Iriterо

INSTRUKCJA dotyczaca stosowania leku Iriterо (IRITERO)

Skład:

substancja czynna: irynotekan;

1 ml roztworu koncentratu zawiera 20 mg irynotekanu chlorowodorku trihydrażu;

1 fiolka z koncentratem do sporządzenia roztworu do infuzji zawiera 40 mg lub 100 mg irynotekanu chlorowodorku trihydrażu;

substancje pomocnicze: sorbitol (E 420), kwas mlekowy, woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Koncentrat do roztworu do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne: lekkożółty wodny roztwór bez widocznych cząstek.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwnowotworowe. Kod ATC L01C E02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Irinotekan jest półsyntetyczną pochodną kamptotecyny. Jest lekiem przeciwnowotworowym działającym jako specyficzny inhibitor topoizomerazy DNA I. Pod wpływem karboksylesterazy w większości tkanek metabolizuje się do związku SN-38, który wykazuje większą aktywność wobec izolowanej topoizomerazy I oraz większą cytotoksyczność w porównaniu z irinotekanem wobec szeregu linii komórkowych nowotworów człowieka i myszy. Hamowanie topoizomerazy DNA I przez irinotekan lub SN-38 prowadzi do uszkodzenia jednej nici DNA, co z kolei blokuje replikację DNA i wywołuje działanie cytotoksyczne. Stwierdzono, że ten efekt cytotoksyczny jest zależny od czasu i specyficzny dla fazy S cyklu komórkowego.

Wykazano, że irinotekan oraz SN-38 in vitro nie są znacząco rozpoznawane przez białko P-glikoproteinę odporności wielolekowej i wykazują działanie cytotoksyczne wobec linii komórkowych opornych na działanie doksorubicyny i winblastyny.

Ponadto irinotekan wykazuje szeroki zakres aktywności przeciwnowotworowej in vivo wobec modeli nowotworów u myszy (adeno- karcynoma przewodu trzustkowego P03, adeno-karcynoma piersi MA16/C, adeno-karcynomy jelita grubego C38 i C51) oraz ksenotransplantatów nowotworów człowieka (adeno-karcynoma jelita grubego Co-4, adeno-karcynoma piersi Mx-1, adeno-karcynomy żołądka ST-15 i ST-16). Irinotekan jest również skuteczny wobec nowotworów wyrażających białko P-glikoproteinę odporności wielolekowej (leukemie oporne na winykrystinę i doksorubicynę P 388).

Oprócz aktywności przeciwnowotworowej najważniejszym efektem farmakologicznym irinotekanu jest hamowanie acetylocholinesterazy.

Pacjenci z obniżoną aktywnością UGT1A1

Urydylo-dwufosforanowy glukuronosylotransferaza 1A1 (UGT1A1) uczestniczy w metabolicznej inaktywacji SN-38, aktywnego metabolitu irinotekanu, z utworzeniem nieaktywnego glukuronidu SN-38 (SN-38G). Gen UGT1A1 charakteryzuje się wysokim polimorfizmem, co powoduje występowanie różnych wariantów intensywności metabolizmu w grupie. Szczególny wariant genu UGT1A1 zawiera polimorficzny obszar w regionie promotorowym, znany jako UGT1A1*28. Ten wariant, jak również inne dziedziczne zaburzenia ekspresji UGT1A1 (takie jak zespół Gilberta lub zespół Criglera-Najjara), są związane z obniżoną aktywnością tego enzymu. Wyniki analizy meta-swiadczą, że pacjenci z zespołem Criglera-Najjara (typ 1 i 2) lub homozygotyczni pod względem allelu UGT1A1*28 (zespół Gilberta) należą do grupy zwiększonych ryzyka wystąpienia toksyczności hematologicznej (stopnia 3 i 4) po podaniu średnich lub wysokich dawek irinotekanu (>150 mg/m²). Związek między genotypem UGT1A1 a występowaniem biegunki spowodowanej działaniem irinotekanu nie został ustalony.

Pacjentom, u których wiadomo, że są homozygotyczni pod względem allelu UGT1A1*28, należy stosować standardową dawkę początkową irinotekanu. Jednak należy obserwować tych pacjentów pod kątem objawów toksyczności hematologicznej. U pacjentów, u których w poprzednich cyklach leczenia wystąpiły objawy toksyczności hematologicznej, należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki początkowej irinotekanu. Dokładna wartość zmniejszenia dawki początkowej dla tej grupy pacjentów nie została ustalona. Wszelkie dalsze zmiany dawkowania należy przeprowadzać z uwzględnieniem tolerancji leczenia przez pacjenta (patrz punkty «Szczególne wskazania stosowania» i «Sposób i dawka stosowania»).

Do tej pory brakuje wystarczających danych klinicznych, aby wyciągnąć wnioski dotyczące celowości genotypowania pacjentów pod kątem alleli UGT1A1.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Na końcu infuzji przy zalecanej dawce 350 mg/m² średnie stężenie szczytowe irinotekanu i SN-38 w osoczu wynosiło odpowiednio 7,7 μg/ml i 56 ng/ml, a wartości średniego pola pod krzywą „stężenie-czas” (AUC) wynosiły odpowiednio 34 μg•h/ml i 451 ng•h/ml. Zazwyczaj występuje duża zmienność międzyosobnicza parametrów farmakokinetycznych dla SN-38.

Rozkład

W badaniu z dawkowaniem od 100 mg/m² do 750 mg/m² w formie 30-minutowej dożylnej infuzji co 3 tygodnie wykazano, że objętość rozkładu w stanie stacjonarnym (Vss) wynosi 157 l/m².

In vitro wiązanie z białkami osocza krwi wynosi około 65% dla irinotekanu i 95% dla metabolitu SN-38.

Biotransformacja

Badania bilansu masowego i metabolizmu leku znakowanego 14C wykazały, że więcej niż 50% dożylnej dawki irinotekanu wydala się w niezmienionej formie, 33% – z kałem głównie z żółcią i 22% – z moczem.

Każda z dwóch poniższych ścieżek metabolizmu prowadzi do przekształcenia co najmniej 12% dawki:

• hydroliza pod wpływem karboksylesterazy prowadząca do powstania aktywnego metabolitu SN-38, który wydala się głównie poprzez glukuronidację z późniejszym wydaleniem koniugatu glukuronidowego przez wątrobę i nerki (mniej niż 0,5% dawki irinotekanu); glukuronid SN-38 prawdopodobnie ulega następnie hydrolizie w przewodzie pokarmowym;
• utlenianie przy udziale cytochromów P4503A prowadzi do rozpadu zewnętrznego pierścienia piperydynowego z utworzeniem pochodnej kwasu aminopentanowego (APK) i pochodnej pierwotnego aminu (patrz punkt «Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji»).

