Iritero

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO IRITERO (IRITERO)

Composición:

Principio activo: irinotecán;

1 ml de concentrado contiene 20 mg de clorhidrato de irinotecán trihidrato;

1 frasco con concentrado para solución para perfusión contiene 40 mg o 100 mg de clorhidrato de irinotecán trihidrato;

Sustancias auxiliares: sorbitol (E 420), ácido láctico, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.

Propiedades físicas y químicas principales: solución acuosa de color amarillo pálido sin partículas visibles.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Código ATC L01C E02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

La irinotecana es un derivado semisintético de la camptotecina. Es un agente antineoplásico que actúa como un inhibidor específico de la ADN topoisomerasa I. Bajo la acción de la carboxilesterasa, en la mayoría de los tejidos se metaboliza en el compuesto SN-38, que es más activo frente a la topoisomerasa I purificada y más citotóxico que la irinotecana frente a diversas líneas celulares tumorales humanas y de ratón. La inhibición de la ADN topoisomerasa I por la irinotecana o por el SN-38 provoca daño en una cadena del ADN, lo que a su vez bloquea la replicación del ADN y produce un efecto citotóxico. Se ha demostrado que este efecto citotóxico es dependiente del tiempo y específico de la fase S del ciclo celular.

Se ha comprobado que la irinotecana y el SN-38 in vitro no son reconocidos en gran medida por la glucoproteína P resistente a múltiples fármacos, y ejercen acción citotóxica sobre líneas celulares resistentes a la doxorrubicina y al vinblastino.

Además, la irinotecana posee un amplio espectro de actividad antineoplásica in vivo frente a modelos de tumores en ratones (adenocarcinoma del conducto pancreático P03, adenocarcinoma de mama MA16/C, adenocarcinomas del colon C38 y C51) y frente a xenoinjertos de tumores humanos (adenocarcinoma del colon Co-4, adenocarcinoma de mama Mx-1, adenocarcinomas gástricos ST-15 y ST-16). La irinotecana también es eficaz frente a tumores que expresan la glucoproteína P resistente a múltiples fármacos (leucemias P388 resistentes a la vincristina y a la doxorrubicina).

Además de su actividad antineoplásica, el efecto farmacológico más relevante de la irinotecana es la inhibición de la acetilcolinesterasa.

Pacientes con actividad reducida de UGT1A1

La UDP-glucuronosiltransferasa 1A1 (UGT1A1) participa en la inactivación metabólica del SN-38, el metabolito activo de la irinotecana, mediante la formación del SN-38-glucurónido inactivo (SN-38G). El gen UGT1A1 presenta un alto grado de polimorfismo, lo que da lugar a diferentes variantes en la intensidad del metabolismo dentro de la población. Una variante específica del gen UGT1A1 contiene una región polimórfica en la región promotora, conocida como UGT1A1*28. Esta variante, así como otros trastornos hereditarios de la expresión de UGT1A1 (como el síndrome de Gilbert o el síndrome de Crigler-Najjar), se asocian con una actividad reducida de esta enzima. Los resultados de un metaanálisis indican que los pacientes con síndrome de Crigler-Najjar (tipos 1 y 2) o los homocigotos para el alelo UGT1A1*28 (síndrome de Gilbert) pertenecen a un grupo con mayor riesgo de toxicidad hematológica (grados 3 y 4) tras la administración de dosis medias o altas de irinotecana (>150 mg/m²). No se ha establecido una relación entre el genotipo UGT1A1 y la aparición de diarrea inducida por irinotecana.

A los pacientes que se sabe que son homocigotos para el alelo UGT1A1*28 se les debe administrar la dosis inicial habitual de irinotecana. Sin embargo, estos pacientes deben ser vigilados estrechamente respecto a la aparición de toxicidad hematológica. En los pacientes que hayan presentado toxicidad hematológica durante tratamientos previos, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis inicial de irinotecana. No se ha determinado el grado exacto de reducción de la dosis inicial para este grupo de pacientes. Cualquier ajuste posterior de la dosis debe realizarse considerando la tolerancia individual del paciente al tratamiento (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Posología y forma de administración»).

Hasta la fecha, no existen suficientes datos clínicos para concluir sobre la conveniencia del genotipado de los pacientes respecto a los alelos UGT1A1.

Farmacocinética.

Absorción

Al final de la infusión, con la dosis recomendada de 350 mg/m², la concentración máxima media de irinotecana y de SN-38 en plasma fue de 7,7 µg/ml y 56 ng/ml, respectivamente, y los valores medios del área bajo la curva concentración-tiempo (AUC) fueron de 34 µg•h/ml y 451 ng•h/ml, respectivamente. Generalmente se observa una gran variabilidad interindividual en los parámetros farmacocinéticos del SN-38.

Disposición

En un estudio con esquemas de dosificación entre 100 mg/m² y 750 mg/m² mediante infusión intravenosa de 30 minutos cada 3 semanas, se demostró que el volumen de distribución en estado de equilibrio (Vss) es de 157 l/m².

In vitro, la unión a las proteínas plasmáticas es aproximadamente del 65 % para la irinotecana y del 95 % para el metabolito SN-38.

Biotransformación

Los estudios de balance de masa y del metabolismo del fármaco marcado con 14C mostraron que más del 50 % de la dosis intravenosa de irinotecana se excreta sin cambios, el 33 % en heces principalmente a través de la bilis y el 22 % en orina.

Cada uno de los dos siguientes caminos metabólicos transforma al menos el 12 % de la dosis:

• Hidrólisis por acción de la carboxilesterasa, que da lugar al metabolito activo SN-38, que se elimina principalmente mediante glucuronidación, seguida de excreción del conjugado glucurónico por hígado y riñón (menos del 0,5 % de la dosis de irinotecana); el glucurónido de SN-38 probablemente se hidroliza posteriormente en el intestino;
• Oxidación mediante los citocromos P450 3A, que conduce a la ruptura del anillo piperidínico externo, formando el derivado del ácido aminopentanoico (APC) y el derivado de amina primaria (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

La irinotecana sin cambios constituye la fracción principal del fármaco en plasma. A continuación, en orden decreciente de cantidad, se encuentran el derivado APC, el SN-38-glucurónido y el SN-38. Solo el SN-38 ejerce un efecto citotóxico significativo.

