiento de mantenimiento en pacientes con SIDA que han recibido tratamiento por una infección fúngica sistémica, como esporotricosis, blastomicosis, histoplasmosis o criptococosis (meníngea o no meníngea), cuando exista riesgo de recidiva.

Neuropatía

Si se desarrolla neuropatía asociada al uso de itraconazol, debe suspenderse el tratamiento.

Fibrosis quística

En pacientes con fibrosis quística se ha observado variabilidad en los niveles terapéuticos de itraconazol tras la administración del solución oral de itraconazol a una dosis de 2,5 mg/kg dos veces al día. Se alcanzó una concentración en estado estacionario > 250 ng/ml en aproximadamente el 50 % de los pacientes de 16 años o más, pero en ninguno de los menores de 16 años. Si un paciente no responde al itraconazol, debe considerarse la posibilidad de cambiar a una terapia alternativa.

Alteraciones del metabolismo de los carbohidratos

El medicamento contiene sacarosa. Si un paciente tiene intolerancia a ciertos azúcares, debe consultar con su médico antes de tomar este medicamento. No debe administrarse este medicamento a pacientes con trastornos hereditarios raros de intolerancia a la fructosa, malabsorción de glucosa-galactosa o deficiencia de sacarasa-isomaltasa.

Resistencia cruzada

En caso de sospecha de que las especies de Candida responsables de una candidiasis sistémica sean resistentes al fluconazol, no puede asumirse que sean sensibles al itraconazol. Por tanto, debe realizarse una prueba de sensibilidad antes de iniciar el tratamiento con itraconazol.

Potencial de interacción

La administración concomitante de itraconazol y ciertos medicamentos puede provocar cambios en la eficacia del itraconazol y/o del medicamento concomitante, la aparición de reacciones adversas potencialmente mortales y/o un desenlace fatal repentino. Los medicamentos que están contraindicados o que deben administrarse con precaución concomitantemente con itraconazol se indican en la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción».

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No debe administrarse itraconazol durante el embarazo, salvo en situaciones que pongan en peligro la vida, cuando el beneficio potencial para la madre supere el riesgo de efectos adversos sobre el feto (véase la sección «Contraindicaciones»).

En estudios en animales, el itraconazol mostró toxicidad reproductiva.

Los datos sobre el uso de itraconazol durante el embarazo son limitados. Se han notificado casos de anomalías del desarrollo, como malformaciones esqueléticas, del tracto urinogenital, del sistema cardiovascular y de los órganos de la visión, así como anomalías cromosómicas y múltiples malformaciones. No se ha establecido una relación causal con itraconazol.

Los datos epidemiológicos sobre el efecto del itraconazol en mujeres durante el primer trimestre del embarazo (principalmente en pacientes que lo usaron para el tratamiento a corto plazo de candidiasis vulvovaginal) no mostraron un aumento del riesgo de malformaciones congénitas en comparación con mujeres que no usaron medicamentos con efecto teratogénico.

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil que toman itraconazol deben utilizar métodos anticonceptivos fiables durante todo el tratamiento y hasta la primera menstruación tras finalizarlo.

Lactancia

Se excretan cantidades muy pequeñas de itraconazol en la leche materna. Por tanto, durante la lactancia debe evaluarse el riesgo potencial para el lactante frente al beneficio esperado del tratamiento con itraconazol para la madre. En caso de duda, la mujer debe suspender la lactancia.

Fertilidad

En ratas, el itraconazol no afectó la fertilidad de machos ni hembras a dosis que mostraron signos de toxicidad general (véase la sección «Datos preclínicos de seguridad»). El efecto en humanos es desconocido.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto del itraconazol sobre la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria. Debe tenerse en cuenta la posibilidad de reacciones adversas como mareo, trastornos visuales y pérdida de audición (véase la sección «Reacciones adversas»), que podrían tener consecuencias negativas durante la conducción o el manejo de maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Las cápsulas de Itrungar deben administrarse por vía oral inmediatamente después de la comida para asegurar la absorción máxima del medicamento. Las cápsulas deben tragarse enteras.

Tabla 3

Esquemas de tratamiento en adultos para cada indicación:

La duración del tratamiento de las infecciones fúngicas sistémicas debe ajustarse según la respuesta micológica y clínica a la terapia.

Tabla 4

Pacientes de edad avanzada.

No se recomienda el uso del medicamento en pacientes de edad avanzada (ver sección «Precauciones de uso»).

Pacientes con alteraciones de la función renal.

Los datos clínicos sobre el uso de las formas orales de itraconazol en pacientes con alteraciones de la función renal son limitados. La biodisponibilidad del medicamento tras la administración oral puede estar reducida en pacientes con insuficiencia renal. Debe tenerse precaución al administrar este medicamento a dichos pacientes y debe considerarse la posibilidad de ajustar la dosis.

Pacientes con alteraciones de la función hepática.

Los datos clínicos sobre el uso de las formas orales de itraconazol en pacientes con alteraciones de la función hepática son limitados. Debe tenerse precaución al administrar este medicamento a dichos pacientes (ver sección «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética»).

Niños.

La seguridad y eficacia de itraconazol en niños y adolescentes (menores de 18 años) no han sido establecidas. No se recomienda el uso del medicamento en niños.

Sobredosis.

