Иринотекан-виста

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ИРИНОТЕКАН-ВИСТА (IRINOTECAN-VISTA)

Состав:

действующее вещество: иринотекан;

1 мл концентрата содержит 20 мг иринотекана гидрохлорида тригидрата;

вспомогательные вещества: сорбит (Е 420), кислота молочная, натрия гидроксид, кислота соляная разбавленная, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или слегка желтоватый раствор.

Фармакотерапевтическая группа.

Противоопухолевые средства. Иринотекан. Код АТХ L01X X19.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Иринотекан — противоопухолевое средство, полусинтетическое производное камптотецина — алкалоида Camptotheca acuminata, специфический ингибитор топоизомеразы I. Иринотекан и его активный метаболит SN-38 связываются с комплексом «топоизомераза I — ДНК» и препятствуют репликации этих одноцепочечных последовательностей. По результатам последних исследований установлено, что цитотоксичность иринотекана связана с повреждением двухцепочечной ДНК в процессе её синтеза, когда фермент репликации взаимодействует с четвертичным комплексом, образованным топоизомеразой I, ДНК и иринотеканом или SN-38.

Иринотекан является водорастворимым пролекарством липофильного метаболита SN-38. SN-38 образуется из иринотекана под действием карбоксилэстеразы, которая опосредует гидролиз карбонатной связи между камптотецином и дипиперидиновым боковым цепью. Как ингибитор топоизомеразы I, выделенной из линий опухолей человека и грызунов, SN-38 примерно в 1000 раз более активен, чем иринотекан. Анализ цитотоксичности in vitro показывает, что активность SN-38 по сравнению с иринотеканом варьирует от 2 до 2000 раз. Однако показатели площади под кривой соотношения концентрация/время (АUC) в плазме крови для SN-38 составляют 2–8 % от таковых для иринотекана. И иринотекан, и SN-38 существуют в активной лактонной и неактивной гидроксильной аннионной форме. Между этими формами существует рН-зависимое равновесие: кислая рН способствует образованию лактона, а щелочная рН ускоряет образование гидроксильной аннионной формы.

Под действием карбоксилэстеразы в большинстве тканей иринотекан метаболизируется до соединения SN-38, которое более активно в отношении выделенной топоизомеразы I и более цитотоксично по сравнению с иринотеканом в отношении ряда линий опухолевых клеток человека и мышей. Ингибирование ДНК-топоизомеразы I под действием иринотекана или SN-38 приводит к повреждению одной цепи ДНК, что блокирует репликационную вилку и вызывает цитотоксическое действие. Установлено, что такой цитотоксический эффект зависит от времени и является специфичным для S-фазы клеточного цикла.

Было установлено, что иринотекан и SN-38 in vitro в значительной степени не распознаются Р-гликопротеином (мультирезистентным белком) и оказывают цитотоксическое действие на клеточные линии, устойчивые к воздействию доксорубицина и винбластина. Более того, иринотекан обладает широким спектром противоопухолевой активности in vivo против моделей опухолей у мышей (аденокарцинома протока поджелудочной железы Р03, аденокарцинома молочной железы МА16/С, аденокарциномы толстой кишки С38 и С51) и ксенотрансплантатов опухолей человека (аденокарцинома толстой кишки Со-4, аденокарцинома молочной железы Мх-1, аденокарциномы желудка ST-15 и ST-16). Иринотекан также эффективен против опухолей, экспрессирующих Р-гликопротеин мультирезистентного белка (лейкемии Р388, резистентные к винкристину и доксорубицину). Помимо противоопухолевой активности, наиболее значимым фармакологическим действием иринотекана в препарате Иринотекан-Виста является ингибирование активности ацетилхолинэстеразы.

Данные клинических исследований.

• Комбинированная терапия первой линии метастатического колоректального рака.
  • В комбинации с фолиниевой кислотой и 5-фторурацилом.
  • Исследование III фазы было проведено с участием 385 пациентов с метастатическим колоректальным раком, ранее не получавших лечения по поводу этого заболевания. Лечение проводилось по схемам применения исследуемого лекарственного средства «1 раз в 2 недели» (см. раздел «Способ применения и дозы») или «1 раз в неделю». При режиме лечения «1 раз в 2 недели» в 1-й день после введения иринотекана в дозе 180 мг/м² поверхности тела

(1 раз в 2 недели) проводят инфузии фолиниевой кислоты (200 мг/м² поверхности тела внутривенно в течение 2 часов) и 5-ФУ (400 мг/м² поверхности тела внутривенно болюсно, затем ещё 600 мг/м² поверхности тела в течение 22 часов внутривенно в виде инфузии). На 2-й день фолиниевую кислоту и 5-фторурацил вводят в тех же дозах и по той же схеме. При режиме лечения «1 раз в неделю» в течение 6 недель после введения иринотекана в дозе 80 мг/м² поверхности тела проводят инфузии фолиниевой кислоты (500 мг/м² поверхности тела внутривенно в течение 2 часов) и 5-фторурацила (2300 мг/м² поверхности тела в течение 24 часов внутривенно в виде инфузии). В исследовании комбинированной терапии с применением двух описанных выше режимов лечения эффективность иринотекана оценивали у 198 пациентов.

	Комбинированные режимы (n = 198)		«1 раз в неделю» (n = 50)		«1 раз в 2 недели» (n = 148)
	Иринотекан + 5-ФУ/ФК	5-ФУ/ФК	Иринотекан + 5-ФУ/ФК	5-ФУ/ФК	Иринотекан + 5-ФУ/ФК	5-ФУ/ФК
Частота ответа (%)	40,8 *	23,1 *	51,2 *	28,6 *	37,5 *	21,6 *
Значение р	p < 0,001		p = 0,045		p = 0,005
Медиана до прогрессирования (месяцев)	6,7	4,4	7,2	6,5	6,5	3,7
Значение р	p < 0,001		НЗ		p = 0,001
Медиана продолжительности ответа (месяцев)	9,3	8,8	8,9	6,7	9,3	9,5
Значение р	НЗ		p = 0,043		NS
Медиана продолжительности ответа и стабилизации (месяцев)	8,6	6,2	8,3	6,7	8,5	5,6
Значение р	p < 0,001		НЗ		p = 0,003
Медиана неэффективности лечения (месяцев)	5,3	3,8	5,4	5,0	5,1	3,0
Значение р	p = 0,0014		НЗ		p < 0,001
Медиана выживания (месяцев)	16,8	14,0	19,2	14,1	15,6	13,0
Значение р	p = 0,028		НЗ		p = 0,041

НЗ: Незначимо.

*: Согласно анализу, проведенному в группе выполнения требований протокола.

При применении схемы «1 раз в неделю» частота развития диареи тяжелой степени составляла 44,4 % у пациентов, получавших иринотекан, и 25,6 % у пациентов, получавших только 5-ФУ/ФК. Частота развития нейтропении тяжелой степени (количество нейтрофилов менее 500 клеток/мм³) составляла 5,8 % у пациентов, получавших иринотекан, и 2,4 % у пациентов, получавших только 5-ФУ/ФК. Кроме того, медиана до окончательного ухудшения состояния здоровья в группе комбинированных режимов с применением иринотекана была значительно больше, чем в группе лечения только 5-ФУ/ФК (р = 0,046). Качество жизни в этом исследовании III фазы оценивали с помощью опросника EORTC QLQ-C30. Время до окончательного ухудшения в группе лечения иринотеканом было стабильно более длительным. Постепенные изменения показателя Глобального Состояния Здоровья/качества жизни в группе комбинированной терапии с применением иринотекана были немного лучше (хотя и не значимо), что свидетельствует о возможности эффективного лечения иринотеканом в составе комбинированной терапии без ухудшения качества жизни.

• В комбинированной терапии с бевацизумабом.

Оценку применения бевацизумаба в комбинации с иринотеканом/5-ФУ/ФК как лечения первой линии метастатической карциномы толстой или прямой кишки проводили в рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании III фазы с активным контролем (исследование AVF2107g). Добавление бевацизумаба к комбинации иринотекан/5-ФУ/ФК приводило к статистически значимому увеличению общей выживаемости. Клиническая польза, оцениваемая по показателю общей выживаемости, была очевидной во всех заранее определённых подгруппах пациентов, включая группы, выделенные по возрасту, полу, состоянию здоровья, расположению первичной опухоли, количеству поражённых органов и продолжительности метастатического процесса. Результаты оценки эффективности в исследовании AVF2107g приведены в таблице ниже.

