Иритеро

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ИРИТЕРО (IRITERO)

Состав:

действующее вещество: иринотекан;

1 мл концентрата содержит иринотекана гидрохлорида тригидрат 20 мг;

1 флакон с концентратом для приготовления раствора для инфузий содержит 40 мг или 100 мг иринотекана гидрохлорида тригидрат;

вспомогательные вещества: сорбит (Е 420), кислота молочная, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: светло-желтый водный раствор без видимых частиц.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые средства. Код АТХ L01С Е02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Иринотекан является полусинтетическим производным камптотецина. Это противоопухолевое средство, действующее как специфический ингибитор ДНК-топоизомеразы I. Под действием карбоксилэстеразы в большинстве тканей он метаболизируется до соединения SN-38, которое более активно в отношении очищенной топоизомеразы I и более цитотоксично по сравнению с иринотеканом в отношении ряда линий опухолевых клеток человека и мышей. Ингибирование ДНК-топоизомеразы I иринотеканом или SN-38 приводит к повреждению одной из цепей ДНК, что, в свою очередь, блокирует репликацию ДНК и оказывает цитотоксическое действие. Установлено, что такой цитотоксический эффект зависит от времени и является специфичным для S-фазы клеточного цикла.

Доказано, что иринотекан и SN-38 in vitro в значительной степени не распознаются мультирезистентным белком Р-гликопротеином и оказывают цитотоксическое действие на клеточные линии, резистентные к воздействию доксорубицина и винбластина.

Кроме того, иринотекан обладает широким спектром противоопухолевой активности in vivo против моделей опухолей у мышей (аденокарцинома протока поджелудочной железы Р03, аденокарцинома молочной железы МА16/С, аденокарциномы толстой кишки С38 и С51) и ксенотрансплантатов опухолей человека (аденокарцинома толстой кишки Со-4, аденокарцинома молочной железы Мх-1, аденокарциномы желудка ST-15 и ST-16). Иринотекан также эффективен против опухолей, экспрессирующих мультирезистентный белок Р-гликопротеин (винкристин- и доксорубицинрезистентные лейкемии Р 388).

Помимо противоопухолевой активности, наиболее значимым фармакологическим эффектом иринотекана является ингибирование ацетилхолинэстеразы.

Пациенты со сниженной активностью UGT1A1

Уридиндифосфат-глюкуронилтрансфераза 1А1 (UGT1A1) участвует в метаболической инактивации SN-38 — активного метаболита иринотекана — с образованием неактивного SN-38-глюкуронида (SN-38G). Ген UGT1A1 характеризуется высоким полиморфизмом, что обуславливает наличие различных вариантов интенсивности метаболизма в группе. Один особый вариант гена UGT1A1 содержит полиморфный участок в промоторной области; этот вариант известен как UGT1A1*28. Такой вариант, а также другие наследственные нарушения экспрессии UGT1A1 (например, синдром Жильбера или синдром Криглера-Найяра) ассоциируются со сниженной активностью этого фермента. Результаты мета-анализа свидетельствуют, что пациенты с синдромом Криглера-Найяра (тип 1 и 2) или гомозиготы по аллелю UGT1A1*28 (синдром Жильбера) входят в группу повышенного риска развития гематологической токсичности (степени 3 и 4) после введения средних или высоких доз иринотекана (>150 мг/м²). Связи между генотипом UGT1A1 и развитием диареи под действием иринотекана не установлено.

Пациентам, у которых известно, что они гомозиготны по аллелю UGT1A1*28, следует применять обычную начальную дозу иринотекана. Вместе с тем за этими пациентами необходимо наблюдать на предмет проявлений гематологической токсичности. У пациентов, у которых в предыдущих курсах лечения уже возникали проявления гематологической токсичности, следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы иринотекана. Точная величина снижения начальной дозы для этой группы пациентов не установлена. Любые дальнейшие изменения дозировки следует проводить с учетом переносимости лечения пациентом (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

На данный момент недостаточно клинических данных для вывода о целесообразности генотипирования пациентов по аллелям UGT1A1.

Фармакокинетика.

Абсорбция

В конце инфузии при рекомендованной дозе 350 мг/м² средняя пиковая концентрация иринотекана и SN-38 в плазме крови составляла 7,7 мкг/мл и 56 нг/мл соответственно, а значения средней площади под кривой «концентрация-время» (AUC) составляли 34 мкг•ч/мл и 451 нг•ч/мл соответственно. Большая межиндивидуальная вариабельность фармакокинетических параметров обычно наблюдается для SN-38.

Распределение

В исследовании с режимом дозирования от 100 мг/м² до 750 мг/м² в виде 30-минутной внутривенной инфузии каждые 3 недели было показано, что объем распределения в равновесном состоянии (Vss) составляет 157 л/м².

In vitro связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 65 % для иринотекана и 95 % для метаболита SN-38.

Биотрансформация

Исследования массового баланса и метаболизма препарата, меченного 14С, показали, что более 50 % введенной внутривенно дозы иринотекана выводится в неизмененном виде, 33 % — с калом преимущественно с желчью и 22 % — с мочой.

Каждый из двух нижеперечисленных путей метаболизма обеспечивает превращение не менее чем 12 % дозы:

• гидролиз под действием карбоксилэстеразы с образованием активного метаболита SN-38, который выводится из организма преимущественно за счет глюкуронизации с последующим выведением глюкуронового конъюгата с помощью печени и почек (менее 0,5 % дозы иринотекана); глюкуронид SN-38 в дальнейшем, вероятно, гидролизуется в кишечнике;
• окисление с участием цитохромов P4503A приводит к разрыву внешнего пиперидинового кольца с образованием производного аминопентановой кислоты (АПК) и производного первичного амина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Неизмененный иринотекан составляет основную фракцию препарата в плазме крови. Далее по убыванию количества следуют производное АПК, SN-38-глюкуронид и SN-38. Только SN-38 оказывает значимое цитотоксическое действие.