Niezmienny irinotekan stanowi główną frakcję leku w osoczu. W dalszej kolejności według malejącej ilości występują pochodna APK, SN-38-glukuronid i SN-38. Tylko SN-38 wywiera istotne działanie cytotoksyczne.

Wydalanie

Po podaniu irinotekanu w dawce 100–750 mg/m² w formie 30-minutowej dożylnej infuzji co 3 tygodnie obserwuje się dwu- lub trójfazową eliminację plazmatyczną irinotekanu. Średni klirens plazmatyczny wynosił 15 l/h/m². Średni okres półtrwania plazmatycznego pierwszej fazy modelu trójfazowego wynosił 12 minut, drugiej fazy – 2,5 godziny, a okres półtrwania fazy końcowej wynosił 14,2 godziny. SN-38 wykazał dwufazowy profil wydalania ze średnim końcowym okresem półtrwania 13,8 godziny.

Klirens irinotekanu zmniejsza się o prawie 40% u pacjentów z bilirubinemią (stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy od 1,5 do 3 razy wyższe niż górna granica normy (GGN)). U tych pacjentów dawka irinotekanu 200 mg/m² prowadzi do ekspozycji na lek w osoczu porównywalnej z tą przy dawce 350 mg/m² u chorych na nowotwór z normalnymi parametrami funkcji wątroby.

Liniowość/nieliniowość

Analiza populacyjna farmakokinetyki irinotekanu została przeprowadzona u 148 pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego, którzy otrzymywali leczenie według różnych schematów i w różnych dawkach w badaniach fazy II. Parametry farmakokinetyczne oszacowane za pomocą modelu trójfazowego były podobne do tych obserwowanych w badaniach fazy I. Wszystkie badania wykazały, że ekspozycja na irinotekan (CPT-11) i SN-38 wzrasta proporcjonalnie do dawki podanego CPT-11; ich farmakokinetyka nie zależy od liczby poprzednich cykli ani od harmonogramu podawania.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Intensywność najbardziej nasilonych efektów toksycznych irinotekanu (np. leukopenia i biegunka) jest związana z wpływem (AUC) niezmienionego irinotekanu i jego metabolitu SN-38. Obserwowano istotne korelacje między toksycznością hematologiczną (zmniejszenie liczby leukocytów i neutrofili do minimum) lub nasileniem biegunki a wartościami AUC irinotekanu i jego metabolitu SN-38 w monoterapii.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie rozsianego raka jelita grubego:

• w połączeniu z 5-fluorouracylem (5-FU) i kwasem folinowym (KF) u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii w leczeniu choroby rozsianej;
• jako monoterapia, gdy ustalony schemat leczenia z zastosowaniem 5-FU okazał się nieskuteczny.

Lek Iritero stosuje się w połączeniu z cetuksymabem w leczeniu przerzutowego raka jelita grubego z typem dzikim genu KRAS, wykazującym ekspresję receptorów czynnika wzrostu naskórkowego, u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia na przerzuty lub u których leczenie cytotoksyczne z zastosowaniem irynotekanu okazało się nieskuteczne.

Lek Iritero stosuje się w połączeniu z 5-FU, KF i bevacyzumabem jako terapię pierwszej linii u pacjentów z przerzutowymi rakiem jelita grubego lub odbytnicy.

Lek Iritero stosuje się w połączeniu z kapacytabinem (z dodatkiem bevacyzumabu lub bez) jako terapię pierwszej linii u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego.

Przeciwwskazania.

• Przewlekłe choroby zapalne jelita i/lub obturacja jelita (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”);
• wcześniejsze wystąpienie ciężkich reakcji nadwrażliwości na irynotekanu chlorowodorek trihydraut lub którykolwiek z substancji pomocniczych w leku Iritero;
• stężenie bilirubiny we krwi przekraczające trzykrotnie górny limit normy;
• nasilone zahamowanie hematopoezy szpiku kostnego;
• stan ogólny pacjenta > 2 (według klasyfikacji WHO);
• okres karmienia piersią;
• jednoczesne stosowanie z preparatami z zioła św. Jana;
• żywe osłabione szczepionki (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”).

W przypadku stosowania w połączeniu z cetuksymabem, bevacyzumabem lub kapacytabinem należy dodatkowo zapoznać się z przeciwwskazaniami podanymi w ulotkach do odpowiednich leków.

Szczególne środki ostrożności.

Podczas przygotowywania i podawania leku Iritero należy zachować ostrożność oraz używać okularów ochronnych, masek i rękawic. W przypadku skontaktowania się stężonego preparatu lub przygotowanego roztworu do wlewu z powierzchnią skóry należy natychmiast dokładnie umyć skórę wodą z mydłem. W przypadku skontaktowania się stężonego preparatu lub przygotowanego roztworu do wlewu z błonami śluzowymi należy je natychmiast przemyć wodą.

Przygotowanie roztworu do wlewów dożylnych

PRZYGOTOWANIE ROZTWORU DO WLEWÓW MUSI BYĆ WYKONANE W WARUNKACH ASEPTYCZNYCH.

Stężony roztwór do wlewu należy użyć natychmiast po otwarciu.

W warunkach aseptycznych, za pomocą kalibrowanego strzykawki, pobiera się odpowiednią ilość stężonego roztworu z fiolki i wprowadza do worka infuzyjnego o pojemności 250 ml lub do fiolki zawierającej 0,9 % roztwór chlorku sodu lub 5 % roztwór glukozy. Następnie roztwór do wlewu należy dokładnie wymieszać, delikatnie obracając fiolkę ręcznie.

Jeśli po rozpuszczeniu stężonego roztworu w fiolkach pojawi się osad, preparat należy zniszczyć zgodnie ze standardowymi procedurami dotyczącymi cytostatyków.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór należy użyć natychmiast. Jeśli lek nie zostanie użyty natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za warunki i czas przechowywania roztworu przed podaniem, jednak czas ten nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze 2-8 ºC.

Zniszczenie

Wszystkie materiały używane do rozcieńczania i podawania leku należy zniszczyć zgodnie ze standardowymi procedurami stosowanymi do leków cytotoksycznych.

Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji.

Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”)

Ziele św. Jana (Hypericum perforatum). Obniżenie stężenia aktywnego metabolitu irynotekanu, SN-38, we krwi. W małym badaniu farmakokinetycznym (n = 5), w którym irynotekan w dawce 350 mg/m² podawano jednocześnie z ziołem św. Jana (Hypericum perforatum) w dawce 900 mg, zaobserwowano obniżenie stężenia aktywnego metabolitu irynotekanu, SN-38, we krwi o 42 %. W związku z tym ziele św. Jana nie powinno być stosowane razem z irynotekanem.

