Irinotecán-Vista

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO IRINOTECAN-VISTA (IRINOTECAN-VISTA)

Composición:

Principio activo: irinotecán;

1 ml de concentrado contiene 20 mg de clorhidrato de irinotecán trihidrato;

Excipientes: sorbitol (E 420), ácido láctico, hidróxido de sodio, ácido clorhídrico diluido, agua para preparaciones inyectables.

Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.

Propiedades físicas y químicas principales: solución transparente, incolora o ligeramente amarillenta.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antineoplásicos. Irinotecán. Código ATC L01X X19.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

La irinotecana es un agente antineoplásico, un derivado semisintético de la camptotecina – alcaloide de la Camptotheca acuminata, inhibidor específico de la topoisomerasa I. La irinotecana y su metabolito activo SN-38 se unen al complejo «topoisomerasa I – ADN» e impiden la replicación de estas secuencias de cadena simple. Según estudios recientes, la citotoxicidad de la irinotecana se asocia con el daño en el ADN de doble cadena durante su síntesis, cuando la enzima de replicación interactúa con el complejo cuaternario formado por la topoisomerasa I, el ADN y la irinotecana o el SN-38.

La irinotecana es un precursor hidrosoluble del metabolito lipofílico SN-38. El SN-38 se forma a partir de la irinotecana mediante la hidrólisis mediada por carboxilesterasas del enlace carbonato entre la camptotecina y la cadena lateral dipiperidina. Como inhibidor de la topoisomerasa I aislada de líneas tumorales humanas y de roedores, el SN-38 es aproximadamente 1000 veces más potente que la irinotecana. El análisis de la citotoxicidad in vitro indica que la potencia del SN-38 en comparación con la irinotecana varía entre 2 y 2000. Sin embargo, los valores del área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) en plasma para el SN-38 representan entre el 2 % y el 8 % de los valores correspondientes a la irinotecana. Tanto la irinotecana como el SN-38 existen en forma láctona activa y en forma aniónica hidroxilada inactiva. Entre estas formas existe un equilibrio dependiente del pH. Un pH ácido favorece la formación de la forma láctona, mientras que un pH alcalino acelera la formación de la forma aniónica hidroxilada.

Bajo la acción de las carboxilesterasas en la mayoría de los tejidos, la irinotecana se metaboliza en el compuesto SN-38, que es más activo frente a la topoisomerasa I purificada y más citotóxico que la irinotecana en diversas líneas celulares tumorales humanas y de ratón. La inhibición de la ADN-topoisomerasa I por la irinotecana o el SN-38 provoca daño en una cadena del ADN, bloqueando la horquilla de replicación y produciendo un efecto citotóxico. Se ha demostrado que este efecto citotóxico es dependiente del tiempo y específico de la fase S del ciclo celular.

Se ha establecido que la irinotecana y el SN-38 in vitro no son reconocidos significativamente por la glucoproteína P, proteína de multirresistencia, y ejercen actividad citotóxica sobre líneas celulares resistentes a doxorrubicina y vinblastina. Además, la irinotecana presenta un amplio espectro de actividad antitumoral in vivo frente a modelos de tumores en ratones (adenocarcinoma del conducto pancreático P03, adenocarcinoma de mama MA16/C, adenocarcinomas del colon C38 y C51) y xenoinjertos de tumores humanos (adenocarcinoma del colon Co-4, adenocarcinoma de mama Mx-1, adenocarcinomas gástricos ST-15 y ST-16). La irinotecana también es eficaz frente a tumores que expresan la glucoproteína P, proteína de multirresistencia (leucemias P388 resistentes a vincristina y doxorrubicina). Además de su actividad antitumoral, el efecto farmacológico más relevante de la Irinotecana-Vista es la inhibición de la actividad de la acetilcolinesterasa.

Datos de estudios clínicos.

• Terapia combinada de primera línea para carcinoma colorrectal metastásico.
  • En terapia combinada con ácido folínico y 5-fluorouracilo.
  • Se realizó un estudio de fase III con 385 pacientes con cáncer colorrectal metastásico que no habían recibido tratamiento previo para esta enfermedad. El tratamiento se llevó a cabo según los esquemas de administración del medicamento investigado «una vez cada 2 semanas» (véase la sección «Posología y forma de administración») o «una vez por semana». En el régimen de tratamiento «una vez cada 2 semanas», el día 1, tras la administración de irinotecana a una dosis de 180 mg/m² de superficie corporal (una vez cada 2 semanas), se administran infusiones de ácido folínico (200 mg/m² de superficie corporal por vía intravenosa durante 2 horas) y 5-FU (400 mg/m² de superficie corporal por vía intravenosa en bolo, seguido de 600 mg/m² de superficie corporal durante 22 horas por vía intravenosa en forma de infusión). El día 2, se administran ácido folínico y 5-fluorouracilo en las mismas dosis y según el mismo esquema. En el régimen de tratamiento «una vez por semana», durante 6 semanas tras la administración de irinotecana a una dosis de 80 mg/m² de superficie corporal, se realizan infusiones de ácido folínico (500 mg/m² de superficie corporal por vía intravenosa durante 2 horas) y 5-fluorouracilo (2300 mg/m² de superficie corporal durante 24 horas por vía intravenosa en forma de infusión). En el estudio de terapia combinada con los dos regímenes de tratamiento descritos anteriormente, la eficacia de la irinotecana se evaluó en 198 pacientes.

NS: No significativo.

*: Según el análisis realizado en el grupo de cumplimiento del protocolo.

Con el régimen de «una vez por semana», la frecuencia de diarrea de grado grave fue del 44,4 % en los pacientes que recibieron irinotecán y del 25,6 % en los pacientes que recibieron solo 5-FU/FA. La frecuencia de neutropenia de grado grave (recuento de neutrófilos inferior a 500 células/mm³) fue del 5,8 % en los pacientes que recibieron irinotecán y del 2,4 % en los pacientes que recibieron solo 5-FU/FA. Además, la mediana hasta el deterioro definitivo del estado de salud fue significativamente mayor en el grupo con regímenes combinados que incluyeron irinotecán en comparación con el grupo tratado solo con 5-FU/FA (p = 0,046). La calidad de vida en este estudio de fase III se evaluó mediante el cuestionario EORTC QLQ-C30. El tiempo hasta el deterioro definitivo fue consistentemente más prolongado en el grupo tratado con irinotecán. Los cambios progresivos en el indicador de Estado General de Salud/Calidad de Vida en el grupo de terapia combinada con irinotecán fueron ligeramente mejores (aunque no significativos), lo que sugiere la posibilidad de un tratamiento eficaz con irinotecán en combinación sin deterioro de la calidad de vida.

• En combinación con bevacizumab.

La evaluación del uso de bevacizumab en combinación con irinotecán/5-FU/FA como tratamiento de primera línea en carcinoma metastásico del colon o recto se realizó en un estudio clínico aleatorizado, doble ciego, con control activo, de fase III (estudio AVF2107g). La adición de bevacizumab a la combinación irinotecán/5-FU/FA produjo un aumento estadísticamente significativo en la supervivencia global. El beneficio clínico, evaluado mediante el indicador de supervivencia global, fue evidente en todos los subgrupos de pacientes previamente definidos, incluyendo grupos definidos por edad, sexo, estado de salud, localización del tumor primario, número de órganos afectados y duración del proceso metastásico. Los resultados de la evaluación de la eficacia en el estudio AVF2107g se presentan en la tabla siguiente.

a - 5 mg/kg cada 2 semanas;

b - en comparación con el grupo de control.

• En régimen de terapia combinada con cetuximab.

El estudio aleatorizado EMR 62 202-013, con la participación de 599 pacientes con cáncer colorrectal metastásico que no habían recibido tratamiento previo, tuvo como objetivo comparar la combinación de cetuximab e irinotecán con o sin la adición de infusiones de 5-fluorouracilo/ácido folínico (5-FU/FA) (599 pacientes). En el grupo de pacientes evaluados según el estado del gen KRAS, los pacientes con tumores que presentaban el tipo silvestre de este gen representaron el 64 %. Los resultados de la evaluación de la eficacia obtenidos en este estudio se presentan en la tabla siguiente.

IC = intervalo de confianza.

• En terapia combinada con capecitabina.