Eliminación

Tras la administración de irinotecana en dosis de 100-750 mg/m² mediante infusión intravenosa de 30 minutos cada 3 semanas, se observa una eliminación plasmática bifásica o trifásica de la irinotecana. El aclaramiento plasmático medio fue de 15 l/h/m². El período medio de eliminación plasmática de la primera fase en el modelo trifásico fue de 12 minutos, el de la segunda fase de 2,5 horas, y el período medio de eliminación de la fase terminal fue de 14,2 horas. El SN-38 mostró un perfil de eliminación bifásico con un período medio terminal de eliminación medio de 13,8 horas.

El aclaramiento de la irinotecana disminuye casi un 40 % en pacientes con hiperbilirrubinemia (concentración de bilirrubina total en suero entre 1,5 y 3 veces por encima del límite superior normal (LSN)). En estos pacientes, una dosis de irinotecana de 200 mg/m² produce una exposición al fármaco en plasma comparable a la observada con una dosis de 350 mg/m² en pacientes con cáncer y función hepática normal.

Linealidad/no linealidad

Se realizó un análisis farmacocinético poblacional de la irinotecana en 148 pacientes con cáncer colorrectal metastásico que recibieron tratamiento según diferentes esquemas y dosis en estudios de fase II. Los parámetros farmacocinéticos, evaluados mediante un modelo tricompartimental, fueron similares a los observados en estudios de fase I. Todos los estudios mostraron que la exposición a la irinotecana (CPT-11) y al SN-38 aumenta proporcionalmente con la dosis de CPT-11 administrada; su farmacocinética no depende del número de ciclos previos ni del esquema de administración.

Relaciones farmacocinética/farmacodinámica

La intensidad de los efectos tóxicos más pronunciados de la irinotecana (por ejemplo, leuconeutropenia y diarrea) está relacionada con la exposición (AUC) a la irinotecana sin cambios y a su metabolito SN-38. Se han observado correlaciones significativas entre la toxicidad hematológica (reducción mínima del número de leucocitos y neutrófilos) o la intensidad de la diarrea y los valores de AUC de la irinotecana y de su metabolito SN-38 durante la monoterapia.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento del cáncer colorrectal metastásico:

• en combinación con 5-fluorouracilo (5-FU) y ácido folínico (FA) en pacientes que no han recibido previamente quimioterapia para el tratamiento de enfermedad metastásica;
• como monoterapia si el régimen de tratamiento con 5-FU ha demostrado ser ineficaz.

En combinación con cetuximab, el medicamento Iritero se utiliza para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico con tipo salvaje del gen KRAS que expresa receptores del factor de crecimiento epidérmico, en pacientes que previamente no han recibido tratamiento para cáncer metastásico o para quienes el tratamiento citotóxico con irinotecán ha demostrado ser ineficaz.

En combinación con 5-FU, FA y bevacizumab, el medicamento Iritero se utiliza como terapia de primera línea en pacientes con carcinoma metastásico del colon o recto.

En combinación con capecitabina (con o sin bevacizumab), el medicamento Iritero se utiliza como terapia de primera línea en pacientes con cáncer colorrectal metastásico.

Contraindicaciones.

• Enfermedades inflamatorias intestinales crónicas y/o obstrucción intestinal (ver sección «Precauciones especiales de uso»);
• antecedentes de reacciones graves de hipersensibilidad al clorhidrato de irinotecán trihidrato o a cualquiera de los excipientes del medicamento Iritero;
• niveles séricos de bilirrubina superiores a 3 veces el límite superior normal;
• supresión severa de la médula ósea;
• estado general del paciente > 2 (según clasificación de la OMS);
• período de lactancia;
• uso concomitante con preparaciones de hipérico (Hypericum perforatum);
• vacunas vivas atenuadas (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

En caso de uso combinado con cetuximab, bevacizumab o capecitabina, véanse adicionalmente las contraindicaciones especificadas en las instrucciones de uso de dichos medicamentos.

Precauciones especiales de uso.

Al preparar y administrar el medicamento Iritero, se debe tener precaución y utilizar gafas protectoras, mascarilla y guantes. Si el concentrado o la solución preparada para infusión entra en contacto con la piel, debe lavarse inmediata y completamente con agua y jabón. Si el concentrado o la solución para infusión entra en contacto con membranas mucosas, estas deben enjuagarse inmediatamente con agua.

Preparación de la solución para infusión intravenosa

LA PREPARACIÓN DE LA SOLUCIÓN PARA INFUSIÓN DEBE REALIZARSE EN CONDICIONES DE ASEPSIA.

El concentrado para solución para infusión debe utilizarse inmediatamente después de abrirlo.

Bajo condiciones de asepsia, se extrae del frasco con una jeringa calibrada la cantidad necesaria de concentrado y se inyecta en una bolsa de infusión de 250 ml o en un frasco que contenga solución de cloruro de sodio al 0,9 % o solución de glucosa al 5 %. La solución para infusión debe mezclarse cuidadosamente girando manualmente el frasco.

Si tras la disolución del concentrado se observa cualquier precipitado en los frascos, el producto debe destruirse de acuerdo con los procedimientos estándar para citostáticos.

Desde el punto de vista microbiológico, la solución debe usarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, el responsable del uso debe garantizar las condiciones y duración del almacenamiento antes de la administración, sin que el tiempo exceda de 24 horas a una temperatura de 2-8 ºC.

Destrucción

Todos los materiales utilizados para la dilución y administración del medicamento deben destruirse de acuerdo con los procedimientos estándar aplicables a los medicamentos citotóxicos.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Uso concomitante contraindicado (ver sección «Contraindicaciones»)

Hipérico (Hypericum perforatum). Disminución de los niveles plasmáticos del metabolito activo del irinotecán, SN-38. En un pequeño estudio farmacocinético (n = 5), en el que se administró irinotecán 350 mg/m² junto con hipérico (Hypericum perforatum) 900 mg, se observó una reducción del 42 % en los niveles plasmáticos del metabolito activo del irinotecán, SN-38. Por consiguiente, el hipérico no debe administrarse junto con irinotecán.