Żywe osłabione szczepionki (np. szczepionka przeciw żółtej gorączce). Ryzyko ogólnoustrojowej reakcji na szczepionki, potencjalnie śmiertelnej. Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane podczas leczenia irynotekanem oraz przez 6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii. Można podawać szczepionki zabite lub niestrawione, jednak odpowiedź na nie może być osłabiona.

Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”)

Jednoczesne stosowanie irynotekanu z silnymi inhibitorami lub induktorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) może zmienić metabolizm irynotekanu, dlatego należy go unikać (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Leki będące silnymi induktorami CYP3A4 i/lub UGT1A1 (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital lub apalutamid). Ryzyko obniżenia wpływu irynotekanu, SN-38 i SN-38-glukuronidu oraz osłabienia efektów farmakodynamicznych. Kilka badań wykazało, że jednoczesne stosowanie leków przeciwpadaczkowych indukujących CYP3A4 prowadzi do obniżenia ekspozycji na irynotekan, glukuronid SN-38 i SN-38 oraz do osłabienia efektów farmakodynamicznych. Działanie takich leków przeciwpadaczkowych objawiało się obniżeniem AUC SN-38 i SN-38G o 50 % lub więcej. Ponadto do obniżenia wpływu irynotekanu i jego metabolitów może przyczyniać się indukcja enzymów CYP3A4, nasilenie glukuronidacji oraz nasilenie wydalania z żółcią. Dodatkowo przy stosowaniu fenytoiny: ryzyko nasilenia napadów padaczkowych z powodu zmniejszonego wchłaniania przewodu pokarmowego spowodowanego przez leki cytotoksyczne.

Silne inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol, inhibitory proteazy, klaritromycyna, erytromycyna, telitromycyna). Stwierdzono, że jednoczesne stosowanie ketokonazolu prowadzi do obniżenia AUC metabolitu APC o 87 %, a AUC metabolitu SN-38 wzrasta o 109 % w porównaniu z monoterapią irynotekanem.

Inhibitory UGT1A1 (np. atazanawir, ketokonazol, regorafenib). Istnieje ryzyko zwiększenia ogólnoustrojowego narażenia na SN-38, aktywny metabolit irynotekanu. Lekarze powinni brać to pod uwagę, jeśli nie można uniknąć stosowania tej kombinacji.

Inne inhibitory CYP3A4 (np. kryzotynib, idelalisib). Ryzyko nasilenia toksyczności irynotekanu z powodu obniżenia jego metabolizmu pod wpływem kryzotynibu lub idelalisibu.

Stosować z ostrożnością

Antagoniści witaminy K. Zwiększony ryzyko krwawień i zdarzeń zakrzepowych w przypadku nowotworów. Jeśli wskazane jest zastosowanie antagonisty witaminy K, konieczne jest częstsze monitorowanie wskaźnika międzynarodowego standardu znormalizowanego (INR).

Należy wziąć pod uwagę jednoczesne stosowanie

Immunosupresyjne leki (np. cyklosporyna, takrolimus). Nadmierne działanie immunosupresyjne z ryzykiem limfoproliferacji.

Blokery nerwowo-mięśniowe. Nie można wykluczyć interakcji między irynotekanem a blokerami nerwowo-mięśnimi. Ponieważ irynotekan wykazuje działanie antycholinesterazowe, leki o działaniu antycholinesterazowym mogą przedłużać działanie blokujące nerwowo-mięśniowe sukcymetyny, a działanie blokujące nerwowo-mięśniowe leków niepolaryzujących mogą być antagonizowane.

Inne kombinacje

5-FU/KF. Jednoczesne stosowanie 5-FU/KF w schemacie połączeniowym nie zmienia farmakokinetyki irynotekanu.

Bevacyzumab. Wyniki specjalnego badania interakcji leków wykazały brak istotnego wpływu bevacyzumabu na farmakokinetykę irynotekanu i jego aktywnego metabolitu SN-38. Jednak nie wyklucza to żadnego nasilenia toksyczności wynikającego z ich właściwości farmakologicznych.

Cetuksymab. Nie ma dowodów, że cetuksymab wpływa na profil bezpieczeństwa irynotekanu lub odwrotnie.

Leki przeciwnowotworowe (w tym flucytozyna jako prolek 5-FU). Działania niepożądane irynotekanu, takie jak mielosupresja, mogą być nasilone przez inne leki przeciwnowotworowe o podobnym profilu działań niepożądanych.

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

Biorąc pod uwagę charakter i częstość działań niepożądanych, lek Iriterо należy stosować tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko w następujących przypadkach:

• pacjentom z czynnikami ryzyka, w szczególności z ogólnym stanem 2 (według skali WHO);
• w niektórych rzadkich przypadkach, gdy uważa się, że pacjenci raczej nie będą przestrzegać zaleceń dotyczących leczenia działań niepożądanych (konieczność natychmiastowego i długotrwałego leczenia biegunki w połączeniu z przyjmowaniem dużej ilości płynów na początku opóźnionej biegunki); takim pacjentom zaleca się staranne monitorowanie w warunkach szpitalnych.

W przypadku stosowania irynotekanu jako monoterapii zwykle podaje się go według schematu dawkowania co 3 tygodnie. Jednak schemat dawkowania raz w tygodniu może być stosowany u pacjentów, którzy mogą wymagać bardziej starannego monitorowania lub u których istnieje szczególne niebezpieczeństwo neutropenii.

Opóźniona biegunka

Pacjenci powinni wiedzieć o ryzyku wystąpienia opóźnionej biegunki, która może pojawić się ponad 24 godziny po podaniu leku Iriterо i w dowolnym czasie przed następnym cyklem. W monoterapii mediana wystąpienia pierwszego epizodu luźnego stolca wynosiła 5 dni od momentu podania leku. Pacjenci powinni natychmiast powiadomić lekarza o częstotliwości takich epizodów i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Do grupy podwyższonego ryzyka rozwoju biegunki należą pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali radioterapię w obszarze jamy brzusznej i miednicy, pacjenci z wcześniejszym hiperleukocytozą, a także chorzy z ogólnym ciężkim stanem (ogólny stan ≥ 2 według klasyfikacji WHO), pacjenci płci żeńskiej. Jeśli biegunki nie będą odpowiednio leczone, mogą one zagrozić życiu, szczególnie w przypadku współistniejącej neutropenii.

