Irynotekan-Vista

INSTRUKCJA stosowania leku Irynotekan-Vista (IRINOTECAN-VISTA)

Skład:

substancja czynna: irynotekan;

1 ml koncentratu zawiera 20 mg irynotekanu chlorowodorku trihydrazynu;

substancje pomocnicze: sorbitol (E 420), kwas mlekowy, sodu wodorotlenek, kwas chlorowodorowy rozcieńczony, woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Konsentrat do sporządzenia roztworu do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne: przeźroczysty, bezbarwny lub lekko żółtawy roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwnowotworowe. Irynotekan. Kod ATC: L01X X19.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Irynotekan – środek przeciwnowotworowy, półsyntetyczny pochodny kamptotecyny – alkaloidu Camptotheca acuminata, specyficzny inhibitor topoizomerazy I. Irynotekan oraz jego aktywny metabolit SN-38 wiążą się z kompleksem „topoizomeraza I – DNA” i powodują zakłócenie replikacji tych jednoniciowych sekwencji. Zgodnie z najnowszymi badaniami stwierdzono, że cytotoksyczność i rynotekanu wiąże się z uszkodzeniem dwuniciowego DNA w trakcie jego syntezy, gdy enzym replikacyjny oddziałuje z czwartorzędowym kompleksem utworzonym przez topoizomerazę I, DNA oraz i rynotekan lub SN-38.

Irynotekan jest wodnorozpuszczalnym prekursorem lipofilowego metabolitu SN-38. SN-38 powstaje z i rynotekanu poprzez karboksylazę esterazową, która katalizuje hydrolizę wiązania węglanowego pomiędzy kamptotecyną a bocznym łańcuchem dipiperydynowym. Jako inhibitor izolowanej topoizomerazy I z linii komórkowych nowotworów człowieka i gryzoni, SN-38 jest około 1000 razy silniejszy niż i rynotekan. Analiza cytotoksyczności in vitro wskazuje, że siła działania SN-38 w porównaniu do i rynotekanu waha się od 2 do 2000. Jednak wartości pola pod krzywą stężenie/czas (AUC) w osoczu dla SN-38 wynoszą jedynie 2–8% wartości dla i rynotekanu. Zarówno i rynotekan, jak i SN-38 występują w aktywnej formie laktonowej oraz w nieaktywnej formie anionowej hydroksylowej. Między tymi formami istnieje zależna od pH równowaga. Odczyn kwaśny przyspiesza powstawanie formy laktonowej, natomiast odczyn zasadowy przyspiesza powstawanie formy anionowej hydroksylowej.

Pod wpływem karboksylaz esterazowych w większości tkanek i rynotekan ulega metabolizmowi do związku SN-38, który jest bardziej aktywny wobec oczyszczonej topoizomerazy I oraz bardziej cytotoksyczny w porównaniu do i rynotekanu w stosunku do różnych linii komórkowych nowotworów człowieka i myszy. Hamowanie topoizomerazy I DNA przez i rynotekan lub SN-38 prowadzi do uszkodzenia jednej nici DNA, co blokuje widły replikacyjne i powoduje działanie cytotoksyczne. Stwierdzono, że ten efekt cytotoksyczny jest zależny od czasu i specyficzny dla fazy S cyklu komórkowego.

Wykazano, że i rynotekan oraz SN-38 in vitro nie są znacząco rozpoznawane przez glikoproteinę P (białko wielolekooporności) i wykazują działanie cytotoksyczne wobec linii komórkowych opornych na doksorubicynę i winblastynę. Ponadto i rynotekan wykazuje szeroki zakres działania przeciwnowotworowego in vivo przeciwko modelom nowotworów u myszy (adenokarcynoma przewodu trzustkowego P03, adenokarcynoma piersi MA16/C, adenokarcynomy jelita grubego C38 i C51) oraz ksenotransplantatom nowotworów człowieka (adenokarcynoma jelita grubego Co-4, adenokarcynoma piersi Mx-1, adenokarcynomy żołądka ST-15 i ST-16). Irynotekan jest również skuteczny przeciwko nowotworom wykazującym ekspresję glikoproteiny P (białka wielolekooporności) (leukemie oporne na winykrysynę i doksorubicynę P 388). Oprócz działania przeciwnowotworowego, najważniejszym działaniem farmakologicznym i rynotekanu stosowanego w preparacie Irynotekan-Vista jest hamowanie aktywności acetylocholinioesterazy.

Dane badań klinicznych.

• Leczenie skojarzone linii pierwszej przerzutowego raka jelita grubego.
  • W terapii skojarzonej z kwasem folinianowym i 5-fluorouracylem.
  • Badanie fazy III przeprowadzono wśród 385 pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego, którzy wcześniej nie byli leczeni z powodu tej choroby. Leczenie prowadzono według schematów podania badanego leku „1 raz na 2 tygodnie” (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”) lub „1 raz w tygodniu”. W schemacie leczenia „1 raz na 2 tygodnie” w dniu 1 po podaniu i rynotekanu w dawce 180 mg/m² powierzchni ciała (1 raz na 2 tygodnie) podawano infuzje kwasu folinianowego (200 mg/m² powierzchni ciała dożylnie przez 2 godziny) oraz 5-FU (400 mg/m² powierzchni ciała dożylnie bolusowo, a następnie dodatkowo 600 mg/m² powierzchni ciała przez 22 godziny dożylnie w formie infuzji). W dniu 2 kwas folinianowy i 5-fluorouracyl podawano w tych samych dawkach i według tego samego schematu. W schemacie leczenia „1 raz w tygodniu” przez 6 tygodni po podaniu i rynotekanu w dawce 80 mg/m² powierzchni ciała podawano infuzje kwasu folinianowego (500 mg/m² powierzchni ciała dożylnie przez 2 godziny) oraz 5-fluorouracylu (2300 mg/m² powierzchni ciała przez 24 godziny dożylnie w formie infuzji). W badaniu terapii skojarzonej z zastosowaniem dwóch powyżej opisanych schematów leczenia skuteczność i rynotekanu oceniano u 198 pacjentów.

NZ: Nieistotny.

*: Zgodnie z analizą przeprowadzoną w grupie wykonania wymagań protokołu.