Los resultados de un estudio aleatorizado y controlado de Fase III (CAIRO) confirman el uso de capecitabina en dosis inicial de 1000 mg/m² de superficie corporal (durante 2 semanas de cada 3) en combinación con irinotecán como terapia de primera línea para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Un total de 820 pacientes fueron aleatorizados a recibir tratamiento secuencial (n=410) o terapia combinada (n=410). El tratamiento secuencial consistió en terapia de primera línea (capecitabina a dosis de 1250 mg/m² de superficie corporal 2 veces al día durante 14 días), terapia de segunda línea (irinotecán 350 mg/m² de superficie corporal en el día 1) y terapia combinada de tercera línea (capecitabina 1000 mg/m² de superficie corporal 2 veces al día durante 14 días e oxaliplatino 130 mg/m² de superficie corporal en el día 1). La terapia combinada consistió en terapia de primera línea (capecitabina a dosis de 1000 mg/m² de superficie corporal 2 veces al día durante 14 días) combinada con irinotecán (250 mg/m² de superficie corporal en el día 1) (XELIRI) y terapia de segunda línea (capecitabina 1000 mg/m² de superficie corporal 2 veces al día durante 14 días y oxaliplatino 130 mg/m² de superficie corporal en el día 1). Todos los ciclos de tratamiento se administraron con intervalos de 3 semanas. Durante la terapia de primera línea, la mediana de supervivencia libre de progresión en el grupo de pacientes que iniciaron el tratamiento fue de 5,8 meses (IC 95 %: 5,1‑6,2 meses) con capecitabina como monoterapia y de 7,8 meses (IC 95 %: 7,0‑8,3 meses) con XELIRI (p = 0,0002). Los resultados del análisis intermedio de un estudio aleatorizado, controlado, multicéntrico de Fase II (AIO KRK 0604) confirman la posibilidad de utilizar capecitabina en dosis inicial de 800 mg/m² de superficie corporal (durante 2 semanas de cada 3) en combinación con irinotecán y bevacizumab como terapia de primera línea para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Un total de 115 pacientes fueron aleatorizados para recibir tratamiento con la combinación de capecitabina e irinotecán (XELIRI) y bevacizumab: capecitabina (800 mg/m² de superficie corporal 2 veces al día durante 2 semanas con una pausa de 7 días), irinotecán (200 mg/m² de superficie corporal en infusión durante 30 minutos en el día 1 de cada ciclo de 3 semanas de duración) y bevacizumab (7,5 mg/kg en infusión durante 30‑90 minutos en el día 1 de cada ciclo de 3 semanas de duración); en total, 118 pacientes fueron aleatorizados al grupo de tratamiento con capecitabina en combinación con oxaliplatino y bevacizumab: capecitabina (1000 mg/m² de superficie corporal 2 veces al día durante 2 semanas con una pausa de 7 días), oxaliplatino (130 mg/m² de superficie corporal en infusión durante 2 horas en el día 1 de cada ciclo de 3 semanas de duración) y bevacizumab (7,5 mg/kg en infusión durante 30‑90 minutos en el día 1 de cada ciclo de 3 semanas de duración). La supervivencia libre de progresión a los 6 meses en el grupo de pacientes que iniciaron el tratamiento fue del 80 % en el grupo tratado con XELIRI y bevacizumab y del 74 % en el grupo tratado con XELOX y bevacizumab. La tasa de respuesta global (respuesta completa y parcial) fue del 45 % (XELOX y bevacizumab) frente al 47 % (XELIRI y bevacizumab).

• Monoterapia como terapia de segunda línea en carcinoma colorrectal metastásico. Se han realizado estudios clínicos de Fases II/III utilizando un esquema de dosificación de 1 vez cada 3 semanas para tratar a más de 980 pacientes con cáncer colorrectal metastásico en quienes un tratamiento previo con 5-FU resultó ineficaz. La eficacia del irinotecán se evaluó en 765 pacientes que, al momento de la inclusión en el estudio, tenían documentado un progresión de la enfermedad durante el tratamiento con 5-FU.

NV: no aplicable.

* : Diferencia estadísticamente significativa.

En estudios de fase II realizados con 455 pacientes utilizando un esquema de dosificación de 1 vez cada 3 semanas, la supervivencia libre de progresión a los 6 meses fue del 30 %, y la mediana de supervivencia fue de 9 meses. La mediana de tiempo hasta la progresión fue de 18 semanas. También se realizaron estudios de fase II sin comparación, con 304 pacientes que recibieron irinotecán a una dosis de 125 mg/m² de superficie corporal mediante infusiones intravenosas de 90 minutos cada semana durante 4 semanas, seguidas de un período de descanso de 2 semanas. En estos estudios, la mediana de tiempo hasta la progresión fue de 17 semanas y la mediana de supervivencia fue de 10 meses. El perfil de seguridad observado en 193 pacientes tratados según el esquema semanal con una dosis inicial de 125 mg/m² de superficie corporal fue similar al observado en los estudios con el esquema de administración de irinotecán 1 vez cada 3 semanas. La mediana de tiempo hasta el primer episodio de diarrea fue de 11 días.

• En terapia combinada con cetuximab tras la ineficacia del tratamiento citotóxico con irinotecán.

La eficacia del uso de la combinación de cetuximab e irinotecán se evaluó en 2 estudios clínicos. En total, 356 pacientes con cáncer colorrectal metastásico que expresaban receptores del factor de crecimiento epidérmico recibieron terapia combinada, específicamente pacientes en los que el tratamiento citotóxico con irinotecán había resultado ineficaz. El índice mínimo de estado general de Karnofsky fue de 60 puntos, aunque en la mayoría de los pacientes fue ≥ 80 puntos.

En el estudio aleatorizado EMR 62 202-007, se comparó el uso de la terapia combinada con cetuximab e irinotecán (218 pacientes) frente a la monoterapia con cetuximab (111 pacientes).

En el estudio abierto IMCL CP02-9923 con un solo grupo de tratamiento, se evaluó la terapia combinada (138 pacientes).

Los resultados de la evaluación de eficacia obtenidos en estos estudios se presentan en la tabla siguiente.

DI - intervalo de confianza.

1 - frecuencia de control de la enfermedad (pacientes con respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable durante al menos 6 meses).

2 - frecuencia de respuesta objetiva (pacientes con respuesta completa o parcial).

Según los índices de frecuencia de respuesta objetiva, frecuencia de control de la enfermedad y supervivencia sin progresión, la combinación de cetuximab e irinotecán es más eficaz que la monoterapia con cetuximab. En un estudio aleatorizado no se demostró impacto sobre la supervivencia global (relación de riesgos 0,91, valor p = 0,48). Farmacocinética/farmacodinámica.

La intensidad de las manifestaciones principales de toxicidad observadas tras la administración de irinotecán (por ejemplo, leucopenia y diarrea) está relacionada con el nivel de exposición (AUC) del principio activo y del metabolito SN-38. Se ha establecido una correlación significativa entre la intensidad de la toxicidad hematológica (valores mínimos alcanzados por leucocitos y neutrófilos) o la diarrea y los valores de AUC del irinotecán y del metabolito SN-38 durante la monoterapia.

• Pacientes con actividad reducida de UGT1A1.

La uridín difosfato glucurónil transferasa 1A1 (UGT1A1) participa en la inactivación metabólica del SN-38, metabolito activo del irinotecán, mediante la formación del SN-38-glucurónido (SN-38G) inactivo. El gen UGT1A1 es altamente polimórfico, lo que determina la existencia de diferentes variantes en la intensidad del metabolismo en el grupo. La primera variante especial del gen UGT1A1 contiene una región polimórfica en la región promotora; esta variante se denomina UGT1A1*28. Esta variante, así como otras alteraciones hereditarias en la expresión de UGT1A1 (como el síndrome de Gilbert o el síndrome de Crigler-Najjar), se asocian con una actividad reducida de esta enzima. Los resultados de un metaanálisis indican que los pacientes con síndrome de Crigler-Najjar (tipos 1 y 2) o homocigotos para el alelo UGT1A1*28 (síndrome de Gilbert) pertenecen a un grupo de mayor riesgo de desarrollar toxicidad hematológica (grados 3 y 4) tras la administración de dosis medias o altas de irinotecán (>150 mg/m²). No se ha establecido una relación entre el genotipo UGT1A1 y la aparición de diarrea provocada por irinotecán.

A los pacientes conocidos como homocigotos para el alelo UGT1A1*28 se les debe administrar la dosis inicial habitual de irinotecán. Sin embargo, se debe observar cuidadosamente a estos pacientes por posibles manifestaciones de toxicidad hematológica. En pacientes que ya hayan presentado toxicidad hematológica durante ciclos previos de tratamiento, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis inicial de irinotecán. No se ha determinado con precisión la magnitud de la reducción de la dosis inicial en este grupo de pacientes. Cualquier ajuste adicional de la dosis debe realizarse en función de la tolerancia del paciente al tratamiento (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso»).

Actualmente, no hay suficientes datos clínicos disponibles para concluir sobre la conveniencia del genotipado de los pacientes respecto a los alelos UGT1A1.

Farmacocinética.