W przypadku pierwszego epizodu luźnego stolca pacjentowi należy natychmiast zalecić częste picie płynów zawierających elektrolity i niezwłocznie rozpocząć odpowiednie leczenie przeciwbiegunkowe. Leczenie przeciwbiegunkowe należy prowadzić w oddziale, w którym podano lek Iriterо. Po wypisaniu z szpitala pacjent powinien otrzymać przepisane leki, aby mieć możliwość rozpoczęcia leczenia biegunki bezpośrednio po jej wystąpieniu. Ponadto pacjent powinien powiadomić o wystąpieniu biegunki swojego lekarza z oddziału, w którym podano mu lek Iriterо.

Obecnie zalecane leczenie przeciwbiegunkowe obejmuje stosowanie loperamidu w wysokich dawkach (4 mg na pierwszą dawkę, następnie 2 mg co 2 godziny). Leczenie to należy kontynuować przez kolejne 12 godzin po ostatnim epizodzie luźnego stolca. Schemat leczenia nie podlega modyfikacji. Loperamidu w takich dawkach nie należy stosować dłużej niż 48 godzin ze względu na ryzyko rozwoju niedrożności paralitycznej jelit; jednocześnie leczenie nie powinno trwać krócej niż 12 godzin.

W przypadku biegunki towarzyszącej ciężkiej neutropenii (liczba neutrofili < 500 komórek/mm³), oprócz leków przeciwbiegunkowych, profilaktycznie stosuje się antybiotyki o szerokim spektrum działania.

Oprócz antybiotykoterapii, konieczna jest hospitalizacja w celu leczenia biegunki w następujących sytuacjach:

• biegunka towarzysząca gorączce;
• ciężka biegunka (wymagająca rehydratacji dożylnej);
• biegunka trwająca dłużej niż 48 godzin mimo stosowania wysokich dawek loperamidu.

Loperamidu nie należy przepisywać profilaktycznie, nawet pacjentom, u których opóźniona biegunka występowała w poprzednich cyklach leczenia.

Pacjentom, u których wystąpiła ciężka biegunka, w kolejnych cyklach leczenia zaleca się zmniejszenie dawki leku Iriterо (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Hematologia

W badaniach klinicznych częstość neutropenii stopnia 3–4 według Skali Oceny Ogólnych Kryteriów Toksyczności Narodowego Instytutu Raka (NCI CTC) była znacznie wyższa u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali napromienianie narządów miednicy małej/jamy brzusznej, w porównaniu z pacjentami, którzy nie otrzymywali takiego napromieniania. Pacjenci z początkowym stężeniem całkowitego bilirubiny surowicy krwi 1 mg/dl lub więcej również mieli znacznie większe prawdopodobieństwo wystąpienia neutropenii III–IV stopnia w porównaniu z pacjentami, u których poziom bilirubiny był niższy niż 1 mg/dl.

Podczas leczenia lekiem Iriterо zaleca się przeprowadzanie cootygodniowego morfologii krwi. Pacjentów należy ostrzec o ryzyku rozwoju neutropenii i znaczeniu gorączki. Neutropenię towarzyszącą gorączce (temperatura > 38 °C i liczba neutrofili ≤1000 komórek/mm³) należy pilnie leczyć w warunkach szpitalnych z dożylonym podaniem antybiotyków o szerokim spektrum działania.

Pacjentom, którzy mieli ciężkie działania niepożądane ze strony układu krwiotwórczego, przy kolejnym podaniu leku Iriterо zaleca się zmniejszenie dawki. U pacjentów z ciężką biegunką zwiększa się ryzyko rozwoju infekcji i objawów toksyczności hematologicznej. Takim pacjentom należy przeprowadzać morfologię krwi.

Niewydolność wątroby

Badania funkcji wątroby są konieczne przed rozpoczęciem terapii i przed każdym kolejnym cyklem. Pacjentom z poziomem całkowitej bilirubiny w surowicy krwi 1,5–3 razy wyższym niż WNN należy przeprowadzać pełną morfologię krwi co tydzień ze względu na obniżenie klirensu irynotekanu i tym samym zwiększone ryzyko hematotoksyczności w tej grupie pacjentów. Lek nie może być przepisywany pacjentom, u których poziom bilirubiny przekracza WNN więcej niż 3 razy.

Nudności i wymioty

Przed każdym podaniem leku Iriterо zaleca się profilaktyczne leczenie lekami przeciwwymiotnymi. Podczas stosowania leku często zgłaszano występowanie nudności i wymiotów. Pacjentów z wymiotami w połączeniu z opóźnioną biegunką należy pilnie hospitalizować w celu odpowiedniego leczenia.

Ostry zespół cholinergiczny

W przypadku braku przeciwwskazań klinicznych (patrz sekcja „Działania niepożądane”) w przypadku rozwoju ostrego zespołu cholinergicznego (wczesna biegunka w połączeniu z innymi objawami, takimi jak nadmierne pocenie się, skurcze brzucha, mioza i nadmierne wydzielanie śliny) należy podać siarczan atropiny (0,25 mg podskórnie).

Wystąpienie tych objawów, które mogą być obserwowane podczas lub bezpośrednio po infuzji irynotekanu, wiąże się z aktywnością antycholinesterazową pierwotnej substancji irynotekanu. Przewiduje się, że przy stosowaniu wyższych dawek irynotekanu częstotliwość ich występowania będzie wzrastać.

Należy zachować ostrożność u pacjentów z astmą oskrzelową. Pacjentom, którzy przebyli ostry i ciężki zespół cholinergiczny, zaleca się profilaktyczne stosowanie siarczanu atropiny przed kolejnym podaniem leku Iriterо.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego

Podczas leczenia irynotekanem możliwe są rzadkie przypadki rozwoju choroby śródmiąższowej płuc, objawiającej się powstawaniem infiltratów w płucach. Choroba śródmiąższowa płuc może prowadzić do skutku śmiertelnego. Do czynników ryzyka, które mogą być związane z rozwojem choroby śródmiąższowej płuc, należą stosowanie leków toksycznych dla płuc, radioterapia i czynniki stymulujące wzrost komórek. Pacjentów z istniejącymi czynnikami ryzyka należy starannie monitorować pod kątem wystąpienia objawów ze strony układu oddechowego przed rozpoczęciem i podczas leczenia irynotekanem.

Ekstrawazacja

Chociaż irynotekan nie należy do leków powodujących powstawanie pęcherzy skórnych, należy podawać go ostrożnie i kontrolować stan miejsca infuzji pod kątem oznak zapalenia. W przypadku wycieku leku poza naczynie zaleca się przemyć miejsce infuzji i zastosować zimno.