W przypadku stosowania schematu „1 raz w tygodniu” częstość wystąpienia biegunki ciężkiego stopnia wynosiła 44,4% u pacjentów otrzymujących irynotekan oraz 25,6% u pacjentów otrzymujących wyłącznie 5-FU/FC. Częstość wystąpienia ciężkiej neutropenii (liczba neutrofili poniżej 500 komórek/mm³) wynosiła 5,8% u pacjentów otrzymujących irynotekan oraz 2,4% u pacjentów otrzymujących wyłącznie 5-FU/FC. Ponadto mediana czasu do ostatecznego pogorszenia stanu zdrowia w grupie kombinowanego leczenia z zastosowaniem irynotekanu była istotnie dłuższa niż w grupie leczenia wyłącznie 5-FU/FC (p = 0,046). Jakość życia w tym badaniu fazy III oceniano za pomocą kwestionariusza EORTC QLQ-C30. Czas do ostatecznego pogorszenia w grupie leczonej irynotekanem był stabilnie dłuższy. Stopniowe zmiany wskaźnika Globalny Stan Zdrowia/jakości życia w grupie kombinowanego leczenia z zastosowaniem irynotekanu były nieco lepsze (choć nieistotne), co sugeruje możliwość skutecznego leczenia irynotekanem w ramach terapii kombinowanej bez pogorszenia jakości życia.

• W kombinowanej terapii z bevacyzumabem.

Ocenę stosowania bevacyzumabu w kombinacji z irynotekan/5-FU/FC jako leczenia pierwszej linii przerzutowego raka okrężnicy lub odbytnicy przeprowadzono w randomizowanym, podwójnie ślepych, kontrolowanym klinicznym badaniu fazy III (badanie AVF2107g). Dodanie bevacyzumabu do kombinacji irynotekan/5-FU/FC prowadziło do statystycznie istotnego wydłużenia przeżycia całkowitego. Korzyść kliniczna, oceniana za pomocą wskaźnika przeżycia całkowitego, była wyraźna we wszystkich wcześniej określonych podgrupach pacjentów, w tym grupach wybranych według wieku, płci, stanu zdrowia, położenia pierwotnego guza, liczby narządzonych narządów oraz czasu trwania procesu przerzutów. Wyniki oceny skuteczności w badaniu AVF2107g przedstawiono w poniższej tabeli.

a - 5 mg/kg co dwa tygodnie;

b - w porównaniu z grupą kontrolną.

• W trybie terapii skojarzonej z cetuksymabem.

Przeprowadzono randomizowane badanie EMR 62 202-013 z udziałem 599 pacjentów z przerzutowym nowotworem jelita grubego, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia, w celu porównania kombinacji cetuksymabu i irynotekanu z lub bez dodania infuzji 5-fluorouracylu/ kwasu folinowego (5-FU/KF) (599 pacjentów). W grupie pacjentów ocenianych pod względem stanu genu KRAS, pacjenci z guzami charakteryzującymi się typem dzikim tego genu stanowili 64%. Wyniki oceny skuteczności uzyskane w tym badaniu przedstawiono w poniższej tabeli.

CI – przedział ufności.

• W leczeniu skojarzonym z kapacytabiną.

Wyniki randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego fazy III (CAIRO) potwierdzają stosowanie kapacytabiny w dawce początkowej 1000 mg/m2 powierzchni ciała (przez 2 tygodnie z 3) w połączeniu z irynotekanem jako leczenia pierwszej linii u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego. 820 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy leczenia sekwencyjnego (n=410) lub leczenia skojarzonego (n=410). Leczenie sekwencyjne obejmowało terapię pierwszej linii (kapacytabina w dawce 1250 mg/m2 powierzchni ciała 2 razy dziennie przez 14 dni), terapię drugiej linii (irynotekan 350 mg/m2 powierzchni ciała w dniu 1) oraz skojarzoną terapię trzeciej linii (kapacytabina 1000 mg/m2 powierzchni ciała 2 razy dziennie przez 14 dni oraz oksaliplatyna 130 mg/m2 powierzchni ciała w dniu 1). Leczenie skojarzone obejmowało terapię pierwszej linii (kapacytabina w dawce 1000 mg/m2 powierzchni ciała 2 razy dziennie przez 14 dni) w połączeniu z irynotekanem (250 mg/m2 powierzchni ciała w dniu 1) (XELIRI) oraz terapię drugiej linii (kapacytabina 1000 mg/m2 powierzchni ciała 2 razy dziennie przez 14 dni oraz oksaliplatyna 130 mg/m2 powierzchni ciała w dniu 1). Wszystkie cykle leczenia prowadzono w odstępie 3 tygodni. W trakcie leczenia pierwszej linii mediana przeżycia bez postępu choroby w grupie pacjentów rozpoczynających leczenie wynosiła 5,8 miesiąca (95 % CI: 5,1–6,2 miesiąca) dla leczenia kapacytabiną jako monoterapii oraz 7,8 miesiąca (95 % CI: 7,0–8,3 miesiąca) dla XELIRI (p = 0,0002). Wyniki analizy pośredniej wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania fazy II (AIO KRK 0604) potwierdzają możliwość stosowania kapacytabiny w dawce początkowej 800 mg/m2 powierzchni ciała (przez 2 tygodnie z 3) w połączeniu z irynotekanem i bevacyzumabem jako leczenia pierwszej linii u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego. 115 pacjentów zostało losowo przydzielonych do leczenia kombinacją kapacytabiny i irynotekanu (XELIRI) oraz bevacyzumabu: kapacytabina (800 mg/m2 powierzchni ciała 2 razy dziennie przez 2 tygodnie z 7-dniową przerwą), irynotekan (200 mg/m2 powierzchni ciała w postaci infuzji trwającej 30 minut w dniu 1 każdego cyklu trwającego 3 tygodnie) oraz bevacyzumab (7,5 mg/kg w postaci infuzji trwającej 30–90 minut w dniu 1 każdego cyklu trwającego 3 tygodnie); łącznie 118 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy leczenia kapacytabiną w połączeniu z oksaliplatyną i bevacyzumabem: kapacytabina (1000 mg/m2 powierzchni ciała 2 razy dziennie przez 2 tygodnie z 7-dniową przerwą), oksaliplatyna (130 mg/m2 powierzchni ciała w postaci dwugodzinnej infuzji w dniu 1 każdego cyklu trwającego 3 tygodnie) oraz bevacyzumab (7,5 mg/kg w postaci infuzji trwającej 30–90 minut w dniu 1 każdego cyklu trwającego 3 tygodnie). Przeżycie bez postępu choroby po 6 miesiącach w grupie pacjentów rozpoczynających leczenie wynosiło 80% w grupie leczenia XELIRI i bevacyzumabem oraz 74% – w grupie leczenia XELOX i bevacyzumabem. Ogólna częstość odpowiedzi (pełna i częściowa odpowiedź) wynosiła 45% (XELOX i bevacyzumab) wobec 47% (XELIRI i bevacyzumab).

• Monoterapia jako leczenie drugiej linii przerzutowego raka jelita grubego. Przeprowadzono badania kliniczne fazy II/III z zastosowaniem schematu dawkowania 1 raz na 3 tygodnie u ponad 980 pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego, u których poprzednie leczenie 5-FU okazało się nieskuteczne. Skuteczność irynotekanu oceniano u 765 pacjentów, u których w momencie włączenia do badania stwierdzono dokumentalnie potwierdzony postęp choroby mimo stosowania 5-FU.

