Iritero

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO Iritero (IRITERO)

Composizione:

Principio attivo: irinotecan;

1 ml di concentrato contiene irinotecan cloridrato triidrato 20 mg;

1 flaconcino di concentrato per soluzione per infusione contiene 40 mg o 100 mg di irinotecan cloridrato triidrato;

Eccipienti: sorbitolo (E 420), acido lattico, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione acquosa di colore giallo chiaro, priva di particelle visibili.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Codice ATC L01CB02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Irinotekan è un derivato semisintetico della camptotecina. È un agente antineoplastico che agisce come inibitore specifico della DNA-topoisomerasi I. Sotto l'azione della carbossil-esterasi, nella maggior parte dei tessuti viene metabolizzato nel composto SN-38, che risulta più attivo nei confronti della topoisomerasi I purificata e più citotossico rispetto all'irinotekan nei confronti di diverse linee cellulari tumorali umane e murine. L'inibizione della DNA-topoisomerasi I da parte dell'irinotekan o del suo metabolita SN-38 provoca danni a singolo filamento del DNA, bloccando così la replicazione del DNA e determinando un effetto citotossico. È stato dimostrato che tale effetto citotossico è dipendente dal tempo ed è specifico per la fase S del ciclo cellulare.

È stato dimostrato che irinotekan e SN-38 in vitro non sono significativamente riconosciuti dalla glicoproteina-P multiresistente e esercitano un'azione citotossica su linee cellulari resistenti a doxorubicina e vinblastina.

Inoltre, irinotekan mostra un ampio spettro di attività antitumorale in vivo nei modelli di tumore del topo (adenocarcinoma del dotto pancreatico P03, adenocarcinoma mammario MA16/C, adenocarcinomi del colon C38 e C51) e nei xenotrapianti di tumori umani (adenocarcinoma del colon Co-4, adenocarcinoma mammario Mx-1, adenocarcinomi gastrici ST-15 e ST-16). Irinotekan è efficace anche contro tumori che esprimono la glicoproteina-P multiresistente (leucemie P388 resistenti a vincristina e doxorubicina).

Oltre all'attività antitumorale, l'effetto farmacologico più rilevante di irinotekan è l'inibizione dell'acetilcolinesterasi.

Pazienti con ridotta attività di UGT1A1

L'UDP-glucuronosiltransferasi 1A1 (UGT1A1) è coinvolta nel metabolismo inattivante di SN-38, il metabolita attivo di irinotekan, con formazione del glucuronide inattivo SN-38G. Il gene UGT1A1 è altamente polimorfico, determinando diverse varianti di intensità metabolica nella popolazione. Una particolare variante del gene UGT1A1 presenta una regione polimorfica nel promotore ed è nota come UGT1A1*28. Tale variante, così come altre alterazioni ereditarie dell'espressione di UGT1A1 (come la sindrome di Gilbert o la sindrome di Crigler-Najjar), è associata a una ridotta attività di questo enzima. I risultati di un'analisi meta mostrano che i pazienti con sindrome di Crigler-Najjar (tipo 1 e 2) o omozigoti per l'allele UGT1A1*28 (sindrome di Gilbert) appartengono a un gruppo a rischio aumentato di tossicità ematologica di grado 3-4 dopo somministrazione di dosi medie o elevate di irinotekan (>150 mg/m²). Non è stata dimostrata alcuna associazione tra genotipo UGT1A1 e insorgenza di diarrea indotta da irinotekan.

Ai pazienti noti come omozigoti per l'allele UGT1A1*28 deve essere somministrata la dose iniziale standard di irinotekan. Tuttavia, tali pazienti devono essere attentamente monitorati per eventuali segni di tossicità ematologica. Nei pazienti che hanno già manifestato tossicità ematologica durante cicli precedenti di trattamento, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose iniziale di irinotekan. L'entità esatta della riduzione della dose iniziale per questo gruppo di pazienti non è stata stabilita. Eventuali ulteriori aggiustamenti posologici devono essere effettuati in base alla tollerabilità del trattamento da parte del paziente (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Modalità di somministrazione e dosaggio»).

Attualmente i dati clinici disponibili sono insufficienti per trarre conclusioni sull'utilità dello screening genotipico dei pazienti per gli alleli UGT1A1.

Farmacocinetica

Assorbimento

Alla fine dell'infusione, con la dose raccomandata di 350 mg/m², la concentrazione plasmatica media massima di irinotekan e di SN-38 è stata rispettivamente di 7,7 µg/ml e 56 ng/ml, mentre i valori medi dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) sono stati rispettivamente di 34 µg•h/ml e 451 ng•h/ml. Una marcata variabilità interindividuale dei parametri farmacocinetici è generalmente osservata per SN-38.

Distribuzione

In uno studio con schemi posologici compresi tra 100 mg/m² e 750 mg/m² somministrati come infusione endovenosa di 30 minuti ogni 3 settimane, è stato dimostrato che il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vss) è di 157 l/m².

In vitro, il legame alle proteine plasmatiche è di circa il 65% per irinotekan e del 95% per il metabolita SN-38.

Biocresformazione

Gli studi di bilancio di massa e di metabolismo con irinotekan marcato con 14C hanno mostrato che oltre il 50% della dose endovenosa somministrata viene escreta in forma invariata, il 33% con le feci principalmente attraverso la bile e il 22% con le urine.

Ciascuno dei due seguenti percorsi metabolici contribuisce alla trasformazione di almeno il 12% della dose:

• idrolisi mediata da carbossil-esterasi con formazione del metabolita attivo SN-38, che viene eliminato principalmente tramite glucuronizzazione con successiva escrezione del coniugato glucuronico attraverso fegato e reni (meno dello 0,5% della dose di irinotekan); il glucuronide di SN-38 può successivamente essere idrolizzato nell'intestino;
• ossidazione mediata dai citocromi P450 3A, che porta alla rottura dell'anello piperidinico esterno con formazione del derivato dell'acido aminopentanoico (APC) e del derivato dell'ammina primaria (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L'irinotekan invariato costituisce la frazione principale del farmaco nel plasma. Seguono, in ordine decrescente di quantità, il derivato APC, SN-38-glucuronide e SN-38. Solo SN-38 esercita un'azione citotossica significativa.