Pacjenci w podeszłym wieku

Ze względu na obniżone funkcje biologiczne, w szczególności funkcję wątroby, należy zachować ostrożność przy doborze dawki leku Iriterо dla tej grupy pacjentów.

Choroby zapalne przewodu pokarmowego i/lub obturacja jelita

Pacjentów nie należy leczyć lekiem Iriterо do całkowitego usunięcia niedrożności jelita.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Obserwowano wzrost stężenia kreatyniny surowicy krwi lub azotu mocznikowego we krwi. Zanotowano przypadki ostrej niewydolności nerek. Zjawiska te były zazwyczaj związane ze skutkami ubocznymi infekcji lub odwodnieniem organizmu w wyniku nudności, wymiotów lub biegunki. Ponadto zgłaszano pojedyncze przypadki zaburzeń funkcji nerek w wyniku zespołu lizy guza.

Terapia napromienianiem

Pacjenci, którzy wcześniej otrzymali napromienienie narządów miednicy małej/jamy brzusznej, mają zwiększone ryzyko mielosupresji po zastosowaniu irynotekanu. Lekarze powinni zachować ostrożność przy leczeniu pacjentów z dużym wcześniejszym napromienieniem (np. > 25% napromienienia szpiku kostnego i w ciągu 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia irynotekanem). Dla tej grupy pacjentów może być stosowane dostosowanie dawki (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zaburzenia ze strony serca

Po zastosowaniu irynotekanu obserwowano przypadki rozwoju niedokrwienia mięśnia sercowego, głównie u pacjentów z istniejącymi chorobami serca, innymi znanymi czynnikami ryzyka chorób serca oraz u pacjentów, którzy wcześniej otrzymali chemioterapię cytotoksyczną (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W związku z tym pacjenci z znanymi czynnikami ryzyka wymagają starannego monitorowania. Należy podjąć działania mające na celu minimalizację wszystkich czynników ryzyka, które można regulować (palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia).

Zaburzenia ze strony naczyń

U pacjentów z wieloma czynnikami ryzyka oprócz podstawowego nowotworu rzadko stwierdzano powstawanie powikłań tromboembolicznych (zator płucny, zakrzepica żylna i tętnicza tromboembolia) po zastosowaniu irynotekanu.

Inne czynniki

Należy unikać stosowania irynotekanu w połączeniu z silnymi inhibitorami (takimi jak ketoconazol) lub induktorami (takimi jak ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, apalutamid) CYP3A4, ponieważ takie połączenie może zmienić metabolizm irynotekanu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Obserwowano pojedyncze przypadki niewydolności nerek, hipotensji tętniczej lub niewydolności naczyniowej u pacjentów, którzy przebyli biegunkę, wymioty lub sepsę, co doprowadziło do odwodnienia organizmu.

Kontracepcja u kobiet w wieku rozrodczym/mężczyzn

Ze względu na możliwość genotoksyczności kobietom w wieku rozrodczym zaleca się stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych podczas leczenia i przez 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki irynotekanu.

Ze względu na możliwość genotoksyczności należy zalecać pacjentom-mężczyznom z partnerkami w wieku rozrodczym stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych podczas leczenia i przez 3 miesiące po podaniu ostatniej dawki irynotekanu (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Karmienie piersią

Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia lekiem Iriterо (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Ponieważ lek zawiera sorbitol, który jest źródłem fruktozy, nie należy go stosować pacjentom z dziedziczną nietolerancją fruktozy (DNF), chyba że istnieje pilna potrzeba kliniczna.

U niemowląt i dzieci w wieku poniżej 2 lat DNF może jeszcze nie być zdiagnozowana. Leki (zawierające fruktozę) podawane dożylne mogą mieć skutki zagrożone dla życia u osób z DNF, dlatego nie należy ich podawać takim pacjentom, chyba że istnieje ogromna potrzeba kliniczna i brak alternatywy.

Przed podaniem tego leku należy u każdego pacjenta wywiadować szczegółowy wywiad dotyczący objawów DNF.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kontracepcja

Ze względu na możliwość genotoksyczności należy zalecać kobietom w wieku rozrodczym stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych podczas leczenia i przez 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki irynotekanu (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Ze względu na możliwość genotoksyczności należy zalecać pacjentom-mężczyznom stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych podczas leczenia i przez 3 miesiące po ostatniej dawce irynotekanu (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Ciąża

Dane dotyczące stosowania irynotekanu u kobiet w ciąży są ograniczone. W badaniach na zwierzętach wykazano, że irynotekan wykazuje działanie embriotoksyczne i teratogenne. Ze względu na wyniki badań na zwierzętach i mechanizm działania irynotekanu, nie należy stosować leku Iriterо w czasie ciąży, chyba że istnieje pilna potrzeba.

Kobietom w wieku rozrodczym nie należy rozpoczynać leczenia irynotekanem, dopóki nie zostanie wykluczona ciąża. Należy unikać ciąży, jeśli jeden z partnerów stosuje irynotekan.

Karmienie piersią

Dane są ograniczone, ale pozwalają przypuszczać, że irynotekan i jego metabolity wydzielają się w mleku matki. W związku z możliwymi działaniami niepożądanymi u niemowląt karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia lekiem Iriterо (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne wskazania”).

Wpływ na funkcję rozrodczą

Brak informacji dotyczącej wpływu irynotekanu na funkcję rozrodczą człowieka. W badaniach na zwierzętach udokumentowano przypadki negatywnego wpływu irynotekanu na funkcję rozrodczą potomstwa. Przed rozpoczęciem stosowania leku Iriterо należy skonsultować się z pacjentami w sprawie zabezpieczenia gamet.

Wpływ na zdolność do kierowania pojazdami i obsługi mechanizmów.

Lek ma umiarkowany wpływ na zdolność kierowania pojazdami i obsługiwania mechanizmów. Należy uprzedzić pacjentów o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub zaburzeń wzroku w ciągu 24 godzin po podaniu leku Iriterо i zalecić im, aby w przypadku wystąpienia powyższych objawów nie kierowali pojazdami i nie pracowali z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki

Lek jest wskazany wyłącznie dla dorosłych pacjentów. Roztwór do infuzji należy podawać do żyły obwodowej lub centralnej.

Zalecane dawki

Monoterapia (dla pacjentów, którzy wcześniej leczono): zalecana dawka leku to 350 mg/m² powierzchni ciała, podawana w formie dożylnej infuzji trwającej 30–90 minut co 3 tygodnie (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Terapia kombinowana (dla pacjentów, którzy wcześniej nie leczono): skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku w połączeniu z 5-FU i FK oceniano według następującego schematu dawkowania:

• irynotekan i 5-FU/FK co 2 tygodnie.