Vacunas vivas atenuadas (por ejemplo, vacuna contra la fiebre amarilla). Riesgo de reacción generalizada a la vacuna, posiblemente letal. El uso concomitante está contraindicado durante el tratamiento con irinotecán y durante los 6 meses posteriores a la finalización de la quimioterapia. Pueden administrarse vacunas inactivadas o muertas, aunque la respuesta a estas vacunas puede estar reducida.

Uso concomitante no recomendado (ver sección «Precauciones especiales de uso»)

El uso concomitante de irinotecán con inhibidores o inductores potentes del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) puede alterar el metabolismo del irinotecán, por lo que debe evitarse (ver sección «Precauciones especiales de uso»).

Medicamentos que son inductores potentes de CYP3A4 y/o UGT1A1 (por ejemplo, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína o apalutamida). Riesgo de disminución del efecto del irinotecán, SN-38 y glucurónido de SN-38, y reducción de los efectos farmacodinámicos. Varios estudios han demostrado que el uso concomitante de medicamentos anticonvulsivos que inducen CYP3A4 provoca una reducción en la exposición al irinotecán, glucurónido de SN-38 y SN-38, así como una disminución de los efectos farmacodinámicos. Los efectos de estos medicamentos anticonvulsivos se han traducido en una reducción del AUC de SN-38 y SN-38G en un 50 % o más. Además de la inducción de las enzimas CYP3A4, el aumento de la glucuronidación y la excreción biliar pueden contribuir a la reducción del efecto del irinotecán y sus metabolitos. Adicionalmente, con el uso de fenitoína: riesgo de empeoramiento de convulsiones debido a la disminución de la absorción gastrointestinal de fenitoína por los medicamentos citotóxicos.

Inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, inhibidores de proteasas, claritromicina, eritromicina, telitromicina). Se ha demostrado que el uso concomitante de ketoconazol reduce el AUC del metabolito APC en un 87 %, mientras que el AUC del metabolito SN-38 aumenta en un 109 % en comparación con el uso de irinotecán como monoterapia.

Inhibidores de UGT1A1 (por ejemplo, atazanavir, ketoconazol, regorafenib). Existe riesgo de aumento de la exposición sistémica a SN-38, el metabolito activo del irinotecán. Los médicos deben considerar este riesgo si no puede evitarse el uso de esta combinación.

Otros inhibidores de CYP3A4 (por ejemplo, crizotinib, idelalisib). Riesgo de aumento de la toxicidad del irinotecán debido a la reducción del metabolismo del irinotecán por acción del crizotinib o idelalisib.

Usar con precaución

Antagonistas de la vitamina K. Aumento del riesgo de hemorragia y eventos trombóticos en enfermedades tumorales. Si se indica un antagonista de la vitamina K, es necesario aumentar la frecuencia de monitoreo del índice de tiempo de protrombina normalizado (INR).

Considerar el uso concomitante

Inmunosupresores (por ejemplo, ciclosporina, tacrolimus). Inmunosupresión excesiva con riesgo de linfoproliferación.

Bloqueantes neuromusculares. No puede descartarse la interacción entre el irinotecán y los bloqueantes neuromusculares. Dado que el irinotecán tiene actividad anticolinesterásica, los medicamentos con actividad anticolinesterásica pueden prolongar el efecto bloqueante neuromuscular del suxametonio, y pueden antagonizar el bloqueo neuromuscular de los agentes no despolarizantes.

Otras combinaciones

5-FU/FA. El uso concomitante de 5-FU/FA en un régimen combinado no altera la farmacocinética del irinotecán.

Bevacizumab. Los resultados de un estudio especial de interacción entre medicamentos mostraron ausencia de influencia significativa del bevacizumab sobre la farmacocinética del irinotecán y su metabolito activo SN-38. Sin embargo, esto no excluye un posible aumento de la toxicidad debido a sus propiedades farmacológicas.

Cetuximab. No hay evidencia de que cetuximab afecte el perfil de seguridad del irinotecán ni viceversa.

Medicamentos antineoplásicos (incluyendo fluorocitidina como profármaco del 5-FU). Los efectos adversos del irinotecán, como la mielosupresión, pueden potenciarse con otros medicamentos antineoplásicos que tengan un perfil similar de efectos adversos.

Características de uso.

Teniendo en cuenta la naturaleza y frecuencia de las reacciones adversas, el medicamento Iritero debe administrarse solo si el beneficio esperado supera el riesgo potencial en los siguientes casos:

• pacientes con factores de riesgo, especialmente con estado general 2 (según la escala de la OMS);
• en casos raros y aislados, cuando se considere que los pacientes probablemente no seguirán las recomendaciones para el tratamiento de las reacciones adversas (necesidad de tratamiento inmediato y prolongado de la diarrea combinado con una ingesta abundante de líquidos al inicio de la diarrea tardía); dichos pacientes deben mantenerse bajo observación cuidadosa en condiciones hospitalarias.

Cuando se utiliza irinotecán como monoterapia, generalmente se administra según un esquema de dosificación cada 3 semanas. Sin embargo, el esquema de dosificación semanal puede utilizarse en pacientes que puedan requerir una observación más estrecha o que estén en riesgo especial de neutropenia.

Diarréa tardía

Los pacientes deben estar informados sobre el riesgo de diarrea tardía, que puede aparecer más de 24 horas después de la administración del medicamento Iritero y en cualquier momento antes del siguiente ciclo. En monoterapia, la mediana de aparición del primer episodio de evacuación líquida fue de 5 días tras la administración del fármaco. Los pacientes deben informar inmediatamente al médico sobre la frecuencia de estos episodios y comenzar el tratamiento adecuado.