Tras la infusión intravenosa en humanos, la concentración plasmática de irinotecán disminuye de forma multiexponencial, con un valor medio de semivida de eliminación de 6 horas. El valor medio de semivida de eliminación del SN-38 es de 10 horas. Los valores medios de semivida de eliminación de las formas lactónicas y aniónicas hidroxiladas del irinotecán y del SN-38 son similares a los del irinotecán y del SN-38 en general, ya que estas formas están en equilibrio.

En un estudio de Fase I con 60 pacientes que recibieron irinotecán en dosis de 100 a 750 mg/m² de superficie corporal mediante infusión intravenosa de 30 minutos, se demostró que el perfil de eliminación del irinotecán es bifásico. La depuración media del irinotecán en plasma fue de 15 l/h/m², y el volumen de distribución en estado de equilibrio (Vss) fue de 157 l/m² de superficie corporal. La semivida media en plasma en la primera fase del modelo trifásico fue de 12 minutos, en la segunda fase de 2,5 horas, y la semivida de eliminación fue de 14,2 horas. La eliminación del SN-38 es bifásica, y la duración media de su semivida de eliminación es de 13,8 horas. Al final de la infusión con la dosis recomendada de 350 mg/m² de superficie corporal, los valores medios de concentración máxima en plasma fueron de

7,7 µg/ml para el irinotecán y 56 ng/ml para el SN-38, y los valores medios del área bajo la curva farmacocinética (AUC) fueron de 34 µg·h/ml y 451 ng·h/ml, respectivamente. El SN-38 suele presentar variaciones individuales marcadas en sus características farmacocinéticas. Se realizó un análisis farmacocinético poblacional del irinotecán en una muestra de 148 pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Estos pacientes recibieron irinotecán en diferentes dosis y regímenes de dosificación en estudios de Fase II. Los parámetros farmacocinéticos, determinados mediante un modelo tricompartimental, fueron similares a los obtenidos en estudios de Fase I. Los resultados de todos los estudios indican que la exposición al irinotecán (CPT-11) y al SN-38 aumenta proporcionalmente con la dosis de CPT-11. La farmacocinética de estos compuestos no depende del número de ciclos previos de tratamiento ni del régimen de dosificación. En el rango de dosis de 50-350 mg/m², el área bajo la curva «concentración-tiempo» (AUC) del irinotecán aumenta de forma lineal y dependiente de la dosis; la AUC del SN-38 aumenta más lentamente que la dosis. La concentración máxima de SN-38 se alcanza a la hora de finalizar la infusión de 90 minutos de irinotecán. El irinotecán se une moderadamente a las proteínas plasmáticas (30‑68 %). El SN-38 se une intensamente a las proteínas plasmáticas (aproximadamente 95 %). El irinotecán y el SN-38 se unen principalmente a la albúmina.

La conversión metabólica del irinotecán en el metabolito activo SN-38 está mediada por la enzima carboxilesterasa y ocurre en el hígado. Posteriormente, el SN-38 forma un metabolito glucurónido mediante conjugación. El SN-38-glucurónido tiene una actividad citotóxica de 1/50 a 1/100 respecto al SN-38 en el análisis in vitro en dos líneas celulares. La distribución del irinotecán en humanos no está completamente estudiada. La excreción del irinotecán en orina es del 11‑20 %, del SN-38 menos del 1 % y del SN-38-glucurónido del 3 %. La excreción acumulada del irinotecán y sus metabolitos (SN-38 y SN-38-glucurónido) en bilis y orina durante las 48 horas posteriores a la administración del irinotecán varía entre el 25 % (100 mg/m²) y el 50 % (300 mg/m²). Los estudios de balance de masa y metabolismo con irinotecán marcado con isótopo 14C demostraron que más del 50 % de la dosis intravenosa administrada se excreta sin cambios, siendo el 33 % excretado en heces (principalmente mediante bilis) y el 22 % en orina.

Cada una de las siguientes dos vías de metabolismo convierte al menos el 12 % de la dosis:

• hidrólisis mediada por carboxilesterasa que produce el metabolito activo SN-38, que se elimina principalmente mediante glucuronización seguida de excreción del conjugado glucurónido por hígado y riñón (menos del 0,5 % de la dosis de irinotecán). Se considera que el SN-38-glucurónido sufre posteriormente hidrólisis en el tracto intestinal;
• oxidación mediada por los citocromos P450 3A que conduce a la ruptura del anillo piperidínico externo, formando un derivado de ácido aminopentanoico y un derivado de amina primaria (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Farmacocinética en poblaciones especiales.

Pacientes de edad avanzada. Los estudios no han detectado diferencias en la farmacocinética del irinotecán, SN-38 y SN-38-glucurónido entre personas mayores y personas menores de 65 años. La semivida final del irinotecán en personas menores de 65 años fue de 5,5 horas y en personas mayores de 65 años fue de 6 horas. La AUC0-24 del SN-38 en pacientes mayores de 65 años fue un 11 % mayor que en pacientes más jóvenes. Esta diferencia no fue estadísticamente significativa. Sexo. La farmacocinética del irinotecán no depende del sexo.

Raza. No se han estudiado las características farmacocinéticas del irinotecán en pacientes de diferentes razas. Insuficiencia hepática. La depuración del irinotecán se reduce en pacientes con alteraciones de la función hepática, mientras que las concentraciones de SN-38 aumentan. La magnitud de este efecto depende del grado de alteración de la función hepática, determinado mediante la evaluación de las concentraciones séricas de bilirrubina total y transaminasas.

En pacientes con niveles de bilirrubina superiores al límite superior normal en 1,5‑3 veces, la depuración del irinotecán se reduce en un 40 %. En pacientes de este grupo, la administración de 200 mg/m² de irinotecán produce la misma exposición al fármaco en plasma que la administración de 350 mg/m² de irinotecán en pacientes con función hepática normal.

Insuficiencia renal. No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética del irinotecán.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico:

• En combinación con 5-fluorouracilo (5-FU) y ácido folínico (AF) en pacientes que no han recibido previamente quimioterapia para el tratamiento de enfermedad metastásica;
• Como monoterapia en pacientes en quienes el tratamiento con 5-fluorouracilo ha sido ineficaz.

Irinotecán en combinación con cetuximab está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico con tipo salvaje del gen KRAS, con sobreexpresión del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), que no han recibido previamente quimioterapia o tras una terapia citotóxica previa ineficaz que incluyó irinotecán.

Irinotecán en combinación con 5-fluorouracilo, ácido folínico y bevacizumab está indicado para el tratamiento del carcinoma metastásico del colon y recto como terapia de primera línea.

Irinotecán en combinación con capecitabina (con o sin bevacizumab) está indicado como terapia de primera línea en pacientes con cáncer colorrectal metastásico.

Contraindicaciones.

• Enfermedades inflamatorias intestinales crónicas y/o obstrucción intestinal (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»);
• Hipersensibilidad al clorhidrato de irinotecán o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
• Periodo de lactancia;
• Hiperbilirrubinemia (niveles séricos de bilirrubina superiores a tres veces el límite superior del rango normal);
• Depresión severa de la médula ósea;
• Estado general del paciente > 2 (según la clasificación de la OMS);
• Neutropenia grave (menor de 1,5 × 10⁹/l);
• Uso concomitante de preparados a base de hipérico (Hypericum perforatum);
• Vacunas vivas atenuadas.

En caso de tratamiento combinado con cetuximab, bevacizumab o capecitabina, se aplican además las contraindicaciones adicionales descritas en las instrucciones de uso de estos medicamentos.

Medidas especiales de seguridad.

Al preparar y administrar irinotecán, se debe tener precaución y utilizar gafas, mascarilla y guantes. Si el concentrado o la solución preparada para perfusión entra en contacto con la piel, debe lavarse inmediatamente y completamente con agua y jabón. Si el concentrado o la solución para perfusión entra en contacto con membranas mucosas, estas deben lavarse inmediatamente con agua.

Eliminación.

Todos los materiales utilizados para la dilución y administración del medicamento deben eliminarse según los procedimientos estándar para citostáticos.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

No se recomienda el uso concomitante de los siguientes medicamentos con Irinotecán-Vista (véase la sección «Contraindicaciones»).