	Группа 1 Иринотекан/5-ФУ/ФК + плацебо	Группа 2 Иринотекан/5-ФУ/ФК + Авастин
Количество пациентов	411	402
Общая выживаемость
Медиана (месяцы)	15,6	20,3
95 % доверительный интервал	14,29–16,99	18,46–24,18
Отношение рисковб		0,660
Значение р		0,00004
Выживаемость без прогрессирования
Медиана (месяцы)	6,2	10,6
Отношение рисков		0,54
Значение р		< 0,0001
Общая частота ответа
Частота (%)	34,8	44,8
95 % ДИ	30,2–39,6	39,9–49,8
Значение р		0,0036
Продолжительность ответа
-Медиана (месяцы)	7,1	10,4
25–75 перцентиль (месяцы)	4,7–11,8	6,7–15,0

а - 5 мг/кг каждые 2 недели;

б - по сравнению с контрольной группой.

• В режиме комбинированной терапии с цетуксимабом.

Рандомизированное исследование EMR 62 202-013 с участием 599 пациентов с метастатическим колоректальным раком, ранее не получавших лечения, было проведено с целью сравнения комбинации цетуксимаба и иринотекана с добавлением или без добавления инфузий 5-фторурацила/фолиниевой кислоты (5-ФУ/ФК) (599 пациентов). В группе пациентов, оценивавшихся по статусу гена KRAS, пациенты с опухолями, характеризовавшимися диким типом этого гена, составляли 64 %. Результаты оценки эффективности, полученные в этом исследовании, приведены в таблице ниже.

Переменная/статистические данные	Общее количество пациентов		Группа пациентов с диким типом гена KRAS
	Цетуксимаб + иринотекан + 5-ФУ/ФК (N=599)	Иринотекан + 5-ФУ/ФК (N=559)	Цетуксимаб + иринотекан + 5-ФУ/ФК (N=172)	Иринотекан + 5-ФУ/ФК (N=176)
Частота объективного ответа (пациенты с полным или частичным ответом)
% (95 % ДИ)	46,9 (42,9; 51,0)	38,7 (34,8; 42,8)	59,3 (51,6; 66,7)	43,2 (35,8; 50,9)
Значение р	0,0038		0,0025
Время выживания без прогрессирования заболевания
Соотношение рисков (95 % ДИ)	0,85 (0,726; 0,998)		0,68 (0,501; 0,934)
Значение р	0,0479		0,0167

ДИ — доверительный интервал.

• В комбинированной терапии с капецитабином.

Результаты рандомизированного контролируемого исследования III фазы (CAIRO) подтверждают применение капецитабина в начальной дозе 1000 мг/м2 поверхности тела (в течение каждых 2 недель из 3) в комбинации с иринотеканом в качестве терапии первой линии для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком. 820 пациентов были рандомизированы в группы последовательного лечения (n=410) или комбинированной терапии (n=410). Последовательное лечение включало терапию первой линии (капецитабин в дозе 1250 мг/м2 поверхности тела 2 раза в сутки в течение 14 дней), терапию второй линии (ирино-текан 350 мг/м2 поверхности тела в день 1) и комбинированную терапию третьей линии (капецитабин 1000 мг/м2 поверхности тела 2 раза в сутки в течение 14 дней и оксалиплатин 130 мг/м2 поверхности тела в день 1). Комбинированная терапия включала терапию первой линии (капецитабин в дозе 1000 мг/м2 поверхности тела 2 раза в сутки в течение 14 дней) в сочетании с иринотеканом (250 мг/м2 поверхности тела в день 1) (XELIRI) и терапию второй линии (капецитабин 1000 мг/м2 поверхности тела 2 раза в сутки в течение 14 дней и оксалиплатин 130 мг/м2 поверхности тела в день 1). Все циклы лечения проводились с интервалом в 3 недели. При лечении первой линии медиана выживаемости без прогрессирования у группы пациентов, начавших лечение, составляла 5,8 месяца (95 % ДИ: 5,1–6,2 месяца) при лечении капецитабином в качестве монотерапии и 7,8 месяца (95 % ДИ: 7,0–8,3 месяца) при XELIRI (р = 0,0002). Результаты промежуточного анализа многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования фазы II (AIO KRK 0604) подтверждают возможность применения капецитабина в начальной дозе 800 мг/м2 поверхности тела (в течение каждых 2 недель из 3) в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом в качестве терапии первой линии для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком. 115 пациентов были рандомизированы для лечения комбинацией капецитабина и иринотекана (XELIRI) и бевацизумаба: капецитабин (800 мг/м2 поверхности тела 2 раза в сутки в течение 2 недель с семидневным перерывом), иринотекан (200 мг/м2 поверхности тела в виде инфузии продолжительностью 30 минут в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели) и бевацизумаб (7,5 мг/кг в виде инфузии продолжительностью 30–90 минут в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели); всего 118 пациентов были рандомизированы в группу лечения капецитабином в комбинации с оксалиплатином и бевацизумабом: капецитабин (1000 мг/м2 поверхности тела 2 раза в сутки в течение 2 недель с семидневным перерывом), оксалиплатин (130 мг/м2 поверхности тела в виде двухчасовой инфузии в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели) и бевацизумаб (7,5 мг/кг в виде инфузии продолжительностью 30–90 минут в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели). Выживаемость без прогрессирования через 6 месяцев у группы пациентов, начавших лечение, составляла 80 % в группе лечения XELIRI и бевацизумабом и 74 % — в группе лечения XELOX и бевацизумабом. Общая частота ответа (полный и частичный ответ) составила 45 % (XELOX и бевацизумаб) против 47 % (XELIRI и бевацизумаб).

• Монотерапия в качестве терапии второй линии метастатического колоректального рака. Были проведены клинические исследования II/III фазы с применением схемы дозирования 1 раз в 3 недели для лечения более чем 980 пациентов с метастатическим колоректальным раком, у которых предыдущий курс лечения 5-ФУ оказался неэффективным. Эффективность иринотекана оценивали у 765 пациентов, у которых на момент включения в исследование было документально подтверждено прогрессирование заболевания при применении 5-ФУ.

	III Фаза
	Иринотекан по сравнению с поддерживающей терапией			Иринотекан по сравнению с 5-ФУ
	Ирино-текан n = 183	Поддерживающая терапия n = 90	Значение р	Ирино-текан n = 127	5-ФУ n = 129	Значение р
Выживание без прогрессирования через 6 месяцев (%)	НЗ	НЗ		33,5 *	26,7	p = 0,03
Выживание через 12 месяцев (%)	36,2 *	13,8	p = 0,0001	44,8 *	32,4	p = 0,0351
Медиана выживания (месяцев)	9,2*	6,5	p = 0,0001	10,8*	8,5	p = 0,0351

НЦ: не применимо.

* : Статистически значимое различие.

В исследованиях II фазы с участием 455 пациентов со схемой дозирования 1 раз в 3 недели выживаемость без прогрессирования через 6 месяцев составила 30 %, а медиана выживания — 9 месяцев. Медиана до прогрессирования составила 18 недель. Также были проведены исследования II фазы без сравнения с участием 304 пациентов, которым вводили иринотекан в дозе 125 мг/м² площади тела в виде внутривенных инфузий продолжительностью 90 минут еженедельно в течение 4 недель с последующим периодом отдыха продолжительностью 2 недели. В этих исследованиях медиана до прогрессирования составила 17 недель, а медиана выживания — 10 месяцев. Профиль безопасности, наблюдавшийся у 193 пациентов, получавших лечение по еженедельной схеме с начальной дозой 125 мг/м² площади тела, был сопоставим с показателями, полученными в исследованиях схемы введения иринотекана 1 раз в 3 недели. Медиана развития первого эпизода жидких испражнений составила 11 дней.

• В комбинированной терапии с цетуксимабом после неэффективности цитотоксической терапии с применением иринотекана.

Эффективность применения комбинации цетуксимаба и иринотекана изучали в 2 клинических исследованиях. В общей сложности комбинированную терапию получили 356 пациентов с метастатическим колоректальным раком, экспрессирующим рецепторы к эпидермальному фактору роста, а именно — пациенты, у которых цитотоксическая терапия с применением иринотекана оказалась неэффективной. Минимальный индекс состояния здоровья по Карновскому составлял 60 баллов, однако у большинства пациентов — ≥ 80 баллов.

В рандомизированном исследовании EMR 62 202-007 сравнивали применение комбинированной терапии цетуксимабом и иринотеканом (218 пациентов) с монотерапией цетуксимабом (111 пациентов).

В открытом исследовании IMCL CP02-9923 с одной группой лечения изучали комбинированную терапию (138 пациентов).

Результаты оценки эффективности, полученные в этих исследованиях, приведены в таблице ниже.