En general, las reacciones adversas notificadas en caso de sobredosis presentaron un perfil similar al de las reacciones adversas que aparecen tras la administración de itraconazol (ver sección «Reacciones adversas»). En caso de sobredosis, deben adoptarse medidas de soporte. El itraconazol no puede eliminarse mediante hemodiálisis. No existe antídoto específico. De acuerdo con las recomendaciones actuales sobre el tratamiento de la sobredosis, se recomienda consultar a un centro de toxicología.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas que se indican a continuación se notificaron durante ensayos clínicos abiertos y doble ciego con cápsulas de itraconazol en 8499 pacientes que recibieron itraconazol para el tratamiento de dermatomicosis u onicomicosis, así como a partir de notificaciones espontáneas.

Las reacciones adversas que se indican a continuación están agrupadas por órganos y sistemas; dentro de cada grupo se enumeran según la frecuencia. La frecuencia se define como: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1000, < 1/100), rara (≥ 1/10000, < 1/1000), muy rara (< 1/10000).

Infecciones e infestaciones:

Poco frecuente: sinusitis, infecciones de las vías respiratorias superiores, rinitis.

Sistema sanguíneo y linfático:

Rara: leucopenia.

Sistema inmunitario:

Poco frecuente: hipersensibilidad*.

Rara: enfermedad del suero, angioedema, reacciones anafilácticas.

Trastornos del metabolismo y nutrición:

Rara: hipertigliceridemia.

Sistema nervioso:

Frecuente: cefalea.

Rara: parestesia, hipestesia, disgeusia, temblor.

Órganos de la visión:

Rara: trastornos visuales (incluyendo diplopía y visión borrosa).

Órganos auditivos y del aparato vestibular:

Rara: pérdida de audición temporal o permanente*, acúfenos.

Corazón:

Rara: insuficiencia cardíaca congestiva*.

Sistema respiratorio, torácico y mediastínico:

Rara: disnea.

Aparato gastrointestinal:

Frecuente: dolor abdominal, náuseas.

Poco frecuente: diarrea, vómitos, estreñimiento, dispepsia, flatulencia.

Rara: pancreatitis.

Sistema hepatobiliar:

Poco frecuente: alteración de la función hepática.

Rara: hepatotoxicidad grave (incluyendo varios casos de insuficiencia hepática aguda grave con desenlace letal)*, hiperbilirrubinemia.

Piel y tejido subcutáneo:

Poco frecuente: urticaria, erupción cutánea, prurito.

Rara: necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, pustulosis exantemática aguda generalizada, eritema multiforme, dermatitis exfoliativa, vasculitis leucocitoclástica, alopecia, fotosensibilidad.

Aparato urinario:

Rara: polaquiuria.

Sistema reproductivo y glándulas mamarias:

Poco frecuente: trastornos del ciclo menstrual.

Rara: disfunción eréctil.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración:

Poco frecuente: edemas.

Pruebas de laboratorio:

Rara: aumento de la creatinfosfocinasa en sangre.

* Véase la sección «Precauciones de uso».

Lista de reacciones adversas específicas.

A continuación se indican reacciones adversas asociadas con el uso de itraconazol, notificadas durante estudios clínicos con solución oral y solución para administración intravenosa, excepto la inflamación en el sitio de inyección, ya que esta reacción adversa es específica únicamente de la solución para administración intravenosa.

Sistema sanguíneo y linfático: granulocitopenia, trombocitopenia.

Sistema inmunitario: reacciones anafilactoides.

Trastornos del metabolismo: hiperglucemia, hiperkalemia, hipokalemia, hipomagnesemia.

Trastornos psiquiátricos: confusión mental.

Sistema nervioso: neuropatía periférica*, vértigo, somnolencia, temblor.

Corazón: insuficiencia cardíaca, insuficiencia del ventrículo izquierdo, taquicardia.

Sistema vascular: hipertensión arterial, hipotensión arterial.

Sistema respiratorio, torácico y mediastínico: edema pulmonar, disfonía, tos.

Aparato gastrointestinal: trastornos gastrointestinales.

Sistema hepatobiliar: insuficiencia hepática*, hepatitis, ictericia.

Piel y tejido subcutáneo: erupciones eritematosas, hiperhidrosis.

Aparato musculoesquelético: mialgia, artralgia.

Aparato urinario: alteración de la función renal, incontinencia urinaria.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: edema generalizado, edema facial, dolor torácico, fiebre, dolor, fatiga, escalofríos.

Pruebas de laboratorio: aumento de alanina aminotransferasa (ALT), aumento de aspartato aminotransferasa (AST), aumento de fosfatasa alcalina, aumento de lactato deshidrogenasa, aumento de urea en sangre, aumento de gamma-glutamil transferasa (GGT), aumento de enzimas hepáticas, alteraciones en el análisis de orina.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar cualquier caso sospechoso de reacción adversa o falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños, en el envase original, a una temperatura no superior a 25 ºC.

Envase. 4 ó 15 cápsulas en blíster. 1 blíster por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Artura Pharmaceuticals Pvt. Ltd.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

1505 Portia Road, Sri City SEZ, Sityavedu Mandal, Distrito Chittoor – 517 588, estado de Andhra Pradesh, India.

Titular del registro.

Ananta Medikare Ltd.

Dirección del titular y/o representante del titular.

Suite 1, 2 Station Court, Imperial Wharf, Townmead Road, Fulham, Londres, Reino Unido.

INSTRUCCIÓN

para uso médico del medicamento

ITRUNGAR

(ITRUNGAR)

Composición:

Principio activo: itraconazol;

1 cápsula contiene 100 mg de itraconazol;

Excipientes:

Pélets contienen: hidroxipropilmetilcelulosa, almidón de maíz, sacarosa;

Vaina de la cápsula contiene:

cuerpo: amarillo quinoleína (E 104), dióxido de titanio (E 171), parabeno metílico (E 218), parabeno propílico (E 219), laurilsulfato de sodio, agua purificada, gelatina;

tapón: verde FD&C nº 3, dióxido de titanio (E 171), parabeno metílico (E 218), parabeno propílico (E 219), laurilsulfato de sodio, agua purificada, gelatina.