• Vacunas vivas atenuadas (por ejemplo, vacuna contra la fiebre amarilla): debido al riesgo de enfermedades sistémicas potencialmente fatales (por ejemplo, infecciones). Este riesgo aumenta si el paciente ya presenta inmunosupresión causada por la enfermedad de base. El uso concomitante de vacunas vivas atenuadas está contraindicado durante el tratamiento con irinotecán y durante los 6 meses posteriores a la finalización de la quimioterapia. Es posible la administración de vacunas inactivadas (por ejemplo, vacuna antipoliomielítica), aunque la respuesta inmunitaria puede estar disminuida.
• La concentración del metabolito activo SN-38 disminuye en pacientes que toman irinotecán junto con preparados de hipérico (Hypericum perforatum). En un pequeño estudio de farmacocinética (n = 5), donde se administró irinotecán a una dosis de 350 mg/m² de superficie corporal en combinación con hipérico (Hypericum perforatum) a una dosis de 900 mg, se observó una reducción del 42 % en la concentración plasmática de SN-38, el metabolito activo del irinotecán. El uso de estos medicamentos debe suspenderse al menos una semana antes del primer ciclo de tratamiento con irinotecán y no debe reiniciarse durante la terapia con irinotecán. No se recomienda el uso concomitante de los siguientes medicamentos con Irinotecán-Vista.

La administración concomitante de irinotecán con inductores o inhibidores del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) puede alterar el metabolismo del irinotecán, por lo que debe evitarse (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Inductores potentes de CYP3A4 y/o UGT1A1 (por ejemplo, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína o apalutamida).

Otra combinación.

Agentes antineoplásicos (incluyendo fluorocitidina como profármaco del 5-fluorouracilo). Los efectos adversos del irinotecán (irinotecan), como la mielosupresión, pueden potenciarse con otros agentes antineoplásicos que tengan un perfil de efectos adversos similar. Debe tenerse precaución al tratar pacientes que toman simultáneamente inhibidores (por ejemplo, ketoconazol) o inductores (por ejemplo, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital o fenitoína) del metabolismo mediado por el citocromo P450 3A4. Varios estudios han demostrado que la administración concomitante de anticonvulsivos inductores de CYP3A (por ejemplo, carbamazepina, fenobarbital o fenitoína) reduce la exposición al irinotecán, SN-38 y SN-38-glucurónido, lo que conlleva una disminución del efecto farmacodinámico. El efecto de estos anticonvulsivos se tradujo en una reducción del AUC de SN-38 y SN-38-glucurónido en un 50 % o más. Además de la inducción del citocromo P450 3A, la disminución de la exposición al irinotecán y sus metabolitos puede deberse también a un aumento de la glucuronidación y una eliminación más intensa por vía biliar.

Debe administrarse con precaución el tratamiento con anticonvulsivos no inductores de enzimas, al menos durante una semana antes del inicio del irinotecán. El aclaramiento del irinotecán se reduce significativamente en pacientes que reciben ketoconazol, lo que provoca un aumento en la concentración de SN-38. El uso de ketoconazol debe suspenderse una semana antes del inicio del tratamiento con irinotecán y no debe administrarse durante la terapia con irinotecán.

Fenitoína: debido al riesgo de empeoramiento de las convulsiones por disminución de la absorción de fenitoína en el tracto gastrointestinal inducida por el agente citotóxico, o por riesgo de aumento de la toxicidad debido a una mayor intensidad del metabolismo inducida por fenitoína.

Inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, inhibidores de proteasas, claritromicina, eritromicina, telitromicina). Un estudio demostró que la administración concomitante de ketoconazol redujo el AUC del metabolito APC en un 87 % y el AUC del metabolito SN-38 en un 109 % en comparación con el uso de irinotecán como monoterapia. Inhibidores de UGT1A1 (por ejemplo, atazanavir, ketoconazol, regorafenib). La administración concomitante de sulfato de atazanavir, un inhibidor de CYP3A4 y UGT1A1, puede aumentar la concentración sistémica de SN-38, el metabolito activo del irinotecán. Los médicos deben considerar esta posibilidad al prescribir conjuntamente estos dos medicamentos.

Otros inhibidores de CYP3A4 (por ejemplo, crizotinib, idelalisib).

Riesgo de aumento de la toxicidad del irinotecán debido a la disminución de su metabolismo al administrarse concomitantemente con crizotinib o idelalisib.

Los siguientes medicamentos deben usarse con precaución junto con Irinotecán-Vista. Debido al mayor riesgo de trombosis en pacientes con cáncer, frecuentemente se utilizan anticoagulantes. Cuando esté indicado el uso de anticoagulantes antagonistas de la vitamina K, debe controlarse con mayor frecuencia de lo habitual el valor de INR (Relación Normalizada Internacional). Esto se debe al estrecho margen terapéutico de estos medicamentos, a la alta variabilidad individual en los parámetros de trombogenicidad y a la posibilidad de interacciones entre anticoagulantes orales y agentes quimioterapéuticos antineoplásicos. Inmunosupresores (por ejemplo, ciclosporina, tacrolimus): por riesgo de inmunosupresión excesiva con posible desarrollo de proliferación linfocitaria. Bloqueantes neuromusculares: no puede descartarse una interacción entre el irinotecán y los bloqueantes neuromusculares. Debido a la actividad anticolinesterásica del irinotecán, es posible un aumento de la duración del bloqueo neuromuscular con el uso de suxametonio, así como una interacción antagonista sobre la transmisión neuromuscular cuando se administra conjuntamente con relajantes musculares no despolarizantes.

Otras combinaciones.

Los efectos adversos del irinotecán, como la mielosupresión y la diarrea, pueden potenciarse con otros agentes antineoplásicos que tengan un perfil de toxicidad similar. El uso de dexametasona como antiemético puede aumentar la probabilidad de linfocitopenia, aunque no se han observado infecciones oportunistas significativas ni complicaciones específicas asociadas a linfocitopenia.

La administración de irinotecán en pacientes con diabetes mellitus o con disminución de la tolerancia a la glucosa puede provocar hiperglucemia. Es posible el desarrollo de hiperglucemia en algunos pacientes debido al uso de dexametasona como antiemético. Los laxantes administrados durante la terapia con irinotecán pueden empeorar la tolerancia al medicamento o aumentar la gravedad de la diarrea.

El irinotecán puede provocar deshidratación secundaria debido a vómitos o diarrea, por lo que puede ser necesario suspender diuréticos durante el tratamiento con irinotecán o en caso de vómitos o diarrea severos.

Interacciones características de todos los medicamentos citotóxicos.

No hay datos sobre el efecto de cetuximab en el perfil de seguridad del irinotecán ni sobre un efecto similar del irinotecán sobre cetuximab.

Bevacizumab. Los resultados de estudios específicos sobre interacciones entre medicamentos no han mostrado un efecto significativo de bevacizumab sobre la farmacocinética del irinotecán ni de su metabolito activo SN-38. Sin embargo, esto no excluye un posible aumento de la toxicidad debido a sus propiedades farmacológicas.

5-fluorouracilo/ácido folínico. La administración concomitante de 5-FU/AF en terapia combinada no altera la farmacocinética del irinotecán.

Características de uso.

La infusión de clorhidrato de irinotecán debe administrarse únicamente en centros especializados donde se realice quimioterapia citotóxica, y exclusivamente bajo supervisión médica de un profesional con experiencia en el uso de quimioterapia en oncología.

Debido a la naturaleza y frecuencia de los efectos adversos, el clorhidrato de irinotecán debe administrarse únicamente cuando el beneficio esperado supere el riesgo potencial:

• tratamiento de pacientes con factores de riesgo, especialmente aquellos con estado general de 2 (según la escala de la OMS);
• en casos individuales, cuando los pacientes no sigan las recomendaciones para prevenir efectos adversos (especialmente la necesidad de terapia antiinflamatoria inmediata y prolongada junto con un aumento en la ingesta de líquidos). Tales pacientes requieren un control clínico riguroso.

Diárea retardada.

A los pacientes se les debe informar sobre el riesgo de aparición de diarrea retardada, que puede ocurrir más de 24 horas después de la administración de irinotecán y en cualquier momento antes del siguiente ciclo. En el tratamiento en régimen de monoterapia, la mediana de tiempo hasta el primer episodio de evacuaciones líquidas fue de 5 días tras la administración del medicamento. Los pacientes deben informar inmediatamente al médico sobre la frecuencia de estos episodios y comenzar el tratamiento adecuado. Los pacientes en riesgo elevado de desarrollar diarrea incluyen aquellos que previamente han recibido radioterapia en la región abdominal y pélvica; pacientes con leucocitosis previa, así como pacientes con estado general grave (estado general > 2 según la clasificación de la OMS); y pacientes del sexo femenino. Si la diarrea no se trata adecuadamente, puede convertirse en una amenaza para la vida, especialmente cuando se asocia con neutropenia.

Ante el primer episodio de evacuación líquida, se debe administrar al paciente una ingesta frecuente de líquidos que contengan electrolitos y se debe iniciar inmediatamente la terapia antiinflamatoria adecuada.