Исследование	N	Частота объективного ответа		Частота контроля заболевания		Выживаемость без прогрессирования заболевания, месяцев		Продолжительность общей выживаемости, месяцев
		n (%)	95 % ДИ	n (%)	95 % ДИ	Медиана	95 % ДИ	Медиана	95 % ДИ
Цетуксимаб + иринотекан
EMR 62 202-007	218	50 (22,9)	17,5; 29,1	121 (55,5)	48,6; 62,2	41	2,8; 4,3	8,6	7,6; 9,6
IMCLCP02- 9923	138	21 (15,2)	9,7; 22,3	84 (60,9)	52,2; 69,1	29	2,6; 4,1	8,4	7,2; 10,3
Цетуксимаб
EMR 62 202-007	111	12 (10,8)	5,7; 18,1	36 (32,4)	23,9; 42,0	1,5	1,4; 2,0	6,9	5,6; 9,1

ДИ — доверительный интервал.

1 — частота контроля заболевания (пациенты с полным ответом, частичным ответом или стабильным течением заболевания в течение не менее 6 месяцев).

2 — частота объективного ответа (пациенты с полным или частичным ответом).

По показателям частоты объективного ответа, частоты контроля заболевания и выживаемости без прогрессирования комбинация цетуксимаба и иринотекана является более эффективной, чем монотерапия цетуксимабом. В рандомизированном исследовании не было продемонстрировано влияния на общую выживаемость (отношение рисков 0,91, значение р = 0,48). Фармакокинетика/фармакодинамика.

Выраженность основных проявлений токсичности, возникавших при применении иринотекана (например, лейкопения и диарея), связана с уровнем экспозиции (AUC) действующего вещества и метаболита SN-38. Была установлена значимая корреляция между выраженностью гематологической токсичности (минимальные значения, до которых снижались уровни лейкоцитов и нейтрофилов) или диареи и значениями AUC для иринотекана и метаболита SN-38 при монотерапии.

• Пациенты со сниженной активностью UGT1A1.

Уридиндифосфат-глюкуронилтрансфераза 1А1 (UGT1A1) участвует в метаболической инактивации SN-38 — активного метаболита иринотекана — с образованием неактивного SN-38-глюкуронида (SN-38G). Ген UGT1A1 характеризуется высоким полиморфизмом, что обеспечивает наличие различных вариантов интенсивности метаболизма в группе. Первый особый вариант гена UGT1A1 содержит полиморфный участок в области промотора; этот вариант называется UGT1A1*28. Такой вариант, а также другие наследственные нарушения экспрессии UGT1A1 (такие как синдром Жильбера или синдром Криглера-Найяра) ассоциируются со сниженной активностью этого фермента. Результаты мета-анализа свидетельствуют, что пациенты с синдромом Криглера-Найяра (типы 1 и 2) или гомозиготы по аллелю UGT1A1*28 (синдром Жильбера) входят в группу повышенного риска возникновения гематологической токсичности (степени 3 и 4) после введения средних или высоких доз иринотекана (>150 мг/м2). Взаимосвязь между генотипом UGT1A1 и возникновением диареи под действием иринотекана не установлена.

Пациентам, являющимся известными гомозиготами по аллелю UGT1A1*28, следует применять обычную начальную дозу иринотекана. Вместе с тем за такими пациентами следует наблюдать на предмет проявлений гематологической токсичности. Для пациентов, у которых в ходе предыдущих курсов лечения уже возникали проявления гематологической токсичности, следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы иринотекана. Точная величина снижения начальной дозы у этой группы пациентов не установлена. Любые дальнейшие изменения дозировки следует проводить с учётом переносимости лечения пациентом (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

На данный момент недостаточно клинических данных для вывода о целесообразности генотипирования пациентов по аллелям UGT1A1.

Фармакокинетика.

После внутривенной инфузии у человека концентрация иринотекана в плазме крови снижается мультиэкспоненциально, при этом среднее значение периода полувыведения составляет 6 часов. Среднее значение периода полувыведения SN-38 составляет 10 часов. Средние значения периодов полувыведения лактонной и гидроксильной анионной форм иринотекана и SN-38 подобны значениям для иринотекана и SN-38 в целом, поскольку эти формы находятся в равновесии.

В исследовании I фазы с участием 60 пациентов, получавших иринотекан в дозах от 100 до 750 мг/м2 площади поверхности тела в виде 30-минутной внутривенной инфузии, было показано, что профиль выведения иринотекана имеет двухфазный характер. Средний клиренс иринотекана в плазме крови составил 15 л/ч/м2, а объём распределения в равновесном состоянии (Vss) — 157 л/м2 площади поверхности тела. Средний период полувыведения из плазмы крови в первой фазе трёхфазной модели составил 12 минут, во второй фазе — 2,5 часа, а период полувыведения — 14,2 часа. Выведение SN-38 имеет двухфазный характер, а средняя продолжительность периода полувыведения этого соединения составляет 13,8 часа. В конце инфузии при введении рекомендованной дозы 350 мг/м2 площади поверхности тела средние значения максимальной концентрации в плазме крови составили

7,7 мкг/мл для иринотекана и 56 нг/мл для SN-38, а средние значения площади под фармакокинетической кривой (AUC) составили 34 мкг•ч/мл и 451 нг•ч/мл соответственно. Для SN-38 обычно характерны выраженные индивидуальные изменения фармакокинетических характеристик. Анализ популяционной фармакокинетики иринотекана был проведён в выборке 148 пациентов с метастатическим колоректальным раком. Эти пациенты получали иринотекан в различных дозах и по различным схемам дозирования в исследованиях II фазы. Фармакокинетические параметры, установленные с помощью трёхкамерной модели, были подобны параметрам, полученным в ходе исследований I фазы. Результаты всех исследований свидетельствуют, что экспозиция иринотекана (СРТ-11) и SN-38 возрастает пропорционально дозе СРТ-11. Фармакокинетика этих соединений не зависит от количества предыдущих циклов лечения и схемы дозирования. В диапазоне доз 50–350 мг/м2 площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) для иринотекана увеличивается линейно и дозозависимо; AUC для SN-38 увеличивается медленнее, чем рост дозы. Максимальная концентрация SN-38 достигается через 1 час после окончания 90-минутной инфузии иринотекана. Иринотекан умеренно связывается с белками плазмы крови (30–68 %). SN-38 интенсивно связывается с белками плазмы крови (примерно 95 %). Иринотекан и SN-38 преимущественно связываются с альбумином.

Метаболическая конверсия иринотекана в активный метаболит SN-38 опосредована ферментом карбоксилэстеразой и происходит в печени. Далее SN-38 образует глюкуронидный метаболит путём конъюгации. SN-38-глюкуронид обладает 1/50–1/100 цитотоксической активности SN-38 при анализе на двух линиях клеток in vitro. Распределение иринотекана у человека изучено не полностью. Экскреция иринотекана с мочой составляет 11–20 %, SN-38 — менее 1 %, SN-38-глюкуронида — 3 %. Кумулятивная экскреция иринотекана и его метаболитов (SN-38 и SN-38-глюкуронида) с желчью и мочой в течение 48 часов после введения иринотекана колеблется от 25 % (100 мг/м2) до 50 % (300 мг/м2). Исследования баланса массы и метаболизма с применением иринотекана, меченного изотопом 14С, продемонстрировали, что более 50 % введённой внутривенно дозы иринотекана выводится в неизменённом виде, причём 33 % дозы выводится с калом (преимущественно с помощью желчи) и 22 % — с мочой.

Каждый из двух следующих путей метаболизма обеспечивает превращение не менее 12 % дозы:

• гидролиз под действием карбоксилэстеразы с образованием активного метаболита SN-38, который выводится преимущественно за счёт глюкуронизации с последующим выведением глюкуронового конъюгата с помощью печени и почек (менее 0,5 % дозы иринотекана). Предполагается, что SN-38-глюкуронид в дальнейшем подвергается гидролизу в кишечном тракте;
• окисление с помощью цитохромов P450 3A приводит к разрыву внешнего пиперидинового кольца с образованием производного аминопентановой кислоты и производного первичного амина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Фармакокинетика в отдельных популяциях.

Пожилые лица. Исследования не выявили различий фармакокинетики иринотекана, SN-38 и SN-38-глюкуронида у пожилых лиц и лиц в возрасте до 65 лет. Конечный период полураспада иринотекана у лиц в возрасте до 65 лет составил 5,5 часа, а у лиц в возрасте старше 65 лет — 6 часов. AUC0-24 для SN-38 у пациентов старше 65 лет была на 11 % выше, чем у пациентов моложе возраста. Эта разница не была статистически достоверной. Пол. Фармакокинетика иринотекана не зависит от пола.

Раса. Особенности фармакокинетики иринотекана у пациентов различных рас не изучались. Печеночная недостаточность. Клиренс иринотекана снижается у пациентов с нарушениями функций печени, при этом концентрации SN-38 возрастают. Выраженность этого эффекта зависит от степени нарушений функций печени, определённой путём оценки концентраций общего билирубина и трансаминаз в сыворотке крови.