Выведение

После введения иринотекана в дозе 100–750 мг/м² путем 30-минутной внутривенной инфузии каждые 3 недели наблюдается двух- или трехфазная плазменная элиминация иринотекана. Средний плазменный клиренс составлял 15 л/ч/м². Средний период полувыведения из плазмы первой фазы трехфазной модели составлял 12 минут, второй фазы — 2,5 часа, а период полувыведения конечной фазы — 14,2 часа. SN-38 показал двухфазный профиль выведения со средним конечным периодом полувыведения 13,8 часа.

Клиренс иринотекана уменьшается почти на 40 % у пациентов с билирубинемией (концентрация общего билирубина в сыворотке крови в 1,5–3 раза выше верхней границы нормы (ВГН)). У этих пациентов доза иринотекана 200 мг/м² приводит к экспозиции препарата в плазме крови, сопоставимой с таковой при дозе 350 мг/м² у больных раком с нормальными показателями функции печени.

Линейность/нелинейность

Популяционный фармакокинетический анализ иринотекана был проведен у 148 пациентов с метастатическим колоректальным раком, получавших лечение по различным схемам и в различных дозах в исследованиях фазы II. Фармакокинетические параметры, оцененные с помощью трехкомпонентной модели, были аналогичны тем, которые наблюдались в исследованиях фазы I. Все исследования показали, что экспозиция иринотекана (CPT-11) и SN-38 увеличивается пропорционально дозе введенного CPT-11; их фармакокинетика не зависит от количества предыдущих циклов и графика приема.

Фармакокинетические/фармакодинамические соотношения

Интенсивность наиболее выраженных токсических эффектов иринотекана (например, лейконейтропения и диарея) связана с воздействием (AUC) неизмененного иринотекана и его метаболита SN-38. Значимые корреляции наблюдались между гематологической токсичностью (снижение количества лейкоцитов и нейтрофилов до минимума) или интенсивностью диареи и величинами AUC иринотекана и его метаболита SN-38 при монотерапии.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение распространенного колоректального рака:

• в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) и фолиниевой кислотой (ФК) у пациентов, ранее не получавших химиотерапию для лечения распространенного заболевания;
• в качестве монотерапии, если установленный режим лечения с применением 5-ФУ оказался неэффективным.

Лекарственное средство Иритеро в комбинации с цетуксимабом применяют для лечения метастатического колоректального рака с диким типом гена KRAS, экспрессирующего рецепторы к эпидермальному фактору роста, у пациентов, ранее не получавших лечение от метастатического рака, или у пациентов, у которых цитотоксическая терапия с применением иринотекана оказалась неэффективной.

Лекарственное средство Иритеро в комбинации с 5-ФУ, ФК и бевацизумабом применяют в качестве терапии первой линии у пациентов с метастатическими карциномами толстой или прямой кишки.

Лекарственное средство Иритеро в комбинации с капецитабином (с добавлением бевацизумаба или без него) применяют в качестве терапии первой линии у пациентов с метастатическим колоректальным раком.

Противопоказания.

• Хронические воспалительные заболевания кишечника и/или обструкция кишечника (см. раздел «Особенности применения»);
• анамнез тяжелых реакций гиперчувствительности к иринотекану гидрохлориду тригидрату или к любому из вспомогательных компонентов препарата Иритеро;
• уровень билирубина в крови, превышающий верхнюю границу нормы в 3 раза;
• выраженное угнетение кроветворения костного мозга;
• общее состояние пациента > 2 (по классификации ВОЗ);
• период грудного вскармливания;
• одновременное применение препаратов зверобоя;
• живые аттенуированные вакцины (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При комбинированном применении с цетуксимабом, бевацизумабом или капецитабином дополнительно см. противопоказания, указанные в инструкциях по медицинскому применению соответствующих лекарственных средств.

Особые меры безопасности.

При приготовлении и введении лекарственного средства Иритеро необходимо соблюдать осторожность и использовать защитные очки, маску и перчатки. Если концентрат или приготовленный раствор для инфузий попал на кожу, его следует немедленно и полностью смыть водой с мылом. Если концентрат или приготовленный раствор для инфузий попал на слизистые оболочки, их следует немедленно промыть водой.

Приготовление раствора для внутривенных инфузий

ПРИГОТОВЛЕНИЕ РАСТВОРА ДЛЯ ИНФУЗИЙ ДОЛЖНО ОСУЩЕСТВЛЯТЬСЯ В АСЕПТИЧЕСКИХ УСЛОВИЯХ.

Концентрат для раствора для инфузий следует использовать сразу после вскрытия.

Соблюдая асептические условия, с помощью калиброванного шприца отбирают необходимое количество концентрата из флакона и вводят в инфузионный пакет объемом 250 мл или во флакон, содержащий 0,9 % раствор натрия хлорида или 5 % раствор глюкозы. Полученный раствор для инфузий следует тщательно перемешать, вращая флакон вручную.

Если после растворения концентрата в флаконах наблюдается осадок, препарат следует уничтожить в соответствии со стандартными процедурами утилизации цитостатиков.

С микробиологической точки зрения раствор следует использовать немедленно. Если препарат не используется немедленно, ответственность за условия и срок хранения раствора до момента его введения несет пользователь, однако время хранения не должно превышать 24 часа при температуре 2–8 °С.