NZ: nie dotyczy.

* : istotna różnica statystyczna.

W badaniach fazy II, przeprowadzonych u 455 pacjentów z zastosowaniem schematu dawkowania 1 raz na 3 tygodnie, przeżycie bez postępu choroby po 6 miesiącach wynosiło 30%, a mediana przeżycia wynosiła 9 miesięcy. Mediana czasu do progresji wynosiła 18 tygodni. Przeprowadzono również badania fazy II bez porównania, w których wzięło udział 304 pacjentów, którym podawano irynotekan w dawce 125 mg/m² powierzchni ciała w formie dożylnej infuzji trwającej 90 minut raz w tygodniu przez 4 tygodnie, po czym następował 2-tygodniowy okres odpoczynku. W tych badaniach mediana czasu do progresji wynosiła 17 tygodni, a mediana przeżycia wynosiła 10 miesięcy. Profil bezpieczeństwa obserwowany u 193 pacjentów leczonych według tygodniowego schematu dawkowania z początkową dawką 125 mg/m² powierzchni ciała był podobny do wyników uzyskanych w badaniach schematu podawania irynotekanu 1 raz na 3 tygodnie. Mediana czasu wystąpienia pierwszego epizodu biegunki wynosiła 11 dni.

• W terapii skojarzonej z cetuksymabem po niepowodzeniu terapii cytotoksycznej z zastosowaniem irynotekanu.

Skuteczność stosowania kombinacji cetuksymabu i irynotekanu badano w dwóch badaniach klinicznych. Łącznie terapię skojarzoną otrzymało 356 pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego, którzy wykazywali ekspresję receptorów czynnika wzrostu nabłonkowego, a mianowicie pacjentów, u których terapia cytotoksyczna z zastosowaniem irynotekanu okazała się nieskuteczna. Minimalny wskaźnik sprawności według Karnowskiego wynosił 60 punktów, ale u większości pacjentów – ≥ 80 punktów.

W randomizowanym badaniu EMR 62 202-007 porównywano stosowanie terapii skojarzonej cetuksymabem i irynotekanem (218 pacjentów) z monoterapią cetuksymabem (111 pacjentów).

W otwartym badaniu IMCL CP02-9923 z jedną grupą leczenia oceniano terapię skojarzoną (138 pacjentów).

Wyniki oceny skuteczności uzyskane w tych badaniach przedstawiono w poniższej tabeli.

CI – przedział ufności.

1 – częstość kontrolowania choroby (pacjenci z pełnym odpowiedzią, częściowym odpowiedzią lub stabilnym przebiegiem choroby przez co najmniej 6 miesięcy).

2 – częstość obiektywnej odpowiedzi (pacjenci z pełnym lub częściowym odpowiedzią).

W odniesieniu do częstości obiektywnej odpowiedzi, częstości kontrolowania choroby oraz przeżycia bez postępu choroby kombinacja cetuksymabu i irynotekanu jest bardziej skuteczna niż monoterapia cetuksymabem. W badaniu randomizowanym nie wykazano wpływu na całkowite przeżycie (stosunek ryzyka 0,91, wartość p = 0,48). Farmakokinetyka/farmakodynamika.

Występowanie głównych objawów toksyczności pojawiających się podczas stosowania irynotekanu (np. leukopenia i biegunka) jest związane z ekspozycją (AUC) substancji czynnej i metabolitu SN-38. Stwierdzono istotną korelację między nasileniem toksyczności hematologicznej (minimalne wartości, do których spadały poziomy leukocytów i neutrofili) lub biegunki a wartościami AUC dla irynotekanu i metabolitu SN-38 przy monoterapii.

• Pacjenci z obniżoną aktywnością UGT1A1.

Urydynodifosfo-glukuronilotransferaza 1A1 (UGT1A1) uczestniczy w metabolicznej inaktywacji SN-38, aktywnego metabolitu irynotekanu, z tworzeniem nieaktywnego SN-38-glukuronidu (SN-38G). Gen UGT1A1 charakteryzuje się wysokim stopniem polimorfizmu, co powoduje występowanie różnych wariantów intensywności metabolizmu w grupie. Pierwszy szczególny wariant genu UGT1A1 zawiera polimorficzną sekwencję w regionie promotorowym; ten wariant nosi nazwę UGT1A1*28. Ten wariant, jak również inne dziedziczne zaburzenia ekspresji UGT1A1 (takie jak zespół Gilberta lub zespół Criglera-Najjara) są związane z obniżoną aktywnością tego enzymu. Wyniki meta-analizy wskazują, że pacjenci z zespołem Criglera-Najjara (typ 1 i 2) lub homozygotyczni pod względem allelu UGT1A1*28 (zespół Gilberta) należą do grupy podwyższonego ryzyka wystąpienia toksyczności hematologicznej (stopnie 3 i 4) po podaniu średnich lub wysokich dawek irynotekanu (>150 mg/m²). Związek między genotypem UGT1A1 a wystąpieniem biegunki spowodowanej działaniem irynotekanu nie został ustalony.

Pacjentom znanych jako homozygotyczni pod względem allelu UGT1A1*28, należy stosować standardową dawkę początkową irynotekanu. Jednak należy obserwować tych pacjentów pod kątem wystąpienia toksyczności hematologicznej. U pacjentów, u których w poprzednich cyklach leczenia wystąpiły objawy toksyczności hematologicznej, należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki początkowej irynotekanu. Dokładna wielkość zmniejszenia dawki początkowej u tej grupy pacjentów nie została ustalona. Wszelkie dalsze zmiany dawkowania należy przeprowadzać z uwzględnieniem tolerancji leczenia przez pacjenta (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Obecnie brakuje wystarczających danych klinicznych do sformułowania wniosku o celowości genotypowania pacjentów pod względem alleli UGT1A1.

Farmakokinetyka.

Po wewnątrzżylnej infuzji u człowieka stężenie irynotekanu w osoczu krwi maleje wielofazowo, przy czym średnia wartość okresu półtrwania wynosi 6 godzin. Średnia wartość okresu półtrwania SN-38 wynosi 10 godzin. Średnie wartości okresu półtrwania form laktonowej i formy anionowej hydroksylowej irynotekanu oraz SN-38 są podobne do wartości dla irynotekanu i SN-38 ogólnie, ponieważ te formy pozostają w równowadze.