У пациентов с уровнем билирубина выше верхней границы нормы в 1,5–3 раза клиренс иринотекана снижается на 40 %. У пациентов этой группы введение 200 мг/м2 площади поверхности тела иринотекана приводит к такой же экспозиции лекарственного средства в плазме крови, как и при введении 350 мг/м2 площади поверхности тела иринотекана пациентам с нормальными показателями функции печени.

Почечная недостаточность. Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику иринотекана не изучалось.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение пациентов с распространённым колоректальным раком:

• в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) и фолиниевой кислотой (ФК) пациентам, которые ранее не получали химиотерапию для лечения распространённого заболевания;
• монотерапия для пациентов, у которых лечение с применением 5-фторурацила оказалось неэффективным.

Иринотекан в комбинации с цетуксимабом показан для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком с диким типом гена KRAS, сопровождающимся повышенной экспрессией рецептора эпидермального фактора роста (РЭФР), которые ранее не получали химиотерапию или после неэффективной цитотоксической терапии, включавшей иринотекан.

Иринотекан в комбинации с 5-фторурацилом, фолиниевой кислотой и бевацизумабом показан для лечения метастатической карциномы толстой и прямой кишки в качестве терапии первой линии.

Иринотекан в комбинации с капецитабином (с добавлением бевацизумаба или без него) применяется в качестве терапии первой линии у пациентов с метастатическим колоректальным раком.

Противопоказания.

• Хронические воспалительные заболевания кишечника и/или обструкция кишечника (см. раздел «Особенности применения»);
• повышенная чувствительность к иринотекану гидрохлориду или к другим компонентам лекарственного средства;
• период грудного вскармливания;
• гипербилирубинемия (уровень билирубина в крови превышает верхнюю границу нормы в 3 раза);
• выраженное угнетение костномозгового кроветворения;
• общее состояние пациента > 2 (по классификации ВОЗ);
• тяжёлая нейтропения (менее 1,5 × 10⁹/л);
• одновременное применение препаратов зверобоя продырявленного;
• живые аттенуированные вакцины.

При комбинированном лечении с цетуксимабом, бевацизумабом или капецитабином — дополнительные противопоказания к применению приведены в инструкциях по медицинскому применению соответствующих лекарственных средств.

Особые меры безопасности.

При приготовлении и введении иринотекана следует соблюдать осторожность и использовать очки, маску и перчатки. Если концентрат или приготовленный раствор для инфузий попал на кожу, его необходимо немедленно тщательно смыть водой с мылом. Если концентрат или приготовленный раствор для инфузий попал на слизистые оболочки, их следует немедленно промыть водой.

Утилизация.

Все материалы, использованные для разведения и введения лекарственного средства, следует уничтожить в соответствии со стандартными процедурами для цитостатиков.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Противопоказано одновременное применение следующих лекарственных средств с Иринотекан-Виста (см. раздел «Противопоказания»).

• Живые аттенуированные вакцины (например, вакцины против жёлтой лихорадки) — из-за риска развития системных заболеваний с возможным летальным исходом (например, инфекций). Этот риск возрастает, если у пациентов уже имеется угнетение иммунной системы, вызванное основным заболеванием. Одновременное применение живых аттенуированных вакцин противопоказано во время лечения иринотеканом и в течение 6 месяцев после окончания химиотерапии. Возможно применение инактивированных вакцин (вакцина полиомиелита), однако ответ на такие вакцины может быть снижен.
• Концентрация активного метаболита SN-38 снижается у пациентов, которые одновременно принимают иринотекан и препараты зверобоя (Hypericum perforatum). В небольшом исследовании фармакокинетики (n = 5), где иринотекан в дозе 350 мг/м² площади тела вводили в комбинации с зверобоем (Hypericum perforatum) в дозе 900 мг, наблюдалось снижение концентрации SN-38, активного метаболита иринотекана, в плазме крови на 42 %. Применение этих лекарственных средств следует прекратить как минимум за 1 неделю до первого цикла терапии иринотеканом и не назначать их во время терапии иринотеканом. Не рекомендуется одновременно применять следующие лекарственные средства с Иринотекан-Виста.

Одновременное применение иринотекана и индукторов/ингибиторов цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) может привести к изменению интенсивности метаболизма иринотекана, поэтому его следует избегать (см. раздел «Особенности применения»).

Сильные индукторы CYP3A4 и/или UGT1A1 (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин или апалутамид).

Другая комбинация.

Антинеопластические средства (включая флуцитозин как пролекарство 5-фторурацила). Побочные эффекты иринотекана (irinotecan), такие как миелосупрессия, могут усиливаться другими противоопухолевыми средствами, имеющими схожий профиль побочных эффектов. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, которые одновременно принимают ингибиторы (например, кетоконазол) или индукторы (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин) метаболизма лекарственных средств через цитохром P450 3A4. Результаты нескольких исследований продемонстрировали, что одновременное применение противосудорожных препаратов-индукторов CYP3A (например, карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин) снижает уровень экспозиции иринотекана, SN-38 и SN-38-глюкуронида и приводит к уменьшению фармакодинамического эффекта. Действие таких противосудорожных лекарственных средств приводило к снижению AUC для SN-38 и SN-38-глюкуронида на 50 % или более. Помимо индукции цитохрома P450 3A, снижение уровня экспозиции иринотекана и его метаболитов может быть обусловлено также усиленной глюкуронизацией и более интенсивным выведением с желчью.

Необходимо с осторожностью назначать лечение антиконвульсантами, не индуцирующими ферменты, по крайней мере за 1 неделю до начала применения иринотекана. Клиренс иринотекана значительно снижен у пациентов, получающих комбинированную терапию кетоконазолом, что приводит к повышению концентрации SN-38. Применение кетоконазола следует прекратить за 1 неделю до начала терапии иринотеканом и не назначать его во время терапии иринотеканом.

Фенитоин — из-за риска обострения судорог вследствие снижения интенсивности всасывания фенитоина в желудочно-кишечном тракте под влиянием цитотоксического лекарственного средства или из-за риска усиления токсичности вследствие увеличения интенсивности метаболического превращения под влиянием фенитоина.

Сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы протеазы, кларитромицин, эритромицин, телитромицин). В результате исследования было установлено, что одновременное применение кетоконазола приводило к снижению AUC метаболита APC на 87 %, а AUC метаболита SN-38 снижалась на 109 % по сравнению с применением иринотекана как монотерапии. Ингибиторы UGT1A1 (например, атазанавир, кетоконазол, регорафениб). Одновременное применение атазанавира сульфата, ингибитора CYP3A4 и UGT1А1, может повышать системную концентрацию SN-38, активного метаболита иринотекана. Врачам следует учитывать эту возможность при одновременном назначении этих двух лекарственных средств.

Другие ингибиторы CYP3A4 (например, кризотиниб, иделалисиб).

Риск увеличения токсичности иринотекана вследствие снижения его метаболизма при одновременном применении с кризотинибом или иделалисибом.

Следующие лекарственные средства следует применять вместе с Иринотекан-Виста с осторожностью. В связи с повышенным риском тромбозов у пациентов с онкологическими заболеваниями часто применяют антикоагулянты. При наличии показаний к назначению антикоагулянтов–антагонистов витамина К необходимо чаще, чем обычно, контролировать показатель МНО (Международное нормализованное отношение). Это связано с узким терапевтическим диапазоном этих лекарственных средств, высокой индивидуальной вариабельностью показателей тромбогенности крови и возможностью взаимодействия пероральных антикоагулянтов и противоопухолевых химиотерапевтических лекарственных средств. Иммунодепрессанты (например, циклоспорин, такролимус) — из-за риска чрезмерного угнетения иммунной системы с риском развития пролиферации лимфоцитов. Блокаторы нейромышечной передачи: нельзя исключить взаимодействие между иринотеканом и блокаторами нервно-мышечной передачи. Поскольку иринотекан обладает антихолинэстеразной активностью, возможно увеличение продолжительности нервно-мышечной блокады при применении суксаметония, а также возможна антагонистическая взаимодействие по отношению к нервно-мышечной передаче при одновременном применении с недеполяризующими миорелаксантами.

Другие комбинации.

Такие побочные эффекты иринотекана, как миелосупрессия и диарея, могут усиливаться другими противоопухолевыми средствами, имеющими схожий профиль токсичности. Применение дексаметазона как противорвотного средства повышает вероятность развития лимфоцитопении, однако значительных оппортунистических инфекций и специфических осложнений, характерных для лимфоцитопении, не возникало.

При применении иринотекана у пациентов с сахарным диабетом или при снижении толерантности к глюкозе отмечали гипергликемию. Возможен развитие гипергликемии у некоторых пациентов вследствие применения дексаметазона как противорвотного средства. Применение слабительных средств во время терапии иринотеканом может ухудшить переносимость лекарственного средства или усугубить тяжесть диареи.

Иринотекан может вызвать развитие вторичной дегидратации вследствие рвоты или диареи, в связи с чем может возникнуть необходимость в отмене диуретиков в период лечения иринотеканом или при выраженной рвоте или диарее.