Eliminazione

Dopo somministrazione di irinotekan a dosi comprese tra 100 e 750 mg/m² mediante infusione endovenosa di 30 minuti ogni 3 settimane, si osserva un'eliminazione plasmatica bifasica o trifasica di irinotekan. La clearance plasmatica media è di 15 l/h/m². Il tempo medio di dimezzamento plasmatico della prima fase del modello trifasico è di 12 minuti, della seconda fase di 2,5 ore e della fase terminale di 14,2 ore. SN-38 mostra un profilo di eliminazione bifasico con un tempo medio di dimezzamento terminale di 13,8 ore.

La clearance di irinotekan diminuisce di circa il 40% nei pazienti con bilirubinemia (concentrazione di bilirubina totale nel siero da 1,5 a 3 volte superiore al limite superiore della norma - LSN). In questi pazienti, una dose di irinotekan di 200 mg/m² determina un'esposizione plasmatica paragonabile a quella osservata con una dose di 350 mg/m² in pazienti con cancro e funzionalità epatica normale.

Linearità/non linearità

È stato effettuato un'analisi farmacocinetica di popolazione di irinotekan in 148 pazienti con cancro colorettale metastatico trattati con diversi schemi e dosi in studi di fase II. I parametri farmacocinetici stimati mediante un modello a tre compartimenti sono risultati simili a quelli osservati negli studi di fase I. Tutti gli studi hanno mostrato che l'esposizione a irinotekan (CPT-11) e a SN-38 aumenta in modo proporzionale alla dose di CPT-11 somministrata; la farmacocinetica non dipende dal numero di cicli precedenti né dallo schema di somministrazione.

Rapporti farmacocinetica/farmacodinamica

L'intensità degli effetti tossici più marcati di irinotekan (ad esempio leuconeutropenia e diarrea) è correlata all'esposizione (AUC) a irinotekan invariato e al suo metabolita SN-38. Sono state osservate significative correlazioni tra tossicità ematologica (riduzione minima del numero di leucociti e neutrofili) o intensità della diarrea e i valori di AUC di irinotekan e del suo metabolita SN-38 durante la monoterapia.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento del carcinoma colorettale metastatico:

• in combinazione con 5-fluorouracile (5-FU) e acido folinico (AF) in pazienti non precedentemente trattati con chemioterapia per malattia metastatica;
• come monoterapia qualora il trattamento standard con 5-FU si sia dimostrato inefficace.

Il medicinale Iritero, in combinazione con cetuximab, è indicato per il trattamento del carcinoma colorettale metastatico con tipo selvaggio del gene KRAS, che esprime recettori per il fattore di crescita epidermico, in pazienti che non hanno ricevuto in precedenza trattamento per carcinoma metastatico oppure nei quali la terapia citotossica con irinotecan si è dimostrata inefficace.

Il medicinale Iritero, in combinazione con 5-FU, AF e bevacizumab, è indicato come terapia di prima linea in pazienti con carcinoma metastatico del colon o del retto.

Il medicinale Iritero, in combinazione con capecitabina (con o senza aggiunta di bevacizumab), è indicato come terapia di prima linea in pazienti con carcinoma colorettale metastatico.

Controindicazioni.

• Malattie infiammatorie croniche intestinali e/o ostruzione intestinale (vedi sezione «Avvertenze speciali»);
• anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità all’irinotecan cloridrato triidrato o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale Iritero;
• livelli ematici di bilirubina superiori a tre volte il limite superiore della norma;
• marcata soppressione dell’ematopoiesi midollare;
• stato generale del paziente > 2 (secondo la classificazione dell’OMS);
• periodo di allattamento al seno;
• somministrazione concomitante con preparati a base di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum);
• vaccini vivi attenuati (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Nel caso di somministrazione concomitante con cetuximab, bevacizumab o capecitabina, vedere ulteriori controindicazioni riportate nel foglio illustrativo dei rispettivi medicinali.

Misure precauzionali speciali.

Nella preparazione e somministrazione del medicinale Iritero occorre prestare attenzione e utilizzare occhiali protettivi, maschera e guanti. Se il concentrato o la soluzione pronta per infusione entra in contatto con la cute, lavare immediatamente e completamente con acqua e sapone. Se il concentrato o la soluzione pronta per infusione entra in contatto con le membrane mucose, risciacquare immediatamente con acqua.

Preparazione della soluzione per infusione endovenosa

LA PREPARAZIONE DELLA SOLUZIONE PER INFUSIONE DEVE ESSERE EFFETTUATA IN CONDIZIONI DI ASEPSI.

Il concentrato per soluzione per infusione deve essere utilizzato immediatamente dopo l’apertura.

In condizioni asettiche, prelevare dal flacone la quantità necessaria di concentrato mediante siringa calibrata e iniettarla in un sacca per infusione da 250 ml o in un flacone contenente soluzione di sodio cloruro 0,9 % o soluzione di glucosio 5 %. La soluzione per infusione deve quindi essere mescolata accuratamente ruotando manualmente il flacone.

Se dopo la diluizione si osserva la formazione di un precipitato nei flaconi, il prodotto deve essere smaltito secondo le procedure standard previste per i citostatici.

Dal punto di vista microbiologico, la soluzione deve essere utilizzata immediatamente. Se non utilizzata immediatamente, l’utente è responsabile delle condizioni e della durata di conservazione della soluzione prima della somministrazione, che non deve comunque superare le 24 ore a una temperatura di 2-8 °C.

Smaltimento

Tutti i materiali utilizzati per la diluizione e la somministrazione del medicinale devono essere smaltiti secondo le procedure standard previste per i farmaci citotossici.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

La somministrazione concomitante è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»)

Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). Riduzione dei livelli plasmatici del metabolita attivo dell’irinotecan, SN-38. In uno studio farmacocinetico di piccole dimensioni (n = 5), in cui è stato somministrato irinotecan a 350 mg/m² in associazione con erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) a 900 mg, si è osservata una riduzione del 42 % dei livelli plasmatici del metabolita attivo SN-38. Di conseguenza, l’uso concomitante di erba di San Giovanni con irinotecan è controindicato.