Уничтожение

Все материалы, использованные для разведения и введения препарата, должны быть уничтожены в соответствии со стандартными процедурами, применяемыми к цитотоксическим препаратам.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Одновременное применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания»)

Зверобой (Hypericum perforatum). Снижение уровня активного метаболита иринотекана SN-38 в плазме крови. В небольшом фармакокинетическом исследовании (n = 5), в котором иринотекан в дозе 350 мг/м² вводили одновременно с зверобоем (Hypericum perforatum) 900 мг, наблюдалось снижение уровня активного метаболита иринотекана SN-38 в плазме крови на 42 %. В результате зверобой нельзя применять одновременно с иринотеканом.

Живые аттенуированные вакцины (например, вакцина против жёлтой лихорадки). Риск генерализованной реакции на вакцины, возможно, летальный. Одновременное применение противопоказано во время лечения иринотеканом и в течение 6 месяцев после прекращения химиотерапии. Можно вводить убитые или инактивированные вакцины, однако реакция на них может быть ослаблена.

Одновременное применение не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»)

Одновременное применение иринотекана с сильными ингибиторами или индукторами цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4) может изменить метаболизм иринотекана, поэтому его следует избегать (см. раздел «Особенности применения»).

Лекарственные средства, являющиеся сильными индукторами CYP3A4 и/или UGT1A1 (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фениноин или апалутамид). Риск снижения воздействия иринотекана, SN-38 и SN-38 глюкуронида и снижения фармакодинамических эффектов. Несколько исследований показали, что одновременное применение противосудорожных препаратов, индуцирующих CYP3A4, приводит к снижению экспозиции иринотекана, глюкуронида SN-38 и SN-38, а также к снижению фармакодинамических эффектов. Эффекты таких противосудорожных препаратов проявлялись снижением AUC SN-38 и SN-38G на 50 % или более. Дополнительно к индукции ферментов CYP3A4, усиление глюкуронизации и усиление выведения с желчью могут играть роль в снижении воздействия иринотекана и его метаболитов. Дополнительно при применении фенитоина: риск обострения судорог вследствие снижения всасывания фенитоина цитотоксическими лекарственными средствами.

Сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы протеазы, кларитромицин, эритромицин, телитромицин). Установлено, что одновременное применение кетоконазола приводит к снижению AUC метаболита APC на 87 %, а AUC метаболита SN-38 увеличивается на 109 % по сравнению с применением иринотекана в качестве монотерапии.

Ингибиторы UGT1A1 (например, атазанавир, кетоконазол, регорафениб). Существует риск увеличения системной экспозиции SN-38, активного метаболита иринотекана. Врачи должны учитывать это, если применение данной комбинации избежать невозможно.

Другие ингибиторы CYP3A4 (например, кризотиниб, иделалисиб). Риск повышения токсичности иринотекана вследствие снижения метаболизма иринотекана под действием кризотиниба или иделалисиба.

Применять с осторожностью

Антагонисты витамина К. Повышенный риск кровотечений и тромботических событий при опухолевых заболеваниях. Если показан антагонист витамина К, необходимо увеличить частоту мониторинга международного нормализованного отношения (МНО).

Следует учитывать одновременное применение

Иммуносупрессанты (например, циклоспорин, такролимус). Избыточная иммуносупрессия с риском лимфопролиферации.

Нервно-мышечные блокаторы. Нельзя исключить взаимодействие между иринотеканом и нервно-мышечными блокаторами. Поскольку иринотекан обладает антихолинестеразной активностью, лекарственные средства с антихолинестеразной активностью могут удлинять нервно-мышечное блокирующее действие суксаметония, а нервно-мышечную блокаду недеполяризующих препаратов могут антагонизировать.

Другие комбинации

5-ФУ/ФК. Одновременное применение 5-ФУ/ФК в комбинированной схеме не изменяет фармакокинетику иринотекана.

Бевацизумаб. Результаты специального исследования взаимодействия лекарственных средств продемонстрировали отсутствие значимого влияния бевацизумаба на фармакокинетику иринотекана и его активного метаболита SN-38. Однако это не исключает возможного повышения токсичности вследствие их фармакологических свойств.

Цетуксимаб. Нет доказательств того, что цетуксимаб влияет на профиль безопасности иринотекана или наоборот.

Противоопухолевые средства (включая флуцитозин как пролекарство 5-ФУ). Побочные реакции иринотекана, такие как миелосупрессия, могут усиливаться другими противоопухолевыми средствами, имеющими схожий профиль побочных реакций.

Особенности применения.

С учетом характера и частоты побочных реакций, в нижеперечисленных случаях лекарственное средство Иритеро следует назначать только в том случае, если ожидаемая польза превышает возможный риск:

• пациентам с наличием фактора риска, в частности с общим статусом 2 (по шкале ВОЗ);
• в отдельных редких случаях, когда считается, что пациенты вряд ли будут соблюдать рекомендации по лечению побочных реакций (необходимость немедленного и длительного лечения диареи в сочетании с приемом большого количества жидкости при отсроченной диарее); таким пациентам рекомендуется тщательное наблюдение в условиях стационара.

При применении иринотекана в качестве монотерапии его обычно назначают по схеме дозирования каждые 3 недели. Однако схему дозирования 1 раз в неделю можно использовать у пациентов, которым может потребоваться более тщательное наблюдение или которым угрожает особая опасность нейтропении.

Отсроченная диарея

Пациенты должны быть информированы о риске возникновения отсроченной диареи, которая может появляться более чем через 24 часа после введения лекарственного средства Иритеро и в любое время до следующего цикла. При монотерапии медиана развития первого эпизода жидкого стула составляла 5 дней с момента введения препарата. Пациенты должны немедленно сообщить врачу о частоте таких эпизодов и начать соответствующее лечение.