Los pacientes con mayor riesgo de desarrollar diarrea incluyen aquellos que previamente han recibido radioterapia en la región abdominal y pélvica, pacientes con antecedentes de hiperleucocitosis, pacientes con estado general grave (estado general ≥ 2 según la clasificación de la OMS), y pacientes de sexo femenino. Si la diarrea no se trata adecuadamente, puede poner en peligro la vida, especialmente si se asocia con neutropenia.

Ante el primer episodio de evacuación líquida, al paciente se le debe recomendar una ingesta frecuente de líquidos que contengan electrolitos y se debe iniciar inmediatamente un tratamiento antidiarreico adecuado. El tratamiento antidiarreico debe administrarse en el servicio donde se administró el medicamento Iritero. Tras el alta hospitalaria, el paciente debe recibir medicamentos prescritos para poder iniciar el tratamiento de la diarrea inmediatamente después de su aparición. Además, el paciente debe informar al médico del servicio donde recibió el medicamento Iritero sobre la aparición de diarrea.

El tratamiento antidiarreico recomendado actualmente incluye loperamida en dosis altas (4 mg en la primera toma, seguidos de 2 mg cada 2 horas). Este tratamiento debe continuar durante 12 horas adicionales tras el último episodio de diarrea. El esquema de tratamiento no debe modificarse. La loperamida en estas dosis no debe administrarse nunca por más de 48 horas debido al riesgo de obstrucción intestinal paralítica; sin embargo, el tratamiento no debe durar menos de 12 horas.

En caso de diarrea asociada con neutropenia grave (recuento de neutrófilos < 500 células/mm³), además de los medicamentos antidiarreicos, se deben administrar antibióticos de amplio espectro con fines profilácticos.

Además del tratamiento antibiótico, se requiere hospitalización para el tratamiento de la diarrea en las siguientes situaciones:

• diarrea acompañada de fiebre;
• diarrea de grado grave (que requiera hidratación intravenosa);
• diarrea que persista más de 48 horas a pesar del tratamiento con loperamida en dosis altas.

No se debe administrar loperamida con fines profilácticos, ni siquiera a pacientes que hayan presentado diarrea tardía en ciclos anteriores de tratamiento.

En ciclos posteriores de tratamiento, se recomienda reducir la dosis del medicamento Iritero en pacientes que hayan experimentado diarrea de grado grave (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Hematología

En estudios clínicos, la frecuencia de neutropenia de grado 3-4 según la Escala de Evaluación de Criterios Generales de Toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTC) fue significativamente mayor en pacientes que previamente habían recibido radiación en la pelvis/abdomen en comparación con aquellos que no la habían recibido. Los pacientes con un nivel inicial de bilirrubina sérica total de 1 mg/dl o más también tuvieron una probabilidad significativamente mayor de desarrollar neutropenia de grado III-IV en comparación con pacientes con niveles de bilirrubina inferiores a 1 mg/dl.

Durante el tratamiento con Iritero, se recomienda realizar un análisis sanguíneo completo semanalmente. Los pacientes deben ser advertidos sobre el riesgo de neutropenia y la importancia de la fiebre. La neutropenia acompañada de fiebre (temperatura > 38 ºC y recuento de neutrófilos ≤1000 células/mm³) debe tratarse urgentemente en condiciones hospitalarias con administración intravenosa de antibióticos de amplio espectro.

En pacientes que hayan tenido reacciones adversas graves en el sistema sanguíneo, se recomienda reducir la dosis del medicamento Iritero en la siguiente administración. En pacientes con diarrea grave aumenta el riesgo de infecciones y manifestaciones de toxicidad hematológica. A estos pacientes se les debe realizar un análisis sanguíneo completo.

Insuficiencia hepática

Se deben realizar pruebas de función hepática antes de iniciar la terapia y antes de cada ciclo subsiguiente. En pacientes con niveles séricos de bilirrubina total de 1,5 a 3 veces superiores al límite normal superior (LNS), se debe realizar un análisis sanguíneo completo semanalmente debido a la reducción del aclaramiento de irinotecán y, por lo tanto, al mayor riesgo de hematotoxicidad en este grupo de pacientes. No se debe administrar el medicamento a pacientes cuyo nivel de bilirrubina supere más de 3 veces el LNS.

Náuseas y vómitos

Se recomienda tratamiento profiláctico con medicamentos antieméticos antes de cada administración del medicamento Iritero. Con frecuencia se han notificado náuseas y vómitos tras la administración del fármaco. Los pacientes con vómitos combinados con diarrea tardía deben hospitalizarse urgentemente para recibir el tratamiento adecuado.

Síndrome colinérgico agudo

En ausencia de contraindicaciones clínicas (véase la sección «Reacciones adversas»), en caso de desarrollar síndrome colinérgico agudo (diarrea temprana combinada con otros síntomas como sudoración excesiva, espasmos abdominales, miosis y salivación excesiva), se debe administrar sulfato de atropina (0,25 mg por vía subcutánea).

La aparición de estos síntomas, que pueden observarse durante o inmediatamente después de la infusión de irinotecán, se asocia con la actividad anticolinesterásica del compuesto inicial de irinotecán. Se prevé que con dosis más altas de irinotecán aumente la frecuencia de aparición de estos síntomas.

Se debe tener precaución con pacientes que padecen asma bronquial. A los pacientes que hayan experimentado un síndrome colinérgico agudo y grave, se recomienda administrar profilácticamente sulfato de atropina antes de la siguiente administración del medicamento Iritero.

Alteraciones respiratorias

Durante el tratamiento con irinotecán, pueden ocurrir casos infrecuentes de enfermedad pulmonar intersticial, que se manifiesta como infiltrados en los pulmones. La enfermedad pulmonar intersticial puede tener consecuencias fatales. Entre los factores de riesgo posiblemente asociados con el desarrollo de enfermedad pulmonar intersticial se incluyen el uso de medicamentos tóxicos para los pulmones, radioterapia y factores estimulantes de colonias. Se debe observar cuidadosamente a los pacientes con factores de riesgo existentes durante el inicio y el tratamiento con irinotecán respecto a la aparición de síntomas respiratorios.