Vaccini vivi attenuati (ad esempio, vaccino contro la febbre gialla). Rischio di reazione generalizzata ai vaccini, potenzialmente letale. La somministrazione concomitante è controindicata durante il trattamento con irinotecan e per un periodo di 6 mesi dopo l’interruzione della chemioterapia. È possibile somministrare vaccini inattivati o uccisi, tuttavia la risposta a tali vaccini potrebbe essere ridotta.

La somministrazione concomitante non è raccomandata (vedi sezione «Avvertenze speciali»)

La somministrazione concomitante di irinotecan con potenti inibitori o induttori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) può alterare il metabolismo dell’irinotecan e pertanto deve essere evitata (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Farmaci potenti induttori del CYP3A4 e/o del UGT1A1 (ad esempio, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina o apalutamide). Rischio di riduzione dell’esposizione a irinotecan, SN-38 e glucuronide di SN-38 e conseguente riduzione degli effetti farmacodinamici. Diversi studi hanno dimostrato che la somministrazione concomitante di farmaci anticonvulsivanti induttori del CYP3A4 determina una riduzione dell’esposizione a irinotecan, glucuronide di SN-38 e SN-38 e una riduzione degli effetti farmacodinamici. Tali effetti si sono tradotti in una riduzione dell’AUC di SN-38 e SN-38G pari al 50 % o superiore. Oltre all’induzione degli enzimi CYP3A4, un aumento della glucuronizzazione e dell’escrezione biliare potrebbe contribuire alla riduzione dell’esposizione a irinotecan e ai suoi metaboliti. Inoltre, con la somministrazione di fenitoina: rischio di peggioramento delle convulsioni dovuto alla ridotta assorbimento intestinale della fenitoina indotto dai farmaci citotossici.

Potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio, ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi, claritromicina, eritromicina, telitromicina). È stato dimostrato che la somministrazione concomitante di ketoconazolo determina una riduzione dell’AUC del metabolita APC dell’87 % e un aumento dell’AUC del metabolita SN-38 del 109 % rispetto alla somministrazione di irinotecan come monoterapia.

Inibitori del UGT1A1 (ad esempio, atazanavir, ketoconazolo, regorafenib). Esiste il rischio di un aumento dell’esposizione sistemica a SN-38, il metabolita attivo dell’irinotecan. I medici devono tenerne conto qualora non sia possibile evitare l’uso di questa combinazione.

Altri inibitori del CYP3A4 (ad esempio, crizotinib, idelalisib). Rischio di aumento della tossicità dell’irinotecan dovuto alla riduzione del suo metabolismo indotta da crizotinib o idelalisib.

Da usare con cautela

Antagonisti della vitamina K. Maggiore rischio di emorragia e di eventi trombotici nelle malattie neoplastiche. Se indicato un antagonista della vitamina K, è necessario aumentare la frequenza del monitoraggio del rapporto internazionale normalizzato (INR).

Da considerare nella somministrazione concomitante

Immunosoppressori (ad esempio, ciclosporina, tacrolimus). Soppressione immunitaria eccessiva con rischio di linfoproliferazione.

Bloccanti neuromuscolari. Non può essere esclusa un’interazione tra irinotecan e bloccanti neuromuscolari. Poiché l’irinotecan possiede attività anticolinesterasica, farmaci con attività anticolinesterasica possono prolungare l’effetto bloccante neuromuscolare del succinilcolina, mentre possono antagonizzare il blocco neuromuscolare indotto da agenti non depolarizzanti.

Altre combinazioni

5-FU/AF. La somministrazione concomitante di 5-FU/AF in regime combinato non modifica la farmacocinetica dell’irinotecan.

Bevacizumab. I risultati di uno studio specifico sull’interazione tra farmaci hanno dimostrato l’assenza di un’influenza significativa di bevacizumab sulla farmacocinetica dell’irinotecan e del suo metabolita attivo SN-38. Tuttavia, ciò non esclude un eventuale aumento della tossicità dovuto alle proprietà farmacologiche di entrambi i farmaci.

Cetuximab. Non ci sono evidenze che cetuximab influenzi il profilo di sicurezza dell’irinotecan o viceversa.

Farmaci antineoplastici (incluso il flucitosina come profarmaco del 5-FU). Gli effetti collaterali dell’irinotecan, come la mielosoppressione, possono essere potenziati da altri farmaci antineoplastici con un profilo di effetti collaterali simile.

Caratteristiche d'uso.

Considerando la natura e la frequenza delle reazioni avverse, il medicinale Iritero deve essere prescritto nei seguenti casi solo se il beneficio atteso supera il possibile rischio:

• ai pazienti con fattori di rischio, in particolare con stato generale pari a 2 (secondo la scala OMS);
• in rari casi particolari, quando si ritiene che i pazienti difficilmente seguiranno le raccomandazioni per il trattamento delle reazioni avverse (necessità di un trattamento immediato e prolungato della diarrea in combinazione con un elevato apporto di liquidi all'insorgere della diarrea ritardata); per tali pazienti si raccomanda un monitoraggio rigoroso in regime ospedaliero.

Quando l'irinotecan viene utilizzato come monoterapia, viene generalmente somministrato secondo uno schema di dosaggio ogni 3 settimane. Tuttavia, lo schema di somministrazione settimanale può essere utilizzato per i pazienti che potrebbero richiedere un monitoraggio più attento o che sono particolarmente a rischio di neutropenia.

Diarrea ritardata

I pazienti devono essere informati del rischio di diarrea ritardata, che può manifestarsi più di 24 ore dopo la somministrazione del medicinale Iritero e in qualsiasi momento prima del ciclo successivo. Nella monoterapia, la mediana dell'insorgenza del primo episodio di diarrea è stata di 5 giorni dopo la somministrazione del farmaco. I pazienti devono informare immediatamente il medico della frequenza di tali episodi e iniziare il trattamento appropriato.

I pazienti a maggior rischio di sviluppare diarrea includono quelli precedentemente sottoposti a radioterapia addominale o pelvica, pazienti con iperleucocitosi pregressa, pazienti con stato generale grave (stato generale ≥ 2 secondo la classificazione OMS) e pazienti di sesso femminile. Se la diarrea non viene trattata adeguatamente, può diventare potenzialmente letale, specialmente in caso di neutropenia concomitante.