Взаимодействия, характерные для всех цитотоксических лекарственных средств.

Сведения о влиянии цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана или аналогичном влиянии иринотекана на цетуксимаб отсутствуют.

Бевацизумаб. Результаты специфического исследования взаимодействия между лекарственными средствами не продемонстрировали значительного влияния бевацизумаба на фармакокинетику иринотекана и его активного метаболита SN-38. Однако это не исключает возможного увеличения токсичности вследствие их фармакологических свойств.

5-фторурацил/фолиевая кислота. Одновременное применение 5-ФУ/ФК в составе комбинированной терапии не изменяет фармакокинетику иринотекана.

Особенности применения.

Инфузию иринотекана гидрохлорида следует проводить только в специализированных учреждениях, где проводится цитотоксическая химиотерапия, и только под контролем врача, имеющего опыт применения химиотерапии в онкологии.

С учётом характера и частоты побочных эффектов, иринотекан гидрохлорид следует назначать только в случаях, когда ожидаемая польза превышает возможный риск:

• лечение пациентов с наличием факторов риска, в частности с общим состоянием 2 (по шкале ВОЗ);
• в отдельных случаях, когда пациенты не соблюдают рекомендации по профилактике побочных эффектов (в частности, при необходимости немедленной и продолжительной противодиарейной терапии в сочетании с повышенным приёмом жидкости). Такие пациенты требуют тщательного клинического контроля.

Задержанная диарея.

Пациентам следует сообщить о риске развития задержанной диареи, которая может возникать более чем через 24 часа после введения иринотекана и в любое время до следующего цикла. При лечении в режиме монотерапии медиана времени развития первого эпизода жидких испражнений составляла 5 дней с момента введения препарата. Пациентам необходимо немедленно сообщить врачу о частоте таких эпизодов и начать соответствующее лечение. В группу повышенного риска развития диареи входят пациенты, ранее получавшие лучевую терапию области брюшной полости и таза; пациенты с гиперлейкоцитозом в анамнезе, а также пациенты с тяжёлым общим состоянием (общее состояние > 2 по классификации ВОЗ); женщины. Если диарею не лечить должным образом, она может стать угрожающей для жизни, особенно в случаях, когда диарея сопровождается нейтропенией.

При появлении первого эпизода жидкого стула пациенту необходимо назначить частое питьё жидкости, содержащей электролиты, и немедленно начать соответствующую противодиарейную терапию.

Рекомендуемая противодиарейная терапия включает лоперамид в высоких дозах (4 мг при первом приёме, затем по 2 мг каждые 2 часа). Эту терапию следует продолжать ещё в течение 12 часов после последнего эпизода жидкого стула, но не более 48 часов из-за риска паралитической кишечной непроходимости. Схема лечения не подлежит модификации. После выписки из больницы пациент должен получить назначенные лекарственные средства, чтобы иметь возможность начать лечение диареи сразу после её возникновения. Кроме того, пациенты должны сообщить о возникновении диареи своему лечащему врачу из отделения, где пациенту вводили Иринотекан-Висту.

При диарее, сопровождающейся нейтропенией (количество нейтрофилов менее 0,5×10⁹/л), помимо противодиарейных препаратов, профилактически следует назначать антибиотики широкого спектра действия.

Кроме случаев применения антибиотикотерапии, необходима госпитализация для лечения диареи в таких ситуациях: диарея, сопровождающаяся лихорадкой; тяжёлая диарея (требующая внутривенной гидратации); диарея, продолжающаяся более 48 часов, несмотря на высокодозовую терапию лоперамидом.

Лоперамид не следует назначать в профилактических целях, даже пациентам, у которых поздняя диарея уже имела место в предыдущих циклах лечения. Пациентам, у которых отмечалась тяжёлая диарея, в последующих циклах лечения рекомендуется уменьшить дозу иринотекана. Рекомендуемая доза препарата — 125 мг/м², которую вводят внутривенно капельно в течение 90 минут 1 раз в неделю в течение 4 недель, после чего следует сделать перерыв на 2 недели.

У пациентов с тяжёлой диареей повышен риск развития инфекционных заболеваний и токсического воздействия на кроветворную систему. Таким пациентам рекомендуется регулярно проводить общий анализ крови.

Расстройства со стороны кроветворной системы.

В клинических исследованиях частота нейтропении 3–4 степени по шкале оценки общих критериев токсичности Национального института рака (NCI CTC) была значительно выше у пациентов, ранее получавших облучение органов малого таза/брюшной полости, по сравнению с пациентами, не получавшими такого облучения. Пациенты с исходным уровнем общего сывороточного билирубина 1,0 мг/дл или выше также имели значительно более высокую вероятность развития нейтропении 3–4 степени в течение первого цикла терапии по сравнению с пациентами, у которых уровень билирубина был ниже 1,0 мг/дл. Во время лечения иринотеканом рекомендуется еженедельно проводить общий анализ крови. Нейтропению, сопровождающуюся лихорадкой (температура > 38 °C и количество нейтрофилов < 1×10⁹/л), необходимо срочно лечить в медицинском учреждении с помощью внутривенного введения антибиотиков широкого спектра действия.

Пациентам, у которых наблюдались тяжёлые побочные реакции со стороны кроветворной системы, при последующем введении иринотекана рекомендуется уменьшить дозу (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с тяжёлой диареей повышается риск развития инфекций и проявлений гематологической токсичности. Таким пациентам необходимо проводить клинический анализ крови.

Печеночная недостаточность.

Исследование функции печени следует проводить до начала терапии и перед каждым последующим циклом. Пациентам с концентрацией общего билирубина в сыворотке крови, превышающей верхнюю границу нормы в 1,5–3 раза, необходимо еженедельно проводить общий анализ крови из-за снижения клиренса иринотекана (см. раздел «Фармакокинетика») и, следовательно, повышенного риска гематотоксичности у этой группы пациентов. Иринотекан нельзя назначать пациентам, у которых уровень билирубина превышает верхнюю границу нормы более чем в 3 раза — см. раздел «Противопоказания».

Тошнота и рвота.

Перед каждым введением иринотекана рекомендуется профилактическое лечение противорвотными средствами. При применении иринотекана часто сообщали о возникновении тошноты и рвоты. Пациентов с рвотой в сочетании с задержанной диареей следует срочно госпитализировать для проведения соответствующего лечения.

Острый холинергический синдром.

При отсутствии клинических противопоказаний (см. раздел «Побочные реакции») при развитии острого холинергического синдрома (ранняя диарея в сочетании с различными другими признаками и симптомами, такими как повышенное потоотделение, спазмы в животе, миоз и повышенное слюноотделение) следует подкожно ввести 0,25 мг сульфата атропина. Появление этих симптомов, которые могут наблюдаться во время или сразу после инфузии иринотекана, связывают с антихолинэстеразной активностью исходного соединения иринотекана. Предполагается, что при применении более высоких доз иринотекана частота их возникновения будет возрастать.

Следует соблюдать осторожность у пациентов с бронхиальной астмой. Пациентам, перенёсшим острый и тяжёлый холинергический синдром, рекомендуется профилактическое применение сульфата атропина перед последующим введением иринотекана.

Расстройства со стороны дыхательной системы.

Во время лечения иринотеканом возможны редкие случаи развития интерстициальной болезни лёгких, проявляющейся в виде образования инфильтратов в лёгких. Интерстициальная болезнь лёгких может привести к летальному исходу. Факторы риска развития лёгочных инфильтратов включают применение пневмотоксичных средств, лучевую терапию и колониестимулирующий фактор. При наличии указанных факторов риска следует обеспечить постоянный контроль за симптомами со стороны дыхательной системы до и во время терапии иринотеканом.

Экстравазация.

Хотя иринотекан не относится к лекарственным средствам, вызывающим образование кожных пузырей, его следует вводить с осторожностью и контролировать состояние места инфузии на признаки воспаления. В случае попадания препарата за пределы сосуда рекомендуется промыть место инфузии и приложить лёд.

Пациенты пожилого возраста.

Из-за снижения биологических функций, в частности функции печени, у пожилых пациентов следует соблюдать осторожность при выборе дозы иринотекана для этой группы пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Хронические воспалительные заболевания кишечника и/или обструкция кишечника.

Иринотекан не следует назначать пациентам до исчезновения обструкции кишечника (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с нарушением функции почек.

Наблюдалось повышение уровня сывороточного креатинина или азота мочевины крови. Были случаи острой почечной недостаточности. Эти явления обычно были связаны с осложнениями инфекций или обезвоживанием организма вследствие тошноты, рвоты или диареи. Кроме того, поступали сообщения об отдельных случаях нарушения функции почек вследствие синдрома лизиса опухоли.

Расстройства со стороны сердца.

