Irinotecan-Vista

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO IRINOTECAN-VISTA (IRINOTECAN-VISTA)

Composizione:

principio attivo: irinotecan;

1 ml di concentrato contiene 20 mg di irinotecan cloridrato triidrato;

eccipienti: sorbitolo (E 420), acido lattico, idrossido di sodio, acido cloridrico diluito, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Proprietà fisico-chimiche principali: soluzione trasparente, incolore o leggermente giallastra.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antineoplastici. Irinotecan. Codice ATC: L01X X19.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Irinotecan è un agente antineoplastico, un derivato semisintetico della camptotecina – un alcaloide estratto dalla Camptotheca acuminata, inibitore specifico della topoisomerasi I. Irinotecan e il suo metabolita attivo SN-38 si legano al complesso «topoisomerasi I – DNA» e impediscono la replicazione di queste sequenze monocatenarie. Secondo le più recenti ricerche, la citotossicità dell'irinotecan è legata al danno del DNA a doppio filamento durante la sua sintesi, quando l'enzima di replicazione interagisce con il complesso quaternario formato da topoisomerasi I, DNA e irinotecan o SN-38.

Irinotecan è un precursore idrosolubile del metabolita lipofilico SN-38. SN-38 si forma dall'irinotecan attraverso un legame carbonato mediato da carbossil-esterasi tra la camptotecina e la catena laterale dipiperidinica. Come inibitore della topoisomerasi I isolata da linee tumorali umane e da roditori, SN-38 è circa 1000 volte più potente rispetto all'irinotecan. L'analisi della citotossicità in vitro indica che l'efficacia di SN-38 rispetto all'irinotecan varia da 2 a 2000. Tuttavia, i valori dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) nel plasma per SN-38 corrispondono al 2-8% di quelli dell'irinotecan. Sia irinotecan che SN-38 esistono in una forma lattonica attiva e in una forma anionica idrossilica inattiva. Tra queste forme esiste un equilibrio dipendente dal pH: un pH acido favorisce la formazione della forma lattonica, mentre un pH alcalino accelera la formazione della forma anionica idrossilica.

Sotto l'azione della carbossil-esterasi nella maggior parte dei tessuti, l'irinotecan viene metabolizzato nel composto SN-38, che risulta più attivo rispetto alla topoisomerasi I purificata e più citotossico rispetto all'irinotecan stesso, su diverse linee cellulari tumorali umane e murine. L'inibizione della DNA-topoisomerasi I indotta da irinotecan o SN-38 provoca danni a un singolo filamento del DNA, bloccando la forcella di replicazione e determinando un effetto citotossico. È stato dimostrato che tale effetto citotossico è dipendente dal tempo ed è specifico per la fase S del ciclo cellulare.

È stato accertato che irinotecan e SN-38 in vitro non sono riconosciuti in misura significativa dalla glicoproteina-P (proteina di resistenza multipla) e esercitano un'azione citotossica su linee cellulari resistenti all'azione della doxorubicina e della vinblastina. Inoltre, irinotecan presenta un ampio spettro di attività antitumorale in vivo nei confronti di modelli tumorali nei topi (adenocarcinoma del dotto pancreatico P03, adenocarcinoma della mammella MA16/C, adenocarcinomi del colon C38 e C51) e di xeno-trapianti di tumori umani (adenocarcinoma del colon Co-4, adenocarcinoma della mammella Mx-1, adenocarcinomi gastrici ST-15 e ST-16). Irinotecan risulta efficace anche contro tumori che esprimono la glicoproteina-P (leucemie P388 resistenti alla vincristina e alla doxorubicina). Oltre all'attività antitumorale, l'effetto farmacologico più rilevante di Irinotecan-Vista è l'inibizione dell'attività della colinesterasi.

Dati dagli studi clinici.

• Terapia combinata di prima linea per il carcinoma colorettale metastatico.
  • Terapia combinata con acido folinico e 5-fluorouracile.
  • È stato condotto uno studio di fase III su 385 pazienti affetti da cancro colorettale metastatico mai precedentemente trattati per questa patologia. Il trattamento è stato effettuato secondo due schemi di somministrazione del farmaco in studio: «1 volta ogni 2 settimane» (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia») o «1 volta alla settimana». Nello schema terapeutico «1 volta ogni 2 settimane», al giorno 1, dopo somministrazione di irinotecan alla dose di 180 mg/m² di superficie corporea (1 volta ogni 2 settimane), si somministrano per infusione endovenosa acido folinico (200 mg/m² di superficie corporea per 2 ore) e 5-FU (400 mg/m² di superficie corporea endovena in bolo, seguito da 600 mg/m² di superficie corporea per 22 ore come infusione endovenosa). Al giorno 2, acido folinico e 5-fluorouracile vengono somministrati alle stesse dosi e con lo stesso schema. Nello schema terapeutico «1 volta alla settimana», per 6 settimane dopo la somministrazione di irinotecan alla dose di 80 mg/m² di superficie corporea, si somministrano acido folinico (500 mg/m² di superficie corporea per infusione endovenosa della durata di 2 ore) e 5-fluorouracile (2300 mg/m² di superficie corporea per infusione endovenosa della durata di 24 ore). Nello studio sulla terapia combinata con i due regimi sopra descritti, l'efficacia dell'irinotecan è stata valutata su 198 pazienti.

NS: Non significativo.

*: Secondo l'analisi condotta nel gruppo di per protocollo.

Con lo schema «1 volta alla settimana», la frequenza di sviluppo di diarrea di grado grave era del 44,4% nei pazienti trattati con irinotecan e del 25,6% nei pazienti trattati solo con 5-FU/FA. La frequenza di neutropenia di grado grave (numero di neutrofili < 500 cellule/mm³) era del 5,8% nei pazienti trattati con irinotecan e del 2,4% nei pazienti trattati solo con 5-FU/FA. Inoltre, la mediana del tempo fino al definitivo peggioramento dello stato di salute nel gruppo con regimi combinati contenenti irinotecan è risultata significativamente più lunga rispetto al gruppo trattato solo con 5-FU/FA (p = 0,046). La qualità della vita in questo studio di fase III è stata valutata mediante il questionario EORTC QLQ-C30. Il tempo fino al definitivo peggioramento nel gruppo trattato con irinotecan è risultato costantemente più lungo. I cambiamenti progressivi del parametro relativo allo Stato Globale di Salute/Qualità della Vita nel gruppo con terapia combinata contenente irinotecan sono risultati leggermente migliori (sebbene non in modo significativo), indicando la possibilità di un trattamento efficace con irinotecan in regime combinato senza compromettere la qualità della vita.

• In terapia combinata con bevacizumab.

La valutazione dell'uso di bevacizumab in combinazione con irinotecan/5-FU/FA come trattamento di prima linea per carcinoma metastatico del colon-retto è stata effettuata in uno studio clinico randomizzato in doppio cieco con controllo attivo (studio di fase III AVF2107g). L'aggiunta di bevacizumab alla combinazione irinotecan/5-FU/FA ha determinato un aumento statisticamente significativo della sopravvivenza globale. Il beneficio clinico, valutato in base alla sopravvivenza globale, è risultato evidente in tutti i sottogruppi predefiniti di pazienti, inclusi quelli suddivisi per età, sesso, stato di salute, localizzazione del tumore primario, numero di organi interessati e durata del processo metastatico. I risultati dell'efficacia nello studio AVF2107g sono riportati nella tabella seguente.

a - 5 mg/kg ogni 2 settimane;

b - rispetto al gruppo di controllo.

• In regime di terapia combinata con cetuximab.

Lo studio randomizzato EMR 62 202-013, condotto su 599 pazienti con cancro colorettale metastatico mai trattato in precedenza, aveva lo scopo di confrontare la combinazione di cetuximab e irinotecan con o senza aggiunta di infusioni di 5-fluorouracile/acido folinico (5-FU/AF) (599 pazienti). Nel gruppo di pazienti valutati per lo stato del gene KRAS, i pazienti con tumori caratterizzati da tipo selvaggio di questo gene rappresentavano il 64%. I risultati dell'efficacia ottenuti in questo studio sono riportati nella tabella sottostante.

DI = intervallo di confidenza.

• In terapia combinata con capecitabina.