Forma farmacéutica. Cápsulas.

Propiedades físico-químicas principales: cápsulas duras de gelatina con cuerpo amarillo y tapón verde o viceversa (tamaño 0); contenido de la cápsula: pélets de color blanco a gris.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antifúngicos para uso sistémico. Derivados del triazol y tetrazol. Itraconazol. Código ATC J02A C02.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

El itraconazol es un derivado del triazol con un amplio espectro de acción. Los estudios in vitro han demostrado que el itraconazol inhibe la síntesis de ergosterol en las células fúngicas. El ergosterol es un componente esencial de la membrana celular fúngica; la inhibición de su síntesis proporciona el efecto antifúngico.

Los valores de corte para el itraconazol han sido establecidos únicamente para Candida spp. En el caso de infecciones micóticas superficiales (CLSI M27-A2, los valores de corte no han sido definidos según la metodología EUCAST). Valores de corte CLSI: sensibles ≤0,125; sensibles dependientes de la dosis 0,25–0,5 y resistentes ≥1 µg/ml. No se han establecido valores de corte para los hongos miceliares.

Los estudios in vitro han demostrado que el itraconazol inhibe el crecimiento de un amplio espectro de hongos patógenos para el ser humano en concentraciones generalmente ≤1 µg/ml. Entre ellos se incluyen: dermatofitos (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum); levaduras (Candida spp., incluyendo C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis y C. krusei, Cryptococcus neoformans, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.); Aspergillus spp.; Histoplasma spp., incluyendo H. capsulatum; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Cladosporium spp.; Blastomyces dermatitidis; Coccidioides immitis; Pseudallescheria boydii; Penicillium marneffei y otras especies de levaduras y hongos.

Candida krusei, Candida glabrata y Candida tropicalis son generalmente las especies de Candida menos sensibles, y algunos aislados muestran resistencia al itraconazol in vitro.

Los principales tipos de hongos no inhibidos por el itraconazol son los zigomicetos (Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. y Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium prolificans y Scopulariopsis spp.

La resistencia a los azoles se desarrolla lentamente y generalmente es el resultado de múltiples mutaciones genéticas. Los mecanismos descritos incluyen la sobreexpresión de ERG11, que codifica la 14α-demetilasa (la enzima diana), mutaciones puntuales en ERG11 que reducen la afinidad de la 14α-demetilasa por el itraconazol y/o la sobreexpresión de transportadores que aumentan el eflujo del itraconazol desde las células fúngicas (es decir, eliminación del itraconazol de su diana). Se ha observado resistencia cruzada entre los medicamentos del grupo de los azoles dentro de la especie Candida, aunque la resistencia a uno de los agentes del grupo no implica necesariamente resistencia a otros azoles. Se han notificado cepas de Aspergillus fumigatus resistentes al itraconazol.

Farmacocinética.

Características farmacocinéticas generales.

La concentración máxima en plasma tras la administración oral de itraconazol se alcanza entre 2 y 5 horas. Debido a la farmacocinética no lineal, el itraconazol se acumula en el plasma tras la administración repetida. Generalmente, se alcanza el estado de equilibrio en aproximadamente 15 días, con valores de Cmax de 0,5 µg/ml, 1,1 µg/ml y 2,0 µg/ml tras la administración de 100 mg una vez al día, 200 mg una vez al día y 200 mg dos veces al día, respectivamente. El periodo de semivida final del itraconazol varía entre 16 y 28 horas tras una dosis única y aumenta a 34–42 horas tras la administración de múltiples dosis. Tras la interrupción del tratamiento, la concentración de itraconazol disminuye hasta niveles casi indetectables en plasma en un período de 7–14 días, dependiendo de la dosis y la duración del tratamiento. El aclaramiento plasmático medio del itraconazol tras la administración intravenosa es de 278 ml/min. Debido al metabolismo hepático saturable, a dosis más altas el aclaramiento del itraconazol disminuye.

Absorción.

El itraconazol se absorbe rápidamente tras la administración oral. La concentración máxima en plasma del fármaco sin modificar tras la administración oral de cápsulas se alcanza entre 2 y 5 horas. La biodisponibilidad absoluta del itraconazol es del 55 %. La biodisponibilidad máxima se observa cuando el medicamento se toma inmediatamente después de una comida rica en calorías.

La absorción del itraconazol en cápsulas se reduce en pacientes con acidez gástrica disminuida, pacientes que toman medicamentos supresores de la secreción ácida gástrica (antagonistas de los receptores H2, inhibidores de la bomba de protones) o en pacientes con aclorhidria causada por ciertas enfermedades (ver secciones «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). La absorción del itraconazol en ayunas en estos pacientes aumenta si las cápsulas de Itrungar se toman con bebidas de alto contenido ácido (por ejemplo, cola no dietética). Tras la administración de una dosis única de 200 mg del medicamento Itrungar en ayunas con cola no dietética tras la administración previa de ranitidina, un antagonista de los receptores H2, la absorción del itraconazol fue comparable a la observada tras la administración de las cápsulas Itrungar por separado.

La concentración de itraconazol tras la administración en forma de cápsulas es inferior a la obtenida tras la administración de la solución oral a la misma dosis (ver sección «Precauciones de uso»).

Reparto.