La terapia antiinflamatoria recomendada incluye loperamida en dosis altas (4 mg en la primera dosis, luego 2 mg cada 2 horas). Este tratamiento debe continuar durante 12 horas más después del último episodio de evacuación líquida, pero no más de 48 horas debido al riesgo de obstrucción intestinal paralítica. El esquema de tratamiento no debe modificarse. Tras el alta hospitalaria, el paciente debe recibir medicamentos prescritos para poder iniciar el tratamiento de la diarrea inmediatamente tras su aparición. Además, los pacientes deben informar sobre la aparición de diarrea a su médico del servicio donde se administró Irinotecán-Vistu.

En caso de diarrea asociada con neutropenia (recuento de neutrófilos inferior a 0,5 g/l), además de los medicamentos antiinflamatorios, se deben administrar antibióticos de amplio espectro con fines profilácticos.

Además de los casos que requieran antibióticos, es necesaria la hospitalización para el tratamiento de la diarrea en las siguientes situaciones: diarrea acompañada de fiebre; diarrea grave (que requiera hidratación intravenosa); diarrea que persista más de 48 horas, a pesar de la terapia con loperamida en dosis alta.

No se debe administrar loperamida con fines profilácticos, ni siquiera a pacientes que hayan experimentado diarrea tardía en ciclos anteriores de tratamiento. En los ciclos posteriores de tratamiento, se recomienda reducir la dosis de irinotecán en pacientes que hayan presentado diarrea grave. La dosis recomendada del medicamento es de 125 mg/m², administrada mediante infusión intravenosa durante 90 minutos, una vez por semana durante 4 semanas, seguida de un descanso de 2 semanas.

En pacientes con diarrea grave existe un mayor riesgo de infecciones y efectos tóxicos sobre el sistema sanguíneo. Se recomienda realizar un análisis completo de sangre de forma regular en estos pacientes.

Alteraciones del sistema sanguíneo.

En estudios clínicos, la frecuencia de neutropenia de grado 3-4 según la Escala de Evaluación de Criterios Generales de Toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTC) fue significativamente mayor en pacientes que previamente habían recibido radioterapia en órganos pélvicos/abdominales, en comparación con pacientes que no habían recibido dicha radiación. Los pacientes con un nivel inicial de bilirrubina sérica total de 1,0 mg/dl o más también tuvieron una probabilidad significativamente mayor de desarrollar neutropenia de grado 3-4 durante el primer ciclo de tratamiento, en comparación con pacientes cuyo nivel de bilirrubina fue inferior a 1,0 mg/dl. Durante el tratamiento con irinotecán, se recomienda realizar un análisis completo de sangre semanalmente. La neutropenia acompañada de fiebre (temperatura > 38 °C y recuento de neutrófilos < 1 g/l) debe tratarse urgentemente en un centro médico mediante administración intravenosa de antibióticos de amplio espectro.

A los pacientes que hayan presentado reacciones adversas graves en el sistema sanguíneo, se recomienda reducir la dosis de irinotecán en la siguiente administración (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»). En pacientes con diarrea grave, aumenta el riesgo de infecciones y manifestaciones de toxicidad hematológica. A estos pacientes se les debe realizar un análisis clínico de sangre.

Insuficiencia hepática.

La función hepática debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento y antes de cada ciclo subsiguiente. A los pacientes con concentración de bilirrubina total en suero por encima del límite normal entre 1,5 y 3 veces, se les debe realizar un análisis completo de sangre semanalmente debido a la reducción del aclaramiento de irinotecán (ver sección «Farmacocinética») y, por lo tanto, al mayor riesgo de hematotoxicidad en este grupo de pacientes. No se debe administrar irinotecán a pacientes cuyo nivel de bilirrubina supere más de 3 veces el límite normal superior — ver sección «Contraindicaciones».

Náuseas y vómitos.

Se recomienda el tratamiento profiláctico con medicamentos antieméticos antes de cada administración de irinotecán. Con frecuencia se han notificado náuseas y vómitos tras la administración de irinotecán. Los pacientes con vómitos combinados con diarrea retardada deben hospitalizarse urgentemente para recibir el tratamiento adecuado.

Síndrome colinérgico agudo.

En ausencia de contraindicaciones clínicas (ver sección «Reacciones adversas»), en caso de desarrollar síndrome colinérgico agudo (diarrea temprana en combinación con otros signos y síntomas como sudoración excesiva, espasmos abdominales, miosis y aumento de la salivación), se debe administrar 0,25 mg de sulfato de atropina por vía subcutánea. La aparición de estos síntomas, que pueden observarse durante o inmediatamente después de la infusión de irinotecán, se asocia con la actividad anticolinesterásica del compuesto inicial de irinotecán. Se prevé que con dosis más altas de irinotecán, la frecuencia de estos síntomas aumente.

Se debe tener precaución en pacientes con asma bronquial. A los pacientes que hayan sufrido un síndrome colinérgico agudo y grave, se recomienda la administración profiláctica de sulfato de atropina antes de la siguiente administración de irinotecán.

Alteraciones del sistema respiratorio.

Durante el tratamiento con irinotecán, pueden ocurrir casos infrecuentes de enfermedad pulmonar intersticial, manifestada por la formación de infiltrados en los pulmones. La enfermedad pulmonar intersticial puede tener consecuencias letales. Los factores de riesgo para el desarrollo de infiltrados pulmonares incluyen el uso de agentes neumotóxicos, radioterapia y factores estimulantes de colonias. En presencia de estos factores de riesgo, se debe mantener un control constante sobre los síntomas respiratorios antes y durante el tratamiento con irinotecán.

Extravasación.

Aunque el irinotecán no pertenece a los medicamentos que causan formación de ampollas cutáneas, debe administrarse con precaución y se debe controlar el sitio de infusión en busca de signos de inflamación. En caso de extravasación del medicamento, se recomienda lavar el sitio de infusión y aplicar hielo.

Pacientes de edad avanzada.

Debido a la disminución de las funciones biológicas, especialmente la función hepática, se debe tener precaución al seleccionar la dosis de irinotecán para este grupo de pacientes (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Enfermedades inflamatorias intestinales crónicas y/u obstrucción intestinal.

No se debe administrar irinotecán a pacientes hasta que desaparezca la obstrucción intestinal (ver sección «Contraindicaciones»).

Pacientes con alteración de la función renal.

Se ha observado un aumento en los niveles séricos de creatinina o nitrógeno ureico. Se han notificado casos de insuficiencia renal aguda. Estos fenómenos generalmente estuvieron asociados con complicaciones infecciosas o deshidratación debido a náuseas, vómitos o diarrea. Además, se han notificado casos aislados de alteración de la función renal debido al síndrome de lisis tumoral.

Alteraciones cardíacas.

Tras el tratamiento con irinotecán, se ha observado el desarrollo de isquemia miocárdica, principalmente en pacientes con enfermedades cardíacas preexistentes, otros factores de riesgo conocidos para enfermedades cardíacas y en pacientes que previamente han recibido quimioterapia citotóxica (ver sección «Reacciones adversas»).

Por lo tanto, los pacientes con factores de riesgo conocidos requieren una supervisión rigurosa. Se deben tomar medidas para minimizar todos los factores de riesgo modificables (por ejemplo, tabaquismo, hipertensión e hiperlipidemia).

Alteraciones vasculares.

En pacientes con múltiples factores de riesgo además del tumor primario, el uso de irinotecán se ha asociado raramente con complicaciones tromboembólicas (embolia pulmonar, trombosis venosa y tromboembolismo arterial).

Efecto de inmunosupresores, mayor predisposición a infecciones.

La administración de vacunas vivas o vivas atenuadas a pacientes con el sistema inmunológico debilitado por el efecto de agentes quimioterapéuticos (incluido el irinotecán) puede provocar infecciones graves e incluso infecciones con resultado letal. Se debe evitar la vacunación con vacunas vivas en pacientes que toman irinotecán. Se permite el uso de vacunas inactivadas o muertas, aunque la respuesta a estas vacunas puede estar debilitada.

Radioterapia.

Los pacientes que previamente han recibido radioterapia en la región pélvica o abdominal pertenecen al grupo de riesgo elevado de desarrollar mielosupresión durante el tratamiento con irinotecán. Los médicos deben usar este medicamento con precaución en pacientes que previamente hayan recibido radioterapia extensiva (por ejemplo, irradiación > 25 % de la médula ósea dentro de las 6 semanas previas al inicio del tratamiento con irinotecán). Este grupo de pacientes puede requerir ajuste de la dosis del medicamento (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Otros.

Se han observado casos aislados de insuficiencia renal, hipotensión arterial o insuficiencia circulatoria en pacientes que han sufrido diarrea, vómitos o sepsis, lo que ha llevado a deshidratación.

Durante el tratamiento y al menos durante 3 meses tras la finalización del tratamiento, los pacientes deben utilizar métodos anticonceptivos.