I risultati di uno studio randomizzato controllato di Fase III (CAIRO) confermano l'uso della capecitabina alla dose iniziale di 1000 mg/m2 di superficie corporea (per 2 settimane su 3) in combinazione con irinotecan come terapia di prima linea nel trattamento di pazienti con carcinoma colorettale metastatico. 820 pazienti sono stati randomizzati in gruppi di trattamento sequenziale (n=410) o di terapia combinata (n=410). Il trattamento sequenziale consisteva in una terapia di prima linea (capecitabina alla dose di 1250 mg/m2 di superficie corporea 2 volte al giorno per 14 giorni), una terapia di seconda linea (irinotecan 350 mg/m2 di superficie corporea al giorno 1) e una terapia combinata di terza linea (capecitabina 1000 mg/m2 di superficie corporea 2 volte al giorno per 14 giorni e ossalaplatino 130 mg/m2 di superficie corporea al giorno 1). La terapia combinata consisteva in una terapia di prima linea (capecitabina alla dose di 1000 mg/m2 di superficie corporea 2 volte al giorno per 14 giorni) in associazione con irinotecan (250 mg/m2 di superficie corporea al giorno 1) (XELIRI) e una terapia di seconda linea (capecitabina 1000 mg/m2 di superficie corporea 2 volte al giorno per 14 giorni e ossalaplatino 130 mg/m2 di superficie corporea al giorno 1). Tutti i cicli di trattamento sono stati somministrati ogni 3 settimane. Durante il trattamento di prima linea, la mediana della sopravvivenza libera da progressione nel gruppo di pazienti che avevano iniziato il trattamento era di 5,8 mesi (95 % DI: 5,1-6,2 mesi) per la monoterapia con capecitabina e di 7,8 mesi (95 % DI: 7,0-8,3 mesi) per XELIRI (p = 0,0002). I risultati di un'analisi intermedia di uno studio randomizzato controllato multicentrico di Fase II (AIO KRK 0604) confermano la possibilità di utilizzare la capecitabina alla dose iniziale di 800 mg/m2 di superficie corporea (per 2 settimane su 3) in combinazione con irinotecan e bevacizumab come terapia di prima linea nel trattamento di pazienti con carcinoma colorettale metastatico. 115 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con la combinazione di capecitabina e irinotecan (XELIRI) e bevacizumab: capecitabina (800 mg/m2 di superficie corporea 2 volte al giorno per 2 settimane con una pausa di 7 giorni), irinotecan (200 mg/m2 di superficie corporea come infusione di 30 minuti al giorno 1 di ogni ciclo di 3 settimane) e bevacizumab (7,5 mg/kg come infusione di 30-90 minuti al giorno 1 di ogni ciclo di 3 settimane); complessivamente, 118 pazienti sono stati randomizzati al gruppo di trattamento con capecitabina in combinazione con ossalaplatino e bevacizumab: capecitabina (1000 mg/m2 di superficie corporea 2 volte al giorno per 2 settimane con una pausa di 7 giorni), ossalaplatino (130 mg/m2 di superficie corporea come infusione di 2 ore al giorno 1 di ogni ciclo di 3 settimane) e bevacizumab (7,5 mg/kg come infusione di 30-90 minuti al giorno 1 di ogni ciclo di 3 settimane). La sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi nel gruppo di pazienti che avevano iniziato il trattamento era dell'80 % nel gruppo XELIRI e bevacizumab e del 74 % nel gruppo XELOX e bevacizumab. La frequenza globale di risposta (risposta completa e parziale) era del 45 % (XELOX e bevacizumab) contro il 47 % (XELIRI e bevacizumab).

• Monoterapia come terapia di seconda linea nel carcinoma colorettale metastatico. Sono stati condotti studi clinici di Fase II/III con uno schema posologico di 1 volta ogni 3 settimane per il trattamento di oltre 980 pazienti con carcinoma colorettale metastatico in cui un precedente trattamento con 5-FU si era dimostrato inefficace. L'efficacia dell'irinotecan è stata valutata in 765 pazienti che all'inclusione nello studio avevano una progressione documentata della malattia durante il trattamento con 5-FU.

NS: non applicabile.

* : Differenza statisticamente significativa.

Negli studi di Fase II condotti su 455 pazienti con uno schema posologico di 1 volta ogni 3 settimane, la sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi era del 30%, e la sopravvivenza mediana era di 9 mesi. La mediana del tempo alla progressione era di 18 settimane. Sono stati inoltre condotti studi di Fase II senza confronto, su 304 pazienti ai quali è stato somministrato irinotecan alla dose di 125 mg/m² di superficie corporea sotto forma di infusioni endovenose della durata di 90 minuti settimanali per 4 settimane, seguite da un periodo di riposo di 2 settimane. In questi studi, la mediana del tempo alla progressione era di 17 settimane, e la sopravvivenza mediana era di 10 mesi. Il profilo di sicurezza osservato nei 193 pazienti trattati con lo schema settimanale alla dose iniziale di 125 mg/m² di superficie corporea era simile a quello osservato negli studi con lo schema di somministrazione di irinotecan ogni 3 settimane. La mediana del tempo di insorgenza del primo episodio di diarrea era di 11 giorni.

• In terapia combinata con cetuximab dopo l’inefficacia della terapia citotossica con irinotecan.

L’efficacia della combinazione di cetuximab e irinotecan è stata valutata in 2 studi clinici. In totale, 356 pazienti con carcinoma colorettale metastatico esprimente recettori per il fattore di crescita epidermico, ovvero pazienti nei quali la terapia citotossica con irinotecan si era rivelata inefficace, hanno ricevuto la terapia combinata. L’indice minimo di stato di salute secondo Karnofsky era di 60 punti, ma nella maggior parte dei pazienti era ≥ 80 punti.

Nello studio randomizzato EMR 62 202-007, è stato confrontato l’uso della terapia combinata con cetuximab e irinotecan (218 pazienti) rispetto alla monoterapia con cetuximab (111 pazienti).

Nello studio aperto IMCL CP02-9923 con un singolo braccio di trattamento, è stata valutata la terapia combinata (138 pazienti).

I risultati della valutazione dell’efficacia ottenuti in questi studi sono riportati nella tabella sottostante.

DI - intervallo di confidenza.

1 - frequenza di controllo della malattia (pazienti con risposta completa, risposta parziale o malattia stabile per almeno 6 mesi).

2 - frequenza di risposta oggettiva (pazienti con risposta completa o parziale).

Per quanto riguarda la frequenza di risposta oggettiva, la frequenza di controllo della malattia e la sopravvivenza libera da progressione, la combinazione di cetuximab e irinotecan è più efficace rispetto alla monoterapia con cetuximab. In uno studio randomizzato non è stato dimostrato un effetto sulla sopravvivenza globale (hazard ratio 0,91, valore p = 0,48). Farmacocinetica/farmacodinamica.

L'intensità delle principali manifestazioni di tossicità osservate con l'uso di irinotecan (ad esempio leucopenia e diarrea) è correlata al livello di esposizione (AUC) del principio attivo e del metabolita SN-38. È stata stabilita una correlazione significativa tra l'intensità della tossicità ematologica (valori minimi raggiunti dai livelli di leucociti e neutrofili) o della diarrea e i valori di AUC per irinotecan e metabolita SN-38 durante la monoterapia.

• Pazienti con ridotta attività di UGT1A1.

L'UDP-glucuronosiltransferasi 1A1 (UGT1A1) partecipa all'inattivazione metabolica di SN-38, il metabolita attivo di irinotecan, formando il glucuronide inattivo SN-38G. Il gene UGT1A1 è altamente polimorfico, determinando diverse varianti di intensità metabolica nel gruppo. Una particolare variante del gene UGT1A1 presenta una regione polimorfica nel promotore; questa variante è denominata UGT1A1*28. Tale variante, così come altre alterazioni ereditarie dell'espressione di UGT1A1 (come la sindrome di Gilbert o la sindrome di Crigler-Najjar), è associata a una ridotta attività di questo enzima. I risultati di un'analisi meta dimostrano che i pazienti con sindrome di Crigler-Najjar (tipo 1 e 2) o omozigoti per l'allele UGT1A1*28 (sindrome di Gilbert) appartengono a un gruppo a rischio aumentato di tossicità ematologica (gradi 3 e 4) dopo somministrazione di dosi medie o elevate di irinotecan (>150 mg/m²). Non è stata stabilita una relazione tra genotipo UGT1A1 e insorgenza di diarrea indotta da irinotecan.

Nei pazienti noti come omozigoti per l'allele UGT1A1*28, si deve utilizzare la dose iniziale abituale di irinotecan. Tuttavia, tali pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa di tossicità ematologica. Nei pazienti che hanno già manifestato tossicità ematologica durante cicli precedenti di trattamento, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose iniziale di irinotecan. Non è stato stabilito con precisione l'entità della riduzione della dose iniziale in questo gruppo di pazienti. Eventuali ulteriori modifiche della dose devono essere effettuate in base alla tollerabilità del trattamento da parte del paziente (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosaggio» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Attualmente non ci sono dati clinici sufficienti per trarre conclusioni sull'utilità del genotipaggio dei pazienti per gli alleli UGT1A1.

Farmacocinetica.

Dopo infusione endovenosa nell'uomo, la concentrazione plasmatica di irinotecan diminuisce in modo multi-esponenziale, con un'emivita media di 6 ore. L'emivita media di SN-38 è di 10 ore. I valori medi dell'emivita delle forme lattone e anione idrossilato di irinotecan e di SN-38 sono simili a quelli di irinotecan e SN-38 nel complesso, poiché queste forme sono in equilibrio.