W badaniu fazy I z udziałem 60 pacjentów, którzy otrzymywali irynotekan w dawkach od 100 do 750 mg/m² powierzchni ciała w postaci 30-minutowej wewnątrzżylowej infuzji, wykazano, że profil eliminacji irynotekanu ma charakter dwufazowy. Średni klirens irynotekanu w osoczu wynosił 15 l/h/m², a objętość rozproszenia w stanie równowagi (Vss) wynosiła 157 l/m² powierzchni ciała. Średni okres półtrwania z osocza we wczesnej fazie modelu trójfazowego wynosił 12 minut, w drugiej fazie – 2,5 godziny, a okres półtrwania wynosił 14,2 godziny. Eliminacja SN-38 ma charakter dwufazowy, a średnia długość okresu półtrwania tej substancji wynosi 13,8 godziny. Na końcu infuzji przy podaniu zalecanej dawki 350 mg/m² powierzchni ciała średnie wartości maksymalnego stężenia w osoczu krwi wynosiły

7,7 μg/ml dla irynotekanu i 56 ng/ml dla SN-38, a średnie wartości pola pod krzywą farmakokinetyczną (AUC) wynosiły odpowiednio 34 μg•h/ml i 451 ng•h/ml. Dla SN-38 charakterystyczne są wyraźne indywidualne różnice farmakokinetyczne. Analiza populacyjnej farmakokinetyki irynotekanu została przeprowadzona w grupie 148 pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego. Pacjenci ci otrzymywali irynotekan w różnych dawkach i według różnych schematów dawkowania w badaniach fazy II. Parametry farmakokinetyczne ustalone za pomocą modelu trójkomorowego były podobne do parametrów uzyskanych w badaniach fazy I. Wyniki wszystkich badań wskazują, że ekspozycja na irynotekan (CPT-11) i SN-38 wzrasta proporcjonalnie do dawki CPT-11. Farmakokinetyka tych związków nie zależy od liczby poprzednich cykli leczenia ani od schematu dawkowania. W zakresie dawek 50–350 mg/m² pole pod krzywą „stężenie–czas” (AUC) dla irynotekanu wzrasta liniowo i zależnie od dawki; AUC dla SN-38 wzrasta wolniej niż wzrasta dawka. Maksymalne stężenie SN-38 osiąga się po 1 godzinie od zakończenia 90-minutowej infuzji irynotekanu. Irynotekan słabo wiąże się z białkami osocza krwi (30–68%). SN-38 intensywnie wiąże się z białkami osocza krwi (około 95%). Irynotekan i SN-38 wiążą się głównie z albuminą.

Metaboliczna konwersja irynotekanu do aktywnego metabolitu SN-38 jest katalizowana przez enzym karboksylotransferazę i zachodzi w wątrobie. Następnie SN-38 tworzy metabolit glukuronidowy poprzez koniugację. SN-38-glukuronid ma 1/50–1/100 cytotoksycznej aktywności SN-38 w analizie na dwóch liniach komórkowych in vitro. Rozkład irynotekanu u człowieka nie został w pełni poznany. Wydalanie irynotekanu z moczem wynosi 11–20%, SN-38 – mniej niż 1%, SN-38-glukuronidu – 3%. Kumulatywne wydalanie irynotekanu i jego metabolitów (SN-38 i SN-38-glukuronidu) z żółcią i moczem w ciągu 48 godzin po podaniu irynotekanu waha się od 25% (100 mg/m²) do 50% (300 mg/m²). Badania bilansu masy i metabolizmu z zastosowaniem irynotekanu znakowanego izotopem 14C wykazały, że więcej niż 50% podanej dożylnie dawki irynotekanu jest wydalane w niezmienionej formie, przy czym 33% dawki wydalane jest z kałem (głównie za pomocą żółci) i 22% – z moczem.

Każda z dwóch poniższych ścieżek metabolizmu zapewnia przekształcenie co najmniej 12% dawki:

• hydroliza pod wpływem karboksylotransferazy prowadząca do powstania aktywnego metabolitu SN-38, który jest wydalany głównie poprzez glukuronizację z późniejszym wydaleniem koniugatu glukuronowego przez wątrobę i nerki (mniej niż 0,5% dawki irynotekanu). Uważa się, że SN-38-glukuronid ulega dalszej hydrolizie w przewodzie pokarmowym;
• utlenianie za pomocą cytochromów P450 3A prowadzi do rozerwania zewnętrznego pierścienia piperdynowego z utworzeniem pochodnej aminopentanowego kwasu i pochodnej pierwotnego aminu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Farmakokinetyka w określonych populacjach.

Osoby starsze. Badania nie wykazały różnic farmakokinetyki irynotekanu, SN-38 i SN-38-glukuronidu u osób starszych i osób w wieku poniżej 65 lat. Ostateczny okres półtrwania irynotekanu u osób w wieku poniżej 65 lat wynosił 5,5 godziny, a u osób powyżej 65 lat – 6 godzin. AUC0-24 dla SN-38 u pacjentów powyżej 65 lat była o 11% wyższa niż u pacjentów młodszych. Różnica ta nie była statystycznie istotna. Płeć. Farmakokinetyka irynotekanu nie zależy od płci.

Rasa. Osobliwości farmakokinetyki irynotekanu u pacjentów różnych ras nie zostały zbadane. Niewydolność wątroby. Klirens irynotekanu zmniejsza się u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, przy czym stężenia SN-38 wzrastają. Nasilenie tego efektu zależy od stopnia zaburzeń funkcji wątroby, określonego poprzez ocenę stężenia całkowitego bilirubiny i transaminaz w surowicy krwi.

U pacjentów ze stężeniem bilirubiny powyżej górnej granicy normy o 1,5–3 razy klirens irynotekanu zmniejsza się o 40%. U pacjentów z tej grupy podanie 200 mg/m² powierzchni ciała irynotekanu prowadzi do takiej samej ekspozycji leku w osoczu krwi, jak podanie 350 mg/m² powierzchni ciała irynotekanu pacjentom z normalnymi parametrami funkcji wątroby.

Niewydolność nerek. Wpływ niewydolności nerek na farmakokinetykę irynotekanu nie był badany.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie pacjentów z zaawansowanym rakiem jelita grubego:

• w połączeniu z 5-fluorouracylem (5-FU) i kwasem folinowym (KF) u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii w leczeniu zaawansowanej choroby;
• monoterapia u pacjentów, u których leczenie 5-fluorouracylem okazało się nieskuteczne.

Irynotekan w połączeniu z cetuksymabem wskazany jest w leczeniu pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego z typem dzikim genu KRAS, charakteryzującym się zwiększoną ekspresją receptora czynnika wzrostu naskórka (EGFR), którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii lub po nieskutecznej terapii cytotoksycznej zawierającej irynotekan.

Irynotekan w połączeniu z 5-fluorouracylem, kwasem folinowym i bevacyzumabem wskazany jest w leczeniu przerzutowego raka jelita grubego jako terapia pierwszej linii.

W połączeniu z kapacytabinem (z dodatkiem bevacyzumabu lub bez niego) irynotekan stosowany jest jako terapia pierwszej linii u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego.

Przeciwwskazania.