К группе повышенного риска развития диареи относятся пациенты, ранее получавшие лучевую терапию на область живота и таза, пациенты с ранее отмеченным гиперлейкоцитозом, а также пациенты с тяжелым общим состоянием (общее состояние ≥ 2 по классификации ВОЗ), пациенты женского пола. Если диарею не лечить надлежащим образом, она может угрожать жизни, особенно при сопутствующей нейтропении.

При появлении первого эпизода жидкого стула пациенту необходимо назначить частое питье, содержащее электролиты, и немедленно начать соответствующую противодиарейную терапию. Противодиарейное лечение следует проводить в отделении, где пациенту вводили лекарственное средство Иритеро. После выписки из больницы пациент должен получить назначенные препараты, чтобы иметь возможность начать лечение диареи сразу после ее возникновения. Кроме того, пациент должен сообщить о возникновении диареи своему врачу из отделения, где ему вводили лекарственное средство Иритеро.

Рекомендуемая на сегодняшний день противодиарейная терапия включает лоперамид в высоких дозах (4 мг на первый прием, затем по 2 мг каждые 2 часа). Эту терапию следует продолжать еще в течение 12 часов после последнего эпизода жидкого стула. Схема лечения не подлежит модификации. Лоперамид в таких дозах ни в коем случае не следует применять дольше 48 часов в связи с риском развития паралитической кишечной непроходимости; в то же время лечение не должно длиться менее 12 часов.

При диарее, сопровождающейся тяжелой нейтропенией (количество нейтрофилов < 500 клеток/мм³), помимо противодиарейных препаратов, с профилактической целью назначают антибиотики широкого спектра действия.

Помимо антибиотикотерапии, необходима госпитализация для лечения диареи в таких ситуациях:

• диарея, сопровождающаяся лихорадкой;
• тяжелая диарея (требующая внутривенной регидратации);
• диарея, продолжающаяся более 48 часов, несмотря на высокодозовую терапию лоперамидом.

Лоперамид не следует назначать с профилактической целью даже тем пациентам, у которых отсроченная диарея уже наблюдалась в предыдущих циклах лечения.

Пациентам, у которых отмечалась диарея тяжелой степени, в последующих циклах лечения рекомендуется уменьшить дозу лекарственного средства Иритеро (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Гематология

В клинических исследованиях частота нейтропении 3–4 степени по шкале оценки общих критериев токсичности Национального института рака (NCI CTC) была значительно выше у пациентов, которым ранее проводили облучение органов малого таза/брюшной полости, по сравнению с пациентами, не получавшими такого облучения. Пациенты с исходным уровнем общего сывороточного билирубина 1 мг/дл или более также имели значительно более высокую вероятность развития нейтропении III–IV степени по сравнению с пациентами, у которых уровень билирубина был менее 1 мг/дл.

Во время лечения препаратом Иритеро рекомендуется еженедельно проводить клинический анализ крови. Пациентов следует предупреждать о риске развития нейтропении и значимости лихорадки. Нейтропению, сопровождающуюся лихорадкой (температура > 38 °C и количество нейтрофилов ≤1000 клеток/мм³), необходимо срочно лечить в условиях стационара с внутривенным введением антибиотиков широкого спектра действия.

Пациентам, у которых наблюдались тяжелые побочные реакции со стороны кровеносной системы, при следующем введении лекарственного средства Иритеро рекомендуется уменьшить дозу. У пациентов с диареей тяжелой степени повышается риск развития инфекций и проявлений гематологической токсичности. Таким пациентам необходимо проводить клинический анализ крови.

Печеночная недостаточность

Исследование функции печени необходимо перед началом терапии и перед каждым последующим циклом. Пациентам с уровнем общего билирубина в сыворотке крови, превышающим норму в 1,5–3 раза, необходимо еженедельно проводить полный анализ крови из-за снижения клиренса иринотекана и, следовательно, повышенного риска гематотоксичности в этой группе пациентов. Препарат нельзя назначать пациентам, у которых уровень билирубина превышает норму более чем в 3 раза.

Тошнота и рвота

Перед каждым введением препарата Иритеро рекомендуется профилактическое лечение противорвотными средствами. При применении препарата часто сообщалось о возникновении тошноты и рвоты. Пациентов с рвотой в сочетании с отсроченной диареей необходимо срочно госпитализировать для проведения надлежащего лечения.

Острый холинергический синдром

При отсутствии клинических противопоказаний (см. раздел «Побочные реакции») при развитии острого холинергического синдрома (ранняя диарея в сочетании с другими симптомами, такими как повышенное потоотделение, спазмы в животе, миоз и повышенное слюноотделение) необходимо ввести сульфат атропина (0,25 мг подкожно).

Появление этих симптомов, которые могут наблюдаться во время или сразу после инфузии иринотекана, связывают с антихолинэстеразной активностью исходного соединения иринотекана. Предполагается, что при применении более высоких доз иринотекана частота их возникновения будет возрастать.

Следует соблюдать осторожность у пациентов, страдающих бронхиальной астмой. Пациентам, перенесшим острый и тяжелый холинергический синдром, рекомендуется профилактически применять сульфат атропина перед последующим введением лекарственного средства Иритеро.

Расстройства со стороны дыхательной системы

Во время лечения иринотеканом возможны редкие случаи развития интерстициальной болезни легких, проявляющейся в виде образования инфильтратов в легких. Интерстициальная болезнь легких может привести к летальному исходу. К факторам риска, возможно связанным с развитием интерстициальной болезни легких, относятся применение препаратов, токсичных для легких, лучевая терапия и колониестимулирующие факторы. За пациентами с наличием факторов риска до начала и во время лечения иринотеканом следует тщательно наблюдать на предмет возникновения симптомов со стороны дыхательной системы.