In uno studio di Fase I con 60 pazienti che hanno ricevuto irinotecan in dosi da 100 a 750 mg/m² di superficie corporea come infusione endovenosa di 30 minuti, è stato dimostrato che il profilo di eliminazione di irinotecan è bifasico. La clearance media plasmatica di irinotecan era di 15 l/ora/m² e il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vss) era di 157 l/m² di superficie corporea. L'emivita media nel plasma era di 12 minuti nella prima fase, 2,5 ore nella seconda fase e di 14,2 ore nell'ultima fase di un modello tri-fasico. L'eliminazione di SN-38 è bifasica e l'emivita media di questo composto è di 13,8 ore. Alla fine dell'infusione con la dose raccomandata di 350 mg/m² di superficie corporea, i valori medi della concentrazione massima nel plasma erano di

7,7 µg/ml per irinotecan e 56 ng/ml per SN-38, mentre i valori medi dell'area sotto la curva farmacocinetica (AUC) erano rispettivamente di 34 µg•ora/ml e 451 ng•ora/ml. Per SN-38 sono tipicamente osservate ampie variazioni individuali nei parametri farmacocinetici. Un'analisi farmacocinetica di popolazione di irinotecan è stata condotta su un campione di 148 pazienti con carcinoma colorettale metastatico. Questi pazienti avevano ricevuto irinotecan a diverse dosi e secondo diversi schemi di somministrazione in studi di Fase II. I parametri farmacocinetici, determinati mediante un modello a tre compartimenti, erano simili a quelli ottenuti negli studi di Fase I. I risultati di tutti gli studi indicano che l'esposizione a irinotecan (CPT-11) e a SN-38 aumenta proporzionalmente alla dose di CPT-11. La farmacocinetica di questi composti non dipende dal numero di cicli di trattamento precedenti né dallo schema di somministrazione. Nell'intervallo di dosi da 50 a 350 mg/m², l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) per irinotecan aumenta linearmente e in modo dose-dipendente; l'AUC per SN-38 aumenta più lentamente rispetto all'aumento della dose. La concentrazione massima di SN-38 viene raggiunta 1 ora dopo la fine di un'infusione di 90 minuti di irinotecan. Irinotecan si lega in misura moderata alle proteine plasmatiche (30‑68%). SN-38 si lega intensamente alle proteine plasmatiche (circa 95%). Irinotecan e SN-38 si legano prevalentemente all'albumina.

La conversione metabolica di irinotecan nel metabolita attivo SN-38 è mediata dall'enzima carbossilesterasi ed avviene nel fegato. Successivamente, SN-38 forma un metabolita glucuronidato attraverso coniugazione. Il glucuronide di SN-38 possiede un'attività citotossica pari a 1/50‑1/100 di quella di SN-38 nell'analisi in vitro su due linee cellulari. La distribuzione di irinotecan nell'uomo non è completamente nota. L'escrezione urinaria di irinotecan è del 11‑20%, di SN-38 meno dell'1%, di SN-38-glucuronide del 3%. L'escrezione cumulativa di irinotecan e dei suoi metaboliti (SN-38 e SN-38-glucuronide) con bile e urina entro 48 ore dalla somministrazione di irinotecan varia dal 25% (100 mg/m²) al 50% (300 mg/m²). Studi di bilancio di massa e metabolismo con irinotecan marcato con isotopo 14C hanno dimostrato che oltre il 50% della dose endovenosa somministrata viene eliminata in forma invariata, di cui il 33% con le feci (principalmente attraverso la bile) e il 22% con l'urina.

Ognuno dei seguenti due percorsi metabolici trasforma almeno il 12% della dose:

• idrolisi mediata da carbossilesterasi con formazione del metabolita attivo SN-38, eliminato principalmente tramite glucuronizzazione con successiva eliminazione del coniugato glucuronico attraverso fegato e reni (meno dello 0,5% della dose di irinotecan). Si ritiene che il glucuronide di SN-38 subisca successivamente idrolisi nel tratto intestinale;
• ossidazione mediata dai citocromi P450 3A che porta alla rottura dell'anello piperidinico esterno, formando un derivato dell'acido aminopentanoico e un derivato di ammina primaria (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Farmacocinetica in popolazioni particolari.

Anziani. Gli studi non hanno evidenziato differenze nella farmacocinetica di irinotecan, SN-38 e SN-38-glucuronide tra soggetti anziani e soggetti di età inferiore ai 65 anni. L'emivita terminale di irinotecan era di 5,5 ore nei soggetti di età inferiore ai 65 anni e di 6 ore in quelli con età superiore ai 65 anni. L'AUC0-24 per SN-38 nei pazienti con età superiore ai 65 anni era dell'11% più alta rispetto ai pazienti più giovani. Questa differenza non era statisticamente significativa. Sesso. La farmacocinetica di irinotecan non dipende dal sesso.

Razza. Le caratteristiche farmacocinetiche di irinotecan in pazienti di diverse razze non sono state studiate. Insufficienza epatica. La clearance di irinotecan diminuisce nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, con conseguente aumento delle concentrazioni di SN-38. L'entità di questo effetto dipende dal grado di alterazione epatica, valutato in base ai livelli sierici di bilirubina totale e transaminasi.

Nei pazienti con livelli di bilirubina superiori al limite superiore della norma da 1,5 a 3 volte, la clearance di irinotecan diminuisce del 40%. In pazienti di questo gruppo, la somministrazione di 200 mg/m² di superficie corporea di irinotecan determina un'esposizione plasmatica al farmaco pari a quella ottenuta con 350 mg/m² di irinotecan in pazienti con funzionalità epatica normale.

Insufficienza renale. L'effetto dell'insufficienza renale sulla farmacocinetica di irinotecan non è stato studiato.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento di pazienti con carcinoma colorettale avanzato:

• in associazione con 5-fluorouracile (5-FU) e acido folinico (AF) in pazienti non precedentemente trattati con chemioterapia per malattia avanzata;
• monoterapia in pazienti nei quali il trattamento con 5-fluorouracile non è stato efficace.

L’irinotecan in associazione con cetuximab è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma colorettale metastatico di tipo selvaggio per il gene KRAS, con sovraespressione del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), precedentemente non trattati con chemioterapia oppure dopo una terapia citotossica inefficace che includeva irinotecan.

L’irinotecan in associazione con 5-fluorouracile, acido folinico e bevacizumab è indicato per il trattamento del carcinoma metastatico del colon-retto come terapia di prima linea.

L’irinotecan in associazione con capecitabina (con o senza aggiunta di bevacizumab) è indicato come terapia di prima linea in pazienti con carcinoma colorettale metastatico.

Controindicazioni.

• Malattie infiammatorie croniche intestinali e/o ostruzione intestinale (vedi sezione «Avvertenze speciali»);
• ipersensibilità all’irinotecan cloridrato o ad uno qualsiasi degli eccipienti;
• allattamento al seno;
• iperbilirubinemia (livello di bilirubina nel sangue superiore a 3 volte il limite superiore della norma);
• marcata soppressione del midollo osseo;
• stato generale del paziente > 2 (secondo la classificazione dell’OMS);
• neutropenia grave (inferiore a 1,5 × 10⁹/l);
• associazione con preparati a base di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum);
• vaccini vivi attenuati.

Nel caso di trattamento combinato con cetuximab, bevacizumab o capecitabina, si applicano ulteriori controindicazioni riportate nel foglio illustrativo dei rispettivi medicinali.

Misure precauzionali speciali.

Durante la preparazione e la somministrazione dell’irinotecan si deve prestare attenzione e utilizzare occhiali, mascherina e guanti. In caso di contatto del concentrato o della soluzione pronta per infusione con la pelle, lavare immediatamente e abbondantemente con acqua e sapone. In caso di contatto con le mucose, risciacquare immediatamente con acqua.

Smaltimento.

Tutti i materiali utilizzati per la diluizione e la somministrazione del medicinale devono essere smaltiti secondo le procedure standard previste per i citostatici.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

È controindicato l’uso concomitante dei seguenti medicinali con Irinotecan-Vista (vedi sezione «Controindicazioni»).