All'insorgenza del primo episodio di diarrea, al paziente deve essere prescritto un frequente apporto di liquidi contenenti elettroliti e deve essere immediatamente avviata una terapia antidiarroica appropriata. Il trattamento antidiarroico deve essere effettuato nel reparto in cui è stato somministrato il medicinale Iritero. Dopo il dimesso dall'ospedale, il paziente deve ricevere farmaci prescritti per poter iniziare il trattamento della diarrea immediatamente dopo la sua comparsa. Inoltre, il paziente deve informare il proprio medico del reparto in cui è stato somministrato il medicinale Iritero.

La terapia antidiarroica raccomandata attualmente prevede l'uso di loperamide ad alte dosi (4 mg alla prima dose, poi 2 mg ogni 2 ore). Questa terapia deve essere continuata per ulteriori 12 ore dopo l'ultimo episodio di diarrea. Lo schema di trattamento non deve essere modificato. La loperamide a queste dosi non deve in alcun caso essere utilizzata per più di 48 ore a causa del rischio di sviluppare un'occlusione intestinale paralitica; tuttavia, il trattamento non deve durare meno di 12 ore.

In caso di diarrea associata a neutropenia grave (numero di neutrofili < 500 cellule/mm³), oltre ai farmaci antidiarroici, vanno prescritti antibiotici a spettro ampio a scopo profilattico.

Oltre alla terapia antibiotica, è necessaria l'ospedalizzazione per il trattamento della diarrea nelle seguenti situazioni:

• diarrea associata a febbre;
• diarrea di grado severo (che richiede reidratazione endovenosa);
• diarrea che persiste per oltre 48 ore nonostante la terapia ad alta dose con loperamide.

La loperamide non deve essere prescritta a scopo profilattico, nemmeno ai pazienti nei quali si è già verificata diarrea ritardata nei cicli precedenti.

Ai pazienti nei quali si è verificata diarrea di grado severo, nei cicli successivi di trattamento si raccomanda una riduzione della dose del medicinale Iritero (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Ematologia

Negli studi clinici, la frequenza di neutropenia di grado 3-4 secondo la scala di valutazione dei criteri generali di tossicità del National Cancer Institute (NCI CTC) è risultata significativamente più elevata nei pazienti precedentemente sottoposti a radioterapia pelvica/addominale rispetto ai pazienti che non avevano ricevuto tale trattamento. I pazienti con livelli iniziali di bilirubina totale sierica ≥ 1 mg/dl avevano anche una probabilità significativamente maggiore di sviluppare neutropenia di grado III-IV rispetto ai pazienti con livelli di bilirubina inferiori a 1 mg/dl.

Durante il trattamento con Iritero si raccomanda un esame emocromocitometrico completo settimanale. I pazienti devono essere informati del rischio di sviluppare neutropenia e dell'importanza della febbre. La neutropenia associata a febbre (temperatura > 38 °C e numero di neutrofili ≤ 1000 cellule/mm³) deve essere trattata urgentemente in regime ospedaliero con antibiotici a spettro ampio somministrati per via endovenosa.

Ai pazienti che hanno avuto gravi reazioni avverse ematologiche, si raccomanda una riduzione della dose alla successiva somministrazione del medicinale Iritero. Nei pazienti con diarrea di grado severo aumenta il rischio di infezioni e di manifestazioni di tossicità ematologica. Tali pazienti devono sottoporsi a un esame emocromocitometrico completo.

Insufficienza epatica

È necessario effettuare esami della funzionalità epatica prima dell'inizio della terapia e prima di ogni ciclo successivo. Ai pazienti con livelli di bilirubina totale sierica da 1,5 a 3 volte superiori al valore massimo normale (VMN), è necessario effettuare un esame emocromocitometrico completo settimanale a causa della riduzione della clearance dell'irinotecan e, di conseguenza, del maggiore rischio di ematotossicità in questo gruppo di pazienti. Il medicinale non deve essere somministrato ai pazienti con livelli di bilirubina superiori a 3 volte il VMN.

Nausea e vomito

Prima di ogni somministrazione del medicinale Iritero si raccomanda un trattamento profilattico con farmaci antiemetici. Nausea e vomito sono stati frequentemente riportati con l'uso di questo farmaco. I pazienti con vomito in combinazione con diarrea ritardata devono essere urgentemente ospedalizzati per un trattamento adeguato.

Sindrome colinergica acuta

In assenza di controindicazioni cliniche (vedi sezione «Reazioni avverse»), in caso di comparsa di sindrome colinergica acuta (diarrea precoce in combinazione con altri sintomi come sudorazione eccessiva, crampi addominali, miosi e ipersalivazione) deve essere somministrato solfato di atropina (0,25 mg per via sottocutanea).

L'insorgenza di questi sintomi, che possono verificarsi durante o immediatamente dopo l'infusione di irinotecan, è correlata all'attività anticolinesterasica della molecola iniziale di irinotecan. Si ritiene che con dosi più elevate di irinotecan la frequenza di tali sintomi aumenti.

Si raccomanda cautela nei pazienti affetti da asma bronchiale. Ai pazienti che hanno avuto una sindrome colinergica acuta e grave si raccomanda la somministrazione profilattica di solfato di atropina prima della successiva somministrazione del medicinale Iritero.

Disturbi del sistema respiratorio

Durante il trattamento con irinotecan, possono verificarsi raramente casi di malattia polmonare interstiziale, caratterizzata dalla formazione di infiltrati polmonari. La malattia polmonare interstiziale può portare a esito fatale. Tra i fattori di rischio potenzialmente associati allo sviluppo della malattia polmonare interstiziale vi sono l'uso di farmaci tossici per i polmoni, la radioterapia e i fattori stimolanti la crescita delle colonie. I pazienti con fattori di rischio noti devono essere attentamente monitorati per la comparsa di sintomi respiratori prima e durante il trattamento con irinotecan.

Extravasazione

Sebbene l'irinotecan non appartenga ai farmaci vescicanti, deve essere somministrato con cautela e il sito di infusione deve essere controllato per segni di infiammazione. In caso di fuoriuscita del farmaco dal vaso, si raccomanda di lavare il sito di infusione e applicare del ghiaccio.