• Przewlekłe choroby zapalne jelit i/lub obturacja jelita (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);
• podwyższona wrażliwość na irynotekanu chlorowodorek lub inne składniki leku;
• okres karmienia piersią;
• hiperbilirubinemia (poziom bilirubiny we krwi przekraczający 3-krotnie górną granicę normy);
• nasilone zahamowanie hematopoezy szpiku kostnego;
• stan ogólny pacjenta > 2 (według klasyfikacji WHO);
• ciężka neutropenia (mniej niż 1,5 × 10^9/l);
• jednoczesne stosowanie leków z zioła porośniętego (Hypericum perforatum);
• szczepionki żywe osłabione.

W przypadku leczenia skojarzonego z cetuksymabem, bevacyzumabem lub kapacytabinem – dodatkowe przeciwwskazania do stosowania podano w instrukcjach do stosowania tych leków.

Szczególne środki ostrożności.

Podczas przygotowywania i podawania irynotekanu należy zachować ostrożność i używać okularów, maseczki i rękawiczek. W przypadku kontaktu stężonego roztworu lub przygotowanego roztworu do wlewu z powierzchnią skóry należy natychmiast dokładnie wypłukać miejsce wodą z mydłem. W przypadku kontaktu z błonami śluzowymi należy natychmiast przepłukać je wodą.

Unieszkodliwianie.

Wszystkie materiały używane do rozcieńczania i podawania leku należy zniszczyć zgodnie ze standardowymi procedurami dotyczącymi cytostatyków.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Przeciwwskazane jednoczesne stosowanie następujących leków z Irynotekan-Vista (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

• Szczepionki żywe osłabione (np. szczepionka przeciw żółtej gorączce) – ze względu na ryzyko wystąpienia chorób systemowych z możliwym skutkiem śmiertelnym (np. infekcje). Ryzyko to zwiększa się, jeśli pacjenci mają już istniejące zahamowanie układu odpornościowego spowodowane chorobą podstawową. Jednoczesne stosowanie szczepionek żywych osłabionych jest przeciwwskazane podczas leczenia irynotekanem oraz przez 6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii. Możliwe jest stosowanie szczepionek nieaktywowanych (szczepionka przeciw poliomyelitis), jednak odpowiedź na te szczepionki może być obniżona.
• Stężenie aktywnego metabolitu SN-38 zmniejsza się u pacjentów stosujących irynotekan jednoczesnie z lekami z zioła porośniętego (Hypericum perforatum). W małym badaniu farmakokinetycznym (n = 5), w którym irynotekan w dawce 350 mg/m^2 powierzchni ciała podawano w połączeniu z ziołem porośniętym (Hypericum perforatum) w dawce 900 mg, zaobserwowano obniżenie stężenia SN-38, aktywnego metabolitu irynotekanu, we krwi o 42%. Stosowanie tych leków należy przerwać co najmniej tydzień przed pierwszym cyklem terapii irynotekanem i nie przepisywać ich podczas terapii irynotekanem. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania następujących leków z Irynotekan-Vista.

Jednoczesne stosowanie irynotekanu i induktorów/inhibitorów cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) może prowadzić do zmiany intensywności metabolizmu irynotekanu, dlatego należy jej unikać (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Silne induktory CYP3A4 i/lub UGT1A1 (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital lub apalutamid).

Inna kombinacja.

Środki przeciwnowotworowe (w tym flucytozyna jako prolek do 5-fluorouracylu). Efekty uboczne irynotekanu (irinotecan), takie jak mielosupresja, mogą nasilać się pod wpływem innych leków przeciwnowotworowych o podobnym profilu działań niepożądanych. Należy zachować ostrożność przy leczeniu pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują inhibitory (np. ketokonazol) lub induktory (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital lub fenytoina) metabolizmu leków poprzez cytochrom P450 3A4. Wyniki kilku badań wykazały, że jednoczesne stosowanie przeciwdrgawkowych leków-induktorów CYP3A (np. karbamazepina, fenobarbital lub fenytoina) zmniejsza ekspozycję na irynotekan, SN-38 oraz SN-38-glukuronid i prowadzi do zmniejszenia efektu farmakodynamicznego. Działanie takich leków przeciwdrgawkowych polegało na zmniejszeniu AUC dla SN-38 oraz SN-38-glukuronidu o 50% lub więcej. Oprócz indukcji cytochromu P450 3A, obniżenie ekspozycji na irynotekan i jego metabolity może być również spowodowane zwiększoną glukuronizacją i intensywniejszym wydzielaniem z żółcią.

Należy ostrożnie przepisywać leczenie antykonwulsyjne nieindukujące enzymów, co najmniej przez tydzień przed rozpoczęciem stosowania irynotekanu. Klirens irynotekanu jest znacząco obniżony u pacjentów stosujących terapię skojarzoną z ketokonazolem, co prowadzi do wzrostu stężenia SN-38. Stosowanie ketokonazolu należy przerwać tydzień przed rozpoczęciem terapii irynotekanem i nie przepisywać go podczas terapii irynotekanem.

Fenytoina – ze względu na ryzyko nasilenia drgawek w wyniku zmniejszenia wchłaniania fenytoiny w przewodzie pokarmowym pod wpływem leku cytotoksycznego lub ze względu na ryzywo nasilenia toksyczności w wyniku zwiększenia intensywności przemiany metabolicznej pod wpływem fenytoiny.

Silne inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol, inhibitory proteazy, klaritromycyna, erytromycyna, telitromycyna). W wyniku badania stwierdzono, że jednoczesne stosowanie ketokonazolu prowadziło do zmniejszenia AUC metabolitu APC o 87%, a AUC metabolitu SN-38 zmniejszała się o 109% w porównaniu z zastosowaniem irynotekanu jako monoterapii. Inhibitory UGT1A1 (np. atazanawir, ketokonazol, regorafenib). Jednoczesne stosowanie siarczanu atazanawiru, inhibitora CYP3A4 i UGT1A1, może zwiększać stężenie systemowe SN-38, aktywnego metabolitu irynotekanu. Lekarze powinni wziąć to pod uwagę przy jednoczesnym przepisywaniu tych dwóch leków.

Inne inhibitory CYP3A4 (np. kryzotynib, idelalizyb).

Ryzyko zwiększenia toksyczności irynotekanu w wyniku obniżenia jego metabolizmu przy jednoczesnym stosowaniu z kryzotynibem lub idelalizybyem.