La mayor parte del itraconazol se une a las proteínas plasmáticas (99,8 %), siendo la albúmina el componente principal de unión (99,6 % para el metabolito hidroxilado). También presenta una alta afinidad por las grasas. Solo el 0,2 % del itraconazol en sangre permanece en forma no unida. El volumen aparente de distribución del itraconazol es muy elevado (> 700 l), lo que sugiere una amplia distribución en los tejidos: las concentraciones en pulmón, riñón, hígado, hueso, estómago, bazo y músculo fueron 2–3 veces más altas que en plasma. La acumulación del itraconazol en tejidos queratinizados, especialmente en la piel, fue 4 veces superior a la del plasma. La concentración en el líquido cefalorraquídeo es significativamente más baja que en plasma, aunque se ha demostrado eficacia contra infecciones localizadas en el líquido cefalorraquídeo.

Biotransformación.

El itraconazol se metaboliza ampliamente en el hígado, produciéndose una gran cantidad de metabolitos. Según estudios in vitro, CYP3A4 es la enzima principal implicada en el metabolismo del itraconazol. El principal metabolito es el hidroxiiitraconazol, que presenta una actividad antifúngica in vitro comparable a la del itraconazol. Las concentraciones plasmáticas de hidroxiiitraconazol son aproximadamente el doble que las de itraconazol.

Eliminación.

Aproximadamente el 35 % del itraconazol se excreta como metabolitos inactivos en la orina y cerca del 54 % en las heces durante la semana posterior a la administración de la solución oral. La excreción del itraconazol y del metabolito activo hidroxiiitraconazol por los riñones tras la administración intravenosa es inferior al 1 % de la dosis. La excreción del fármaco sin modificar en las heces varía entre el 3 y el 18 %.

Categorías especiales de pacientes.

Insuficiencia hepática.

El itraconazol se metaboliza principalmente en el hígado. Se realizó un estudio farmacocinético con una dosis única de 100 mg de itraconazol (1 cápsula de 100 mg) en 6 voluntarios sanos y 12 pacientes con cirrosis. Se observó una reducción estadísticamente significativa del valor medio de Cmax (47 %) y un aumento del doble del periodo de semivida (37±17 frente a 16±5 horas) en pacientes con cirrosis en comparación con voluntarios sanos. Aunque las concentraciones totales de itraconazol, basadas en el AUC, fueron comparables en ambos grupos.

No hay datos disponibles sobre el uso prolongado de itraconazol en pacientes con cirrosis.

Insuficiencia renal.

Los datos sobre el uso de itraconazol oral en pacientes con alteraciones de la función renal son limitados. Se realizó un estudio farmacocinético con una dosis única de 200 mg de itraconazol (4 cápsulas de 50 mg) en 3 grupos de pacientes con alteraciones renales (uremia: n=7, hemodiálisis: n=7, diálisis peritoneal ambulatoria continua: n=5). En pacientes con uremia y un aclaramiento medio de creatinina de 13 ml/min × 1,73 m², la concentración basada en el AUC fue ligeramente inferior en comparación con los parámetros en voluntarios sanos. Este estudio no demostró ningún efecto significativo de la hemodiálisis o de la diálisis peritoneal ambulatoria continua sobre la farmacocinética del itraconazol (Tmax, Cmax, AUC0-8h). Los perfiles plasmáticos de concentración mostraron una marcada variabilidad interindividual en los tres grupos.

Tras la administración intravenosa única, los valores medios del periodo de semivida terminal en pacientes con disfunción renal leve (ClCr 50–79 ml/min), moderada (ClCr 20–49 ml/min) y grave (ClCr <20 ml/min) fueron similares a los de voluntarios sanos (rango de valores 42–49 horas frente a 48 horas en pacientes con disfunción renal y voluntarios sanos, respectivamente). Las concentraciones totales de itraconazol basadas en el AUC se redujeron en pacientes con disfunción renal moderada y grave (en un 30 % y un 40 %, respectivamente) en comparación con voluntarios sanos.

No hay datos disponibles sobre el uso prolongado de itraconazol en pacientes con alteraciones de la función renal. La diálisis no afecta al periodo de semivida ni al aclaramiento del itraconazol o del hidroxiiitraconazol.

Pediátricos.

Los datos sobre el uso de itraconazol oral en niños son limitados. Se han realizado estudios clínicos farmacocinéticos en niños y adolescentes de 5 meses a 17 años con cápsulas de itraconazol, solución oral y solución para administración intravenosa. Las dosis individuales con cápsulas y solución oral variaron entre 1,5 y 12,5 mg/kg/día, con regímenes de dosificación de 1 o 2 veces al día. La administración intravenosa consistió en una dosis única de 2,5 mg/kg como infusión o 2,5 mg/kg como infusión 1 o 2 veces al día. No se observó una dependencia significativa del AUC del itraconazol ni del aclaramiento total respecto a la edad del paciente, aunque se detectó una ligera relación entre la edad del paciente, el volumen de distribución, Cmax y la eliminación final del itraconazol. El aclaramiento aparente y el volumen de distribución dependieron del peso corporal del paciente.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Candidiasis vulvovaginal;
• liquen plano pigmentado;
• dermatomicoses causadas por microorganismos sensibles al itraconazol (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), por ejemplo, tiña de los pies, dermatofitosis inguinal, tiña del tronco, tiña de las manos;
• candidiasis orofaríngea;
• onicomicosis causadas por dermatofitos y/o levaduras;
• histoplasmosis;
• micosis sistémicas (en casos en los que el tratamiento antifúngico de primera línea no pueda utilizarse o cuando no sea eficaz el tratamiento con otros medicamentos antifúngicos, lo cual puede deberse a la patología presente, resistencia del patógeno o toxicidad del fármaco):
• aspergilosis y candidiasis;
• criptococosis (incluido el meningitis criptocócica): tratamiento de pacientes inmunodeprimidos con criptococosis y de todos los pacientes con afectación del sistema nervioso central por criptococosis;
• terapia de mantenimiento en pacientes con SIDA para prevenir la recurrencia de infecciones fúngicas existentes.