Pazienti anziani

A causa del declino delle funzioni biologiche, in particolare della funzione epatica, si raccomanda cautela nella scelta della dose del medicinale Iritero per questa categoria di pazienti.

Malattie infiammatorie croniche intestinali e/o ostruzione intestinale

I pazienti non devono essere trattati con il medicinale Iritero fino a quando l'ostruzione intestinale non sia stata completamente risolta.

Pazienti con compromissione renale

È stato osservato un aumento dei livelli sierici di creatinina o di azoto ureico nel sangue. Sono stati riportati casi di insufficienza renale acuta. Tali eventi sono generalmente correlati a complicanze infettive o a disidratazione dovuta a nausea, vomito o diarrea. Inoltre, sono stati segnalati casi isolati di alterazione della funzionalità renale dovuti al sindrome da lisi tumorale.

Radioterapia

I pazienti precedentemente sottoposti a radioterapia pelvica/addominale hanno un rischio aumentato di mielosoppressione dopo l'uso di irinotecan. I medici devono esercitare cautela nel trattare pazienti con un'elevata esposizione pregressa alle radiazioni (ad esempio, > 25 % del midollo osseo irradiato e nei 6 settimane precedenti l'inizio del trattamento con irinotecan). Per questo gruppo di pazienti può essere necessaria una modifica della dose (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Disturbi cardiaci

Dopo la somministrazione di irinotecan sono stati osservati casi di ischemia miocardica, soprattutto in pazienti con patologie cardiache preesistenti, altri fattori di rischio noti per le malattie cardiache e in pazienti precedentemente sottoposti a chemioterapia citotossica (vedi sezione «Reazioni avverse»). Pertanto, i pazienti con fattori di rischio noti richiedono un monitoraggio attento. Devono essere adottate misure per ridurre al minimo tutti i fattori di rischio modificabili (fumo, ipertensione arteriosa e iperlipidemia).

Disturbi vascolari

In pazienti con multipli fattori di rischio oltre al tumore primario, l'uso di irinotecan è stato raramente associato a complicanze tromboemboliche (embolia polmonare, trombosi venosa e tromboembolia arteriosa).

Altri fattori

Si deve evitare l'uso di irinotecan in combinazione con potenti inibitori (come il ketoconazolo) o induttori (come la rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, apalutamide) del CYP3A4, poiché tale associazione può alterare il metabolismo dell'irinotecan (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Sono stati osservati casi isolati di insufficienza renale, ipotensione arteriosa o insufficienza vascolare in pazienti che hanno avuto diarrea, vomito o sepsi, con conseguente disidratazione.

Contraccezione in donne in età fertile/uomini

A causa della possibile genotossicità, si raccomanda alle donne in età fertile di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento e per 6 mesi dopo l'ultima dose di irinotecan.

A causa della possibile genotossicità, si raccomanda ai pazienti di sesso maschile con partner femminili in età fertile di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 3 mesi dopo l'ultima dose di irinotecan (vedi sezione «Uso in gravidanza o durante l'allattamento»).

Allattamento

A causa della possibile comparsa di reazioni avverse nei neonati, l'allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con il medicinale Iritero (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o durante l'allattamento»).

Poiché il medicinale contiene sorbitolo, una fonte di fruttosio, non deve essere somministrato a pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio (IEF), a meno che non vi sia un'urgente necessità clinica.

Nei neonati e nei bambini molto piccoli (fino a 2 anni di età) l'IEF potrebbe non essere ancora diagnosticata. I farmaci (contenenti fruttosio) somministrati per via endovenosa possono avere effetti potenzialmente letali in soggetti con IEF e pertanto non devono essere somministrati a tali pazienti, a meno che non vi sia un'assoluta necessità clinica e non vi siano alternative.

Prima della somministrazione di questo medicinale, ogni paziente deve essere sottoposto a un'anamnesi dettagliata riguardo ai sintomi dell'IEF.

Uso in gravidanza o durante l'allattamento.

Contraccezione

A causa della possibile genotossicità, si raccomanda alle donne in età fertile di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento e per 6 mesi dopo l'ultima dose di irinotecan (vedi sezione «Precauzioni particolari»).

A causa della possibile genotossicità, si raccomanda ai pazienti di sesso maschile di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 3 mesi dopo l'ultima dose di irinotecan (vedi sezione «Precauzioni particolari»).

Gravidanza

I dati sull'uso di irinotecan in donne in gravidanza sono limitati. Negli studi sugli animali è stato dimostrato che l'irinotecan ha effetti embriotossici e teratogeni. Considerando i risultati degli studi sugli animali e il meccanismo d'azione dell'irinotecan, il medicinale Iritero non deve essere utilizzato durante la gravidanza, tranne in caso di assoluta necessità.

Le donne in età fertile non devono iniziare il trattamento con irinotecan finché non sia stata esclusa la gravidanza. È necessario evitare la gravidanza se uno dei partner sta assumendo irinotecan.

Allattamento

I dati disponibili sono limitati, ma suggeriscono che irinotecan e i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Pertanto, a causa della possibile comparsa di reazioni avverse nei neonati, l'allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con il medicinale Iritero (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Precauzioni particolari»).

Effetto sulla funzione riproduttiva

Non sono disponibili informazioni sull'effetto dell'irinotecan sulla funzione riproduttiva umana. Negli studi sugli animali sono stati documentati effetti negativi dell'irinotecan sulla funzione riproduttiva della prole. Prima dell'inizio del trattamento con il medicinale Iritero, i pazienti devono essere informati sulla conservazione delle cellule germinali.

Capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari.

Il medicinale ha un effetto moderato sulla capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari. È necessario avvertire i pazienti della possibile comparsa di capogiri o disturbi visivi entro 24 ore dalla somministrazione del medicinale Iritero e raccomandare loro di non guidare veicoli a motore né di lavorare con macchinari in caso di comparsa di tali sintomi.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Il medicinale è indicato solo per il trattamento di adulti. La soluzione per infusione deve essere somministrata per via venosa periferica o centrale.