• Vaccini vivi attenuati (ad esempio, vaccino contro la febbre gialla) – a causa del rischio di sviluppare malattie sistemiche con possibile esito letale (ad esempio infezioni). Tale rischio aumenta nei pazienti con già presente soppressione del sistema immunitario dovuta alla malattia di base. L’uso concomitante di vaccini vivi attenuati è controindicato durante il trattamento con irinotecan e per 6 mesi dopo la fine della chemioterapia. È possibile l’uso di vaccini inattivati (ad esempio, vaccino antipoliomielite), ma la risposta vaccinale potrebbe essere ridotta.
• La concentrazione del metabolita attivo SN-38 diminuisce nei pazienti che assumono irinotecan contemporaneamente a preparati a base di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). In un piccolo studio di farmacocinetica (n = 5), in cui irinotecan alla dose di 350 mg/m² di superficie corporea è stato somministrato in combinazione con erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) alla dose di 900 mg, si è osservata una riduzione del 42% della concentrazione plasmatica di SN-38, metabolita attivo dell’irinotecan. L’uso di questi medicinali deve essere sospeso almeno una settimana prima del primo ciclo di trattamento con irinotecan e non deve essere ripreso durante la terapia con irinotecan. Non è raccomandato l’uso concomitante dei seguenti medicinali con Irinotecan-Vista.

L’associazione di irinotecan con induttori/inibitori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) può alterare il metabolismo dell’irinotecan; pertanto tale associazione deve essere evitata (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Forti induttori di CYP3A4 e/o UGT1A1 (ad esempio, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina o apalutamide).

Altre combinazioni.

Agenti antineoplastici (incluso il fluorocitidina come profarmaco del 5-fluorouracile). Gli effetti indesiderati dell’irinotecan, come la mielosoppressione, possono essere potenziati da altri agenti antitumorali con analogo profilo di tossicità. Si deve prestare cautela nel trattamento di pazienti che assumono contemporaneamente inibitori (ad esempio, chetocanazolo) o induttori (ad esempio, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital o fenitoina) del metabolismo mediato dal citocromo P450 3A4. Diversi studi hanno dimostrato che l’uso concomitante di farmaci anticonvulsivanti induttori del CYP3A (ad esempio, carbamazepina, fenobarbital o fenitoina) riduce l’esposizione a irinotecan, SN-38 e SN-38-glucuronide, portando a una riduzione dell’effetto farmacodinamico. Questi farmaci anticonvulsivanti hanno determinato una riduzione dell’AUC di SN-38 e SN-38-glucuronide pari al 50% o più. Oltre all’induzione del citocromo P450 3A, la riduzione dell’esposizione a irinotecan e ai suoi metaboliti può essere dovuta anche a un aumento della glucuronizzazione e a un’escrezione biliare più intensa.

È necessario prescrivere con cautela terapie con anticonvulsivanti non induttori di enzimi, almeno per una settimana prima dell’inizio dell’irinotecan. Il clearance dell’irinotecan è significativamente ridotto nei pazienti in terapia combinata con chetocanazolo, determinando un aumento della concentrazione di SN-38. L’uso di chetocanazolo deve essere sospeso una settimana prima dell’inizio della terapia con irinotecan e non deve essere ripreso durante il trattamento.

Fenitoina – a causa del rischio di peggioramento delle convulsioni dovuto alla ridotta assorbimento intestinale della fenitoina indotto dal farmaco citotossico o al rischio di aumento della tossicità dovuto all’accelerazione del metabolismo indotto dalla fenitoina.

Forti inibitori di CYP3A4 (ad esempio, chetocanazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi, claritromicina, eritromicina, telitromicina). Uno studio ha dimostrato che l’uso concomitante di chetocanazolo determina una riduzione dell’AUC del metabolita APC dell’87% e una riduzione dell’AUC del metabolita SN-38 del 109% rispetto all’uso di irinotecan come monoterapia. Inibitori di UGT1A1 (ad esempio, atazanavir, chetocanazolo, regorafenib). L’uso concomitante di atazanavir solfato, inibitore di CYP3A4 e UGT1A1, può aumentare la concentrazione sistemica di SN-38, metabolita attivo dell’irinotecan. I medici devono considerare questa possibilità quando prescrivono concomitantemente questi due medicinali.

Altri inibitori di CYP3A4 (ad esempio, crizotinib, idelalisib).

Rischio di aumento della tossicità dell’irinotecan dovuto alla riduzione del suo metabolismo in caso di associazione con crizotinib o idelalisib.

I seguenti medicinali devono essere usati con cautela in associazione con Irinotecan-Vista. A causa del rischio aumentato di trombosi nei pazienti con neoplasie, gli anticoagulanti sono spesso utilizzati. Quando indicato, nei pazienti che assumono anticoagulanti antagonisti della vitamina K, il controllo del valore di INR (Rapporto Normalizzato Internazionale) deve essere effettuato con maggiore frequenza rispetto al normale. Ciò è dovuto all’ampio indice terapeutico di questi farmaci, all’elevata variabilità individuale dei parametri trombogenici e alla possibilità di interazioni tra anticoagulanti orali e agenti chemioterapici antitumorali. Immunosoppressori (ad esempio, ciclosporina, tacrolimus) – a causa del rischio di eccessiva soppressione del sistema immunitario con conseguente rischio di proliferazione linfocitaria. Bloccanti della trasmissione neuromuscolare: non può essere esclusa un’interazione tra irinotecan e bloccanti della trasmissione neuromuscolare. Poiché l’irinotecan possiede attività anticolinesterasica, è possibile un prolungamento della durata del blocco neuromuscolare con la succinilcolina, così come un’interazione antagonista sulla trasmissione neuromuscolare in caso di associazione con miorilassanti non depolarizzanti.

Altre combinazioni.

Effetti indesiderati dell’irinotecan come mielosoppressione e diarrea possono essere potenziati da altri agenti antitumorali con analogo profilo di tossicità. L’uso del desametasone come antiemetico aumenta la probabilità di sviluppare linfocitopenia, tuttavia non si sono verificate infezioni opportunistiche significative né complicanze specifiche tipiche della linfocitopenia.

L’uso di irinotecan in pazienti con diabete mellito o ridotta tolleranza al glucosio può causare iperglicemia. L’iperglicemia può svilupparsi in alcuni pazienti a causa dell’uso di desametasone come antiemetico. I lassativi utilizzati durante la terapia con irinotecan possono peggiorare la tollerabilità del farmaco o aumentare la gravità della diarrea.

L’irinotecan può causare disidratazione secondaria a vomito o diarrea, rendendo necessaria la sospensione dei diuretici durante il trattamento con irinotecan o in caso di vomito o diarrea marcati.

Interazioni comuni a tutti i farmaci citotossici.

Non sono disponibili dati sull’impatto di cetuximab sul profilo di sicurezza dell’irinotecan o viceversa.

Bevacizumab. I risultati di studi specifici sull’interazione tra farmaci non hanno evidenziato un effetto significativo del bevacizumab sulla farmacocinetica dell’irinotecan e del suo metabolita attivo SN-38. Tuttavia, ciò non esclude un eventuale aumento della tossicità dovuto alle proprietà farmacologiche combinate.

5-fluorouracile/acido folinico. L’associazione di 5-FU/AF nel regime terapeutico combinato non modifica la farmacocinetica dell’irinotecan.

Caratteristiche d'uso.

L'infusione di irinotecano cloridrato deve essere effettuata esclusivamente in strutture specializzate dove viene praticata la chemioterapia citotossica e unicamente sotto il controllo di un medico esperto nell'uso della chemioterapia in oncologia.

Data la natura e la frequenza degli effetti indesiderati, l'irinotecano cloridrato deve essere somministrato solo nei casi in cui il beneficio atteso superi il rischio potenziale:

• trattamento di pazienti con fattori di rischio, in particolare con stato generale pari a 2 (secondo la scala OMS);
• in singoli casi, quando i pazienti non rispettano le raccomandazioni per prevenire gli effetti indesiderati (in particolare la necessità di una terapia antidiarroica immediata e prolungata insieme a un aumento dell'assunzione di liquidi). Tali pazienti richiedono un rigoroso controllo clinico.

Diarréa ritardata.

Ai pazienti deve essere comunicato il rischio di insorgenza di diarrea ritardata, che può manifestarsi più di 24 ore dopo la somministrazione dell'irinotecano e in qualsiasi momento prima del ciclo successivo. Nella monoterapia, la mediana del tempo di insorgenza del primo episodio di evacuazioni molli è di 5 giorni dopo la somministrazione del farmaco. I pazienti devono immediatamente informare il medico della frequenza di tali episodi e iniziare il trattamento appropriato. Rientrano nel gruppo a rischio elevato di sviluppare diarrea i pazienti precedentemente sottoposti a radioterapia nell'area addominale e pelvica; pazienti con iperleucocitosi pregressa e pazienti con stato generale grave (stato generale > 2 secondo la classificazione OMS); pazienti di sesso femminile. Se la diarrea non viene trattata adeguatamente, può diventare potenzialmente letale, specialmente nei casi in cui è accompagnata da neutropenia.

All'insorgere del primo episodio di evacuazione molle, il paziente deve assumere frequentemente liquidi contenenti elettroliti e deve immediatamente iniziare un'adeguata terapia antidiarroica.