Następujące leki należy stosować razem z Irynotekan-Vista z ostrożnością. Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia zakrzepów u pacjentów z chorobami nowotworowymi często stosuje się leki przeciwkrzepliwe. W przypadku wskazań do stosowania przeciwkrzeplic antyagonistów witaminy K należy częściej niż zwykle kontrolować wartość INR (Międzynarodowe Znormalizowane Stosunki). Jest to związane z wąskim zakresem terapeutycznym tych leków, dużą indywidualną zmiennością wskaźników trombogenności krwi oraz możliwością interakcji leków przeciwkrzepliczych do stosowania doustnego i przeciwnowotworowych leków chemioterapeutycznych. Immunosupresanty (np. cyklosporyna, tarkolimus) – ze względu na ryzyko nadmiernego zahamowania układu odpornościowego i ryzyko rozwoju proliferacji limfocytów. Blokery neuromięśniowe: nie można wykluczyć interakcji między irynotekanem a blokerami przekazu nerwowo-mięśniowego. Ponieważ irynotekan wykazuje aktywność antycholinesterazową, możliwe jest wydłużenie czasu blokady nerwowo-mięśniowej przy stosowaniu sukcesymetylu, a także możliwa interakcja antagonistyczna wobec przekazu nerwowo-mięśniowego przy jednoczesnym stosowaniu z miorelaksantami niedepolaryzacyjnymi.

Inne kombinacje.

Takie efekty uboczne irynotekanu jak mielosupresja i biegunka mogą nasilać się pod wpływem innych leków przeciwnowotworowych o podobnym profilu toksyczności. Stosowanie dexametazonu jako środka przeciw nudności zwiększa ryzyko rozwoju limfopenii, jednak nie wystąpiły istotne infekcje oportunistyczne ani specyficzne powikłania charakterystyczne dla limfopenii.

Podczas stosowania irynotekanu u chorych na cukrzycę lub przy obniżonej tolerancji glukozy stwierdzano hiperglikemię. Możliwy rozwój hiperglikemii u niektórych pacjentów w wyniku stosowania dexametazonu jako środka przeciw nudności. Leki przeczyszczające stosowane w trakcie terapii irynotekanem mogą pogarszać tolerancję leku lub nasilać ciężkość biegunki.

Irynotekan może spowodować rozwój wtórnej odwodnienia w wyniku wymiotów lub biegunki, co może wymagać odstawienia leków moczopędnych w czasie leczenia irynotekanem lub przy nasilonych wymiotach lub biegunkach.

Interakcje charakterystyczne dla wszystkich leków cytotoksycznych.

Brak danych o wpływie cetuksymabu na profil bezpieczeństwa irynotekanu lub o analogicznym wpływie irynotekanu na cetuksymab.

Bevacyzumab. Wyniki specyficznego badania interakcji leków nie wykazały istotnego wpływu bevacyzumabu na farmakokinetykę irynotekanu i jego aktywnego metabolitu SN-38. Jednak nie wyklucza to żadnego zwiększenia toksyczności w wyniku ich właściwości farmakologicznych.

5-fluorouracyl/kwas folinowy. Jednoczesne stosowanie 5-FU/KF w ramach terapii skojarzonej nie zmienia farmakokinetyki irynotekanu.

Szczególne środki ostrożności.

Wprowadzanie irynotekanu chlorowodorku należy przeprowadzać wyłącznie w specjalistycznych placówkach prowadzących cytotoksyczną chemioterapię i wyłącznie pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu chemioterapii w onkologii.

Ze względu na charakter i częstość działań niepożądanych irynotekan chlorowodorku należy stosować wyłącznie w przypadkach, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko:

• leczenie pacjentów z istniejącym czynnikiem ryzyka, w szczególności z ogólnym stanem zdrowia 2 (według skali WHO);
• w pojedynczych przypadkach, gdy pacjenci nie przestrzegają zaleceń mających na celu zapobieganie wystąpieniu działań niepożądanych (w szczególności konieczność natychmiastowego i długotrwałego leczenia przeciwwymiotnego w połączeniu z zwiększeniem spożycia płynów). Takich pacjentów należy dokładnie monitorować klinicznie.

Opóźniona biegunka.

Pacjentom należy poinformować o ryzyku wystąpienia opóźnionej biegunki, która może pojawić się ponad 24 godziny po podaniu irynotekanu i w dowolnym czasie przed następnym cyklem. W leczeniu w monoterapii medianowy czas wystąpienia pierwszego epizodu luźnych stolców wynosił 5 dni od momentu podania leku. Pacjenci muszą natychmiast powiadomić lekarza o częstotliwości takich epizodów i rozpocząć odpowiednie leczenie. Do grupy zwiększonych ryzyka rozwoju biegunki należą pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali radioterapię w okolicy brzucha i miednicy; pacjenci, u których wcześniej stwierdzono hiperleukocytozę, a także chorzy w ciężkim stanie ogólnym (stan ogólny > 2 według klasyfikacji WHO); pacjentki płci żeńskiej. Jeśli biegunka nie będzie odpowiednio leczona, może stać się zagrażającą życiu, szczególnie w przypadkach, gdy biegunka towarzyszy neutropenii.

W przypadku pojawienia się pierwszego epizodu luźnych stolców pacjentowi należy zalecić częste picie płynów zawierających elektrolity oraz natychmiastowe rozpoczęcie odpowiedniego leczenia przeciwbiegunkowego.

Zalecane leczenie przeciwbiegunkowe obejmuje stosowanie loperamidu w wysokich dawkach (4 mg w pierwszej dawce, następnie 2 mg co 2 godziny). Leczenie to należy kontynuować przez kolejne 12 godzin po ostatnim epizodzie luźnych stolców, ale nie dłużej niż 48 godzin z powodu ryzyka niedrożności jelit paralitycznej. Schemat leczenia nie podlega modyfikacji. Po wypisie z szpitala pacjent powinien otrzymać przepisane leki, aby mieć możliwość natychmiastowego rozpoczęcia leczenia biegunki po jej wystąpieniu. Ponadto pacjenci powinni powiadomić o wystąpieniu biegunki swojego lekarza z oddziału, w którym podano Irynotekan-Vista.

W przypadku biegunki towarzyszącej neutropenii (liczba neutrofili < 0,5 g/l), oprócz leków przeciwbiegunkowych, należy profilaktycznie zastosować antybiotyki o szerokim spektrum działania.

Oprócz przypadków stosowania terapii antybiotykami, konieczna jest hospitalizacja w celu leczenia biegunki w następujących sytuacjach: biegunka towarzysząca gorączce; ciężka biegunka (wymagająca nawadniania dożylnego); biegunka trwająca dłużej niż 48 godzin pomimo stosowania wysokich dawek loperamidu.

Loperamidu nie należy stosować profilaktycznie, nawet u pacjentów, u których opóźniona biegunka występowała w poprzednich cyklach leczenia. Pacjentom, u których wystąpiła ciężka biegunka, w kolejnych cyklach leczenia zaleca się zmniejszenie dawki irynotekanu. Zalecana dawka leku to 125 mg/m², podawana dożylnie w formie infuzji przez 90 minut, 1 raz w tygodniu przez 4 tygodnie, po czym należy zrobić przerwę na 2 tygodnie.