Itrungar también se indica para la profilaxis de infecciones fúngicas en pacientes con neutropenia prolongada cuando el tratamiento estándar resulte insuficiente.

Contraindicaciones.

El medicamento está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes.

Está contraindicada la administración concomitante del medicamento y los sustratos del CYP3A4 (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»). Entre ellos:

Está contraindicado el uso del medicamento en pacientes con disfunción ventricular, como insuficiencia cardíaca congestiva, o con antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva, excepto para el tratamiento de infecciones que pongan en peligro la vida o de otras infecciones graves (véase la sección «Precauciones de uso»).

No se debe utilizar el medicamento durante el embarazo, excepto para el tratamiento de condiciones que pongan en peligro la vida de la madre (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante todo el tratamiento con itraconazol y hasta el final del ciclo menstrual tras finalizar el tratamiento.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

El itraconazol se metaboliza principalmente por el citocromo CYP3A4. Otros medicamentos que se metabolizan por esta vía o que modifican la actividad de CYP3A4 pueden influir en la farmacocinética del itraconazol. El itraconazol es un inhibidor potente de CYP3A4, un inhibidor de la glucoproteína P y un inhibidor de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP).

El itraconazol puede alterar la farmacocinética de otras sustancias que comparten la misma vía metabólica o de transporte proteico.

A continuación se muestran ejemplos de medicamentos que pueden afectar la concentración plasmática de itraconazol, clasificados por grupos terapéuticos en la Tabla 1.

A continuación se muestran ejemplos de medicamentos cuya concentración plasmática puede verse afectada por el itraconazol, en la Tabla 2. No se tienen en cuenta los posibles cambios en la seguridad o eficacia de los medicamentos que interactúan. Para obtener información adicional, debe consultarse la información oficial de cada medicamento.

Las combinaciones de itraconazol con los medicamentos descritos en las Tablas 1 y 2 se clasifican como contraindicadas, no recomendadas o que deben utilizarse con precaución, en función del grado de aumento de concentración y del perfil de seguridad del medicamento que interactúa (véanse también las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). El potencial de interacción de los medicamentos mencionados se evaluó basándose en datos de estudios farmacocinéticos con itraconazol u otros inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol) en humanos y/o datos in vitro:

• «Contraindicado »: bajo ninguna circunstancia debe administrarse el medicamento simultáneamente con itraconazol ni durante las dos semanas posteriores a la interrupción del tratamiento con itraconazol.
• «No recomendado »: debe evitarse la administración simultánea de estos medicamentos, así como durante las 2 semanas posteriores a la interrupción del tratamiento con itraconazol, salvo que el beneficio del tratamiento supere el riesgo potencial de reacciones adversas. Si no es posible evitar la administración simultánea, se recomienda el monitoreo clínico de signos o síntomas de aumento o efectos prolongados del efecto farmacológico del medicamento coadministrado, y su dosis debe reducirse o suspenderse si fuera necesario. En caso necesario, se recomienda medir la concentración plasmática del medicamento coadministrado.
• «Utilizar con precaución »: se recomienda un monitoreo cuidadoso durante la administración concomitante con itraconazol. Durante el uso combinado, se debe observar atentamente al paciente para detectar signos o síntomas de aumento o efectos prolongados del efecto farmacológico del medicamento coadministrado, y se debe reducir su dosis si fuera necesario. En caso necesario, se recomienda medir la concentración plasmática del medicamento coadministrado.

Las interacciones indicadas en estas tablas se han caracterizado en estudios realizados con las dosis recomendadas de itraconazol. Sin embargo, el grado de interacción puede depender de la dosis de itraconazol administrada. Una interacción más fuerte puede ocurrir con dosis más altas o con intervalos más cortos entre las administraciones. La extrapolación de los resultados a otros esquemas de dosificación o a otros medicamentos debe hacerse con precaución.

Tras la interrupción del tratamiento, la concentración de itraconazol en plasma disminuye hasta niveles por debajo del límite de cuantificación en un período de 7 a 14 días, dependiendo de la dosis y la duración del tratamiento. En pacientes con cirrosis hepática o en aquellos que toman simultáneamente inhibidores de CYP3A4, la disminución de la concentración plasmática puede ser más lenta. Esto es especialmente relevante para los medicamentos cuyo metabolismo se ve afectado por el itraconazol (véase la sección «Farmacocinética»).

Tabla 1

Medicamentos que pueden afectar la concentración plasmática de itraconazol

Tabla 2

Ejemplos de medicamentos cuya concentración en plasma puede verse afectada por el itraconazol

Características de uso.

Hipersensibilidad cruzada

No hay datos sobre la hipersensibilidad cruzada entre el itraconazol y otros agentes antifúngicos azólicos. Debe administrarse itraconazol con precaución a pacientes con hipersensibilidad a otros azoles.

Efecto sobre el corazón

En estudios con itraconazol para administración intravenosa en voluntarios sanos, se han notificado disminuciones transitorias y asintomáticas de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, que se recuperaban antes de la siguiente infusión. La relevancia clínica de estos datos para las formas orales no está clara.