La terapia antidiarroica raccomandata prevede l'uso di loperamide ad alte dosi (4 mg alla prima assunzione, poi 2 mg ogni 2 ore). Tale terapia deve proseguire per ulteriori 12 ore dopo l'ultimo episodio di evacuazione molle, ma non oltre 48 ore a causa del rischio di ostruzione intestinale paralitica. Lo schema terapeutico non deve essere modificato. Dopo l’uscita dall’ospedale, il paziente deve ricevere farmaci prescritti in modo da poter iniziare immediatamente il trattamento della diarrea alla sua comparsa. Inoltre, i pazienti devono informare il proprio medico del reparto in cui è stato somministrato Irinotecan-Vista.

In caso di diarrea associata a neutropenia (numero di neutrofili inferiore a 0,5 x 10⁹/l), oltre ai farmaci antidiarroici, devono essere prescritti antibiotici a spettro ampio a scopo profilattico.

Oltre ai casi in cui è indicata la terapia antibiotica, è necessaria l'ospedalizzazione per il trattamento della diarrea nelle seguenti situazioni: diarrea accompagnata da febbre; diarrea grave (che richiede idratazione endovenosa); diarrea che persiste oltre 48 ore nonostante la terapia ad alta dose con loperamide.

La loperamide non deve essere prescritta a scopo profilattico, neanche ai pazienti nei quali la diarrea tardiva si è già verificata nei cicli precedenti. Nei pazienti che hanno avuto diarrea grave, nei cicli successivi si raccomanda una riduzione della dose di irinotecano. La dose raccomandata del farmaco è di 125 mg/m², somministrata per infusione endovenosa nell'arco di 90 minuti, una volta alla settimana per 4 settimane, seguita da una pausa di 2 settimane.

Nei pazienti con diarrea grave esiste un rischio aumentato di sviluppare malattie infettive e tossicità ematica. A tali pazienti si raccomanda di effettuare regolarmente un emocromo completo.

Disturbi ematici.

Negli studi clinici, la frequenza di neutropenia di grado 3-4 secondo la scala di valutazione dei criteri comuni di tossicità del National Cancer Institute (NCI CTC) è risultata significativamente più elevata nei pazienti precedentemente sottoposti a radioterapia degli organi pelvici/addominali rispetto a quelli non trattati con radioterapia. I pazienti con livello iniziale di bilirubina sierica totale pari o superiore a 1,0 mg/dl hanno mostrato una probabilità significativamente maggiore di sviluppare neutropenia di grado 3-4 durante il primo ciclo di terapia rispetto ai pazienti con livelli di bilirubina inferiori a 1,0 mg/dl. Durante il trattamento con irinotecano si raccomanda di effettuare un emocromo completo settimanalmente. La neutropenia accompagnata da febbre (temperatura > 38 °C e numero di neutrofili < 1 x 10⁹/l) deve essere trattata urgentemente in un centro medico con antibiotici a spettro ampio somministrati per via endovenosa.

Nei pazienti che hanno manifestato gravi reazioni avverse ematiche, si raccomanda una riduzione della dose di irinotecano alla successiva somministrazione (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Nei pazienti con diarrea grave aumenta il rischio di infezioni e di tossicità ematologica. A tali pazienti deve essere effettuato un emocromo clinico.

Insufficienza epatica.

Gli esami della funzionalità epatica devono essere effettuati prima dell'inizio della terapia e prima di ogni ciclo successivo. Ai pazienti con concentrazione di bilirubina totale nel siero superiore da 1,5 a 3 volte il limite superiore della norma, si raccomanda un emocromo completo settimanale a causa della riduzione del clearance dell'irinotecano (vedi sezione «Farmacocinetica») e, di conseguenza, del rischio aumentato di ematotossicità in questo gruppo di pazienti. L'irinotecano non deve essere somministrato ai pazienti con livelli di bilirubina superiori a 3 volte il limite superiore della norma – vedere sezione «Controindicazioni».

Nausea e vomito.

Prima di ogni somministrazione di irinotecano si raccomanda un trattamento profilattico con farmaci antiemetici. Nausea e vomito sono effetti comuni con l'uso di irinotecano. I pazienti con vomito associato a diarrea ritardata devono essere urgentemente ospedalizzati per un trattamento adeguato.

Sindrome colinergica acuta.

In assenza di controindicazioni cliniche (vedi sezione «Effetti indesiderati»), in caso di insorgenza di sindrome colinergica acuta (diarrea precoce in combinazione con altri sintomi come sudorazione eccessiva, crampi addominali, miosi e ipersalivazione), deve essere somministrato 0,25 mg di solfato di atropina per via sottocutanea. L'insorgenza di questi sintomi, che possono verificarsi durante o immediatamente dopo l'infusione di irinotecano, è attribuita all'attività anticolinesterasica della molecola iniziale dell'irinotecano. Si ritiene che l'incidenza di tali sintomi aumenti con dosi più elevate di irinotecano.

Si raccomanda cautela nei pazienti affetti da asma bronchiale. Ai pazienti che hanno avuto una sindrome colinergica acuta e grave si raccomanda la profilassi con solfato di atropina prima della successiva somministrazione di irinotecano.

Disturbi del sistema respiratorio.

Durante il trattamento con irinotecano, possono verificarsi raramente casi di malattia polmonare interstiziale, caratterizzata dalla formazione di infiltrati polmonari. La malattia polmonare interstiziale può portare a esito letale. I fattori di rischio per lo sviluppo di infiltrati polmonari includono l'uso di agenti pneumotossici, la radioterapia e i fattori stimolanti la colonia. In presenza di tali fattori di rischio, si raccomanda un controllo costante dei sintomi respiratori prima e durante la terapia con irinotecano.

Extravasazione.

Anche se l'irinotecano non è considerato un farmaco vescicante, deve essere somministrato con cautela e il sito di infusione deve essere monitorato per segni di infiammazione. In caso di fuoriuscita del farmaco dal vaso, si raccomanda di lavare il sito di infusione e applicare ghiaccio.

Pazienti anziani.

A causa della riduzione delle funzioni biologiche, in particolare della funzione epatica, si raccomanda cautela nella scelta della dose di irinotecano per questa categoria di pazienti (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Malattie infiammatorie croniche intestinali e/o ostruzione intestinale.

L'irinotecano non deve essere somministrato ai pazienti fino alla risoluzione dell'ostruzione intestinale (vedi sezione «Controindicazioni»).

Pazienti con compromissione della funzione renale.

È stato osservato un aumento dei livelli sierici di creatinina o azotemia. Sono stati riportati casi di insufficienza renale acuta. Tali eventi sono generalmente associati a complicanze infettive o disidratazione dovuta a nausea, vomito o diarrea. Inoltre, sono stati segnalati casi isolati di alterazione della funzione renale dovuti al sindrome da lisi tumorale.

Disturbi cardiaci.

Dopo il trattamento con irinotecano è stato osservato lo sviluppo di ischemia miocardica, soprattutto in pazienti con patologie cardiache preesistenti, altri fattori di rischio noti per malattie cardiache e pazienti precedentemente sottoposti a chemioterapia citotossica (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Pertanto, i pazienti con noti fattori di rischio richiedono un attento monitoraggio. È necessario adottare misure per ridurre al minimo tutti i fattori di rischio modificabili (ad esempio fumo, ipertensione e iperlipidemia).

Disturbi vascolari.

In pazienti con multipli fattori di rischio oltre alla neoplasia di base, l'uso di irinotecano è stato raramente associato a complicanze tromboemboliche (embolia polmonare, trombosi venosa e tromboembolia arteriosa).

Effetto degli immunosoppressori, aumento della suscettibilità alle infezioni.

La somministrazione di vaccini vivi o vivi attenuati a pazienti con sistema immunitario indebolito a causa di agenti chemioterapici (incluso irinotecano) può causare infezioni gravi e persino letali. Si deve evitare la vaccinazione con vaccini vivi in pazienti in trattamento con irinotecano. È consentito l'uso di vaccini uccisi o inattivati, ma la risposta a tali vaccini può essere attenuata.

Terapia radiante.

I pazienti precedentemente sottoposti a radioterapia pelvica o addominale appartengono al gruppo a rischio elevato di sviluppare mielosoppressione durante il trattamento con irinotecano. I medici devono usare cautela nell'applicare questo farmaco a pazienti che in passato hanno ricevuto una radioterapia estesa (ad esempio irradiazione > 25% del midollo osseo entro 6 settimane dall'inizio del trattamento con irinotecano). A questo gruppo di pazienti potrebbe essere necessaria una modifica della dose del farmaco (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Altri.

Sono stati osservati singoli casi di insufficienza renale, ipotensione arteriosa o insufficienza vascolare in pazienti che hanno avuto diarrea, vomito o sepsi, portando a disidratazione.

Durante il trattamento e almeno per 3 mesi dopo la sua conclusione, i pazienti devono utilizzare metodi contraccettivi.