U pacjentów z ciężką biegunką istnieje zwiększony ryzyko rozwoju chorób zakaźnych i toksycznego wpływu na układ krwiotwórczy. Takim pacjentom zaleca się regularne wykonywanie morfologii krwi.

Zaburzenia układu krwiotwórczego.

W badaniach klinicznych częstość neutropenii stopnia 3–4 według Skali oceny ogólnych kryteriów toksyczności Narodowego Instytutu Raka (NCI CTC) była znacznie wyższa u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali napromienianie narządów miednicy małej/brzucha, w porównaniu z pacjentami, którzy nie otrzymywali takiego napromieniania. Pacjenci z początkowym poziomem całkowitego bilirubiny surowicy krwi 1,0 mg/dl lub więcej mieli również znacznie większe prawdopodobieństwo wystąpienia neutropenii stopnia 3–4 w pierwszym cyklu terapii w porównaniu z pacjentami, u których poziom bilirubiny był niższy niż 1,0 mg/dl. Podczas leczenia irynotekanem zaleca się przeprowadzanie morfologii krwi co tydzień. Neutropenię towarzyszącą gorączce (temperatura > 38 °C oraz liczba neutrofili < 1 g/l) należy natychmiast leczyć w placówce medycznej za pomocą dożylnej aplikacji antybiotyków o szerokim spektrum działania.

Pacjentom, którzy doświadczyli ciężkich działań niepożądanych ze strony układu krwiotwórczego, przy kolejnym podaniu irynotekanu zaleca się zmniejszenie dawki (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). U pacjentów z ciężką biegunką zwiększa się ryzyko rozwoju infekcji oraz objawów toksyczności hematologicznej. Takim pacjentom należy wykonywać morfologię krwi.

Niewydolność wątroby.

Badania funkcji wątroby należy przeprowadzać przed rozpoczęciem terapii oraz przed każdym kolejnym cyklem. Pacjentom z poziomem całkowitego bilirubiny w surowicy krwi przekraczającym normę od 1,5 do 3 razy należy przeprowadzać morfologię krwi co tydzień z powodu obniżonego klirensu irynotekanu (patrz sekcja „Farmakokinetyka”) i tym samym zwiększonego ryzyka hematotoksyczności u tej grupy pacjentów. Irynotekanu nie można podawać pacjentom, u których poziom bilirubiny przekracza normę więcej niż 3 razy – patrz sekcja „Przeciwwskazania”.

Wymioty i nudności.

Przed każdym podaniem irynotekanu zaleca się profilaktyczne leczenie lekami przeciwwymiotnymi. Podczas stosowania irynotekanu często występują nudności i wymioty. Pacjentów z wymiotami w połączeniu z opóźnioną biegunką należy natychmiast hospitalizować w celu odpowiedniego leczenia.

Ostry zespół cholinergiczny.

W przypadku braku przeciwwskazań klinicznych (patrz sekcja „Działania niepożądane”) w przypadku wystąpienia ostrego zespołu cholinergicznego (wczesna biegunka w połączeniu z różnymi innymi objawami i objawami takimi jak nadmierne pocenie się, skurcze brzucha, miazga i nadmierne ślinienie) należy podać 0,25 mg siarczanu atropiny podskórnie. Pojawienie się tych objawów, które mogą występować podczas lub bezpośrednio po infuzji irynotekanu, wiąże się z działaniem przeciwcholinesterazowym pierwotnej substancji irynotekanu. Przewiduje się, że przy stosowaniu wyższych dawek irynotekanu częstotliwość ich występowania będzie wzrastać.

Należy zachować ostrożność u pacjentów z astmą oskrzelową. Pacjentom, którzy przebyli ostry i ciężki zespół cholinergiczny, zaleca się profilaktyczne stosowanie siarczanu atropiny przed kolejnym podaniem irynotekanu.

Zaburzenia układu oddechowego.

Podczas leczenia irynotekanem możliwe są rzadkie przypadki wystąpienia choroby międzybłoniowej płuc, objawiającej się powstawaniem infiltratów w płucach. Choroba międzybłoniowa płuc może prowadzić do śmiertelnego wyniku. Czynniki ryzyka rozwoju infiltratów płucnych obejmują stosowanie leków pneumotoksycznych, radioterapię oraz czynnik stymulujący kolonie. W przypadku występowania tych czynników ryzyka należy zapewnić ciągłą kontrolę objawów ze strony układu oddechowego przed i podczas terapii irynotekanem.

Ekstrawazacja.

Chociaż irynotekan nie należy do leków powodujących powstawanie pęcherzy na skórze, należy go podawać ostrożnie i kontrolować stan miejsca infuzji pod kątem oznak zapalenia. W przypadku wypłynięcia leku poza naczynie zaleca się przemyć miejsce infuzji i nałożyć zimno.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Ze względu na obniżone funkcje biologiczne, w szczególności funkcję wątroby, u osób w podeszłym wieku należy zachować ostrożność przy doborze dawki irynotekanu dla tej grupy pacjentów (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Przewlekłe choroby zapalne jelit i/lub obturacja jelita.

Nie należy podawać irynotekanu pacjentom do ustąpienia obturacji jelita (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek.

Obserwowano podwyższenie stężenia kreatyniny surowicy lub azotu mocznika we krwi. Były przypadki ostrej niewydolności nerek. Zjawiska te były zazwyczaj związane z powikłaniami infekcyjnymi lub odwodnieniem organizmu w wyniku nudności, wymiotów lub biegunki. Ponadto napływały doniesienia o pojedynczych przypadkach zaburzeń funkcji nerek w wyniku zespołu lizy nowotworu.

Zaburzenia pracy serca.

Po leczeniu irynotekanem obserwowano rozwój niedokrwienia mięśnia sercowego głównie u pacjentów z istniejącymi chorobami serca, innymi znanymi czynnikami ryzyka chorób serca oraz u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali cytotoksyczną chemioterapię (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

W związku z tym pacjenci z znanymi czynnikami ryzyka wymagają dokładnego nadzoru. Należy podjąć działania mające na celu zminimalizowanie wszystkich czynników ryzyka, które można regulować (np. palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia).

Zaburzenia układu naczyniowego.

U pacjentów z wieloma czynnikami ryzyka oprócz nowotworu pierwotnego rzadko stosowanie irynotekanu wiązano z wystąpieniem powikłań tromboembolicznych (zatorowość płucna, zakrzepica żylna i zatorowość tętnicza).

Wpływ immunosupresantów, zwiększona skłonność do infekcji.

Podawanie pacjentom z osłabionym w wyniku działania leków chemioterapeutycznych (w tym irynotekanu) układem odpornościowym szczepionek żywych lub żywych osłabionych może prowadzić do poważnych infekcji i nawet do infekcji zakończonych śmiercią. Należy unikać szczepienia pacjentów przyjmujących irynotekan szczepionkami żywymi. Dopuszczalne jest stosowanie szczepionek zabitych lub inaktywowanych, jednak odpowiedź na takie szczepionki może być osłabiona.