Se debe evitar el uso de irinotecán en combinación con un inhibidor potente (por ejemplo, ketoconazol) o un inductor (por ejemplo, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, apalutamida, hipérico) de CYP3A4, ya que dicha combinación puede alterar el metabolismo de irinotecán (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Información importante sobre excipientes.

Dado que el medicamento contiene sorbitol, no debe administrarse a pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Período de embarazo.

No existen datos sobre el uso de irinotecán en mujeres embarazadas. En estudios en animales se ha demostrado que el irinotecán tiene efectos embriotóxicos y teratógenos. Por lo tanto, teniendo en cuenta los resultados de estudios en animales y el mecanismo de acción del irinotecán, no se debe administrar Irinotecán-Vistu durante el embarazo, salvo en casos de extrema necesidad.

Mujeres con capacidad de quedar embarazadas.

Las mujeres en edad fértil deben adoptar medidas efectivas para prevenir el embarazo durante el tratamiento y durante 1 mes después del tratamiento, y los hombres durante el tratamiento y durante 3 meses tras la finalización del curso de tratamiento.

Efecto sobre la función reproductiva.

No existe información sobre el efecto del irinotecán sobre la función reproductiva humana. En estudios en animales se han documentado reacciones adversas del irinotecán sobre la función reproductiva de la descendencia de animales.

Período de lactancia.

El irinotecán marcado con 14C se detectó en la leche de ratas hembra. No se sabe si el irinotecán penetra en la leche materna humana. Por lo tanto, debido al riesgo potencial de reacciones adversas en los lactantes, durante la administración de Irinotecán-Vistu se debe suspender la lactancia (ver sección «Contraindicaciones»).

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Se debe advertir a los pacientes sobre la posibilidad de mareo y trastornos visuales durante el tratamiento con irinotecán, que pueden desarrollarse dentro de las 24 horas, y se les debe recomendar abstenerse de conducir automóviles y trabajar con maquinaria potencialmente peligrosa si es necesario el uso del medicamento.

Vía de administración y dosis.

Indicado para el tratamiento de pacientes adultos.

La solución de irinotecán para perfusión se administra por vía periférica o central. Preparación de la solución para administración intravenosa.

Al igual que con otros medicamentos inyectables, la solución de Irinotecán-Vista debe prepararse siguiendo principios de asepsia. Si se observa un precipitado visible en el frasco antes o después de la reconstitución, no debe utilizarse y debe eliminarse siguiendo los procedimientos estándar de eliminación de medicamentos citotóxicos. Bajo condiciones asépticas, extraer con una jeringa calibrada la cantidad necesaria de solución concentrada del medicamento Irinotecán-Vista del frasco y transferirla a una bolsa o botella de 250 ml que contenga solución de cloruro de sodio al 0,9 % o solución de glucosa al 5 %. Agitar suavemente el recipiente manualmente para mezclar completamente la solución. Dosis recomendadas.

Monoterapia (para pacientes previamente tratados): la dosis recomendada del medicamento es de 350 mg/m² de superficie corporal, que debe administrarse mediante perfusión intravenosa durante 30-90 minutos. Cuando se utiliza irinotecán clorhidrato como monoterapia, el esquema de dosificación es de una vez cada 3 semanas. Sin embargo, puede aplicarse un esquema de dosificación de una vez por semana en pacientes con riesgo de neutropenia grave que requieran un seguimiento más estrecho.

Terapia combinada (para pacientes no previamente tratados).

Irinotecán clorhidrato + 5-FU/FA cada 2 semanas: la dosis recomendada de irinotecán es de 180 mg/m², administrada mediante perfusión intravenosa durante 30-90 minutos una vez cada 2 semanas, seguida de la perfusión de ácido fólico o 5-fluorouracilo.

Las dosis y la vía de administración del cetuximab cuando se administra concomitantemente con irinotecán deben determinarse según los esquemas de tratamiento aprobados.

Generalmente, el irinotecán debe administrarse en las mismas dosis que en los últimos ciclos del régimen previo que lo incluía. El irinotecán no debe administrarse antes de 1 hora después de finalizada la perfusión de cetuximab.

Las dosis y la vía de administración del bevacizumab y la capecitabina cuando se administran concomitantemente con irinotecán deben determinarse según los esquemas de tratamiento aprobados. Ajuste de la dosis.

El irinotecán debe administrarse solo tras la desaparición completa de todos los efectos adversos hasta un nivel de toxicidad 0 o 1 según los criterios generales de toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTC), y únicamente después de que la diarrea inducida por el tratamiento haya sido completamente resuelta. Al inicio del siguiente ciclo de perfusión, las dosis de clorhidrato de irinotecán y 5-FU deben reducirse según el nivel máximo de toxicidad observado durante la perfusión anterior. Si fuera necesario, el tratamiento debe posponerse de 1 a 2 semanas hasta la resolución completa de los efectos adversos surgidos durante el tratamiento.

La dosis de clorhidrato de irinotecán y 5-FU debe reducirse en un 15-20 % ante la aparición de los siguientes efectos adversos:

• síntomas hematológicos de toxicidad (neutropenia grado IV, neutropenia acompañada de fiebre [neutropenia grados III-IV y fiebre grados II-IV], trombocitopenia y leucopenia [grado IV]);
• síntomas no hematológicos de toxicidad (grados III-IV).

En pacientes de 65 años o más, al administrar irinotecán junto con capecitabina, se recomienda reducir la dosis de capecitabina a 800 mg/m² de superficie corporal, dos veces al día.

Duración del tratamiento: el tratamiento con irinotecán debe continuar hasta la progresión objetiva de la enfermedad o hasta el desarrollo de signos de toxicidad inaceptable.

Pacientes con alteración de la función hepática.

Como monoterapia: en pacientes con estado general ≤ 2 (según la clasificación de la OMS) y niveles séricos de bilirrubina total superiores a 3 veces el límite superior normal (LSN), debe determinarse la dosis inicial de clorhidrato de irinotecán. En estos pacientes con hiperbilirrubinemia y tiempo de protrombina superior al 50 %, el aclaramiento de irinotecán se reduce, aumentando así el riesgo de hematotoxicidad. Por lo tanto, en esta población debe realizarse un control hematológico semanal.

• En pacientes con concentración sérica de bilirrubina total entre 1,5 y hasta el límite superior normal, la dosis recomendada de irinotecán es de 350 mg/m².
• En pacientes con concentración sérica de bilirrubina total entre 1,5 y 3 veces el límite superior normal, la dosis recomendada de irinotecán es de 200 mg/m².
• En pacientes con concentración sérica de bilirrubina total superior a 3 veces el límite superior normal, no debe administrarse irinotecán.

No existen datos sobre pacientes con alteración de la función hepática tratados con irinotecán en el marco de una terapia combinada.

Pacientes con alteración de la función renal.

El irinotecán no se recomienda en pacientes con alteración de la función renal, ya que no se han realizado estudios en esta población (ver secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

Pacientes de edad avanzada.

No se han realizado estudios farmacocinéticos específicos en pacientes de edad avanzada. Sin embargo, debe tenerse precaución al ajustar la dosis en cada caso individual debido a la disminución de las funciones biológicas. Este grupo de pacientes requiere un seguimiento estrecho (ver sección «Precauciones de uso»).

Cuando se utiliza clorhidrato de irinotecán como monoterapia, el esquema de dosificación es de una vez cada 3 semanas. No obstante, puede aplicarse un esquema de dosificación de una vez por semana en pacientes que requieran observación más estrecha o que tengan riesgo de neutropenia grave.

Niños.

El irinotecán no debe utilizarse para el tratamiento de niños.

Sobredosis.

Síntomas. En caso de sobredosis, se han observado un aumento de los efectos adversos. Una sobredosis que duplique la dosis terapéutica recomendada puede tener consecuencias fatales. Los efectos adversos más relevantes en caso de sobredosis han sido neutropenia grave y diarrea grave.

Tratamiento. No existe antídoto específico para el irinotecán. Debe aplicarse inmediatamente una terapia de soporte intensiva para prevenir la deshidratación debida a la diarrea, así como tratar las complicaciones infecciosas. El tratamiento es sintomático.

Reacciones adversas.

Estudios clínicos.

Los datos sobre reacciones adversas se recopilaron cuidadosamente en estudios de cáncer colorrectal metastásico; a continuación se indica la frecuencia de aparición. Al utilizar el medicamento para otras indicaciones distintas del cáncer colorrectal, se espera la aparición de reacciones adversas similares.

Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 1/10) limitantes de la dosis del irinotecán son la diarrea tardía (que aparece más de 24 horas después de la administración del medicamento) y trastornos hematológicos, incluyendo neutropenia, anemia y trombocitopenia. La neutropenia es el efecto tóxico limitante de la dosis. La neutropenia fue de carácter reversible y no acumulativo; durante el tratamiento con monoterapia o terapia combinada, el tiempo medio hasta alcanzar el nivel mínimo de neutrófilos fue de 8 días.