Экстравазация

Хотя иринотекан не относится к препаратам, вызывающим образование кожных пузырей, препарат следует вводить с осторожностью и контролировать состояние места инфузии на признаки воспаления. В случае попадания препарата за пределы сосуда рекомендуется промыть место инфузии и приложить лед.

Пациенты пожилого возраста

Из-за снижения биологических функций, в частности функции печени, у лиц пожилого возраста следует соблюдать осторожность при выборе дозы препарата Иритеро для этой группы пациентов.

Хронические воспалительные заболевания кишечника и/или обструкция кишечника

Пациентов не следует лечить препаратом Иритеро до полного устранения кишечной непроходимости.

Пациенты с нарушениями функции почек

Наблюдалось повышение уровня сывороточного креатинина или азота мочевины крови. Зафиксированы случаи острой почечной недостаточности. Эти явления обычно были связаны с осложнениями инфекций или обезвоживанием организма вследствие тошноты, рвоты или диареи. Кроме того, поступали сообщения об отдельных случаях нарушения функции почек вследствие синдрома лизиса опухоли.

Лучевая терапия

Пациенты, ранее получавшие облучение органов малого таза/брюшной полости, имеют повышенный риск миелосупрессии после применения иринотекана. Врачи должны соблюдать осторожность при лечении пациентов с большим предыдущим облучением (например, > 25 % облучения костного мозга и в течение 6 недель до начала лечения иринотеканом). Для этой группы пациентов может применяться коррекция дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Расстройства со стороны сердца

После применения иринотекана наблюдались случаи развития ишемии миокарда, преимущественно у пациентов с наличием заболеваний сердца, другими известными факторами риска развития заболеваний сердца и у пациентов, ранее получавших цитотоксическую химиотерапию (см. раздел «Побочные реакции»). Соответственно, пациенты с известными факторами риска нуждаются в тщательном наблюдении. Следует принять меры для сведения к минимуму всех поддающихся регулированию факторов риска (курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия).

Расстройства со стороны сосудов

У пациентов, имевших множественные факторы риска в дополнение к основному новообразованию, применение иринотекана в редких случаях связывали с возникновением тромбоэмболических осложнений (легочная эмболия, венозный тромбоз и артериальная тромбоэмболия).

Другие факторы

Следует избегать применения иринотекана в сочетании с мощными ингибиторами (такими как кетоконазол) или индукторами (такими как рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенилтоин, апалутамид) CYP3A4, поскольку такое сочетание может изменить метаболизм иринотекана (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Наблюдались отдельные случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или сосудистой недостаточности у пациентов, перенесших диарею, рвоту или сепсис, что привело к обезвоживанию организма.

Контрацепция у женщин репродуктивного возраста/мужчин

В связи с возможной генотоксичностью женщинам репродуктивного возраста рекомендуется использовать высокоэффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после применения последней дозы иринотекана.

В связи с возможной генотоксичностью следует рекомендовать пациентам-мужчинам с партнершами-женщинами с репродуктивным потенциалом использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после применения последней дозы иринотекана (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Период кормления грудью

В связи с возможностью возникновения побочных реакций у грудных детей кормление грудью следует прекратить на время лечения препаратом Иритеро (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Поскольку препарат содержит сорбит, являющийся источником фруктозы, его не следует применять пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы (ННФ), если в этом нет острой необходимости.

У младенцев и детей младшего возраста (до 2 лет) ННФ еще может не быть диагностирована. Препараты (содержащие фруктозу), вводимые внутривенно, могут иметь опасные для жизни эффекты у людей с ННФ, поэтому их не следует вводить таким пациентам, если нет огромной клинической необходимости и нет альтернативы.

Перед приемом этого лекарственного средства у каждого пациента должен быть составлен подробный анамнез на предмет симптомов ННФ.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Контрацепция

В связи с возможной генотоксичностью следует рекомендовать женщинам репродуктивного возраста использовать высокоэффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после применения последней дозы иринотекана (см. раздел «Особенности применения»).

В связи с возможной генотоксичностью следует рекомендовать пациентам-мужчинам использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после последней дозы иринотекана (см. раздел «Особенности применения»).

Беременность

Данные о применении иринотекана беременным женщинам ограничены. В исследованиях на животных было показано, что иринотекан оказывает эмбриотоксическое и тератогенное действие. С учетом результатов исследований на животных и механизма действия иринотекана, лекарственное средство Иритеро не следует применять в период беременности, за исключением острой необходимости.

Женщинам репродуктивного возраста не начинать лечение иринотеканом, пока беременность не будет исключена. Необходимо избегать беременности, если один из партнеров применяет иринотекан.

Период кормления грудью

Имеющиеся данные ограничены, но позволяют предположить, что иринотекан и его метаболит выделяются в грудное молоко. Следовательно, из-за возможного риска побочных реакций у новорожденных грудное вскармливание следует прекратить на время лечения препаратом Иритеро (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Влияние на репродуктивную функцию

Информация о влиянии иринотекана на репродуктивную функцию человека отсутствует. В исследованиях на животных были документально зарегистрированы случаи негативного влияния иринотекана на репродуктивную функцию у потомства. Перед началом приема лекарственного средства Иритеро необходимо проконсультировать пациентов о сохранении гамет.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Лекарственное средство оказывает умеренное влияние на способность управлять автотранспортом и другими механизмами. Необходимо предупреждать пациентов о возможном развитии головокружения или нарушений зрения в течение 24 часов после применения препарата Иритеро и рекомендовать им при возникновении указанных выше симптомов не управлять автотранспортом и не работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Препарат предназначен для лечения только взрослых пациентов. Раствор для инфузий необходимо вводить в периферическую или центральную вену.