Se sabe que el itraconazol tiene un efecto inotrópico negativo. Se han notificado casos de insuficiencia cardíaca congestiva asociados con el uso de itraconazol. Según informes espontáneos, la frecuencia de aparición de insuficiencia cardíaca congestiva fue mayor con una dosis diaria total de 400 mg/día que con dosis diarias menores, por lo que el riesgo de insuficiencia cardíaca puede aumentar según la dosis diaria total de itraconazol.

El medicamento no debe administrarse a pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva actual o antecedentes de esta, salvo en casos en los que el beneficio esperado supere claramente el riesgo potencial. En la evaluación individual del balance beneficio/riesgo deben considerarse factores como la gravedad del diagnóstico, el régimen de dosificación y la duración del tratamiento (dosis diaria total) y los factores de riesgo individuales de desarrollar insuficiencia cardíaca congestiva. Estos factores de riesgo incluyen enfermedades cardíacas preexistentes, como cardiopatía isquémica o enfermedad valvular; enfermedades pulmonares graves, especialmente enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); insuficiencia renal u otras enfermedades asociadas con edemas. A estos pacientes debe informárseles sobre los signos y síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva, y el tratamiento debe administrarse con precaución, vigilando la aparición de signos y síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva. Si aparecen estos signos y síntomas durante el tratamiento, debe interrumpirse el uso del medicamento.

Los bloqueadores de los canales de calcio pueden tener un efecto inotrópico negativo que puede potenciarse con el efecto inotrópico negativo del itraconazol. Además, el itraconazol puede inhibir el metabolismo de los bloqueadores de los canales de calcio. Por lo tanto, debe tenerse precaución al administrar itraconazol concomitantemente con bloqueadores de los canales de calcio debido al aumento del riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Efecto sobre el hígado

Muy raramente se han notificado casos de hepatotoxicidad grave con itraconazol, incluyendo casos de insuficiencia hepática aguda con desenlace fatal. En general, estos casos se han observado en pacientes con antecedentes de enfermedad hepática, que recibían tratamiento por indicaciones sistémicas, que tenían otras enfermedades graves y/o que tomaban otros medicamentos hepatotóxicos. En algunos pacientes no se identificaron factores de riesgo evidentes de enfermedad hepática. Algunos de estos casos ocurrieron durante el primer mes de tratamiento, incluso durante la primera semana. Por lo tanto, se recomienda realizar un monitoreo de la función hepática en pacientes que toman itraconazol. Los pacientes deben ser advertidos sobre la necesidad de consultar inmediatamente al médico si presentan signos o síntomas de hepatitis, como anorexia, náuseas, vómitos, fatiga, dolor abdominal o orina oscura. En caso de presentarse estos síntomas, el tratamiento debe interrumpirse inmediatamente y debe realizarse un estudio de la función hepática.

Los datos disponibles sobre la administración oral de itraconazol en pacientes con alteraciones hepáticas son limitados. Debe administrarse este medicamento con precaución en esta categoría de pacientes. Se recomienda un monitoreo cuidadoso de pacientes con alteraciones de la función hepática que toman itraconazol. Al tomar decisiones sobre el tratamiento con otros medicamentos metabolizados por CYP3A4, se recomienda tener en cuenta el periodo de semivida prolongado del itraconazol observado en estudios clínicos con pacientes con cirrosis que recibieron dosis únicas de cápsulas de itraconazol.

No se recomienda el tratamiento con itraconazol en pacientes con niveles elevados de enzimas hepáticas, enfermedad hepática activa o manifestaciones de hepatotoxicidad debidas al uso de otros medicamentos, salvo en situaciones graves o que amenacen la vida, cuando el beneficio esperado supere el riesgo. Se recomienda realizar un monitoreo de la función hepática en pacientes con alteraciones de la función hepática o en pacientes con antecedentes de toxicidad hepática provocada por otros medicamentos (véase la sección «Farmacocinética»).

Disminución de la acidez gástrica

La absorción de itraconazol se reduce en caso de disminución de la acidez gástrica. En pacientes con acidez gástrica reducida debido a enfermedad (por ejemplo, aclorhidria) o al uso concomitante de otros medicamentos (por ejemplo, medicamentos para reducir la acidez gástrica), se recomienda administrar el medicamento con bebidas ácidas (por ejemplo, refresco no dietético). Debe vigilarse la actividad antifúngica y, si es necesario, aumentar la dosis de itraconazol (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Niños

La seguridad y eficacia del medicamento en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas (véanse las secciones «Reacciones adversas» y «Farmacocinética»).

Pacientes de edad avanzada

Los datos clínicos sobre el uso de itraconazol en pacientes de edad avanzada son limitados. No debe administrarse itraconazol a pacientes de edad avanzada a menos que el beneficio esperado supere claramente el riesgo potencial. En general, se recomienda ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada considerando la función hepática, renal o cardíaca, así como la presencia de enfermedades concomitantes o el uso de otros medicamentos.

Alteración de la función renal

Los datos sobre el uso oral de itraconazol en pacientes con alteración de la función renal son limitados. La biodisponibilidad oral de itraconazol puede estar reducida en pacientes con insuficiencia renal. Debe tenerse precaución al administrar el medicamento a esta categoría de pacientes, y debe considerarse la posibilidad de ajustar la dosis.

Pérdida auditiva

Se han notificado casos de pérdida auditiva temporal o permanente en pacientes que tomaban itraconazol. En algunos casos, la pérdida auditiva ocurrió concomitantemente con el uso de quinidina, que está contraindicada (véanse las secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). La audición generalmente se recupera tras finalizar el tratamiento con itraconazol, aunque en algunos pacientes la pérdida auditiva es irreversible.