Se observó con mucha frecuencia un síndrome colinérgico agudo transitorio de grado grave. Sus principales síntomas fueron diarrea precoz y diversos síntomas adicionales, tales como dolor abdominal, sudoración, miosis y sialorrea, que aparecieron durante o en las primeras 24 horas tras la infusión de irinotecán. Estos síntomas desaparecieron tras la administración de atropina (véase la sección «Precauciones de uso»).

Monoterapia.

Las siguientes reacciones adversas, posiblemente o probablemente relacionadas con la administración de irinotecán, se notificaron en 765 pacientes que recibieron la dosis recomendada de 350 mg/m² como monoterapia. La frecuencia de aparición de las reacciones adversas se clasifica de la siguiente manera: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1000 a < 1/100), rara (≥ 1/10000 a < 1/1000) y muy rara (< 1/10000). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.

Reacciones adversas notificadas durante la monoterapia con irinotecán (esquema de 350 mg/m² cada 3 semanas):

• Infecciones e infestaciones.

Frecuente: infecciones.

• Trastornos de la sangre y del sistema linfático.

Muy frecuente: neutropenia, anemia.

Frecuente: trombocitopenia, neutropenia febril.

• Trastornos del metabolismo y de la nutrición.

Muy frecuente: disminución del apetito.

• Trastornos del sistema nervioso.

Muy frecuente: síndrome colinérgico.

• Trastornos gastrointestinales.

Muy frecuente: diarrea, vómitos, náuseas, dolor abdominal.

Frecuente: estreñimiento.

• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo.

Muy frecuente: alopecia (reversible).

• Alteraciones generales y alteraciones en el lugar de administración.

Muy frecuente: mucositis, fiebre, astenia.

• Resultados de pruebas de laboratorio e instrumentales.

Frecuente: aumento del nivel sérico de creatinina, aumento de transaminasas (ALT y AST), aumento del nivel de bilirrubina, aumento de la fosfatasa alcalina en sangre.

Descripción de reacciones adversas específicas (durante monoterapia).

Diarréa grave se observó en el 20 % de los pacientes que siguieron las recomendaciones para el control de la diarrea. En los ciclos de tratamiento evaluados, la diarrea grave se observó en el 14 %. El tiempo medio hasta la aparición de evacuaciones líquidas tras la infusión de irinotecán fue de 5 días.

Náuseas y vómitos fueron graves en aproximadamente el 10 % de los pacientes que recibieron antieméticos.

Estreñimiento se observó en menos del 10 % de los pacientes.

Neutropenia se observó en el 78,7 % de los pacientes, de los cuales el grado grave (recuento de neutrófilos < 500 células/mm³) se observó en el 22,6 %. En los ciclos de tratamiento evaluados, el recuento de neutrófilos fue inferior a 1000 células/mm³ en el 18 %, incluyendo el 7,6 % con recuento de neutrófilos < 500 células/mm³. La recuperación completa de los valores generalmente tardó hasta 22 días.

Fiebre con neutropenia grave se observó en el 6,2 % de los pacientes y en el 1,7 % de todos los ciclos de tratamiento.

Los episodios de infección ocurrieron en aproximadamente el 10,3 % de los pacientes (2,5 % de todos los ciclos de tratamiento) y estuvieron asociados con neutropenia grave en aproximadamente el 5,3 % de los pacientes (1,1 % de todos los ciclos de tratamiento); en 2 casos, esta complicación condujo a un resultado fatal.

Anemia se notificó en aproximadamente el 58,7 % de los pacientes (8 % con nivel de hemoglobina < 8 g/dL y 0,9 % con nivel de hemoglobina < 6,5 g/dL).

Trombocitopenia (< 100000 células/mm³) se observó en el 7,4 % de los pacientes (1,8 % de todos los ciclos de tratamiento), de los cuales el 0,9 % de los pacientes (0,2 % de los ciclos de tratamiento) tuvieron un recuento de plaquetas ≤ 50000 células/mm³.

En casi todos los pacientes, la recuperación de los valores tardó hasta 22 días.

Síndrome colinérgico agudo.

Un síndrome colinérgico agudo transitorio grave se observó en el 9 % de los pacientes que recibieron monoterapia.

Astenia fue grave en menos del 10 % de los pacientes que recibieron monoterapia. La relación causal entre este fenómeno y el uso de irinotecán no se estableció claramente. La fiebre en ausencia de infección o neutropenia grave concomitante ocurrió en el 12 % de los pacientes que recibieron monoterapia.

Análisis de laboratorio.

Un aumento leve o moderado transitorio de los niveles séricos de transaminasas, fosfatasa alcalina o bilirrubina se observó en el 9,2 %, 8,1 % y 1,8 % de los pacientes, respectivamente, en ausencia de metástasis hepáticas progresivas.

Un aumento leve o moderado transitorio del nivel sérico de creatinina se observó en el 7,3 % de los pacientes.

Terapia combinada.

Las reacciones adversas descritas en esta sección se refieren al irinotecán.

No hay evidencia de que cetuximab afecte el perfil de seguridad del irinotecán o viceversa. Durante la terapia combinada con cetuximab, se notificaron reacciones adversas adicionales esperadas con el uso de cetuximab (por ejemplo, erupción acnéiforme en el 88 % de los casos). La información sobre reacciones adversas con el uso combinado de irinotecán y cetuximab también se proporciona en el prospecto de los medicamentos correspondientes.

A continuación se indican las reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron capecitabina en combinación con irinotecán, además de aquellas observadas con la monoterapia con capecitabina o que ocurrieron con mayor frecuencia en comparación con la monoterapia con capecitabina.

Muy frecuente, todos los grados de severidad de reacciones adversas: trombosis/embolia.

Frecuente, todos los grados de severidad de reacciones adversas: reacciones de hipersensibilidad, isquemia/infarto de miocardio.

Frecuente, reacciones adversas de grados 3 y 4: neutropenia febril.

La información completa sobre las reacciones adversas de la capecitabina se proporciona en el prospecto de este medicamento.

A continuación se indican las reacciones adversas de grados 3 y 4 de severidad notificadas en pacientes que recibieron capecitabina en combinación con irinotecán y bevacizumab, además de aquellas observadas con la monoterapia con capecitabina o que ocurrieron con mayor frecuencia en comparación con la monoterapia con capecitabina.

Frecuente, reacciones adversas de grados 3 y 4: neutropenia, trombosis/embolia, hipertensión arterial, isquemia/infarto de miocardio.

La información completa sobre las reacciones adversas de la capecitabina y bevacizumab se proporciona en el prospecto de estos medicamentos.

La hipertensión arterial de grado 3 fue el principal factor de riesgo significativo asociado con la adición de bevacizumab al régimen de tratamiento con irinotecán en bolo/5-FU/FA. Además, con este régimen se observó un ligero aumento en la frecuencia de diarrea y leucopenia de grados 3-4 en comparación con los pacientes que recibieron solo irinotecán en bolo/5-FU/FA sin bevacizumab.

Otra información sobre reacciones adversas con terapia combinada con bevacizumab se proporciona en el prospecto de este medicamento.

Se han realizado estudios sobre el uso de irinotecán en combinación con 5-FU y FA para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico.

Los datos de seguridad sobre reacciones adversas obtenidos en estudios clínicos muestran que las reacciones adversas de grados 3 o 4 según la escala del Instituto Nacional del Cáncer, posiblemente o probablemente relacionadas con el tratamiento, se observan muy frecuentemente en las siguientes categorías de sistemas orgánicos según MedDRA: sangre y sistema linfático, tracto gastrointestinal, piel y tejido subcutáneo.

A continuación se indican las reacciones adversas, posiblemente o probablemente relacionadas con el uso de irinotecán, notificadas en 145 pacientes que recibieron irinotecán en la dosis recomendada de 180 mg/m² en terapia combinada con 5-FU/FA cada 2 semanas. Reacciones adversas notificadas durante la terapia combinada con irinotecán (esquema de 180 mg/m² cada 2 semanas):

• Infecciones e infestaciones.

Frecuente: infecciones.

• Trastornos de la sangre y del sistema linfático.

Muy frecuente: trombocitopenia, neutropenia, anemia.

Frecuente: neutropenia febril.

• Trastornos del metabolismo y de la nutrición.

Muy frecuente: disminución del apetito.

• Trastornos del sistema nervioso.

Muy frecuente: síndrome colinérg ico.

• Trastornos gastrointestinales.

Muy frecuente: diarrea, vómitos, náuseas.