Si deve evitare l'uso concomitante di irinotecano con un potente inibitore (ad esempio ketoconazolo) o induttore (ad esempio rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, apalutamide, erba di San Giovanni) del CYP3A4, poiché tale associazione può alterare il metabolismo dell'irinotecano (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Informazioni importanti sulle eccipienti.

Poiché il medicinale contiene sorbitolo, non deve essere somministrato a pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Periodo di gravidanza.

Non esistono dati sull'uso di irinotecano in donne in gravidanza. Negli studi sugli animali è stato dimostrato che l'irinotecano ha effetti embriotossici e teratogeni. Pertanto, considerando i risultati degli studi sugli animali e il meccanismo d'azione dell'irinotecano, Irinotecan-Vista non deve essere utilizzato durante la gravidanza, salvo in caso di stretta necessità.

Donne in età fertile.

Le donne in età fertile devono adottare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per 1 mese dopo il termine della terapia, mentre gli uomini devono farlo durante il trattamento e per 3 mesi dopo la fine del trattamento.

Effetto sulla funzione riproduttiva.

Non esistono informazioni sull'effetto dell'irinotecano sulla funzione riproduttiva umana. Negli studi sugli animali sono state documentate reazioni avverse dell'irinotecano sulla funzione riproduttiva della prole animale.

Periodo di allattamento.

L'irinotecano marcato con 14C è stato rilevato nel latte di femmine di ratto. Non è noto se l'irinotecano passi nel latte materno umano. Di conseguenza, a causa della possibilità di reazioni avverse nei neonati allattati al seno, durante il trattamento con Irinotecan-Vista l’allattamento deve essere sospeso (vedi sezione «Controindicazioni»).

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

I pazienti devono essere avvertiti della possibile insorgenza di vertigini e disturbi visivi durante il trattamento con irinotecano, che possono manifestarsi entro 24 ore, e si deve raccomandare di astenersi dalla guida di autoveicoli e dall'uso di macchinari potenzialmente pericolosi, qualora sia necessario l'uso del medicinale.

Modalità e posologia.

Destinato al trattamento di adulti.

La soluzione per infusione di irinotecan deve essere somministrata in una vena periferica o centrale. Preparazione della soluzione per somministrazione endovenosa.

Come per tutti i medicinali somministrati per iniezione, la soluzione di Irinotecan-Vista deve essere preparata nel rispetto delle norme di asepsi. Se dopo la ricostituzione o durante lo stoccaggio si osserva un precipitato visibile nel flacone, non deve essere utilizzato e deve essere smaltito seguendo le procedure standard per lo smaltimento di agenti citotossici. Rispettando le norme di asepsi, aspirare con una siringa calibrata la quantità necessaria della soluzione concentrata del medicinale Irinotecan-Vista dal flacone e trasferirla in un sacca o flacone da 250 ml contenente soluzione di sodio cloruro 0,9 % o soluzione di glucosio 5 %. Mescolare accuratamente ruotando manualmente il contenitore. Posologie raccomandate.

Monoterapia (per pazienti precedentemente trattati): la posologia raccomandata del medicinale è di 350 mg/m² di superficie corporea, da somministrare per infusione endovenosa della durata di 30-90 minuti. Quando irinotecan cloridrato viene utilizzato come monoterapia, lo schema posologico è di 1 volta ogni 3 settimane. Tuttavia, lo schema posologico di 1 volta alla settimana può essere utilizzato per i pazienti a rischio di neutropenia grave e che necessitano di un monitoraggio più accurato.

Terapia combinata (per pazienti non precedentemente trattati).

Irinotecan cloridrato + 5-FU/ACF ogni 2 settimane: la posologia raccomandata di irinotecan è di 180 mg/m², somministrati per infusione endovenosa della durata di 30-90 minuti, 1 volta ogni 2 settimane, seguiti dall’infusione di acido folico o fluorouracile.

Le posologie e la modalità di somministrazione di cetuximab, quando utilizzato in associazione con irinotecan, devono essere determinate secondo gli schemi di trattamento approvati.

Generalmente, irinotecan deve essere somministrato alle stesse dosi utilizzate negli ultimi cicli del precedente trattamento con irinotecan. Irinotecan non deve essere somministrato prima di 1 ora dal termine dell’infusione di cetuximab.

Le posologie e la modalità di somministrazione di bevacizumab e capecitabina, quando utilizzati in associazione con irinotecan, devono essere determinate secondo gli schemi di trattamento approvati. Adeguamento della posologia.

Irinotecan deve essere somministrato solo dopo la scomparsa di tutti gli effetti indesiderati a livello di tossicità 0 o 1 secondo i criteri comuni di tossicità del National Cancer Institute (NCI-CTC) e solo dopo che la diarrea indotta dal trattamento sia stata completamente risolta. All’inizio del successivo ciclo di infusione, la posologia di irinotecan cloridrato e 5-FU deve essere ridotta in base al livello di tossicità più elevato osservato durante l’infusione precedente. Se necessario, il trattamento deve essere rinviato di 1-2 settimane fino alla completa scomparsa degli effetti indesiderati insorti durante il trattamento.

La posologia di irinotecan cloridrato e 5-FU deve essere ridotta del 15-20 % in caso di comparsa dei seguenti effetti indesiderati:

• effetti ematologici tossici (neutropenia di grado IV, neutropenia associata a febbre (neutropenia di grado III-IV e febbre di grado II-IV), trombocitopenia e leucopenia (grado IV));
• effetti tossici non ematologici (grado III-IV).

Nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni, quando si utilizza irinotecan in associazione con capecitabina, si raccomanda di ridurre la posologia di capecitabina a 800 mg/m² di superficie corporea 2 volte al giorno.

Durata del trattamento: il trattamento con irinotecan deve proseguire fino alla progressione oggettiva della malattia o fino allo sviluppo di segni di tossicità inaccettabile.

Pazienti con compromissione della funzione epatica.

Come monoterapia: nei pazienti con stato generale ≤ 2 (secondo la classificazione dell’OMS) e livelli di bilirubina totale sierica superiori a 3 volte il limite superiore della norma (LSN), deve essere determinata una posologia iniziale di irinotecan cloridrato. In questi pazienti con iperbilirubinemia e tempo di protrombina superiore al 50 %, il clearance di irinotecan è ridotto e pertanto aumenta il rischio di ematotossicità. Pertanto, in questa popolazione è necessario monitorare settimanalmente gli esami ematologici.

• Nei pazienti con concentrazione di bilirubina totale sierica fino a 1,5 volte superiore al limite superiore della norma, la posologia raccomandata di irinotecan è di 350 mg/m².
• Nei pazienti con concentrazione di bilirubina totale sierica da 1,5 a 3 volte superiore al limite superiore della norma, la posologia raccomandata di irinotecan è di 200 mg/m².
• Nei pazienti con concentrazione di bilirubina totale sierica superiore a 3 volte il limite superiore della norma, irinotecan non deve essere utilizzato.

Non sono disponibili dati su pazienti con compromissione epatica trattati con irinotecan in regime di terapia combinata.

Pazienti con compromissione della funzione renale.

Irinotecan non è raccomandato nei pazienti con compromissione renale, poiché studi in questa popolazione non sono stati condotti (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani.

Non sono stati condotti studi specifici sulla farmacocinetica nei pazienti anziani. Tuttavia, la posologia deve essere scelta con cautela in ogni singolo caso a causa della riduzione delle funzioni biologiche. Questo gruppo di pazienti richiede un monitoraggio attento (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Quando irinotecan cloridrato viene utilizzato come monoterapia, lo schema posologico è di 1 volta ogni 3 settimane. Tuttavia, lo schema posologico di 1 volta alla settimana può essere utilizzato per pazienti che richiedono un monitoraggio più accurato o che sono a rischio di neutropenia grave.

Popolazione pediatrica.

Irinotecan non deve essere utilizzato per il trattamento dei bambini.

Sovradosaggio.

Sintomi. In caso di sovradosaggio si osserva un potenziamento degli effetti indesiderati. Un sovradosaggio che superi il doppio della dose terapeutica raccomandata può avere esito fatale. Gli effetti indesiderati più rilevanti in caso di sovradosaggio sono stati neutropenia grave e diarrea grave.

Trattamento. Non esiste un antidoto specifico per irinotecan. È necessario istituire immediatamente una terapia di supporto intensiva per prevenire la disidratazione causata dalla diarrea e trattare le complicanze infettive. La terapia è sintomatica.

Effetti indesiderati.

Studi clinici.

I dati sugli effetti indesiderati sono stati raccolti accuratamente negli studi sul cancro colorettale metastatico; di seguito è riportata la frequenza della loro comparsa. Quando il medicinale viene utilizzato per indicazioni diverse dal cancro colorettale, ci si aspetta che si verifichino effetti indesiderati simili.