Pacientes inmunodeprimidos

En algunos pacientes inmunodeprimidos (por ejemplo, pacientes con neutropenia, SIDA o trasplantes de órganos), la biodisponibilidad oral de itraconazol puede estar reducida.

Pacientes con infecciones fúngicas sistémicas que amenazan la vida

Debido a sus propiedades farmacocinéticas (véase la sección «Farmacocinética»), no se recomienda el uso de itraconazol como terapia primaria en estados de emergencia provocados por infecciones fúngicas sistémicas.

Pacientes con SIDA

El médico debe evaluar la necesidad de tratamiento de mantenimiento en pacientes con SIDA que han recibido tratamiento por una infección fúngica sistémica, como esporotricosis, blastomicosis, histoplasmosis o criptococosis (meníngea o no meníngea), cuando exista riesgo de recaída.

Neuropatía

Si se desarrolla neuropatía asociada con el uso de itraconazol, debe interrumpirse el tratamiento.

Fibrosis quística

En pacientes con fibrosis quística se ha observado variabilidad en los niveles terapéuticos de itraconazol tras la administración del medicamento en forma de solución oral a dosis de 2,5 mg/kg dos veces al día. Se alcanzó una concentración en estado de equilibrio > 250 ng/ml en aproximadamente el 50 % de los pacientes de 16 años o más, pero en ninguno de los pacientes menores de 16 años. Si un paciente no responde al itraconazol, debe considerarse la posibilidad de cambiar a una terapia alternativa.

Alteraciones del metabolismo de los carbohidratos

El medicamento contiene sacarosa. Si el paciente tiene intolerancia a ciertos azúcares, debe consultar con el médico antes de tomar este medicamento. No debe administrarse este medicamento a pacientes con trastornos hereditarios raros de intolerancia a la fructosa, malabsorción de glucosa-galactosa o deficiencia de sacarasa-isomaltasa.

Resistencia cruzada

Si se sospecha que las cepas de Candida responsables de una candidiasis sistémica son resistentes a fluconazol, no puede asumirse que serán sensibles a itraconazol. Por lo tanto, debe realizarse una prueba de sensibilidad antes de iniciar el tratamiento con itraconazol.

Potencial de interacción

La administración concomitante de itraconazol y ciertos medicamentos puede provocar cambios en la eficacia del itraconazol y/o del medicamento concomitante, la aparición de reacciones adversas potencialmente mortales y/o un desenlace fatal súbito. Los medicamentos contraindicados no deben administrarse o deben administrarse con precaución junto con itraconazol, como se indica en la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción».

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No debe administrarse itraconazol durante el embarazo, salvo en situaciones que amenacen la vida, cuando el beneficio potencial para la madre supere el riesgo de efectos adversos sobre el feto (véase la sección «Contraindicaciones»).

En estudios en animales, el itraconazol mostró toxicidad reproductiva.

Los datos sobre el uso de itraconazol durante el embarazo son limitados. Se han notificado casos de anomalías del desarrollo, como malformaciones esqueléticas, del tracto urinario y genital, del sistema cardiovascular y de los órganos de la visión, así como anomalías cromosómicas y múltiples malformaciones congénitas. No se ha establecido una relación causal con itraconazol.

Los datos epidemiológicos sobre el efecto del itraconazol en mujeres durante el primer trimestre del embarazo (principalmente en pacientes que lo usaron para el tratamiento a corto plazo de candidiasis vulvovaginal) no mostraron un aumento del riesgo de malformaciones congénitas en comparación con mujeres que no tomaron medicamentos con efecto teratógeno.

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil que toman itraconazol deben usar métodos anticonceptivos confiables durante todo el tratamiento y hasta la primera menstruación tras finalizarlo.

Lactancia

Se excretan cantidades muy pequeñas de itraconazol en la leche materna. Durante la lactancia, debe evaluarse el posible riesgo para el lactante frente al beneficio esperado del tratamiento con itraconazol para la madre. En caso de duda, la mujer debe interrumpir la lactancia.

Fertilidad

En ratas, el itraconazol no afectó la fertilidad de machos ni hembras en dosis que mostraron signos de toxicidad general (véase la sección «Datos preclínicos de seguridad»). El efecto en humanos es desconocido.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

No se han realizado estudios sobre el efecto sobre la velocidad de reacción al conducir vehículos o al manejar maquinaria. Debe tenerse en cuenta la posibilidad de reacciones adversas como mareo, alteraciones visuales y pérdida auditiva (véase la sección «Reacciones adversas»), que podrían tener consecuencias negativas durante la conducción o el manejo de maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Las cápsulas de Itrungar deben administrarse por vía oral inmediatamente después de la comida para garantizar la absorción máxima del medicamento. Las cápsulas deben tragarse enteras.

Tabla 3

Esquemas de tratamiento en adultos para cada indicación:

La duración del tratamiento de las infecciones fúngicas sistémicas debe ajustarse según la respuesta micológica y clínica a la terapia.

Tabla 4

Pacientes de edad avanzada.

No se recomienda el uso del medicamento en pacientes de edad avanzada (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Pacientes con alteraciones de la función renal.

Los datos clínicos sobre el uso de las formas orales de itraconazol en pacientes con alteraciones de la función renal son limitados. La biodisponibilidad del medicamento tras la administración oral puede estar reducida en pacientes con insuficiencia renal. Se debe tener precaución al administrar este medicamento a dichos pacientes y debe considerarse la posibilidad de ajustar la dosis.

Pacientes con alteraciones de la función hepática.

Los datos clínicos sobre el uso de las formas orales de itraconazol en pacientes con alteraciones de la función hepática son limitados. Se debe tener precaución al administrar este medicamento a dichos pacientes (ver sección «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética»).