Extravasación

Aunque irinotecán no pertenece a los medicamentos que causan ampollas cutáneas, debe administrarse con precaución y se debe controlar el sitio de infusión en busca de signos de inflamación. En caso de extravasación del medicamento, se recomienda lavar el sitio de infusión y aplicar hielo.

Pacientes de edad avanzada

Debido a la disminución de las funciones biológicas, especialmente la función hepática, se debe tener precaución al seleccionar la dosis del medicamento Iritero para este grupo de pacientes.

Enfermedades inflamatorias intestinales crónicas y/o obstrucción intestinal

No se deben tratar a los pacientes con el medicamento Iritero hasta que se haya resuelto completamente la obstrucción intestinal.

Pacientes con alteraciones de la función renal

Se ha observado un aumento en los niveles séricos de creatinina o nitrógeno ureico en sangre. Se han notificado casos de insuficiencia renal aguda. Estos fenómenos generalmente estuvieron asociados con complicaciones infecciosas o deshidratación debido a náuseas, vómitos o diarrea. Además, se han notificado casos aislados de alteración de la función renal debido al síndrome de lisis tumoral.

Radioterapia

Los pacientes que previamente han recibido radiación en la pelvis/abdomen tienen un mayor riesgo de mielosupresión tras la administración de irinotecán. Los médicos deben tener precaución al tratar pacientes con radiación previa extensa (por ejemplo, > 25 % de irradiación de la médula ósea y dentro de las 6 semanas previas al inicio del tratamiento con irinotecán). Para este grupo de pacientes puede aplicarse un ajuste de dosis (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Alteraciones cardíacas

Tras la administración de irinotecán se han observado casos de isquemia miocárdica, principalmente en pacientes con enfermedades cardíacas preexistentes, otros factores de riesgo conocidos para enfermedades cardíacas y en pacientes que previamente han recibido quimioterapia citotóxica (véase la sección «Reacciones adversas»). Por lo tanto, los pacientes con factores de riesgo conocidos requieren una observación cuidadosa. Se deben tomar medidas para minimizar todos los factores de riesgo modificables (tabaquismo, hipertensión arterial e hiperlipidemia).

Alteraciones vasculares

En pacientes con múltiples factores de riesgo además del tumor primario, el uso de irinotecán se ha asociado raramente con complicaciones tromboembólicas (embolia pulmonar, trombosis venosa y tromboembolismo arterial).

Otros factores

Se debe evitar el uso de irinotecán en combinación con inhibidores potentes (como ketoconazol) o inductores (como rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, apalutamida) de CYP3A4, ya que esta combinación puede alterar el metabolismo de irinotecán (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Se han observado casos aislados de insuficiencia renal, hipotensión arterial o insuficiencia vascular en pacientes que han sufrido diarrea, vómitos o sepsis, lo que condujo a deshidratación.

Anticoncepción en mujeres en edad fértil/hombres

Debido al riesgo potencial de genotoxicidad, se recomienda a las mujeres en edad fértil utilizar métodos anticonceptivos de alta eficacia durante el tratamiento y durante 6 meses después de la última dosis de irinotecán.

Debido al riesgo potencial de genotoxicidad, se debe recomendar a los pacientes hombres con parejas femeninas con potencial reproductivo utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 3 meses después de la última dosis de irinotecán (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Lactancia

Debido al riesgo potencial de reacciones adversas en lactantes, se debe suspender la lactancia durante el tratamiento con el medicamento Iritero (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Dado que el medicamento contiene sorbitol, que es una fuente de fructosa, no debe administrarse a pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa (IHF), salvo que exista una necesidad clínica urgente.

En lactantes y niños pequeños (menores de 2 años), la IHF aún puede no haber sido diagnosticada. Los medicamentos (que contienen fructosa) administrados por vía intravenosa pueden tener efectos potencialmente mortales en personas con IHF, por lo que no deben administrarse a estos pacientes, salvo que exista una necesidad clínica extrema y no haya alternativas.

Antes de administrar este medicamento, se debe obtener un historial detallado de síntomas de IHF en cada paciente.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Anticoncepción

Debido al riesgo potencial de genotoxicidad, se debe recomendar a las mujeres en edad fértil utilizar métodos anticonceptivos de alta eficacia durante el tratamiento y durante 6 meses después de la última dosis de irinotecán (véase la sección «Precauciones de uso»).

Debido al riesgo potencial de genotoxicidad, se debe recomendar a los pacientes hombres utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 3 meses después de la última dosis de irinotecán (véase la sección «Precauciones de uso»).

Embarazo

Los datos sobre el uso de irinotecán en mujeres embarazadas son limitados. En estudios en animales se ha demostrado que irinotecán tiene efectos embriotóxicos y teratogénicos. Debido a los resultados de los estudios en animales y al mecanismo de acción de irinotecán, no se debe utilizar el medicamento Iritero durante el embarazo, salvo que exista una necesidad urgente.

No se debe iniciar el tratamiento con irinotecán en mujeres en edad fértil hasta que se haya excluido el embarazo. Se debe evitar el embarazo si uno de los miembros de la pareja está recibiendo irinotecán.

Lactancia

Los datos disponibles son limitados, pero sugieren que irinotecán y sus metabolitos pueden excretarse en la leche materna. Por lo tanto, debido al riesgo potencial de reacciones adversas en lactantes, se debe suspender la lactancia durante el tratamiento con el medicamento Iritero (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Efecto sobre la función reproductiva

No existe información sobre el efecto de irinotecán sobre la función reproductiva humana. En estudios en animales se han documentado casos de efectos negativos de irinotecán sobre la función reproductiva en la descendencia. Antes de iniciar el tratamiento con el medicamento Iritero, se debe asesorar a los pacientes sobre la preservación de gametos.

Efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

El medicamento tiene un efecto moderado sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se debe advertir a los pacientes sobre la posibilidad de mareo o trastornos visuales durante las 24 horas siguientes a la administración del medicamento Iritero y recomendarles que no conduzcan ni trabajen con máquinas si aparecen estos síntomas.

Vía de administración y dosis.

El medicamento está indicado únicamente para el tratamiento de pacientes adultos. La solución para perfusión debe administrarse por vía venosa periférica o central.