Zalecana dawka irynotekanu to 180 mg/m² powierzchni ciała, podawana w formie dożylnej infuzji trwającej 30–90 minut raz na 2 tygodnie, z następującą infuzją FK lub 5-FU.

W celu uzyskania informacji dotyczącej dawkowania i sposobu stosowania towarzyszącego cetyksymabu należy odnieść się do instrukcji dołączanej do tego leku.

Zwykle stosuje się taką samą dawkę irynotekanu, jaką stosowano w ostatnich cyklach leczenia irynotekanem. Irinotekan należy podawać nie wcześniej niż 1 godzinę po zakończeniu infuzji cetyksymabu.

Informacje dotyczące dawkowania i stosowania bevacyzumabu zawiera instrukcja dołączana do bevacyzumabu.

Informacje dotyczące dawkowania i stosowania irynotekanu w połączeniu z kapacytabinem zawiera odpowiedni dział instrukcji dołączanej do kapacytabinu.

Korekta dawki

Lek Iriterо należy podawać po pełnym ustąpieniu wszystkich działań niepożądanych do stopnia 0 lub 1 według skali NCI-CTC (ogólne kryteria oceny toksyczności Narodowego Instytutu Onkologii) oraz po całkowitym ustąpieniu leczeniowej biegunki.

Na początku kolejnego cyklu infuzji dawkę leku Iriterо oraz 5-FU, jeśli stosowany, należy zmniejszyć w zależności od nasilenia działań niepożądanych najwyższego stopnia zaobserwowanych podczas poprzedniej infuzji. Należy odłożyć rozpoczęcie leczenia o 1–2 tygodnie w celu ustąpienia powiązanych z leczeniem działań niepożądanych.

W przypadku wystąpienia następujących działań niepożądanych dawkę leku Iriterо oraz/lub 5-FU, jeśli stosowany, należy zmniejszyć o 15–20 %:

− toksyczność hematologiczna (neutropenia stopnia 4, febrilna neutropenia (neutropenia stopnia 3–4 towarzysząca gorączce stopnia 2–4), trombocytopenia i leukopenia stopnia 4);

− toksyczność niehematologiczna stopnia 3–4.

Zalecenia dotyczące zmiany dawki cetyksymabu stosowanego w połączeniu z irynotekanem należy stosować zgodnie z informacjami zawartymi we wkładzie do leku.

Pacjentom w wieku powyżej 65 lat stosującym irynotekan i kapacytabin zaleca się zmniejszenie dawki kapacytabinu do 800 mg/m² powierzchni ciała 2 razy dziennie. W celu uzyskania informacji dotyczącej korekty dawki w przypadku terapii kombinowanej należy odnieść się do instrukcji dołączanej do kapacytabinu.

Czas trwania leczenia

Leczenie lekiem Iriterо należy kontynuować do momentu stwierdzenia obiektywnego postępu choroby lub wystąpienia objawów nieakceptowalnej toksyczności.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Monoterapia

• Pacjentom z wskaźnikiem stanu ogólnego ≤ 2 początkową dawkę leku Iriterо należy ustalać na podstawie poziomu bilirubiny we krwi (przy wzroście poziomu bilirubiny powyżej NUN nie więcej niż 3-krotnie). U tych pacjentów z hiperbilirubinemią i czasem protrombiny dłuższym o 50 % klirens irynotekanu jest obniżony, co zwiększa ryzyko wystąpienia toksyczności hematologicznej. Dlatego u tej grupy pacjentów należy co tydzień kontrolować wyniki morfologii krwi.
• Dla pacjentów z poziomem bilirubiny powyżej NUN nie więcej niż 1,5-krotnie zalecana dawka leku Iriterо wynosi 350 mg/m² powierzchni ciała.
• Dla pacjentów z poziomem bilirubiny powyżej NUN od 1,5 do 3-krotnie zalecana dawka leku Iriterо wynosi 200 mg/m² powierzchni ciała.
• Pacjentom z poziomem bilirubiny powyżej NUN więcej niż 3-krotnie nie należy stosować leku Iriterо (zob. sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Brak informacji dotyczących stosowania leku Iriterо w połączeniu z innymi lekami u pacjentów z uszkodzeniem wątroby.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Nie zaleca się stosowania leku Iriterо pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek, ponieważ nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących stosowania leku u tej grupy pacjentów (zob. sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Pacjenci w wieku starszym

Nie przeprowadzono specjalnych badań farmakokinetycznych z udziałem pacjentów w wieku starszym. Jednakże dawkę należy dobrać z ostrożnością u pacjentów tej grupy, ponieważ u nich częściej obserwuje się obniżenie funkcji biologicznych. Pacjenci tej grupy wiekowej wymagają intensywniejszej obserwacji (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Dzieci

Lek jest wskazany wyłącznie dla dorosłych pacjentów.

Przedawkowanie

Zgłaszano przypadki przedawkowania, które mogły mieć śmiertelny skutek, po podaniu dawek leku około dwukrotnie przekraczających zalecaną dawkę terapeutyczną. Najważniejszymi działaniami niepożądanymi są ciężka neutropenia i ciężka biegunka. Nie istnieje znany antydot na przedawkowanie irynotekanu. Należy rozpocząć intensywne leczenie wspierające w celu zapobiegania odwodnieniu spowodowanemu biegunką oraz leczenia powikłań infekcyjnych.

Niepożądane reakcje.

Badania kliniczne

Dane dotyczące niepożądanych reakcji zostały starannie zebrane w trakcie badań nad rakiem jelita grubego z przerzutami; częstość ich występowania podana jest poniżej. W przypadku stosowania leku w innych wskazaniach niż rak jelita grubego, oczekuje się wystąpienia podobnych niepożądanych reakcji.

Najczęstszymi (≥ 1/10) dawkę ograniczającymi niepożądanymi reakcjami irynotekanu są późna biegunka (występująca ponad 24 godziny po podaniu leku) oraz zaburzenia ze strony układu krwiotwórczego, w tym neutropenia, anemia i trombocytopenia.

Neutropenia stanowi dawkę ograniczający efekt toksyczny. Neutropenia miała charakter odwracalny i nie była kumulatywna; przy monoterapii lub terapii skojarzonej średni czas osiągnięcia minimalnego poziomu neutrofili wynosił 8 dni.