Рекомендуемые дозы

Монотерапия (для пациентов, ранее получавших лечение): рекомендуемая доза препарата составляет 350 мг/м² площади поверхности тела, вводимых внутривенно капельно в течение 30–90 минут каждые 3 недели (см. раздел «Особенности применения»).

Комбинированная терапия (для пациентов, ранее не получавших лечение): эффективность и безопасность применения препарата в комбинации с 5-ФУ и ФК оценивали по следующей схеме дозирования:

• иринотекан и 5-ФУ/ФК каждые 2 недели.

Рекомендуемая доза иринотекана составляет 180 мг/м² площади поверхности тела, вводимых внутривенно капельно в течение 30–90 минут 1 раз в 2 недели с последующим введением ФК или 5-ФУ капельно.

Для получения информации о дозировке и способе применения сопутствующего цетуксимаба следует обратиться к инструкции по медицинскому применению данного лекарственного средства.

Обычно применяют ту же дозу иринотекана, что и на последних циклах лечения иринотеканом. Иринотекан следует вводить не ранее чем через 1 час после окончания инфузии цетуксимаба.

Информацию о дозировке и применении бевацизумаба смотрите в инструкции по медицинскому применению бевацизумаба.

Информацию о дозировке и применении иринотекана в комбинации с капецитабином смотрите в соответствующих разделах инструкции по медицинскому применению капецитабина.

Коррекция дозы

Лекарственное средство Иритеро следует вводить после адекватного исчезновения всех побочных реакций до степени 0 или 1 по шкале NCI-CTC (общие критерии оценки токсичности Национального института рака) и после полного прекращения связанной с лечением диареи.

В начале следующего введения путем инфузии дозу препарата Иритеро и 5-ФУ, если применяется, следует снижать в зависимости от проявлений побочных реакций наиболее тяжелой степени, наблюдавшихся во время предыдущей инфузии. Необходимо отложить начало лечения на 1–2 недели для исчезновения связанных с лечением побочных реакций.

При развитии таких побочных реакций дозу препарата Иритеро и/или 5-ФУ, если применяется, следует уменьшить на 15–20 %:

− гематотоксичность (нейтропения 4 степени, фебрильная нейтропения (нейтропения 3–4 степени, сопровождающаяся лихорадкой 2–4 степени), тромбоцитопения и лейкопения 4 степени);

− негематологическая токсичность 3–4 степени.

Рекомендации по изменению дозы цетуксимаба при применении в комбинации с иринотеканом необходимо соблюдать в соответствии с информацией о препарате для данного лекарственного средства.

Пациентам в возрасте от 65 лет при применении иринотекана и капецитабина рекомендуется снижать дозу капецитабина до 800 мг/м² площади поверхности тела 2 раза в сутки. Для получения информации о коррекции дозы при комбинированной терапии следует обратиться к инструкции по медицинскому применению капецитабина.

Длительность лечения

Лечение препаратом Иритеро необходимо продолжать до объективного прогрессирования заболевания или до развития признаков неприемлемой токсичности.

Пациенты с нарушениями функции печени

Монотерапия

• Пациентам с индексом общего состояния ≤ 2 начальную дозу препарата Иритеро необходимо определять по уровню билирубина в крови (при повышении уровня билирубина выше ВГН не более чем в 3 раза). У таких пациентов с гипербилирубинемией и протромбиновым временем, превышающим на 50 %, клиренс иринотекана снижается, вследствие чего возрастает риск развития гематотоксичности. Поэтому у этой категории пациентов следует еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови.
• Для пациентов с уровнем билирубина выше ВГН не более чем в 1,5 раза рекомендуемая доза препарата Иритеро составляет 350 мг/м² площади поверхности тела.
• Для пациентов с уровнем билирубина выше ВГН в 1,5–3 раза рекомендуемая доза препарата Иритеро составляет 200 мг/м² площади поверхности тела.
• Пациентам с уровнем билирубина выше ВГН более чем в 3 раза не следует применять лекарственное средство Иритеро (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Информация о применении препарата Иритеро в комбинации с другими препаратами пациентам с поражениями печени отсутствует.

Пациенты с нарушениями функции почек

Применять лекарственное средство Иритеро пациентам с нарушениями функции почек не рекомендуется, поскольку исследования по применению препарата у данной категории пациентов не проводились (см. разделы «Особенности применения»).

Пациенты пожилого возраста

Специальных фармакокинетических исследований с участием пациентов пожилого возраста не проводили. Вместе с тем пациентам этой группы следует тщательно подбирать дозу, поскольку у таких пациентов значительно чаще наблюдаются снижение биологических функций. Пациенты этой возрастной группы требуют более интенсивного наблюдения (см. раздел «Особенности применения»).

Дети.

Препарат предназначен для лечения только взрослых пациентов.

Передозировка.

Поступали сообщения о случаях передозировки, которые могут иметь летальный исход, при применении доз препарата, примерно вдвое превышавших рекомендуемую терапевтическую дозу. Наиболее значимыми побочными реакциями являются тяжелая нейтропения и тяжелая диарея. Для лечения передозировки иринотекана не существует известного антидота. Следует начать интенсивную поддерживающую терапию с целью предотвращения дегидратации вследствие диареи, а также для лечения инфекционных осложнений.

Побочные реакции.

Клинические исследования

Данные о побочных реакциях были тщательно собраны в ходе исследований метастатического колоректального рака, частота их появления приведена ниже. При применении препарата при других показаниях, кроме колоректального рака, ожидается возникновение схожих побочных реакций.