Gli effetti indesiderati dose-limitanti più comuni (≥ 1/10) dell'irinotecan sono la diarrea ritardata (che si verifica più di 24 ore dopo l'amministrazione del medicinale) e disturbi ematologici, compresi neutropenia, anemia e trombocitopenia. La neutropenia è l'effetto tossico dose-limitante. La neutropenia era di tipo reversibile e non cumulativo; durante la terapia monoprodotto o la terapia combinata, il tempo medio per raggiungere il livello minimo di neutrofili era di 8 giorni.

È stato osservato molto frequentemente un sindrome colinergico acuto transitorio di grado grave. I sintomi principali erano diarrea precoce e altri sintomi vari, come dolore addominale, sudorazione, miosi e ipersalivazione, che si verificavano durante o entro le prime 24 ore dopo l'infusione di irinotecan. Questi sintomi scomparivano dopo l'amministrazione di atropina (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Monoterapia.

Gli effetti indesiderati seguenti, possibilmente o probabilmente correlati all'amministrazione di irinotecan, sono stati riportati in 765 pazienti che hanno ricevuto la dose raccomandata di 350 mg/m² come monoterapia. La frequenza degli effetti indesiderati è classificata come segue: molto frequente (≥ 1/10), frequente (da ≥ 1/100 a < 1/10), non frequente (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000) e molto raro (< 1/10000). All'interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Effetti indesiderati riportati durante la monoterapia con irinotecan (schema 350 mg/m² ogni 3 settimane):

• Infezioni e infestazioni.

Frequente: infezioni.

• Patologie del sistema emolinfopoietico.

Molto frequente: neutropenia, anemia.

Frequente: trombocitopenia, neutropenia febbrile.

• Patologie del metabolismo e della nutrizione.

Molto frequente: riduzione dell'appetito.

• Patologie del sistema nervoso.

Molto frequente: sindrome colinergica.

• Patologie gastrointestinali.

Molto frequente: diarrea, vomito, nausea, dolore addominale.

Frequente: stitichezza.

• Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo.

Molto frequente: alopecia (reversibile).

• Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione.

Molto frequente: mucosite, febbre, astenia.

• Risultati degli esami di laboratorio e diagnostici.

Frequente: aumento della creatinina ematica, aumento delle transaminasi (ALT e AST), aumento della bilirubina, aumento della fosfatasi alcalina ematica.

Descrizione di effetti indesiderati specifici (nella monoterapia).

Diaria grave si è verificata nel 20 % dei pazienti che seguivano le raccomandazioni per il controllo della diarrea. Nei cicli di terapia valutabili, la diarrea grave si è verificata nel 14 %. Il tempo medio fino alla comparsa di feci liquide dopo l'infusione di irinotecan era di 5 giorni.

Nausea e vomito erano di grado grave in circa il 10 % dei pazienti che ricevevano antiemetici.

Stitichezza si è verificata in meno del 10 % dei pazienti.

Neutropenia si è verificata nel 78,7 % dei pazienti, di cui il 22,6 % presentava un grado grave (numero di neutrofili < 500 cellule/mm³). Nei cicli di terapia valutabili, nel 18 % il numero di neutrofili era inferiore a 1000 cellule/mm³, compreso il 7,6 % con numero di neutrofili < 500 cellule/mm³. Il recupero completo dei valori avveniva di solito entro 22 giorni.

Febbre con neutropenia grave si è verificata nel 6,2 % dei pazienti e nell'1,7 % di tutti i cicli di terapia.

Episodi di infezione si sono verificati in circa il 10,3 % dei pazienti (2,5 % di tutti i cicli di terapia) ed erano associati a neutropenia grave in circa il 5,3 % dei pazienti (1,1 % di tutti i cicli di terapia); in 2 casi questa complicanza ha portato a esito letale.

Anemia è stata riportata in circa il 58,7 % dei pazienti (8 % con emoglobina < 8 g/dl e 0,9 % con emoglobina < 6,5 g/dl).

Trombocitopenia (< 100000 cellule/mm³) si è verificata nel 7,4 % dei pazienti (1,8 % di tutti i cicli di terapia), di cui lo 0,9 % dei pazienti (0,2 % dei cicli di terapia) aveva un numero di piastrine ≤ 50000 cellule/mm³.

In quasi tutti i pazienti, il recupero dei valori avveniva entro 22 giorni.

Sindrome colinergica acuta.

Una sindrome colinergica acuta transitoria di grado grave si è verificata nel 9 % dei pazienti sottoposti a monoterapia.

Astenia era di grado grave in meno del 10 % dei pazienti sottoposti a monoterapia. Il rapporto causale tra questo fenomeno e l'uso di irinotecan non è stato chiaramente stabilito. La febbre in assenza di infezione o neutropenia grave concomitante si è verificata nel 12 % dei pazienti sottoposti a monoterapia.

Analisi di laboratorio.

Un lieve o moderato aumento transitorio dei livelli sierici di transaminasi, fosfatasi alcalina o bilirubina si è verificato rispettivamente nel 9,2 %, 8,1 % e 1,8 % dei pazienti in assenza di metastasi epatiche in progressione.

Un lieve o moderato aumento transitorio del livello sierico di creatinina si è verificato nel 7,3 % dei pazienti.

Terapia combinata.

Gli effetti indesiderati descritti in questa sezione si riferiscono all'irinotecan.

Non ci sono prove che cetuximab influisca sul profilo di sicurezza dell'irinotecan o viceversa. Durante la terapia combinata con cetuximab sono stati riportati effetti indesiderati aggiuntivi attesi con l'uso di cetuximab (ad esempio, eruzione acneiforme nell'88 % dei casi). Le informazioni sugli effetti indesiderati dell'associazione di irinotecan e cetuximab sono riportate anche nel foglio illustrativo dei rispettivi medicinali.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati riportati in pazienti che hanno ricevuto capecitabina in combinazione con irinotecan, oltre a quelli osservati con la monoterapia con capecitabina o che si sono verificati con frequenza maggiore rispetto alla monoterapia con capecitabina.

Molto frequente, tutti i gradi di gravità degli effetti indesiderati: trombosi/embolia.

Frequente, tutti i gradi di gravità degli effetti indesiderati: reazioni di ipersensibilità, ischemia/infarto miocardico.

Frequente, effetti indesiderati di grado 3 e 4: neutropenia febbrile.

Informazioni complete sugli effetti indesiderati della capecitabina sono riportate nel foglio illustrativo di questo medicinale.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati di grado 3 e 4 riportati in pazienti che hanno ricevuto capecitabina in combinazione con irinotecan e bevacizumab, oltre a quelli osservati con la monoterapia con capecitabina o che si sono verificati con frequenza maggiore rispetto alla monoterapia con capecitabina.

Frequente, effetti indesiderati di grado 3 e 4: neutropenia, trombosi/embolia, ipertensione arteriosa, ischemia/infarto miocardico.

Informazioni complete sugli effetti indesiderati della capecitabina e del bevacizumab sono riportate nel foglio illustrativo di questi medicinali.

L'ipertensione arteriosa di grado 3 è stato il principale fattore di rischio significativo associato all'aggiunta di bevacizumab allo schema di trattamento con irinotecan in bolo/5-FU/FA. Inoltre, con l'uso di questo schema si è osservato un lieve aumento della frequenza di diarrea e leucopenia di grado 3-4 rispetto ai pazienti che ricevevano solo irinotecan in bolo/5-FU/FA senza bevacizumab.

Ulteriori informazioni sugli effetti indesiderati della terapia combinata con bevacizumab sono riportate nel foglio illustrativo di questo medicinale.

Sono stati condotti studi sull'uso di irinotecan in combinazione con 5-FU e FA per il trattamento del cancro colorettale metastatico.

I dati sulla sicurezza riguardo agli effetti indesiderati ottenuti negli studi clinici mostrano che gli effetti indesiderati di grado 3 o 4 secondo la scala del National Cancer Institute si verificano molto frequentemente e sono possibilmente o probabilmente correlati all'uso della terapia nei seguenti sistemi di organi secondo MedDRA: sangue e sistema linfatico, apparato gastrointestinale, cute e tessuto sottocutaneo.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati, possibilmente o probabilmente correlati all'uso di irinotecan, riportati in 145 pazienti che hanno ricevuto irinotecan alla dose raccomandata di 180 mg/m² in terapia combinata con 5-FU/FA ogni 2 settimane. Effetti indesiderati riportati durante la terapia combinata con irinotecan (schema 180 mg/m² ogni 2 settimane):

• Infezioni e infestazioni.

Frequente: infezioni.

• Patologie del sistema emolinfopoietico.

Molto frequente: trombocitopenia, neutropenia, anemia.

Frequente: neutropenia febbrile.

• Patologie del metabolismo e della nutrizione.

Molto frequente: riduzione dell'appetito.

• Patologie del sistema nervoso.

Molto frequente: sindrome colinergica.