После лечения иринотеканом наблюдалось развитие ишемии миокарда преимущественно у пациентов с наличием сердечно-сосудистых заболеваний, другими известными факторами риска развития заболеваний сердца и у пациентов, ранее получавших цитотоксическую химиотерапию (см. раздел «Побочные реакции»).

Таким образом, пациенты с известными факторами риска требуют тщательного наблюдения. Следует принять меры для минимизации всех поддающихся регулированию факторов риска (например, курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия).

Расстройства со стороны сосудов.

У пациентов с множественными факторами риска на фоне основного новообразования применение иринотекана в редких случаях ассоциировалось с развитием тромбоэмболических осложнений (лёгочная эмболия, венозный тромбоз и артериальная тромбоэмболия).

Влияние иммунодепрессантов, повышенная восприимчивость к инфекциям.

Введение пациентам с ослабленным в результате действия средств химиотерапии (включая иринотекан) иммунитетом живых или живых аттенуированных вакцин может привести к серьёзным инфекциям и даже к инфекциям с летальным исходом. Следует избегать вакцинации живыми вакцинами пациентов, принимающих иринотекан. Допускается использование убитых или инактивированных вакцин, однако ответ на такие вакцины может быть ослаблен.

Лучевая терапия.

Пациенты, ранее получавшие облучение области таза или брюшной полости, входят в группу повышенного риска развития миелосупрессии на фоне лечения иринотеканом. Врачам следует с осторожностью применять данный препарат пациентам, которые в прошлом получали обширную лучевую терапию (например, облучение > 25 % костного мозга в течение 6 недель до начала лечения иринотеканом). Эта группа пациентов может нуждаться в коррекции дозы препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Другие.

Наблюдались отдельные случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или сосудистой недостаточности у пациентов, перенёсших диарею, рвоту или сепсис, что привело к обезвоживанию организма.

Во время лечения и в течение как минимум 3 месяцев после его завершения пациентам следует применять методы контрацепции.

Следует избегать применения иринотекана в комбинации с сильным ингибитором (например, кетоконазол) или индуктором (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенилтоин, апалутамид, зверобой) CYP3A4, поскольку такое сочетание может изменить метаболизм иринотекана (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Важная информация о вспомогательных веществах.

Поскольку препарат содержит сорбитол, его не следует применять пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы.

Применение в период беременности или лактации.

Период беременности.

Данных о применении иринотекана у беременных женщин нет. В исследованиях на животных было показано, что иринотекан обладает эмбриотоксическим и тератогенным действием. Таким образом, с учётом результатов исследований на животных и механизма действия иринотекана, Иринотекан-Висту не следует применять в период беременности, за исключением крайней необходимости.

Женщины, способные к зачатию.

Женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективные меры контрацепции во время лечения и в течение 1 месяца после его окончания, а мужчинам — во время лечения и в течение 3 месяцев после завершения курса лечения.

Влияние на репродуктивную функцию.

Информация о влиянии иринотекана на репродуктивную функцию человека отсутствует. В исследованиях на животных были документально зафиксированы побочные реакции иринотекана на репродуктивную функцию потомства животных.

Период лактации.

Меченый 14С иринотекан был обнаружен в молоке самок крыс. Неизвестно, проникает ли иринотекан в грудное молоко человека. Соответственно, из-за возможного возникновения побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, на время применения Иринотекан-Висту грудное вскармливание следует прекратить (см. раздел «Противопоказания»).

Влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами.

Пациентов следует предупредить о возможном развитии во время лечения иринотеканом головокружения и нарушений зрения, возникающих в течение 24 часов, и рекомендовать отказаться от управления автомобилем и работы с потенциально опасными механизмами, если есть необходимость в применении препарата.

Способ применения и дозы.

Предназначен для лечения взрослых пациентов.

Раствор иринотекана для инфузий вводят в периферическую или центральную вену. Приготовление раствора для внутривенного введения.

Как и другие лекарственные средства для введения путем инъекции, раствор Иринотекан-Виста следует готовить с соблюдением требований асептики. Если в флаконе до или после растворения присутствует видимый преципитат, его нельзя использовать, такой флакон подлежит утилизации с соблюдением стандартных процедур утилизации цитотоксических лекарственных средств. Соблюдая правила асептики, набрать калиброванным шприцем необходимое количество концентрированного раствора лекарственного средства Иринотекан-Виста из флакона и ввести дозу в пакет или флакон объемом 250 мл, содержащий либо 0,9 % раствор натрия хлорида, либо 5 % раствор глюкозы. Аккуратно перемешать раствор, вращая контейнер вручную. Рекомендуемые дозы.

Монотерапия (для пациентов, ранее получавших лечение): рекомендуемая доза лекарственного средства составляет 350 мг/м² площади поверхности тела, которую следует вводить внутривенно капельно в течение 30–90 минут. При применении иринотекана гидрохлорида в качестве монотерапии схема дозирования — 1 раз в 3 недели. Однако схему дозирования 1 раз в неделю можно применять у пациентов, имеющих риск развития тяжелой нейтропении и нуждающихся в дальнейшем тщательном наблюдении.

Комбинированная терапия (для пациентов, ранее не получавших лечение).

Иринотекан гидрохлорид + 5-ФУ/ФК каждые 2 недели: рекомендуемая доза иринотекана составляет 180 мг/м², вводимых внутривенно капельно в течение 30–90 минут 1 раз в 2 недели с последующим введением фолиевой кислоты или 5-фторурацила.

Дозы и способ применения цетуксимаба при его одновременном применении с иринотеканом следует определять в соответствии с утвержденными схемами лечения.

Обычно иринотекан следует применять в тех же дозах, что и в последних циклах предыдущей схемы с его применением. Иринотекан не следует вводить ранее чем через 1 час после завершения инфузии цетуксимаба.

Дозы и способ применения бевацизумаба, капецитабина при их одновременном применении с иринотеканом следует определять в соответствии с утвержденными схемами лечения. Коррекция дозы.

Иринотекан следует вводить только после исчезновения всех побочных эффектов до уровня токсичности 0 или 1 по общим критериям токсичности Национального института рака (NCI-CTC) и только после полного устранения диареи, вызванной лечением. В начале следующей инфузии дозы иринотекана гидрохлорида и 5-ФУ необходимо снизить в зависимости от максимального уровня токсичности, наблюдавшегося во время предыдущей инфузии. При необходимости лечение следует отложить на 1–2 недели до полного исчезновения побочных эффектов, возникших во время лечения.

Дозу иринотекана гидрохлорида и 5-ФУ необходимо снизить на 15–20 % при появлении следующих побочных эффектов:

• гематологические симптомы токсичности (нейтропения IV степени токсичности, нейтропения, сопровождающаяся лихорадкой (нейтропения III–IV степени токсичности и лихорадка II–IV степени токсичности), тромбоцитопения и лейкопения (IV степень токсичности);
• негематологические симптомы токсичности (III–IV степень).

Пациентам в возрасте 65 лет и старше при применении иринотекана и капецитабина рекомендуется снижать дозу капецитабина до 800 мг/м² площади поверхности тела 2 раза в сутки.

Продолжительность лечения: лечение иринотеканом следует продолжать до объективного прогрессирования заболевания или до развития признаков непереносимой токсичности.

Пациенты с нарушением функции печени.

В качестве монотерапии: при уровне общего билирубина в сыворотке крови, превышающем верхнюю границу нормы (ВГН) в 3 раза, у пациентов с общим состоянием ≤ 2 (по классификации ВОЗ) необходимо определить начальную дозу иринотекана гидрохлорида. У таких пациентов с гипербилирубинемией и протромбиновым временем более 50 % клиренс иринотекана снижается, и, следовательно, возрастает риск гематотоксичности. Поэтому в этой популяции необходимо еженедельно контролировать гематологические показатели крови.

• Пациентам при концентрации общего билирубина в сыворотке крови, превышающей верхнюю границу нормы в 1,5 раза, рекомендуемая доза иринотекана составляет 350 мг/м².
• Пациентам при концентрации общего билирубина в сыворотке крови, превышающей верхнюю границу нормы в 1,5–3 раза, рекомендуемая доза иринотекана составляет 200 мг/м².
• Пациентам при концентрации общего билирубина в сыворотке крови, превышающей верхнюю границу нормы в 3 раза, иринотекан применять не следует.

Данные о пациентах с нарушением функции печени, получавших иринотекан в составе комбинированной терапии, отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек.

Иринотекан не рекомендуется для применения пациентам с нарушением функции почек, поскольку исследования в этой популяции не проводились (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста.

Специальных исследований фармакокинетики у пациентов пожилого возраста не проводилось. Однако дозу следует подбирать с осторожностью в каждом конкретном случае из-за снижения биологических функций. Эта группа пациентов требует тщательного наблюдения (см. раздел «Особенности применения»).