Dosis recomendadas

Monoterapia (para pacientes previamente tratados): la dosis recomendada del medicamento es de 350 mg/m² de superficie corporal, administrados mediante perfusión intravenosa durante 30-90 minutos cada 3 semanas (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Terapia combinada (para pacientes no previamente tratados): la eficacia y seguridad del medicamento en combinación con 5-FU y FA se evaluaron según el siguiente esquema de dosificación:

• irinotecán y 5-FU/FA cada 2 semanas.

La dosis recomendada de irinotecán es de 180 mg/m² de superficie corporal, administrados mediante perfusión intravenosa durante 30-90 minutos una vez cada 2 semanas, seguidos de la perfusión de FA o 5-FU.

Para obtener información sobre la dosificación y vía de administración del cetuximab concomitante, consulte el prospecto de este medicamento.

Generalmente se utiliza la misma dosis de irinotecán que la empleada en los últimos ciclos de tratamiento con irinotecán. El irinotecán debe administrarse no antes de 1 hora después de finalizada la perfusión de cetuximab.

Para obtener información sobre la dosificación y administración del bevacizumab, consulte el prospecto del bevacizumab.

Para obtener información sobre la dosificación y administración del irinotecán en combinación con capecitabina, consulte las secciones correspondientes del prospecto del capecitabina.

Modificación de la dosis

El medicamento Iritero debe administrarse tras la desaparición adecuada de todos los efectos adversos hasta grado 0 o 1 según la escala NCI-CTC (Criterios Comunes de Valoración de Toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer) y tras la completa resolución de la diarrea relacionada con el tratamiento.

Al inicio de la siguiente perfusión, la dosis del medicamento Iritero y del 5-FU, si se utiliza, debe reducirse según la gravedad del efecto adverso más severo observado durante la perfusión anterior. Debe retrasarse el inicio del tratamiento entre 1-2 semanas para permitir la resolución de los efectos adversos relacionados con el tratamiento.

Debe reducirse la dosis del medicamento Iritero y/o del 5-FU, si se utiliza, en un 15-20 % en caso de presentarse los siguientes efectos adversos:

− hematotoxicidad (neutropenia grado 4, neutropenia febril (neutropenia grados 3-4 acompañada de fiebre grados 2-4), trombocitopenia y leucopenia grado 4);

− toxicidad no hematológica grados 3-4.

Las recomendaciones sobre el ajuste de la dosis de cetuximab cuando se utiliza en combinación con irinotecán deben seguirse según la información proporcionada en el prospecto de este medicamento.

En pacientes de 65 años o más, al utilizar irinotecán y capecitabina, se recomienda reducir la dosis de capecitabina a 800 mg/m² de superficie corporal dos veces al día. Para obtener información sobre el ajuste de la dosis en caso de terapia combinada, consulte el prospecto del capecitabina.

Duración del tratamiento

El tratamiento con el medicamento Iritero debe continuar hasta la progresión objetiva de la enfermedad o hasta el desarrollo de signos de toxicidad inaceptable.

Pacientes con alteraciones de la función hepática

Monoterapia

• En pacientes con estado general ≤ 2, la dosis inicial de Iritero debe determinarse según el nivel de bilirrubina en sangre (cuando el nivel de bilirrubina supere el límite normal superior hasta 3 veces). En estos pacientes con hiperbilirrubinemia y tiempo de protrombina mayor en un 50 %, el aclaramiento del irinotecán se reduce, lo que incrementa el riesgo de hematotoxicidad. Por tanto, en esta categoría de pacientes debe realizarse un control semanal del análisis sanguíneo completo.
• Para pacientes con niveles de bilirrubina superiores al límite normal superior hasta 1,5 veces, la dosis recomendada del medicamento Iritero es de 350 mg/m² de superficie corporal.
• Para pacientes con niveles de bilirrubina superiores al límite normal superior entre 1,5 y 3 veces, la dosis recomendada del medicamento Iritero es de 200 mg/m² de superficie corporal.
• No se debe administrar el medicamento Iritero a pacientes con niveles de bilirrubina superiores al límite normal superior más de 3 veces (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Instrucciones de uso»).

No existe información sobre el uso del medicamento Iritero en combinación con otros medicamentos en pacientes con alteraciones hepáticas.

Pacientes con alteraciones de la función renal

No se recomienda el uso del medicamento Iritero en pacientes con alteraciones de la función renal, ya que no se han realizado estudios sobre su administración en esta categoría de pacientes (véanse las secciones «Instrucciones de uso»).

Pacientes de edad avanzada

No se han realizado estudios farmacocinéticos específicos con participación de pacientes de edad avanzada. Sin embargo, debe tenerse especial cuidado en la selección de la dosis en estos pacientes, ya que con mayor frecuencia presentan disminución de las funciones biológicas. Esta población de edad avanzada requiere una observación más intensiva (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Niños

El medicamento está indicado únicamente para el tratamiento de pacientes adultos.

Sobredosificación

Se han notificado casos de sobredosificación que pueden tener consecuencias letales tras la administración de dosis del medicamento aproximadamente el doble de la dosis terapéutica recomendada. Los efectos adversos más relevantes son neutropenia grave y diarrea grave. No existe antídoto conocido para la sobredosificación de irinotecán. Debe iniciarse un tratamiento de soporte intensivo para prevenir la deshidratación debida a la diarrea y para tratar las complicaciones infecciosas.

Reacciones adversas.

Estudios clínicos

Los datos sobre reacciones adversas se recopilaron cuidadosamente durante los estudios sobre cáncer colorrectal metastásico, y la frecuencia de aparición se indica a continuación. Cuando se utiliza el medicamento para otras indicaciones distintas del cáncer colorrectal, se espera que ocurran reacciones adversas similares.

Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 1/10) con toxicidad limitante de la dosis asociadas al irinotecán son la diarrea retardada (que aparece más de 24 horas después de la administración del fármaco) y trastornos hematológicos, incluyendo neutropenia, anemia y trombocitopenia.