Często obserwowano ciężki, przemijający ostry zespół cholinergiczny. Głównymi objawami były wczesna biegunka oraz inne różne objawy, takie jak ból brzucha, nadmierne pocenie się, miazga i nadmierne wydzielanie śliny, występujące podczas infuzji irynotekanu lub w ciągu pierwszych 24 godzin po infuzji. Objawy te ustępowały po podaniu atropiny (patrz punkt «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania»).

Monoterapia

Poniżej wymienione niepożądane reakcje, uznane za możliwe lub prawdopodobnie związane ze stosowaniem irynotekanu, zaobserwowano u 765 pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę 350 mg/m² w formie monoterapii. W ramach każdej grupy częstości niepożądane reakcje wymieniono w kolejności zmniejszającego się nasilenia. Częstość niepożądanych reakcji sklasyfikowano następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100); niezwykle rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); częstość nieznana (nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych).

Opis poszczególnych działań niepożądanych (przy monoterapii)

Ciężka biegunka występowała u 20 % pacjentów przestrzegających zaleceń dotyczących kontroli biegunki. W cyklach terapii podlegających ocenie ciężka biegunka występowała u 14 %. Średni czas wystąpienia luźnych stolców po podaniu irynotekanu wynosił 5 dni.

Światłowstręt i wymioty występowały w ciężkiej formie u około 10 % pacjentów otrzymujących leki przeciwwymiotne.

Zaparcia występowały u mniej niż 10 % pacjentów.

Neutropenia występowała u 78,7 % pacjentów, w tym ciężki jej przebieg (liczba neutrofili <500 komórek/mm³) obserwowano u 22,6 % pacjentów. W cyklach terapii podlegających ocenie liczba neutrofili była mniejsza niż 1000 komórek/mm³ u 18 % pacjentów, w tym u 7,6 % z liczbą neutrofili <500 komórek/mm³. Pełne odbudowanie wartości zwykle trwało do 22 dni.

Neutropenia gorączkowa występowała u 6,2 % pacjentów (1,7 % wszystkich cykli terapii).

Infekcje występowały u około 10,3 % pacjentów (2,5 % wszystkich cykli terapii) i były związane z ciężką neutropenią u około 5,3 % pacjentów (1,1 % wszystkich cykli terapii); w dwóch przypadkach to powikłanie prowadziło do skutku śmiertelnego.

O anemii zgłaszano u około 58,7 % pacjentów (8 % z poziomem hemoglobiny < 8 g/dl oraz 0,9 % z poziomem hemoglobiny < 6,5 g/dl).

Trombocytopenia (<100000 komórek/mm³) występowała u 7,4 % pacjentów (1,8 % wszystkich cykli terapii), w tym u 0,9 % pacjentów (0,2 % cykli terapii) liczba płytek krwi była na poziomie ≤50000 komórek/mm³. U niemal wszystkich pacjentów odbudowanie wartości trwało do 22 dni.

Ostry zespół cholinergiczny. Przejściowy ostry zespół cholinergiczny w ciężkiej formie występował u 9 % pacjentów stosujących irynotekan jako monoterapię.

Asthenia występowała w ciężkiej formie u mniej niż 10 % pacjentów stosujących irynotekan jako monoterapię. Związek przyczynowo-skutkowy między tym zjawiskiem a zastosowaniem irynotekanu nie został jednoznacznie ustalony.

Gorączka w przypadku braku infekcji lub współistniejącej ciężkiej neutropenii występowała u 12 % pacjentów stosujących irynotekan jako monoterapię.

Wskaźniki laboratoryjne

Niewielkie lub umiarkowane przejściowe podwyższenie stężenia aminotransferaz, fosfatazy alkalicznej lub bilirubiny w surowicy zaobserwowano odpowiednio u 9,2 %, 8,1 % i 1,8 % pacjentów w przypadku braku postępujących przerzutów do wątroby. Niewielkie lub umiarkowane przejściowe podwyższenie stężenia kreatyniny w surowicy obserwowano u 7,3 % pacjentów.

Terapia kombinowana

Działania niepożądane opisane w tej sekcji odnoszą się do irynotekanu. Brak informacji dotyczących wpływu cetuksymabu na profil bezpieczeństwa irynotekanu lub odwrotnie. Dodatkowe działania niepożądane zaobserwowane przy jednoczesnym stosowaniu irynotekanu z cetuksymabem odpowiadały działaniom niepożądanym oczekiwanym przy stosowaniu cetuksymabu (np. wyprysk akniformny 88 %). Informacje dotyczące działań niepożądanych związanych ze współdziałaniem irynotekanu i cetuksymabu znajdują się również w instrukcji do leku dla zastosowania medycznego odpowiednich produktów leczniczych.

Poniżej przedstawiono działania niepożądane zgłaszane u pacjentów stosujących kapacytabinę w połączeniu z irynotekanem, dodatkowo do tych obserwowanych przy monoterapii kapacytabiną lub występujących częściej niż przy monoterapii kapacytabiną.

Bardzo często, wszystkie stopnie ciężkości działań niepożądanych: zakrzepica/embolia.

Często, wszystkie stopnie ciężkości działań niepożądanych: reakcje nadwrażliwości, niedokrwienie/infarkt mięśnia sercowego.

Często, działania niepożądane stopnia 3 i 4: neutropenia gorączkowa.

Pełne informacje dotyczące działań niepożądanych kapacytabiny znajdują się w instrukcji do tego leku dla zastosowania medycznego.

Poniżej przedstawiono działania niepożądane stopnia 3 i 4 ciężkości zgłaszane u pacjentów stosujących kapacytabinę w połączeniu z irynotekanem i bevacyzumabem, dodatkowo do tych obserwowanych przy monoterapii kapacytabiną lub występujących częściej niż przy monoterapii kapacytabiną.

Często, działania niepożądane stopnia 3 i 4: neutropenia, zakrzepica/embolia, nadciśnienie tętnicze, niedokrwienie/infarkt mięśnia sercowego. Pełne informacje dotyczące działań niepożądanych kapacytabiny i bevacyzumabu znajdują się w instrukcji do tych leków dla zastosowania medycznego.

Nadciśnienie tętnicze stopnia 3 było głównym istotnym czynnikiem ryzyka związanym z dodaniem bevacyzumabu do schematu leczenia irynotekanem/5-FU/FA. Ponadto przy stosowaniu tego schematu nieco wzrastała częstość występowania biegunki i leukopenii stopnia 3/4 ciężkości w porównaniu z pacjentami otrzymującymi tylko irynotekan/5-FU/FA bez dodania bevacyzumabu. Inne informacje dotyczące działań niepożądanych terapii kombinowanej z bevacyzumabem znajdują się w instrukcji do tego leku dla zastosowania medycznego.