• Patologie gastrointestinali.

Molto frequente: diarrea, vomito, nausea.

Frequente: dolore addominale, stitichezza.

• Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo.

Molto frequente: alopecia (reversibile).

• Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione.

Molto frequente: mucosite, astenia.

Frequente: febbre.

• Risultati degli esami di laboratorio e diagnostici.

Molto frequente: aumento delle transaminasi (ALT e AST), aumento della bilirubina, aumento della fosfatasi alcalina ematica.

Descrizione di effetti indesiderati specifici (nella terapia combinata).

Diaria grave si è verificata nel 13,1 % dei pazienti che seguivano le raccomandazioni per il controllo della diarrea. Nei cicli di terapia valutabili, la diarrea grave si è verificata nel 3,9 %.

Nausea e vomito di grado grave si sono verificati con frequenza inferiore (rispettivamente nel 2,1 % e 2,8 % dei pazienti).

Stitichezza indotta dall'uso di irinotecan e/o loperamide si è verificata nel 3,4 % dei pazienti.

Neutropenia si è verificata nell'82,5 % dei pazienti, di cui il 9,8 % presentava un grado grave (numero di neutrofili < 500 cellule/mm³). Nei cicli di terapia valutabili, nel 67,3 % il numero di neutrofili era inferiore a 1000 cellule/mm³, compreso il 2,7 % con numero di neutrofili < 500 cellule/mm³. Il recupero completo dei valori avveniva di solito entro 7-8 giorni.

Febbre con neutropenia grave si è verificata nel 3,4 % dei pazienti e nello 0,9 % di tutti i cicli di terapia.

Episodi di infezione si sono verificati in circa il 2 % dei pazienti (0,5 % di tutti i cicli di terapia) ed erano associati a neutropenia grave in circa il 2,1 % dei pazienti (0,5 % di tutti i cicli di terapia); nel primo caso questa complicazione ha portato a esito letale.

Anemia si è verificata nel 97,2 % dei pazienti (2,1 % con emoglobina < 8 g/dl). Trombocitopenia (< 100000 cellule/mm³) si è verificata nel 32,6 % dei pazienti e nel 21,8 % di tutti i cicli di terapia. Non sono stati osservati casi di trombocitopenia grave (< 50000 cellule/mm³).

Sindrome colinergica acuta.

Una sindrome colinergica acuta transitoria di grado grave si è verificata nell'1,4 % dei pazienti sottoposti a terapia combinata.

Astenia era di grado grave nel 6,2 % dei pazienti sottoposti a terapia combinata. Il rapporto causale tra questo fenomeno e l'uso di irinotecan non è stato chiaramente stabilito.

Febbre in assenza di infezione o neutropenia grave concomitante si è verificata nel 6,2 % dei pazienti sottoposti a terapia combinata.

Analisi di laboratorio.

Un aumento transitorio (gradi 1 e 2) dei livelli sierici di AST, ALT, fosfatasi alcalina o bilirubina si è verificato rispettivamente nel 15 %, 11 %, 11 % e 10 % dei pazienti in assenza di metastasi epatiche in progressione. Un aumento di grado 3 di questi parametri si è verificato rispettivamente nello 0 %, 0 %, 0 % e 1 % dei pazienti. Non sono stati osservati casi di grado 4 di questa reazione avversa. Molto raramente sono stati riportati aumenti dell'amilasi e/o della lipasi. Sono stati riportati casi rari di ipokaliemia e iponatriemia, la cui comparsa era prevalentemente associata a diarrea e vomito.

Altri effetti indesiderati riportati negli studi clinici con irinotecan secondo lo schema settimanale.

Negli studi clinici con irinotecan sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati aggiuntivi correlati all'uso del medicinale: dolore, sepsi, disturbi del retto, candidiasi dell'apparato gastrointestinale, ipomagnesemia, eruzione cutanea, sintomi cutanei, disturbi della deambulazione, confusione mentale, cefalea, sincope, vampate, bradicardia, infezioni delle vie urinarie, dolore toracico, aumento della gamma-glutamil transferasi, emorragie, sindrome da lisi tumorale, malattie cardiovascolari (angina, arresto cardiaco, infarto miocardico, ischemia miocardica, disturbi dei vasi periferici, malattie vascolari) e fenomeni tromboembolici (trombosi arteriosa, ictus ischemico, disturbi della circolazione cerebrale, tromboflebite profonda, embolia degli arti inferiori, embolia polmonare, tromboflebite, trombosi e morte improvvisa) (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Sorveglianza post-commercializzazione.

La frequenza degli effetti indesiderati nel periodo post-commercializzazione è sconosciuta (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni: colite pseudomembranosa, un caso documentato con esame batteriologico positivo (Clostridium difficile), sepsi, infezione fungina*, infezione virale**.

Patologie del sistema emolinfopoietico: trombocitopenia del sangue periferico con formazione di anticorpi anti-piastrine.

Patologie del metabolismo e della nutrizione: disidratazione (a causa di diarrea e vomito), ipovolemia.

Patologie del sistema immunitario: reazioni di ipersensibilità, reazione anafilattica.

Patologie del sistema nervoso: disturbi del linguaggio, prevalentemente reversibili e in alcuni casi associati al sindrome colinergico osservato durante o immediatamente dopo l'infusione di irinotecan; parestesia; contrazioni muscolari involontarie.

Patologie cardiache: ipertensione arteriosa (durante o dopo l'infusione), insufficienza cardiocircolatoria***.

Patologie vascolari: ipotensione***.

Patologie dell'apparato respiratorio, toracico e mediastinico: malattie interstiziali polmonari, manifestate come infiltrati polmonari, si verificano raramente durante il trattamento con irinotecan (sono stati riportati casi di effetti precoci come dispnea (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»)); singhiozzo.

Patologie gastrointestinali: ostruzione intestinale, ileo; sono stati anche riportati casi di ileo senza precedente insorgenza di colite, megacolon, emorragia gastrointestinale, colite, in singoli casi la colite era complicata da ulcere, emorragia, ileo o infezione; tifo, colite ischemica, colite ulcerosa, emorragia gastrointestinale, aumento sintomatico o asintomatico degli enzimi pancreatici, perforazione intestinale.

Disturbi epatobiliari: steatoepatite, steatosi epatica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: reazioni cutanee.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione: reazioni nel sito di infusione.

Risultati degli esami di laboratorio e diagnostici: aumento dell'amilasi ematica, aumento della lipasi, ipokaliemia, iponatriemia, prevalentemente associata a diarrea e vomito, molto raramente sono stati riportati casi di aumento dei livelli sierici delle transaminasi (AST e ALT) in assenza di metastasi epatiche in progressione.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: contrazioni muscolari o crampi. Patologie renali e delle vie urinarie: alterazione della funzionalità renale e insufficienza renale acuta si verificavano di solito in pazienti con infezione e/o ipovolemia sviluppatesi a seguito di tossicità gastrointestinale grave***, insufficienza renale***.

*Ad esempio, polmonite da Pneumocystis, aspergillosi broncopolmonare, candidiasi sistemica. **Herpes zoster, influenza, riattivazione dell'epatite B, colite da citomegalovirus.

***Casi rari di insufficienza renale, ipotensione o insufficienza cardiocircolatoria si sono verificati in pazienti che avevano subito disidratazione a causa di diarrea e/o vomito o sepsi.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa e mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

La soluzione del medicinale Irinotecan-Vista nei fluidi per infusione (dopo diluizione con soluzione di sodio cloruro 0,9 % o soluzione di glucosio 5 %) mantiene stabilità fisica e chimica per 12 ore a una temperatura di 15-25 °C e per 48 ore con illuminazione non intensa e temperatura di 2-8 °C.

Tuttavia, al fine di ridurre il rischio di contaminazione microbiologica, si raccomanda di preparare le soluzioni per infusione immediatamente prima della somministrazione e di effettuare le infusioni il più rapidamente possibile dopo la preparazione della soluzione. Se la soluzione non viene somministrata immediatamente dopo la preparazione, la responsabilità delle condizioni e della durata di conservazione della soluzione fino al momento della somministrazione ricade sull'utilizzatore. Se la soluzione è stata preparata in condizioni asettiche non controllate e non validate, deve essere conservata a 2-8 °C per non più di 24 ore.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C nell'imballaggio originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità. Non mescolare con altri medicinali.

L'incompatibilità del medicinale non è nota.

Confezionamento.

5 ml (100 mg) o 15 ml (300 mg) o 25 ml (500 mg) in flacone;

1 flacone per confezione in cartone.

Categoria di prescrizione. Prescrivibile solo con ricetta medica.

Produttore.

Actavis Italia S.p.A.

Sindan Pharma S.R.L.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Via Pasteur, 10 - 20014 Nerviano (Milano), Italia.

Bd. Ion Mihalache, 11, settore 1, 011171, Bucarest, Romania.