La neutropenia es el efecto tóxico limitante de la dosis. La neutropenia fue de carácter reversible y no acumulativa; durante el tratamiento con monoterapia o terapia combinada, el tiempo medio hasta alcanzar el nivel mínimo de neutrófilos fue de 8 días.

Se observó muy frecuentemente un síndrome colinérgico agudo transitorio de grado grave. Sus síntomas principales fueron diarrea precoz y otros síntomas diversos, tales como dolor abdominal, sudoración excesiva, miosis y aumento de la salivación, que aparecían durante o en las primeras 24 horas tras la infusión de irinotecán. Estos síntomas desaparecieron tras la administración de atropina (ver sección «Instrucciones de uso»).

Monoterapia

Las reacciones adversas que se enumeran a continuación, consideradas posiblemente o probablemente relacionadas con el uso de irinotecán, se observaron en 765 pacientes que recibieron la dosis recomendada de 350 mg/m² como monoterapia. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. La frecuencia de las reacciones adversas se clasifica de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100); raras (de ≥ 1/10000 a < 1/1000); muy raras (< 1/10000); frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Descripción de reacciones adversas individuales (en monoterapia)

Diarrea grave se observó en el 20 % de los pacientes que siguieron las recomendaciones para el control de la diarrea. En los ciclos de tratamiento evaluables, la diarrea grave se observó en el 14 %. El tiempo medio hasta la aparición de evacuaciones líquidas tras la infusión de irinotecán fue de 5 días.

Náuseas y vómitos fueron graves en aproximadamente el 10 % de los pacientes que recibieron medicamentos antieméticos.

Estreñimiento se observó en menos del 10 % de los pacientes.

Neutropenia se observó en el 78,7 % de los pacientes, de los cuales el grado grave (recuento de neutrófilos <500 células/mm³) se observó en el 22,6 %. En los ciclos de tratamiento evaluables, en el 18 % el recuento de neutrófilos fue inferior a 1000 células/mm³, incluyendo un 7,6 % con recuento de neutrófilos <500 células/mm³. La recuperación completa de los parámetros generalmente tomó hasta 22 días.

Neutropenia febril se observó en el 6,2 % de los pacientes (1,7 % de todos los ciclos de tratamiento).

Infecciones ocurrieron en aproximadamente el 10,3 % de los pacientes (2,5 % de todos los ciclos de tratamiento) y estuvieron asociadas con neutropenia grave en aproximadamente el 5,3 % de los pacientes (1,1 % de todos los ciclos de tratamiento); en dos casos esta complicación condujo a un desenlace fatal.

Anemia fue notificada en aproximadamente el 58,7 % de los pacientes (8 % con nivel de hemoglobina < 8 g/dl y 0,9 % con nivel de hemoglobina < 6,5 g/dl).

Trombocitopenia (<100000 células/mm³) se observó en el 7,4 % de los pacientes (1,8 % de todos los ciclos de tratamiento), de los cuales en el 0,9 % de los pacientes (0,2 % de los ciclos de tratamiento) el recuento de plaquetas fue ≤50000 células/mm³. En casi todos los pacientes, la recuperación de los parámetros tomó hasta 22 días.

Síndrome colinérgico agudo. Un síndrome colinérgico agudo transitorio de grado grave se observó en el 9 % de los pacientes que recibieron irinotecán como monoterapia.

Asthenia fue grave en menos del 10 % de los pacientes que recibieron irinotecán como monoterapia. La relación causal entre este fenómeno y la administración de irinotecán no se estableció claramente.

Fiebre en ausencia de infección o neutropenia grave concomitante ocurrió en el 12 % de los pacientes que recibieron irinotecán como monoterapia.

Parámetros de laboratorio

Un aumento leve o moderado transitorio en los niveles séricos de transaminasas, fosfatasa alcalina o bilirrubina se registró en el 9,2 %, 8,1 % y 1,8 % de los pacientes, respectivamente, en ausencia de metástasis hepáticas progresivas. Un aumento leve o moderado transitorio en el nivel sérico de creatinina se observó en el 7,3 % de los pacientes.

Terapia combinada

Las reacciones adversas descritas en esta sección corresponden al irinotecán. No existe información sobre el efecto del cetuximab en el perfil de seguridad del irinotecán o viceversa. Las reacciones adversas adicionales registradas con la administración concomitante de irinotecán y cetuximab correspondieron a las reacciones adversas esperadas con cetuximab (por ejemplo, erupciones acnéiformes en el 88 %). La información sobre las reacciones adversas del uso combinado de irinotecán y cetuximab también se encuentra en el prospecto de los medicamentos correspondientes.

A continuación se indican las reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron capecitabina en combinación con irinotecán, además de aquellas observadas con la monoterapia con capecitabina o que ocurrieron con mayor frecuencia en comparación con la monoterapia con capecitabina.

Muy frecuentes, todos los grados de severidad de reacciones adversas: trombosis/embolia.

Frecuentes, todos los grados de severidad de reacciones adversas: reacciones de hipersensibilidad, isquemia/infarto de miocardio.

Frecuentes, reacciones adversas de grados 3 y 4: neutropenia febril.

La información completa sobre las reacciones adversas de la capecitabina se encuentra en el prospecto de este medicamento.

A continuación se indican las reacciones adversas de grados 3 y 4 de severidad notificadas en pacientes que recibieron capecitabina en combinación con irinotecán y bevacizumab, además de aquellas observadas con la monoterapia con capecitabina o que ocurrieron con mayor frecuencia en comparación con la monoterapia con capecitabina.

Frecuentes, reacciones adversas de grados 3 y 4: neutropenia, trombosis/embolia, hipertensión arterial, isquemia/infarto de miocardio. La información completa sobre las reacciones adversas de la capecitabina y el bevacizumab se encuentra en el prospecto de estos medicamentos.

La hipertensión arterial de grado 3 fue el principal factor de riesgo significativo asociado con la adición de bevacizumab al régimen de tratamiento con irinotecán en bolo/5-FU/FA. Además, con este régimen se observó un ligero aumento en la frecuencia de diarrea y leucopenia de grados 3/4 en comparación con los pacientes que recibieron solo irinotecán en bolo/5-FU/FA sin bevacizumab. Otra información sobre las reacciones adversas de la terapia combinada con bevacizumab se encuentra en el prospecto de este medicamento.