Przeprowadzono badania kliniczne dotyczące stosowania irynotekanu w połączeniu z 5-FU i FA w leczeniu przerzutowego raka jelita grubego.

Dane dotyczące bezpieczeństwa działań niepożądanych uzyskane w badaniach klinicznych wskazują, że bardzo często występują działania niepożądane stopnia 3 lub 4 według skali Narodowego Instytutu Raka, które możliwe lub prawdopodobnie są związane z terapią, ze strony następujących klas układów narządów: krew i układ limfatyczny, przewód pokarmowy, skóra i tkanka podskórna.

Poniżej przedstawiono działania niepożądane, które możliwe lub prawdopodobnie były związane ze stosowaniem irynotekanu i które zaobserwowano u 145 pacjentów stosujących irynotekan w zalecanej dawce 180 mg/m² w terapii kombinowanej z 5-FU/FA co 2 tygodnie.

Opis poszczególnych działań niepożądanych (przy terapii skojarzonej)

Ciężkie biegunki występowały u 13,1 % pacjentów przestrzegających zaleceń dotyczących kontroli biegunki. W cyklach terapii podlegających ocenie ciężkie biegunki występowały u 3,9 %.

Światłowstręt i wymioty ciężkiego stopnia występowały rzadziej (odpowiednio u 2,1 % i 2,8 % pacjentów).

Zaparcia spowodowane stosowaniem irynotekanu i/lub loperamidu występowały u 3,4 % pacjentów.

Neutropenia występowała u 82,5 % pacjentów, z których ciężki jej przebieg (liczba neutrofili <500 komórek/mm³) występował u 9,8 % pacjentów. W cyklach terapii podlegających ocenie liczba neutrofili była mniejsza niż 1000 komórek/mm³ u 67,3 % pacjentów, w tym u 2,7 % z liczbą neutrofili <500 komórek/mm³. Pełne przywrócenie wskaźników trwało zazwyczaj do 7–8 dni.

Neutropenia gorączkowa występowała u 3,4 % pacjentów (0,9 % wszystkich cykli terapii).

Zakażenia występowały u około 2 % pacjentów (0,5 % wszystkich cykli terapii) i były związane z ciężką neutropenią u około 2,1 % pacjentów (0,5 % wszystkich cykli terapii); w 1 przypadku powikłanie to doprowadziło do skutku śmiertelnego.

Anemia występowała u 97,2 % pacjentów (2,1 % z poziomem hemoglobiny <8 g/dl).

Trombocytopenia (<100000 komórek/mm³) występowała u 32,6 % pacjentów (21,8 % wszystkich cykli terapii). Nie zaobserwowano przypadków trombocytopenii ciężkiego stopnia (<50000 komórek/mm³).

Ostre zaburzenia cholinergiczne. Przejściowe ostre zaburzenia cholinergiczne ciężkiego stopnia występowały u 1,4 % pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną.

Astenia występowała ciężko u 6,2 % pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną. Związek przyczynowo-skutkowy między tym zjawiskiem a stosowaniem irynotekanu nie został jednoznacznie ustalony.

Gorączka w przypadku braku infekcji lub współistniejącej ciężkiej neutropenii występowała u 6,2 % pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną.

Wskaźniki laboratoryjne

Przejściowe podwyższenie (stopień 1 i 2) stężenia w surowicy AST, ALT, fosfatazy alkalicznej lub bilirubiny występowało odpowiednio u 15 %, 11 %, 11 % i 10 % pacjentów w przypadku braku postępujących przerzutów w wątrobie. Przejściowe podwyższenie tych wskaźników do stopnia 3 występowało odpowiednio u 0 %, 0 %, 0 % i 1 % pacjentów. Nie zaobserwowano przypadków działania niepożądanego o stopniu 4.

Bardzo rzadko napływały doniesienia o podwyższeniu stężenia amylazy i/lub lipazy.

Raportowano rzadkie przypadki hipokaliemii i hiponatremii, których pojawienie się było głównie związane z biegunką i wymiotami.

Inne działania niepożądane, o których donoszono w badaniach klinicznych stosowania irynotekanu według schematu 1 raz w tygodniu

W badaniach klinicznych stosowania irynotekanu donoszono o następujących działaniach niepożądanych związanych ze stosowaniem leku: ból, sepsa, zaburzenia ze strony odbytu, kandydoza przewodu pokarmowego, hipomagnezemia, wysypka, objawy ze strony skóry, zaburzenia chodu, dezorientacja, ból głowy, omdlenia, napoty, bradykardia, infekcje dróg moczowych, ból w klatce piersiowej, podwyższenie gammaglutamylotransferazy, krwawienia, zespół lizy guza, choroby układu sercowo-naczyniowego (angina pectoris, zatrzymanie akcji serca, zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego, zaburzenia naczyń obwodowych, choroby naczyniowe) oraz zjawiska tromboemboliczne (tromboza tętnicza, udar niedokrwienny, zaburzenia krążenia mózgowego, głębokie zapalenie żył, zakrzepica kończyny dolnej, zatorowość płucna, zapalenie żył, tromboza i nagły skutek śmiertelny) (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności podczas stosowania”).

Obserwacja po rejestracji

Częstość występowania działań niepożądanych w okresie obserwacji po rejestracji jest nieznana (nie można jej ustalić na podstawie istniejących danych).

*Na przykład: zapalenie płuc wywołane Pneumocystis jirovecii, grzybica oskrzelowo-płucna spowodowana przez Aspergillus, grzybica ogólnoustrojowa.

**Opóźniający się herpes, grypa, reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B, zapalenie jelita grubego spowodowane wirusem cytomegalii.

***Rzadkie przypadki niewydolności nerek, hipotensji tętniczej lub niewydolności serca i naczyń obserwowano u pacjentów, którzy doświadczyli odwodnienia w wyniku biegunki i/lub wymiotów lub sepsy.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Raportowanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego jest ważne. Umożliwia ono kontynuowanie monitorowania stosunku korzyści do ryzyka produktu leczniczego.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać we wkładzie oryginalnym w celu ochrony przed światłem, w temperaturze nie wyższej niż 25 ºC, w miejscu niedostępnym dla dzieci. Nie zamrażać.

Niezgodność.

Nie należy mieszać leku z innymi produktami leczniczymi, z wyjątkiem tych wymienionych w sekcji „Specjalne środki ostrożności”.

Opakowanie.

Po 2 ml (40 mg) lub po 5 ml (100 mg) w fiolce; po 1 fiolce w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. HETERO LABS LIMITED.

Lokalizacja producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.