Наиболее распространенными (≥ 1/10) дозолимитирующими побочными реакциями иринотекана являются отсроченная диарея (возникает более чем через 24 часа после введения препарата) и нарушения со стороны крови, включая нейтропению, анемию и тромбоцитопению.

Нейтропения является дозолимитирующим токсическим эффектом. Нейтропения носила обратимый характер и не была кумулятивной; при монотерапии или комбинированной терапии среднее время до достижения минимального уровня нейтрофилов составляло 8 дней.

Очень часто наблюдался транзиторный острый холинергический синдром тяжелой степени. Основными его симптомами были ранняя диарея и различные другие симптомы, такие как боль в животе, повышенное потоотделение, миоз и повышенное слюноотделение, возникающие во время инфузии иринотекана или в первые 24 часа после инфузии. Эти симптомы исчезали после применения атропина (см. раздел «Особенности применения»).

Монотерапия

Ниже перечислены побочные реакции, расцененные как возможно или вероятно связанные с применением иринотекана, зафиксированные у 765 пациентов, получавших рекомендованную дозу 350 мг/м² в виде монотерапии. В пределах каждой частотной группы побочные реакции приведены в порядке уменьшения степени тяжести. Частота побочных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Описание отдельных побочных реакций (при монотерапии)

Тяжелая диарея наблюдалась у 20 % пациентов, соблюдавших рекомендации по контролю диареи. В оцениваемых циклах терапии тяжелая диарея отмечалась у 14 %. Среднее время появления жидких стулов после инфузии иринотекана составляло 5 дней.

Тошнота и рвота имели тяжелое течение примерно у 10 % пациентов, получавших противорвотные препараты.

Запор наблюдался менее чем у 10 % пациентов.

Нейтропения отмечалась у 78,7 % пациентов, среди которых тяжелая степень (количество нейтрофилов <500 клеток/мм3) наблюдалась у 22,6 % пациентов. В оцениваемых циклах терапии у 18 % количество нейтрофилов было менее 1000 клеток/мм3, включая 7,6 % с количеством нейтрофилов <500 клеток/мм3. Полное восстановление показателей, как правило, продолжалось до 22 дней.

Фебрильная нейтропения наблюдалась у 6,2 % пациентов (1,7 % всех циклов терапии).

Инфекции возникали примерно у 10,3 % пациентов (2,5 % всех циклов терапии) и были связаны с тяжелой нейтропенией примерно у 5,3 % пациентов (1,1 % всех циклов терапии); в двух случаях это осложнение привело к летальному исходу.

Об анемии сообщалось примерно у 58,7 % пациентов (8 % с уровнем гемоглобина < 8 г/дл и 0,9 % с уровнем гемоглобина < 6,5 г/дл).

Тромбоцитопения (<100000 клеток/мм³) наблюдалась у 7,4 % пациентов (1,8 % всех циклов терапии), среди которых у 0,9 % пациентов (0,2 % циклов терапии) количество тромбоцитов было ≤50000 клеток/мм3. У почти всех пациентов восстановление показателей продолжалось до 22 дней.

Острый холинергический синдром. Транзиторный острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался у 9 % пациентов, получавших иринотекан в качестве монотерапии.

Астения имела тяжелое течение менее чем у 10 % пациентов, получавших иринотекан в качестве монотерапии. Причинно-следственная связь между этим явлением и применением иринотекана не была четко установлена.

Лихорадка в отсутствие инфекции или сопутствующей тяжелой нейтропении возникала у 12 % пациентов, получавших иринотекан в качестве монотерапии.

Лабораторные показатели

Незначительное или умеренное транзиторное повышение сывороточных уровней трансаминаз, щелочной фосфатазы или билирубина отмечалось у 9,2 %, 8,1 % и 1,8 % пациентов соответственно при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени. Незначительное или умеренное транзиторное повышение уровня сывороточного креатинина наблюдалось у 7,3 % пациентов.

Комбинированная терапия

Описанные в этом разделе побочные реакции относятся к иринотекану. Информация о влиянии цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана или наоборот отсутствует. Дополнительные побочные реакции, зарегистрированные при одновременном применении иринотекана с цетуксимабом, соответствовали таким побочным реакциям, которые ожидались при применении цетуксимаба (например, акнеформные высыпания — 88 %). Информация о побочных реакциях при комбинированном применении иринотекана и цетуксимаба также приведена в инструкции по медицинскому применению соответствующих лекарственных средств.

Ниже приведены побочные реакции, о которых сообщалось у пациентов, получавших капецитабин в комбинации с иринотеканом, дополнительно к тем реакциям, которые наблюдались при монотерапии капецитабином или возникали с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином.

Очень часто, все степени тяжести побочных реакций: тромбоз/эмболия.

Часто, все степени тяжести побочных реакций: реакции повышенной чувствительности, ишемия/инфаркт миокарда.

Часто, побочные реакции 3 и 4 степени: фебрильная нейтропения.

Полная информация о побочных реакциях капецитабина приведена в инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства.

Ниже приведены побочные реакции 3 и 4 степени тяжести, о которых сообщалось у пациентов, получавших капецитабин в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом, дополнительно к тем реакциям, которые наблюдались при монотерапии капецитабином или возникали с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином.

Часто, побочные реакции 3 и 4 степени: нейтропения, тромбоз/эмболия, артериальная гипертензия, ишемия/инфаркт миокарда. Полная информация о побочных реакциях капецитабина и бевацизумаба приведена в инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Артериальная гипертензия 3 степени была основным значимым фактором риска, сопровождавшим добавление бевацизумаба к схеме лечения болюсным иринотеканом/5-ФУ/ФК. Также при применении этой схемы несколько увеличивалась частота диареи и лейкопении 3/4 степени тяжести по сравнению с пациентами, получавшими только болюсный иринотекан/5-ФУ/ФА без добавления бевацизумаба. Другая информация о побочных реакциях комбинированной терапии с бевацизумабом приведена в инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства.