Niños.

La seguridad y eficacia de itraconazol en niños y adolescentes (menores de 18 años) no han sido establecidas. No se recomienda el uso del medicamento en niños.

Sobredosis.

En general, las reacciones adversas notificadas en caso de sobredosis presentaron un perfil similar al de las reacciones adversas que aparecen tras la administración de itraconazol (ver sección «Reacciones adversas»). En caso de sobredosis, deben adoptarse medidas de soporte. El itraconazol no puede eliminarse mediante hemodiálisis. No existe un antídoto específico. Se recomienda consultar con un centro de toxicología según las últimas recomendaciones sobre el tratamiento de la sobredosis.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas que se indican a continuación se han notificado durante ensayos clínicos abiertos y dobles ciegos con cápsulas de itraconazol en 8499 pacientes que recibieron itraconazol para el tratamiento de dermatomícosis u onicomicosis, así como a partir de notificaciones espontáneas.

Las reacciones adversas que se indican a continuación se agrupan por sistemas orgánicos; dentro de cada grupo, se enumeran según la frecuencia. La frecuencia se define como: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1000, < 1/100), rara (≥ 1/10000, < 1/1000), muy rara (< 1/10000).

Infecciones e infestaciones:

Poco frecuente: sinusitis, infecciones de las vías respiratorias superiores, rinitis.

Sistema sanguíneo y linfático:

Rara: leucopenia.

Sistema inmunitario:

Poco frecuente: hipersensibilidad*.

Rara: enfermedad del suero, angioedema, reacciones anafilácticas.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:

Rara: hipertirigliceridemia.

Sistema nervioso:

Frecuente: cefalea.

Rara: parestesia, hipostesia, disgeusia, temblor.

Órganos de la vista:

Rara: trastornos visuales (incluyendo diplopía y visión borrosa).

Órganos del oído y del aparato vestibular:

Rara: pérdida de audición temporal o permanente*, acúfenos.

Corazón:

Rara: insuficiencia cardíaca congestiva*.

Sistema respiratorio:

Rara: disnea.

Sistema gastrointestinal:

Frecuente: dolor abdominal, náuseas.

Poco frecuente: diarrea, vómitos, estreñimiento, dispepsia, flatulencia.

Rara: pancreatitis.

Sistema hepatobiliar:

Poco frecuente: alteraciones de la función hepática.

Rara: hepatotoxicidad grave (incluyendo varios casos de insuficiencia hepática aguda grave con desenlace letal)*, hiperbilirrubinemia.

Piel y tejido subcutáneo:

Poco frecuente: urticaria, erupción cutánea, prurito.

Rara: necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, pustulosis exantemática aguda generalizada, eritema multiforme, dermatitis exfoliativa, vasculitis leucocitoclástica, alopecia, fotosensibilidad.

Sistema urinario:

Rara: polaquiuria.

Sistema reproductivo y glándulas mamarias:

Poco frecuente: trastornos del ciclo menstrual.

Rara: disfunción eréctil.

Alteraciones generales y condiciones en el sitio de administración:

Poco frecuente: edemas.

Pruebas de laboratorio:

Rara: aumento de los niveles de creatinfosfocinasa en sangre.

* Véase la sección «Precauciones de uso».

Lista de reacciones adversas específicas.

A continuación se indican reacciones adversas asociadas con el uso de itraconazol, notificadas durante estudios clínicos con solución oral y solución para administración intravenosa, excepto la inflamación en el sitio de inyección, ya que esta reacción adversa es específica únicamente de la solución para administración intravenosa.

Sistema sanguíneo y linfático: granulocitopenia, trombocitopenia.

Sistema inmunitario: reacciones anafilactoides.

Trastornos del metabolismo: hiperglucemia, hiperpotasemia, hipopotasemia, hipomagnesemia.

Psiquiatría: confusión mental.

Sistema nervioso: neuropatía periférica*, mareo, somnolencia, temblor.

Corazón: insuficiencia cardíaca, insuficiencia del ventrículo izquierdo, taquicardia.

Sistema vascular: hipertensión arterial, hipotensión arterial.

Sistema respiratorio: edema pulmonar, disfonía, tos.

Sistema gastrointestinal: trastornos gastrointestinales.

Sistema hepatobiliar: insuficiencia hepática*, hepatitis, ictericia.

Piel y tejido subcutáneo: erupciones eritematosas, hiperhidrosis.

Sistema músculo-esquelético: mialgia, artralgia.

Sistema urinario: alteración de la función renal, incontinencia urinaria.

Alteraciones generales y reacciones en el sitio de administración: edema generalizado, edema facial, dolor torácico, fiebre, dolor, fatiga, escalofríos.

Pruebas de laboratorio: aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT), aumento de los niveles de aspartato aminotransferasa (AST), aumento de los niveles de fosfatasa alcalina, aumento de los niveles de lactato deshidrogenasa, aumento de la urea en sangre, aumento de los niveles de gamma-glutamil transferasa (GGT), aumento de los niveles de enzimas hepáticas, alteraciones en los resultados del análisis de orina.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar monitorizando la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños, en el envase original, a una temperatura no superior a 25 ºC.

Envase. 4 ó 15 cápsulas en blíster. 1 blíster por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Marcsans Pharma Ltd.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Dirección del centro de producción:

Parcela Nº L-82, L-83, Verna Industrial Estate, Verna Goa, IN-403 722, India.

Titular del registro.

Ananta Medikear Ltd.

Dirección del titular y/o representante del titular.

Suite 1, 2 Station Court, Imperial Wharf, Townmead Road, Fulham, Londres, Reino Unido.