При применении иринотекана гидрохлорида в качестве средства монотерапии схема дозирования составляет 1 раз в 3 недели. Однако схему дозирования 1 раз в неделю можно применять у пациентов, нуждающихся в дальнейшем тщательном наблюдении или имеющих риск развития тяжелой нейтропении.

Дети.

Иринотекан не применять для лечения детей.

Передозировка.

Симптомы. При передозировке отмечалось усиление побочных эффектов. Передозировка, вдвое превышающая рекомендуемую терапевтическую дозу, может привести к летальному исходу. Наиболее значимыми побочными эффектами при передозировке были тяжелая нейтропения и тяжелая диарея.

Лечение. Специфического антидота к иринотекану не существует. Следует немедленно применить интенсивную поддерживающую терапию с целью предотвращения дегидратации вследствие диареи, а также провести лечение инфекционных осложнений. Терапия симптоматическая.

Побочные реакции.

Клинические исследования.

Данные о побочных реакциях были тщательно собраны в ходе исследований метастатического колоректального рака; частота их появления приведена ниже. При применении лекарственного средства для других показаний, кроме колоректального рака, ожидается возникновение схожих побочных реакций.

Наиболее распространенными (≥ 1/10) дозолимитирующими побочными реакциями иринотекана являются отсроченная диарея (возникает более чем через 24 часа после введения лекарственного средства) и нарушения со стороны крови, включая нейтропению, анемию и тромбоцитопению. Нейтропения является дозолимитирующим токсическим эффектом. Нейтропения имела обратимый характер и не была кумулятивной; при монотерапии или комбинированной терапии среднее время до достижения минимального уровня нейтрофилов составляло 8 дней.

Очень часто наблюдался транзиторный острый холинергический синдром тяжелой степени. Основными его симптомами были ранняя диарея и различные другие симптомы, такие как боль в животе, потливость, миоз и повышенное слюноотделение, возникающие во время инфузии иринотекана или в течение первых 24 часов после инфузии. Эти симптомы исчезали после применения атропина (см. раздел «Особенности применения»).

Монотерапия.

О следующих побочных реакциях, которые, возможно или, вероятно, были связаны с введением иринотекана, сообщали у 765 пациентов, получавших рекомендованную дозу 350 мг/м² в виде монотерапии. Частота возникновения побочных реакций классифицирована следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000) и очень редко (< 1/10000). В пределах каждой группы частоты побочные реакции приведены в порядке уменьшения их проявлений.

Побочные реакции, о которых сообщали при монотерапии иринотеканом (по схеме 350 мг/м² каждые 3 недели):

• Инфекции и инвазии.

Часто: инфекции.

• Со стороны системы крови и лимфатической системы.

Очень часто: нейтропения, анемия.

Часто: тромбоцитопения, фебрильная нейтропения.

• Со стороны питания и метаболизма.

Очень часто: снижение аппетита.

• Со стороны нервной системы.

Очень часто: холинергический синдром.

• Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто: диарея, рвота, тошнота, боль в животе.

Часто: запор.

• Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Очень часто: алопеция (обратимая).

• Общие расстройства и реакции в месте введения инъекции.

Очень часто: воспаление слизистых оболочек, лихорадка, астения.

• Результаты лабораторных и инструментальных исследований.

Часто: повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня трансаминаз (АЛТ и АСТ), повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови.

Описание отдельных побочных реакций (при монотерапии).

Тяжелая диарея наблюдалась у 20 % пациентов, соблюдавших рекомендации по контролю диареи. В оцениваемых циклах терапии тяжелая диарея наблюдалась у 14 %. Среднее время до появления жидких испражнений после инфузии иринотекана составляло 5 дней.

Тошнота и рвота имели тяжелое течение у приблизительно 10 % пациентов, получавших противорвотные средства.

Запор наблюдался менее чем у 10 % пациентов.

Нейтропения наблюдалась у 78,7 % пациентов, среди которых тяжелая степень течения (количество нейтрофилов < 500 клеток/мм³) наблюдалась у 22,6 % пациентов. В оцениваемых циклах терапии у 18 % количество нейтрофилов было менее 1000 клеток/мм³, включая 7,6 % с количеством нейтрофилов < 500 клеток/мм³. Полное восстановление показателей обычно продолжалось до 22 дней.

Лихорадка с тяжелой нейтропенией наблюдалась у 6,2 % пациентов и 1,7 % всех циклов терапии.

Эпизоды инфекций возникали приблизительно у 10,3 % пациентов (2,5 % всех циклов терапии) и были связаны с тяжелой нейтропенией у около 5,3 % пациентов (1,1 % всех циклов терапии); в 2 случаях это осложнение привело к летальному исходу.

Об анемии сообщалось приблизительно у 58,7 % пациентов (8 % с уровнем гемоглобина < 8 г/дл и 0,9 % с уровнем гемоглобина < 6,5 г/дл).

Тромбоцитопения (< 100000 клеток/мм³) наблюдалась у 7,4 % пациентов (1,8 % всех циклов терапии), среди которых у 0,9 % пациентов (0,2 % циклов терапии) количество тромбоцитов было на уровне ≤ 50000 клеток/мм³.

У почти всех пациентов восстановление показателей продолжалось до 22 дней.

Острый холинергический синдром.

Транзиторный острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался у 9 % пациентов, получавших монотерапию.

Астения имела тяжелое течение у менее чем 10 % пациентов, получавших монотерапию. Причинно-следственная связь между этим явлением и применением иринотекана не была четко установлена. Лихорадка при отсутствии инфекции или сопутствующей тяжелой нейтропении возникала у 12 % пациентов, получавших монотерапию.

Лабораторные анализы.

Незначительное или умеренное транзиторное повышение сывороточных уровней трансаминаз, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдалось у 9,2 %, 8,1 % и 1,8 % пациентов соответственно при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени.

Незначительное или умеренное транзиторное повышение уровня сывороточного креатинина наблюдалось у 7,3 % пациентов.

Комбинированная терапия.

Описанные в этом разделе побочные реакции относятся к иринотекану.

Нет никаких доказательств того, что цетуксимаб влияет на профиль безопасности иринотекана или наоборот. При комбинированной терапии с цетуксимабом поступали сообщения о дополнительных побочных реакциях, ожидаемых при применении цетуксимаба (например, акнеформная сыпь в 88 % случаев). Информация о побочных реакциях комбинированного применения иринотекана и цетуксимаба также приведена в инструкции по медицинскому применению соответствующих лекарственных средств.

Ниже приведены побочные реакции, о которых сообщали у пациентов, получавших капецитабин в комбинации с иринотеканом, в дополнение к тем реакциям, которые наблюдались при монотерапии капецитабином или возникали с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином.

Очень часто, все степени тяжести побочных реакций: тромбоз/эмболия.

Часто, все степени тяжести побочных реакций: реакции повышенной чувствительности, ишемия/инфаркт миокарда.

Часто, побочные реакции 3 и 4 степени: фебрильная нейтропения.

Полная информация о побочных реакциях капецитабина приведена в инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства.

Ниже приведены побочные реакции 3 и 4 степени тяжести, о которых сообщали у пациентов, получавших капецитабин в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом, в дополнение к тем реакциям, которые наблюдались при монотерапии капецитабином или возникали с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином.

Часто, побочные реакции 3 и 4 степени: нейтропения, тромбоз/эмболия, артериальная гипертензия, ишемия/инфаркт миокарда.

Полная информация о побочных реакциях капецитабина и бевацизумаба приведена в инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Артериальная гипертензия 3 степени была основным значимым фактором риска, сопровождавшим добавление бевацизумаба к схеме лечения болюсным иринотеканом/5-ФУ/ФА. Также при применении этой схемы несколько увеличивалась частота диареи и лейкопении 3–4 степени тяжести по сравнению с пациентами, получавшими только болюсный иринотекан/5-ФУ/ФА без добавления бевацизумаба.

Другая информация о побочных реакциях комбинированной терапии с бевацизумабом приведена в инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства.

Были проведены исследования применения иринотекана в комбинации с 5-ФУ и ФК для лечения метастатического колоректального рака.

Данные безопасности о побочных реакциях, полученные в ходе клинических исследований, показывают, что очень часто наблюдаются побочные реакции 3 или 4 степени по шкале Национального института рака, которые, возможно или, вероятно, связаны с применением терапии, со стороны следующих классов систем органов по MedDRA: кровь и лимфатическая система, желудочно-кишечный тракт, кожа и подкожная ткань.

Ниже приведены побочные реакции, которые, возможно или, вероятно, были связаны с применением иринотекана и о которых сообщали у 145 пациентов, получавших иринотекан в рекомендованной дозе 180 мг/м² в комбинированной терапии с 5-ФУ/ФК каждые 2 недели. Побочные реакции, о которых сообщали при комбинированной терапии иринотеканом (по схеме 180 мг/м² каждые 2 недели):

• Инфекции и инвазии.