Проводились исследования применения иринотекана в комбинации с 5-ФУ и ФК для лечения метастатического колоректального рака.

Данные безопасности по побочным реакциям, полученные в ходе клинических исследований, показывают, что очень часто наблюдаются побочные реакции 3 или 4 степени по шкале Национального института рака, которые, возможно или вероятно, связаны с применением терапии, со стороны следующих классов систем органов: кровь и лимфатическая система, желудочно-кишечный тракт, кожа и подкожная ткань.

Ниже приведены побочные реакции, которые, возможно или вероятно, были связаны с применением иринотекана и были зарегистрированы у 145 пациентов, получавших иринотекан в рекомендованной дозе 180 мг/м2 в комбинированной терапии с 5-ФУ/ФК каждые 2 недели.

Описание отдельных побочных реакций (при комбинированной терапии)

Тяжелая диарея наблюдалась у 13,1 % пациентов, которые соблюдали рекомендации по контролю диареи. В циклах терапии, подлежащих оценке, тяжелая диарея наблюдалась у 3,9 %.

Тошнота и рвота тяжелой степени наблюдались с более низкой частотой (у 2,1 % и 2,8 % пациентов соответственно).

Запор вследствие применения иринотекана и/или лоперамида наблюдался у 3,4 % пациентов.

Нейтропения наблюдалась у 82,5 % пациентов, среди которых тяжелая степень (количество нейтрофилов <500 клеток/мм³) отмечалась у 9,8 % пациентов. В циклах терапии, подлежащих оценке, у 67,3 % пациентов количество нейтрофилов было менее 1000 клеток/мм³, включая 2,7 % с количеством нейтрофилов <500 клеток/мм³. Полное восстановление показателей обычно продолжалось до 7–8 дней.

Фебрильная нейтропения наблюдалась у 3,4 % пациентов (0,9 % всех циклов терапии).

Инфекции наблюдались примерно у 2 % пациентов (0,5 % всех циклов терапии) и были связаны с тяжелой нейтропенией примерно у 2,1 % пациентов (0,5 % всех циклов терапии); в 1 случае это осложнение привело к летальному исходу.

Анемия наблюдалась у 97,2 % пациентов (2,1 % с уровнем гемоглобина <8 г/дл).

Тромбоцитопения (<100000 клеток/мм³) наблюдалась у 32,6 % пациентов (21,8 % всех циклов терапии). Случаев тромбоцитопении тяжелой степени (<50000 клеток/мм³) не наблюдалось.

Острый холинергический синдром. Транзиторный острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался у 1,4 % пациентов, получавших комбинированную терапию.

Астения имела тяжелое течение у 6,2 % пациентов, получавших комбинированную терапию. Причинно-следственная связь между этим явлением и применением иринотекана не была четко установлена.

Лихорадка при отсутствии инфекции или сопутствующей тяжелой нейтропении имела место у 6,2 % пациентов, получавших комбинированную терапию.

Лабораторные показатели

Транзиторное повышение (1 и 2 степени тяжести) сывороточных уровней АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдалось у 15 %, 11 %, 11 % и 10 % пациентов соответственно при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени. Транзиторное повышение уровня этих показателей 3 степени тяжести наблюдалось у 0 %, 0 %, 0 % и 1 % пациентов соответственно. Случаев 4 степени тяжести данной побочной реакции не наблюдалось.

Очень редко поступали сообщения о повышении уровня амилазы и/или липазы.

Сообщалось о редких случаях гипокалиемии и гипонатриемии, возникновение которых было преимущественно связано с диареей и рвотой.

Другие побочные реакции, о которых сообщали в клинических исследованиях применения иринотекана по схеме 1 раз в неделю

В клинических исследованиях применения иринотекана сообщали о таких побочных реакциях, связанных с применением препарата: боль, сепсис, расстройства со стороны прямой кишки, кандидомикоз желудочно-кишечного тракта, гипомагниемия, высыпания, симптомы со стороны кожи, нарушение походки, спутанность сознания, головная боль, обморок, приливы, брадикардия, инфекции мочевыводящих путей, боль в груди, повышение уровня гаммаглутамилтрансферазы, кровотечения, синдром лизиса опухоли, сердечно-сосудистые заболевания (стенокардия, остановка сердца, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, нарушения со стороны периферических сосудов, сосудистые заболевания) и тромбоэмболические явления (артериальный тромбоз, ишемический инсульт, нарушение мозгового кровообращения, глубокий тромбофлебит, эмболия сосудов нижней конечности, легочная эмболия, тромбофлебит, тромбоз и внезапный летальный исход) (см. раздел «Особенности применения»).

Послепрегистрационное наблюдение

Частота возникновения побочных реакций в период посперегистрационного наблюдения неизвестна (невозможно установить на основании имеющихся данных).

*Например, пневмоцистная пневмония, бронхолегочный аспергиллез, системный кандидоз.

**Опоясывающий герпес, грипп, реактивация гепатита В, цитомегаловирусный колит.

***Редкие случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или сердечно-сосудистой недостаточности отмечались у пациентов, перенесших обезвоживание вследствие диареи и/или рвоты или сепсиса.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света при температуре не выше 25 ºС в недоступном для детей месте. Не замораживать.

Несовместимость.

Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением указанных в разделе «Особые меры предосторожности».

Упаковка.

По 2 мл (40 мг) или по 5 мл (100 мг) в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ГЕТЕРО ЛАБЗ ЛИМИТЕД/HETERO LABS LIMITED.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Юнит-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, Индия.

Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.