Se han realizado estudios sobre el uso de irinotecán en combinación con 5-FU y FA para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico.

Los datos de seguridad sobre reacciones adversas obtenidos en ensayos clínicos muestran que las reacciones adversas muy frecuentes de grado 3 o 4 según la escala del Instituto Nacional del Cáncer, posiblemente o probablemente relacionadas con el tratamiento, afectan a las siguientes categorías de órganos y sistemas: sangre y sistema linfático, aparato gastrointestinal, piel y tejido subcutáneo.

A continuación se indican las reacciones adversas que posiblemente o probablemente estuvieron relacionadas con el uso de irinotecán y que se observaron en 145 pacientes que recibieron irinotecán en la dosis recomendada de 180 mg/m² en terapia combinada con 5-FU/FA cada dos semanas.

Descripción de reacciones adversas individuales (en terapia combinada)

Diarréa grave se observó en el 13,1 % de los pacientes que siguieron las recomendaciones para el control de la diarrea. En los ciclos de tratamiento evaluables, la diarrea grave se observó en el 3,9 %.

Náuseas y vómitos de grado grave se observaron con menor frecuencia (en el 2,1 % y 2,8 % de los pacientes, respectivamente).

Estreñimiento debido al uso de irinotecán y/o loperamida se observó en el 3,4 % de los pacientes.

Neutropenia se observó en el 82,5 % de los pacientes, de los cuales el grado grave (recuento de neutrófilos <500 células/mm³) se presentó en el 9,8 % de los pacientes. En los ciclos de tratamiento evaluables, el recuento de neutrófilos fue inferior a 1000 células/mm³ en el 67,3 % de los pacientes, incluyendo el 2,7 % con recuento de neutrófilos <500 células/mm³. La recuperación completa de los valores generalmente tardó entre 7 y 8 días.

Neutropenia febril se observó en el 3,4 % de los pacientes (0,9 % de todos los ciclos de tratamiento).

Infecciones se observaron en aproximadamente el 2 % de los pacientes (0,5 % de todos los ciclos de tratamiento) y estuvieron asociadas a neutropenia grave en aproximadamente el 2,1 % de los pacientes (0,5 % de todos los ciclos de tratamiento); en 1 caso esta complicación condujo a desenlace fatal.

Anemia se observó en el 97,2 % de los pacientes (2,1 % con nivel de hemoglobina <8 g/dL).

Trombocitopenia (<100000 células/mm³) se observó en el 32,6 % de los pacientes (21,8 % de todos los ciclos de tratamiento). No se observaron casos de trombocitopenia de grado grave (<50000 células/mm³).

Síndrome colinérgico agudo. Se observó un síndrome colinérgico agudo transitorio de grado grave en el 1,4 % de los pacientes que recibieron terapia combinada.

Asthenia tuvo un curso grave en el 6,2 % de los pacientes que recibieron terapia combinada. No se estableció claramente una relación causal entre este fenómeno y la administración de irinotecán.

Fiebre en ausencia de infección o neutropenia grave concomitante ocurrió en el 6,2 % de los pacientes que recibieron terapia combinada.

Indicadores de laboratorio

Se observó un aumento transitorio (grados 1 y 2 de gravedad) en los niveles séricos de AST, ALT, fosfatasa alcalina o bilirrubina en el 15 %, 11 %, 11 % y 10 % de los pacientes, respectivamente, en ausencia de metástasis hepáticas progresivas. Un aumento transitorio de grado 3 en los niveles de estos parámetros se observó en el 0 %, 0 %, 0 % y 1 % de los pacientes, respectivamente. No se observaron casos de reacción adversa de grado 4.

Muy raramente se han notificado casos de aumento de amilasa y/o lipasa.

Se han notificado casos infrecuentes de hipocaliemia e hiponatremia, cuya aparición estuvo principalmente asociada a diarrea y vómitos.

Otras reacciones adversas notificadas en estudios clínicos con irinotecán en régimen semanal

En estudios clínicos con irinotecán se han notificado las siguientes reacciones adversas relacionadas con el uso del medicamento: dolor, sepsis, trastornos rectales, candidiasis gastrointestinal, hipomagnesemia, erupción cutánea, síntomas cutáneos, alteración de la marcha, confusión mental, cefalea, pérdida de conciencia, sofocos, bradicardia, infecciones del tracto urinario, dolor torácico, aumento de la gamma-glutamil transferasa, hemorragias, síndrome de lisis tumoral, enfermedades cardiovasculares (angina de pecho, paro cardíaco, infarto de miocardio, isquemia miocárdica, trastornos vasculares periféricos, enfermedades vasculares) y fenómenos tromboembólicos (trombosis arterial, accidente cerebrovascular isquémico, alteración del flujo sanguíneo cerebral, trombosis venosa profunda, embolia en extremidad inferior, embolia pulmonar, flebitis trombótica, trombosis y muerte súbita) (ver sección «Precauciones de uso»).

Vigilancia poscomercialización

La frecuencia de aparición de reacciones adversas durante el período de vigilancia poscomercialización es desconocida (no puede determinarse sobre la base de los datos disponibles).

*Por ejemplo, neumonía por Pneumocystis, aspergilosis broncopulmonar, candidiasis sistémica.

**Herpes zóster, gripe, reactivación de la hepatitis B, colitis por citomegalovirus.

***Casos raros de insuficiencia renal, hipotensión arterial o insuficiencia cardiovascular se han observado en pacientes que han sufrido deshidratación como consecuencia de diarrea y/o vómitos o de sepsis.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original para protegerlo de la luz, a una temperatura no superior a 25 ºC, en un lugar inaccesible para los niños. No congelar.

Incompatibilidades.

El medicamento no debe mezclarse con otros productos medicinales, salvo los indicados en la sección «Precauciones de manipulación y eliminación».

Envase.

2 ml (40 mg) o 5 ml (100 mg) en un frasco; 1 frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. HETERO LABS LIMITED.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.

Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.