Dosi raccomandate

Monoterapia (per pazienti precedentemente trattati): la dose raccomandata del medicinale è di 350 mg/m² di superficie corporea, somministrati per infusione endovenosa della durata di 30-90 minuti ogni 3 settimane (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Terapia combinata (per pazienti precedentemente non trattati): l’efficacia e la sicurezza dell’uso del medicinale in combinazione con 5-FU e LV sono state valutate secondo lo schema di dosaggio seguente:

• irinotecan e 5-FU/LV ogni 2 settimane.

La dose raccomandata di irinotecan è di 180 mg/m² di superficie corporea, somministrati per infusione endovenosa della durata di 30-90 minuti una volta ogni 2 settimane, seguita dalla somministrazione per infusione di LV o 5-FU.

Per informazioni sul dosaggio e sulla modalità di somministrazione del cetuximab concomitante, consultare il foglio illustrativo di questo medicinale.

Generalmente si utilizza la stessa dose di irinotecan utilizzata negli ultimi cicli di trattamento con irinotecan. L’irinotecan deve essere somministrato non prima di 1 ora dopo la fine dell’infusione di cetuximab.

Per informazioni sul dosaggio e sull’uso del bevacizumab, vedere il foglio illustrativo del bevacizumab.

Per informazioni sul dosaggio e sull’uso dell’irinotecan in combinazione con capecitabina, vedere le sezioni corrispondenti del foglio illustrativo della capecitabina.

Adattamento del dosaggio

Il medicinale Iritero deve essere somministrato solo dopo un’adeguata risoluzione di tutti gli effetti indesiderati al grado 0 o 1 secondo la scala NCI-CTC (Criteri comuni di valutazione della tossicità del National Cancer Institute) e dopo la completa cessazione della diarrea correlata al trattamento.

All’inizio della successiva somministrazione per infusione, la dose del medicinale Iritero e del 5-FU, se utilizzato, deve essere ridotta in base al grado più grave di effetti indesiderati osservati durante l’infusione precedente. È necessario ritardare l’inizio del trattamento da 1 a 2 settimane per consentire la risoluzione degli effetti indesiderati correlati al trattamento.

In caso di comparsa dei seguenti effetti indesiderati, la dose del medicinale Iritero e/o del 5-FU, se utilizzato, deve essere ridotta del 15-20%:

− tossicità ematologica (neutropenia di grado 4, neutropenia febbrile (neutropenia di grado 3-4 accompagnata da febbre di grado 2-4), trombocitopenia e leucopenia di grado 4);

− tossicità non ematologica di grado 3-4.

Le raccomandazioni per la modifica della dose di cetuximab in combinazione con irinotecan devono essere seguite in conformità con le informazioni riportate nel foglio illustrativo di questo medicinale.

Nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni che ricevono irinotecan e capecitabina, si raccomanda di ridurre la dose di capecitabina a 800 mg/m² di superficie corporea due volte al giorno. Per informazioni sull’adeguamento della dose in caso di terapia combinata, consultare il foglio illustrativo della capecitabina.

Durata del trattamento

Il trattamento con il medicinale Iritero deve proseguire fino alla progressione oggettiva della malattia o fino alla comparsa di segni di tossicità inaccettabile.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica

Monoterapia

• Nei pazienti con stato generale ≤ 2, la dose iniziale del medicinale Iritero deve essere determinata in base al livello di bilirubina ematica (in caso di aumento della bilirubina ematica fino a 3 volte il valore massimo normale). In questi pazienti con iperbilirubinemia e tempo di protrombina superiore del 50%, il clearance dell’irinotecan è ridotto, con conseguente aumento del rischio di tossicità ematologica. Pertanto, in questa categoria di pazienti, i parametri ematici devono essere controllati settimanalmente.
• Per i pazienti con livello di bilirubina ematica fino a 1,5 volte il valore massimo normale, la dose raccomandata del medicinale Iritero è di 350 mg/m² di superficie corporea.
• Per i pazienti con livello di bilirubina ematica da 1,5 a 3 volte il valore massimo normale, la dose raccomandata del medicinale Iritero è di 200 mg/m² di superficie corporea.
• Nei pazienti con livello di bilirubina ematica superiore a 3 volte il valore massimo normale, il medicinale Iritero non deve essere utilizzato (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Informazioni importanti sull’uso»).

Non sono disponibili informazioni sull’uso del medicinale Iritero in combinazione con altri farmaci in pazienti con compromissione epatica.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale

L’uso del medicinale Iritero nei pazienti con compromissione della funzionalità renale non è raccomandato, poiché studi clinici sull’uso del medicinale in questa categoria di pazienti non sono stati condotti (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Pazienti anziani

Non sono stati condotti studi farmacocinetici specifici nei pazienti anziani. Tuttavia, la dose deve essere scelta con attenzione in questa categoria di pazienti, poiché in essi si osserva più frequentemente un calo delle funzioni biologiche. I pazienti di questa fascia d’età richiedono un monitoraggio più intensivo (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Popolazione pediatrica

Il medicinale è indicato solo per il trattamento di adulti.

Sovradosaggio.

Sono stati riportati casi di sovradosaggio potenzialmente letale con dosi del medicinale approssimativamente doppie rispetto alla dose terapeutica raccomandata. Gli effetti indesiderati più rilevanti sono neutropenia grave e diarrea grave. Non esiste un antidoto noto per il trattamento del sovradosaggio da irinotecan. Si deve iniziare un trattamento di supporto intensivo per prevenire la disidratazione causata dalla diarrea e per trattare le complicanze infettive.

Effetti indesiderati.

Studi clinici

I dati sugli effetti indesiderati sono stati accuratamente raccolti durante gli studi sul carcinoma colorettale metastatico; la frequenza di comparsa è riportata di seguito. Quando il medicinale viene utilizzato per indicazioni diverse dal carcinoma colorettale, ci si attende che si verifichino effetti indesiderati simili.

Gli effetti indesiderati dose-limitanti più comuni (≥ 1/10) dell'irinotecano sono la diarrea ritardata (che si verifica più di 24 ore dopo la somministrazione del medicinale) e i disturbi ematici, compresi neutropenia, anemia e trombocitopenia.