Часто: инфекции.

• Со стороны системы крови и лимфатической системы.

Очень часто: тромбоцитопения, нейтропения, анемия.

Часто: фебрильная нейтропения.

• Со стороны пищеварения и метаболизма.

Очень часто: снижение аппетита.

• Со стороны нервной системы.

Очень часто: холинергический синдром.

• Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто: диарея, рвота, тошнота.

Часто: боль в животе, запор.

• Со стороны кожи и подкожной ткани.

Очень часто: алопеция (обратимая).

• Общие расстройства и реакции в месте введения инъекции.

Очень часто: воспаление слизистых оболочек, астения.

Часто: лихорадка.

• Результаты лабораторных и инструментальных исследований.

Очень часто: повышение уровня трансаминаз (АЛТ и АСТ), повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови.

Описание отдельных побочных реакций (при комбинированной терапии).

Тяжелая диарея наблюдалась у 13,1 % пациентов, соблюдавших рекомендации по контролю диареи. В оцениваемых циклах терапии тяжелая диарея наблюдалась у 3,9 %.

Тошнота и рвота тяжелой степени наблюдались с меньшей частотой (у 2,1 % и 2,8 % пациентов соответственно).

Запор в результате применения иринотекана и/или лоперамида наблюдался у 3,4 % пациентов.

Нейтропения наблюдалась у 82,5 % пациентов, среди которых тяжелая степень течения (количество нейтрофилов < 500 клеток/мм³) была у 9,8 % пациентов. В оцениваемых циклах терапии у 67,3 % количество нейтрофилов было менее 1000 клеток/мм³, включая 2,7 % с количеством нейтрофилов < 500 клеток/мм³. Полное восстановление показателей обычно продолжалось до 7–8 дней.

Лихорадка с тяжелой нейтропенией наблюдалась у 3,4 % пациентов и 0,9 % всех циклов терапии.

Эпизоды инфекции были приблизительно у 2 % пациентов (0,5 % всех циклов терапии) и были связаны с тяжелой нейтропенией у около 2,1 % пациентов (0,5 % всех циклов терапии); в первом случае это осложнение привело к летальному исходу.

Анемия наблюдалась у 97,2 % пациентов (2,1 % с уровнем гемоглобина < 8 г/дл). Тромбоцитопения (< 100000 клеток/мм³) наблюдалась у 32,6 % пациентов и 21,8 % всех циклов терапии. Случаев тромбоцитопении тяжелой степени (< 50000 клеток/мм³) не наблюдалось.

Острый холинергический синдром.

Транзиторный острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался у 1,4 % пациентов, получавших комбинированную терапию.

Астения имела тяжелое течение у 6,2 % пациентов, получавших комбинированную терапию. Причинно-следственная связь между этим явлением и применением иринотекана не была четко установлена.

Лихорадка при отсутствии инфекции или сопутствующей тяжелой нейтропении имела место у 6,2 % пациентов, получавших комбинированную терапию.

Лабораторные анализы.

Транзиторное повышение (1 и 2 степени тяжести) сывороточных уровней АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдалось у 15 %, 11 %, 11 % и 10 % пациентов соответственно при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени. Транзиторное повышение уровня этих показателей 3 степени тяжести наблюдалось у 0 %, 0 %, 0 % и 1 % пациентов соответственно. Случаев 4 степени тяжести данной побочной реакции не наблюдалось. Очень редко поступали сообщения о повышении уровня амилазы и/или липазы. Сообщали о редких случаях гипокалиемии и гипонатриемии, появление которых было преимущественно связано с диареей и рвотой.

Другие побочные реакции, о которых сообщали в клинических исследованиях применения иринотекана по схеме 1 раз в неделю.

В клинических исследованиях применения иринотекана сообщали о следующих дополнительных побочных реакциях, связанных с использованием лекарственного средства: боль, сепсис, расстройства со стороны прямой кишки, кандидоз желудочно-кишечного тракта, гипомагниемия, сыпь, симптомы со стороны кожи, нарушение походки, спутанность сознания, головная боль, синкопе, приливы, брадикардия, инфекции мочевыводящих путей, боль в груди, повышение гамма-глутамилтранспептидазы, кровотечения, синдром лизиса опухоли, сердечно-сосудистые заболевания (стенокардия, остановка сердца, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, расстройства со стороны периферических сосудов, сосудистые заболевания) и тромбоэмболические явления (артериальный тромбоз, ишемический инсульт, нарушение мозгового кровообращения, глубокий тромбофлебит, эмболия сосудов нижней конечности, легочная эмболия, тромбофлебит, тромбоз и внезапная смерть) (см. раздел «Особенности применения»).

Послепрегистрационное наблюдение.

Частота возникновения побочных реакций в период после регистрационного наблюдения неизвестна (невозможно установить на основании имеющихся данных).

Инфекции и инвазии: псевдомембранозный колит, один случай которого был документально подтвержден результатом бактериологического анализа (Clostridium difficile), сепсис, грибковая инфекция*, вирусная инфекция**.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: тромбоцитопения периферической крови с образованием антитромбоцитарных антител.

Со стороны пищеварения и метаболизма: обезвоживание (в результате диареи и рвоты), гиповолемия.

Со стороны иммунной системы: реакции повышенной чувствительности, анафилактическая реакция.

Со стороны нервной системы: расстройства речи, которые преимущественно имели обратимый характер и в некоторых случаях были связаны с холинергическим синдромом, наблюдавшимся во время или сразу после инфузии иринотекана; парестезия; непроизвольные сокращения мышц.

Со стороны сердца: артериальная гипертензия (во время или после инфузии), сердечно-сосудистая недостаточность***.

Со стороны сосудов: гипотензия***.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: интерстициальные заболевания легких, проявляющиеся в виде легочных инфильтратов, при лечении иринотеканом наблюдаются нечасто (сообщали о случаях таких ранних эффектов, как одышка (см. раздел «Особенности применения»)); икота.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: кишечная непроходимость, илеус: также сообщали о случаях илеуса без предшествующего возникновения колита, мегаколон, желудочно-кишечное кровотечение, колит, в отдельных случаях колит был осложнен язвами, кровотечением, илеусом или инфекцией; тифлит, ишемический колит, язвенный колит, желудочно-кишечное кровотечение, симптоматическое или бессимптомное повышение уровня ферментов поджелудочной железы, перфорация кишечника.

Гепатобилиарные расстройства: стеатогепатит, стеатоз печени.

Со стороны кожи и подкожной ткани: кожные реакции.

Общие расстройства и реакции в месте введения инъекции: реакции в месте инфузии.

Результаты лабораторных и инструментальных исследований: повышение уровня амилазы в крови, повышение уровня липазы, гипокалиемия, гипонатриемия, преимущественно связанная с диареей и рвотой, очень редко поступали сообщения о случаях повышения сывороточных уровней трансаминаз (АСТ и АЛТ) при отсутствии прогрессирующих метастазов печени.

Со стороны мышечно-скелетной системы и соединительной ткани: сокращения мышц или судороги. Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек и острая почечная недостаточность обычно наблюдались у пациентов с инфекцией и/или гиповолемией, развившейся в результате тяжелой желудочно-кишечной токсичности***, почечная недостаточность***.

*Например, пневмоцистная пневмония, бронхолегочный аспергиллез, системный кандидоз. **Опоясывающий герпес, грипп, реактивация гепатита В, цитомегаловирусный колит.

*** Редкие случаи почечной недостаточности, гипотензии или сердечно-сосудистой недостаточности наблюдались у пациентов, перенесших обезвоживание в результате диареи и/или рвоты, или сепсиса.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Раствор лекарственного средства Иринотекан-Виста в растворах для инфузий (после разведения 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы) сохраняет физическую и химическую стабильность в течение 12 часов при температуре 15–25 °C и в течение 48 часов при рассеянном освещении и температуре 2–8 °C.

Вместе с тем с целью снижения риска микробиологического загрязнения рекомендуется готовить растворы для инфузий непосредственно перед введением и проводить инфузии как можно быстрее после приготовления раствора. Если раствор не введен сразу после приготовления, то ответственность за условия и срок хранения раствора до момента его введения несет пользователь. Если раствор готовили не в контролируемых и валидированных асептических условиях, то его следует хранить при 2–8 °C не более 24 часов.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость. Не смешивать с другими лекарственными средствами.

Несовместимость лекарственного средства неизвестна.

Упаковка.

По 5 мл (100 мг) или по 15 мл (300 мг), или 25 мл (500 мг) в флаконе;

по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Актавис Италия С.п.А.

Синдан Фарма С.Р.Л.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Виа Пастер, 10 - 20014 Нервиано (Милан), Италия.

Бул. Иона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румыния.