Frecuente: dolor abdominal, estreñimiento.

• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo.

Muy frecuente: alopecia (reversible).

• Alteraciones generales y alteraciones en el lugar de administración.

Muy frecuente: mucositis, astenia.

Frecuente: fiebre.

• Resultados de pruebas de laboratorio e instrumentales.

Muy frecuente: aumento de transaminasas (ALT y AST), aumento del nivel de bilirrubina, aumento de la fosfatasa alcalina en sangre.

Descripción de reacciones adversas específicas (durante terapia combinada).

Diarréa grave se observó en el 13,1 % de los pacientes que siguieron las recomendaciones para el control de la diarrea. En los ciclos de tratamiento evaluados, la diarrea grave se observó en el 3,9 %.

Náuseas y vómitos graves se observaron con menor frecuencia (en el 2,1 % y 2,8 % de los pacientes, respectivamente).

Estreñimiento debido al uso de irinotecán y/o loperamida se observó en el 3,4 % de los pacientes.

Neutropenia se observó en el 82,5 % de los pacientes, de los cuales el grado grave (recuento de neutrófilos < 500 células/mm³) fue del 9,8 %. En los ciclos de tratamiento evaluados, el recuento de neutrófilos fue inferior a 1000 células/mm³ en el 67,3 %, incluyendo el 2,7 % con recuento de neutrófilos < 500 células/mm³. La recuperación completa de los valores generalmente tardó entre 7 y 8 días.

Fiebre con neutropenia grave se observó en el 3,4 % de los pacientes y en el 0,9 % de todos los ciclos de tratamiento.

Episodios de infección ocurrieron en aproximadamente el 2 % de los pacientes (0,5 % de todos los ciclos de tratamiento) y estuvieron asociados con neutropenia grave en aproximadamente el 2,1 % de los pacientes (0,5 % de todos los ciclos de tratamiento); en el primer caso, esta complicación condujo a un resultado fatal.

Anemia se observó en el 97,2 % de los pacientes (2,1 % con nivel de hemoglobina < 8 g/dL). Trombocitopenia (< 100000 células/mm³) se observó en el 32,6 % de los pacientes y en el 21,8 % de todos los ciclos de tratamiento. No se observaron casos de trombocitopenia grave (< 50000 células/mm³).

Síndrome colinérgico agudo.

Un síndrome colinérgico agudo transitorio grave se observó en el 1,4 % de los pacientes que recibieron terapia combinada.

Astenia fue grave en el 6,2 % de los pacientes que recibieron terapia combinada. La relación causal entre este fenómeno y el uso de irinotecán no se estableció claramente.

Fiebre en ausencia de infección o neutropenia grave concomitante ocurrió en el 6,2 % de los pacientes que recibieron terapia combinada.

Análisis de laboratorio.

Un aumento transitorio (grados 1 y 2 de severidad) de los niveles séricos de AST, ALT, fosfatasa alcalina o bilirrubina se observó en el 15 %, 11 %, 11 % y 10 % de los pacientes, respectivamente, en ausencia de metástasis hepáticas progresivas. Un aumento de grado 3 de severidad de estos parámetros se observó en el 0 %, 0 %, 0 % y 1 % de los pacientes, respectivamente. No se observaron casos de grado 4 de esta reacción adversa. Muy raramente se notificaron aumentos de amilasa y/o lipasa. Se notificaron casos raros de hipokalemia e hiponatremia, cuya aparición estuvo principalmente asociada con diarrea y vómitos.

Otras reacciones adversas notificadas en estudios clínicos con irinotecán según el esquema de una vez por semana.

En estudios clínicos con irinotecán se notificaron las siguientes reacciones adversas adicionales relacionadas con el uso del medicamento: dolor, sepsis, trastornos del recto, candidiasis gastrointestinal, hipomagnesemia, erupción cutánea, síntomas cutáneos, alteración de la marcha, confusión mental, cefalea, síncope, sofocos, bradicardia, infecciones del tracto urinario, dolor torácico, aumento de la gammaglutamil transferasa, hemorragias, síndrome de lisis tumoral, enfermedades cardiovasculares (angina de pecho, paro cardíaco, infarto de miocardio, isquemia miocárdica, trastornos vasculares periféricos, enfermedades vasculares) y fenómenos tromboembólicos (trombosis arterial, accidente cerebrovascular isquémico, accidente cerebrovascular, trombosis venosa profunda, embolia de extremidad inferior, embolia pulmonar, tromboflebitis, trombosis y muerte súbita) (véase la sección «Precauciones de uso»).

Seguimiento poscomercialización.

La frecuencia de aparición de reacciones adversas durante el seguimiento poscomercialización es desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones: colitis pseudomembranosa, un caso del cual fue confirmado bacteriológicamente (Clostridium difficile), sepsis, infección fúngica*, infección viral**.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: trombocitopenia periférica con formación de anticuerpos antitrombocíticos.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: deshidratación (debido a diarrea y vómitos), hipovolemia.

Trastornos del sistema inmunitario: reacciones de hipersensibilidad, reacción anafiláctica.

Trastornos del sistema nervioso: trastornos del habla, principalmente reversibles y en algunos casos asociados con el síndrome colinérgico observado durante o inmediatamente después de la infusión de irinotecán; parestesia; contracciones musculares involuntarias.

Trastornos cardíacos: hipertensión arterial (durante o después de la infusión), insuficiencia cardíaca***.

Trastornos vasculares: hipotensión***.

Trastornos del sistema respiratorio, del tórax y de los órganos mediastínicos: enfermedades pulmonares intersticiales, que se manifiestan como infiltrados pulmonares, ocurren raramente durante el tratamiento con irinotecán (se notificaron casos de efectos precoces como disnea) (véase la sección «Precauciones de uso»); hipo.

Trastornos gastrointestinales: obstrucción intestinal, íleo: también se notificaron casos de íleo sin colitis previa, megacolon, hemorragia gastrointestinal, colitis, en casos aislados la colitis se complicó con úlceras, hemorragia, íleo o infección; tiflitis, colitis isquémica, colitis ulcerosa, hemorragia gastrointestinal, aumento sintomático o asintomático de enzimas pancreáticas, perforación intestinal.

Trastornos hepatobiliares: esteatohepatitis, esteatosis hepática.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: reacciones cutáneas.

Alteraciones generales y alteraciones en el lugar de administración: reacciones en el lugar de infusión.

Resultados de pruebas de laboratorio e instrumentales: aumento del nivel sérico de amilasa, aumento de lipasa, hipokalemia, hiponatremia, principalmente asociada con diarrea y vómitos, muy raramente se notificaron casos de aumento de transaminasas séricas (AST y ALT) en ausencia de metástasis hepáticas progresivas.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo: contracciones musculares o calambres. Trastornos renales y de las vías urinarias: alteración de la función renal e insuficiencia renal aguda, generalmente observadas en pacientes con infección y/o hipovolemia desarrollada como consecuencia de toxicidad gastrointestinal grave***, insuficiencia renal***.

*Por ejemplo, neumonía por Pneumocystis, aspergilosis broncopulmonar, candidiasis sistémica. **Herpes zóster, gripe, reactivación de hepatitis B, colitis por citomegalovirus.

*** Casos raros de insuficiencia renal, hipotensión o insuficiencia cardíaca se observaron en pacientes que experimentaron deshidratación debido a diarrea y/o vómitos, o sepsis.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos sospechosos de reacciones adversas y falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información sobre Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años.

La solución del medicamento Irinotecán-Vista en soluciones para infusión (después de dilución con solución de cloruro de sodio al 0,9 % o solución de glucosa al 5 %) mantiene estabilidad física y química durante 12 horas a una temperatura de 15-25 °C y durante 48 horas con luz tenue y a una temperatura de 2-8 °C.

Sin embargo, con el fin de reducir el riesgo de contaminación microbiológica, se recomienda preparar las soluciones para infusión inmediatamente antes de su administración y realizar las infusiones lo más pronto posible tras la preparación. Si la solución no se administra inmediatamente tras su preparación, la responsabilidad sobre las condiciones y el período de almacenamiento hasta su administración recae en el usuario. Si la solución no se preparó en condiciones asépticas controladas y validadas, debe almacenarse a 2-8 °C durante no más de 24 horas.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C en el envase original.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades. No mezclar con otros medicamentos.

La incompatibilidad del medicamento no se conoce.

Envase.

5 ml (100 mg) o 15 ml (300 mg) o 25 ml (500 mg) en un frasco;

1 frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Actavis Italia S.p.A.

Sindan Pharma S.R.L.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Via Pasteur, 10 - 20014 Nerviano (Milán), Italia.

Bulevardul Ion Mihalache, 11, sector 1, 011171, Bucarest, Rumanía.