La neutropenia rappresenta l'effetto tossico dose-limitante. La neutropenia era di carattere reversibile e non cumulativo; durante la monoterapia o la terapia combinata, il tempo medio per raggiungere il livello minimo di neutrofili era di 8 giorni.

È stato molto spesso osservato un sindrome colinergica acuta transitoria di grado grave. I sintomi principali comprendevano diarrea precoce e altri sintomi vari, come dolore addominale, sudorazione eccessiva, miosi e aumento della salivazione, che si manifestavano durante l'infusione di irinotecano o entro le prime 24 ore successivamente. Tali sintomi scomparivano dopo la somministrazione di atropina (vedere il paragrafo «Istruzioni per l'uso»).

Monoterapia

Gli effetti indesiderati elencati di seguito, considerati possibilmente o probabilmente correlati all'uso di irinotecano, sono stati osservati in 765 pazienti che hanno ricevuto la dose raccomandata di 350 mg/m² come monoterapia. Entro ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità. La frequenza degli effetti indesiderati è classificata come segue: molto frequente (≥ 1/10); frequente (da ≥ 1/100 a < 1/10); non frequente (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata dai dati disponibili).

Descrizione di singole reazioni avverse (in monoterapia)

Diarrea grave si è verificata nel 20% dei pazienti che hanno seguito le raccomandazioni per il controllo della diarrea. Nei cicli di trattamento valutabili, la diarrea grave si è osservata nel 14%. Il tempo medio di insorgenza delle evacuazioni liquide dopo l'infusione di irinotecan era di 5 giorni.

Nausea e vomito sono state gravi in circa il 10% dei pazienti che assumevano farmaci antiemetici.

Stipsi si è verificata in meno del 10% dei pazienti.

Neutropenia si è osservata nel 78,7% dei pazienti, di cui il grado grave (numero di neutrofili <500 cellule/mm³) nel 22,6%. Nei cicli di trattamento valutabili, nel 18% il numero di neutrofili era inferiore a 1000 cellule/mm³, compreso il 7,6% con numero di neutrofili <500 cellule/mm³. Il completo recupero dei valori è avvenuto generalmente entro 22 giorni.

Neutropenia febbrile si è verificata nel 6,2% dei pazienti (1,7% di tutti i cicli di trattamento).

Infezioni si sono verificate in circa il 10,3% dei pazienti (2,5% di tutti i cicli di trattamento) ed erano associate a neutropenia grave in circa il 5,3% dei pazienti (1,1% di tutti i cicli di trattamento); in due casi questa complicanza ha portato a esito fatale.

Anemia è stata riportata in circa il 58,7% dei pazienti (8% con emoglobina <8 g/dL e 0,9% con emoglobina <6,5 g/dL).

Trombocitopenia (<100000 cellule/mm³) si è osservata nel 7,4% dei pazienti (1,8% di tutti i cicli di trattamento), di cui nel 0,9% dei pazienti (0,2% dei cicli di trattamento) il numero di piastrine era ≤50000 cellule/mm³. Nel quasi totale dei pazienti, il recupero dei valori è avvenuto entro 22 giorni.

Sindrome colinergica acuta. Sindrome colinergica acuta transitoria di grado grave si è verificata nel 9% dei pazienti trattati con irinotecan in monoterapia.

Astenia ha avuto decorso grave in meno del 10% dei pazienti trattati con irinotecan in monoterapia. Il rapporto causale tra questo evento e l’uso di irinotecan non è stato chiaramente stabilito.

Febbre in assenza di infezione o neutropenia grave concomitante si è verificata nel 12% dei pazienti trattati con irinotecan in monoterapia.

Parametri di laboratorio

Un lieve o moderato aumento transitorio dei livelli sierici di transaminasi, fosfatasi alcalina o bilirubina è stato osservato rispettivamente nel 9,2%, 8,1% e 1,8% dei pazienti in assenza di metastasi epatiche in progressione. Un lieve o moderato aumento transitorio del livello sierico di creatinina è stato osservato nel 7,3% dei pazienti.

Terapia combinata

Le reazioni avverse descritte in questa sezione sono attribuibili all’irinotecan. Non sono disponibili informazioni sull’impatto di cetuximab sul profilo di sicurezza dell’irinotecan o viceversa. Ulteriori reazioni avverse osservate con l’associazione di irinotecan e cetuximab corrispondevano a quelle attese con l’uso di cetuximab (ad esempio, rash acneiforme nell’88%). Informazioni sulle reazioni avverse dell’associazione di irinotecan e cetuximab sono riportate anche nel foglio illustrativo dei rispettivi medicinali.

Di seguito sono riportate le reazioni avverse osservate in pazienti trattati con capecitabina in combinazione con irinotecan, in aggiunta a quelle osservate con la monoterapia con capecitabina o che si sono verificate con maggiore frequenza rispetto alla monoterapia con capecitabina.

Molto frequenti, tutti i gradi di gravità delle reazioni avverse: trombosi/embolia.

Frequenti, tutti i gradi di gravità delle reazioni avverse: reazioni di ipersensibilità, ischemia/infarto miocardico.

Frequenti, reazioni avverse di grado 3 e 4: neutropenia febbrile.

Informazioni complete sulle reazioni avverse della capecitabina sono riportate nel foglio illustrativo di questo medicinale.

Di seguito sono riportate le reazioni avverse di grado 3 e 4 osservate in pazienti trattati con capecitabina in combinazione con irinotecan e bevacizumab, in aggiunta a quelle osservate con la monoterapia con capecitabina o che si sono verificate con maggiore frequenza rispetto alla monoterapia con capecitabina.

Frequenti, reazioni avverse di grado 3 e 4: neutropenia, trombosi/embolia, ipertensione arteriosa, ischemia/infarto miocardico. Informazioni complete sulle reazioni avverse della capecitabina e del bevacizumab sono riportate nel foglio illustrativo di questi medicinali.

L’ipertensione arteriosa di grado 3 è stato il principale fattore di rischio significativo associato all’aggiunta di bevacizumab allo schema di trattamento con irinotecan in bolo/5-FU/FA. Con l’uso di questo schema si è osservato anche un lieve aumento della frequenza di diarrea e leucopenia di grado 3/4 rispetto ai pazienti trattati solo con irinotecan in bolo/5-FU/FA senza bevacizumab. Altre informazioni sulle reazioni avverse della terapia combinata con bevacizumab sono riportate nel foglio illustrativo di questo medicinale.

Sono stati condotti studi sull’uso di irinotecan in combinazione con 5-FU e FA per il trattamento del carcinoma colorettale metastatico.

I dati di sicurezza sulle reazioni avverse ottenuti negli studi clinici mostrano che sono molto frequenti reazioni avverse di grado 3 o 4 secondo la scala del National Cancer Institute, possibili o probabili correlate al trattamento, a carico delle seguenti classi di sistemi e organi: eme e sistema linfatico, tratto gastrointestinale, cute e tessuto sottocutaneo.

Di seguito sono riportate le reazioni avverse che possibilmente o probabilmente erano correlate all’uso di irinotecan e che sono state osservate in 145 pazienti trattati con irinotecan alla dose raccomandata di 180 mg/m² in terapia combinata con 5-FU/FA ogni 2 settimane.

Descrizione di singole reazioni avverse (con terapia combinata)

Diarrea grave si è verificata nel 13,1% dei pazienti che hanno seguito le raccomandazioni per il controllo della diarrea. Nei cicli di terapia valutabili, la diarrea grave si è verificata nel 3,9%.

Nausea e vomito di grado grave si sono verificati con frequenza inferiore (rispettivamente nel 2,1% e nel 2,8% dei pazienti).

Stitichezza dovuta all’uso di irinotecan e/o loperamide si è verificata nel 3,4% dei pazienti.

Neutropenia si è verificata nell’82,5% dei pazienti, di cui il 9,8% ha presentato forme gravi (numero di neutrofili <500 cellule/mm³). Nei cicli di terapia valutabili, il numero di neutrofili è stato inferiore a 1000 cellule/mm³ nel 67,3% dei pazienti, compreso il 2,7% con numero di neutrofili <500 cellule/mm³. Il completo recupero dei valori richiedeva solitamente da 7 a 8 giorni.

Neutropenia febbrile si è verificata nel 3,4% dei pazienti (0,9% di tutti i cicli di terapia).

Infezioni si sono verificate in circa il 2% dei pazienti (0,5% di tutti i cicli di terapia) ed erano associate a neutropenia grave in circa il 2,1% dei pazienti (0,5% di tutti i cicli di terapia); in 1 caso questa complicanza ha portato a esito letale.

Anemia si è verificata nel 97,2% dei pazienti (2,1% con livello di emoglobina <8 g/dL).

Trombocitopenia (<100000 cellule/mm³) si è verificata nel 32,6% dei pazienti (21,8% di tutti i cicli di terapia). Non sono stati osservati casi di trombocitopenia di grado grave (<50000 cellule/mm³).

Sindrome colinergica acuta. Sindrome colinergica acuta transitoria di grado grave si è verificata nell’1,4% dei pazienti sottoposti a terapia combinata.

Astenia ha avuto decorso grave nel 6,2% dei pazienti sottoposti a terapia combinata. La relazione causale tra questo evento e l’uso di irinotecan non è stata chiaramente stabilita.

Febbre in assenza di infezione o neutropenia grave concomitante si è verificata nel 6,2% dei pazienti sottoposti a terapia combinata.

Parametri di laboratorio

Un aumento transitorio (gradi 1 e 2 di gravità) dei livelli sierici di AST, ALT, fosfatasi alcalina o bilirubina si è verificato rispettivamente nel 15%, 11%, 11% e 10% dei pazienti in assenza di metastasi epatiche in progressione. Un aumento transitorio di questi parametri di grado 3 si è verificato rispettivamente nello 0%, 0%, 0% e 1% dei pazienti. Non sono stati osservati casi di reazione avversa di grado 4.

Sono state riportate molto raramente segnalazioni di aumento dei livelli di amilasi e/o lipasi.

Sono stati riportati casi rari di ipokaliemia e iponatriemia, la cui comparsa era principalmente associata a diarrea e vomito.

Altre reazioni avverse riportate negli studi clinici con irinotecan secondo lo schema una volta alla settimana

Negli studi clinici con irinotecan sono state riportate le seguenti reazioni avverse correlate all’uso del farmaco: dolore, sepsi, disturbi del retto, candidiasi gastrointestinale, ipomagnesemia, eruzioni cutanee, sintomi cutanei, disturbi della deambulazione, confusione mentale, cefalea, sincope, vampate, bradicardia, infezioni delle vie urinarie, dolore toracico, aumento della gamma-glutamiltransferasi, emorragie, sindrome da lisi tumorale, malattie cardiovascolari (angina pectoris, arresto cardiaco, infarto miocardico, ischemia miocardica, disturbi dei vasi periferici, malattie vascolari) e fenomeni tromboembolici (trombosi arteriosa, ictus ischemico, alterazioni della circolazione cerebrale, tromboflebite profonda, embolia degli arti inferiori, embolia polmonare, tromboflebite, trombosi e esito letale improvviso) (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Monitoraggio post-commercializzazione

L’incidenza delle reazioni avverse nel periodo post-commercializzazione è sconosciuta (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

*Ad esempio, polmonite da Pneumocystis, aspergillosi broncopolmonare, candidiasi sistemica.

**Herpes zoster, influenza, riattivazione dell'epatite B, colite da citomegalovirus.

***Casi rari di insufficienza renale, ipotensione arteriosa o insufficienza cardiocircolatoria sono stati osservati in pazienti che hanno avuto disidratazione a causa di diarrea e/o vomito o sepsi.

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la commercializzazione del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale al riparo dalla luce, a una temperatura non superiore a 25 ºC, in un luogo inaccessibile ai bambini. Non congelare.

Incompatibilità.

Il medicinale non deve essere mescolato con altri medicinali, ad eccezione di quelli indicati nella sezione «Precauzioni particolari per la conservazione».

Confezione.

2 ml (40 mg) o 5 ml (100 mg) in un flacone; 1 flacone in una confezione di cartone.

Categoria di prescrivibilità. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Gli ABBREVIATI DEL PRODUTTORE / HETERO LABS LIMITED.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.

Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.