Terapia napromienianiem.

Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali napromienianie okolicy miednicy lub brzucha, należą do grupy zwiększonych ryzyka rozwoju mielosupresji na tle leczenia irynotekanem. Lekarze powinni stosować ten lek ostrożnie u pacjentów, którzy w przeszłości otrzymali intensywną radioterapię (np. napromienienie > 25% szpiku kostnego w ciągu 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia irynotekanem). Tej grupie pacjentów może być potrzebna korekta dawki leku (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Inne.

Obserwowano pojedyncze przypadki niewydolności nerek, hipotensji tętniczej lub niewydolności naczyniowej u pacjentów, którzy przebyli biegunkę, wymioty lub sepsę, co doprowadziło do odwodnienia organizmu.

Podczas leczenia i co najmniej przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia pacjentom należy stosować środki antykoncepcyjne.

Należy unikać stosowania irynotekanu w połączeniu z silnym inhibitorem (np. ketokonazolem) lub induktorem (np. ryfampicyną, karbamazepinem, fenobarbitalem, fenytoiną, apalutamidem, dziurawcem) CYP3A4, ponieważ takie połączenie może zmienić metabolizm irynotekanu (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Ważne informacje o substancjach pomocniczych.

Ponieważ lek zawiera sorbitol, nie należy go stosować pacjentom z dziedziczną nietolerancją fruktozy.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Okres ciąży.

Brak danych dotyczących stosowania irynotekanu u ciężarnych kobiet. W badaniach na zwierzętach wykazano, że irynotekan wykazuje działanie embrionotoksyczne i teratogenne. W związku z wynikami badań na zwierzętach oraz mechanizmem działania irynotekanu, Irynotekan-Vista nie powinno się stosować w okresie ciąży, z wyjątkiem przypadków absolutnej konieczności.

Kobiety mogące zajść w ciążę.

Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznych środków zapobiegania zajściu w ciążę podczas leczenia i przez 1 miesiąc po zakończeniu leczenia, a mężczyznom – podczas leczenia i przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia.

Wpływ na funkcję rozrodczą.

Brak informacji dotyczących wpływu irynotekanu na funkcję rozrodczą człowieka. W badaniach na zwierzętach dokumentowano działania niepożądane irynotekanu na funkcję rozrodczą potomstwa zwierząt.

Okres karmienia piersią.

Oznakowany 14C irynotekan został wykryty w mleku samic szczurów. Nie wiadomo, czy irynotekan przenika do ludzkiego mleka matki. W związku z możliwym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, w czasie stosowania Irynotekan-Vista należy przerwać karmienie piersią (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami.

Pacjentów należy ostrzec o możliwości wystąpienia zawrotów głowy i zaburzeń wzroku podczas leczenia irynotekanem, które rozwijają się w ciągu 24 godzin, oraz zalecić rezygnację z prowadzenia samochodu i pracy z potencjalnie niebezpiecznymi urządzeniami, jeśli istnieje konieczność stosowania leku.

Sposób stosowania i dawki.

Przeznaczony do leczenia dorosłych pacjentów.

Roztwór irynotekanu do infuzji podaje się do żyły obwodowej lub dożylnicy centralnej. Przygotowanie roztworu do wewnątrzżylowego podania.

Podobnie jak w przypadku innych leków stosowanych do wstrzykiwania, roztwór Irynotekan-Vista należy przygotowywać z zachowaniem zasad aseptyki. Jeśli przed lub po rozpuszczeniu w fiolce występuje widoczny osad, nie należy go stosować, należy go zutylizować zgodnie ze standardowymi procedurami utylizacji leków cytotoksycznych. Z zachowaniem zasad aseptyki, za pomocą kalibrowanej strzykawki odciągnąć niezbędną ilość stężonego roztworu leku Irynotekan-Vista z fiolki i wprowadzić dawkę do worka lub butelki o pojemności 250 ml zawierającej 0,9 % roztwór chlorku sodu lub 5 % roztwór glukozy. Delikatnie wymieszać roztwór poprzez obracanie pojemnika w rękach. Zalecane dawki.

Monoterapia (dla pacjentów wcześniej leczonych): zalecana dawka leku wynosi 350 mg/m² powierzchni ciała, podawaną w formie wewnątrzżylowej infuzji trwającej 30–90 minut. W przypadku stosowania irynotekanu chlorowodoranu jako monoterapii, schemat dawkowania to raz na 3 tygodnie. Jednakże schemat dawkowania raz w tygodniu może być stosowany u pacjentów z ryzykiem wystąpienia ciężkiej neutropenii i wymagających dalszej dokładnej obserwacji.

Kombinowana terapia (dla pacjentów wcześniej nieleczonych).

Irynotekanu chlorowodoran + 5-FU/FA co 2 tygodnie: zalecana dawka irynotekanu wynosi 180 mg/m², podawaną w formie wewnątrzżylowej infuzji trwającej 30–90 minut raz na 2 tygodnie, z następującym po tym podaniem infuzyjnym kwasu foliowego lub 5-fluorouracylu.

Dawki i sposób stosowania cetuksymabu przy jednoczesnym stosowaniu z irynotekanem należy określać zgodnie z zatwierdzonymi schematami leczenia.

Zwykle irynotekan należy stosować w takich samych dawkach, jak w ostatnich cyklach poprzedniego schematu z jego zastosowaniem. Irynotekanu nie należy podawać wcześniej niż 1 godzinę po zakończeniu infuzji cetuksymabu.

Dawki i sposób stosowania bevacyzumabu, kapacytabiny przy jednoczesnym stosowaniu z irynotekanem należy określać zgodnie z zatwierdzonymi schematami leczenia. Korekta dawki.

Irynotekan należy podawać dopiero po całkowitym ustąpieniu wszystkich działań niepożądanych do poziomu toksyczności 0 lub 1 zgodnie z ogólnymi kryteriami toksyczności Narodowego Instytutu Raka (NCI-CTC) i dopiero po całkowitym ustąpieniu biegunki spowodowanej leczeniem. Na początku kolejnej infuzji dawkę irynotekanu chlorowodoranu i 5-FU należy zmniejszyć w zależności od najwyższego poziomu toksyczności zaobserwowanego podczas poprzedniej infuzji. W razie potrzeby leczenie należy odłożyć na 1–2 tygodnie do całkowitego ustąpienia działań niepożądanych występujących podczas leczenia.

Dawkę irynotekanu chlorowodoranu i 5-FU należy zmniejszyć o 15–20 % w przypadku wystąpienia następujących działań niepożądanych:

• objawy toksyczności hematologicznej (neutropenia stopnia IV toksyczności, neutropenia towarzysząca gorączce (neutropenia III–IV stopnia toksyczności i gorączka II–IV stopnia toksyczności), trombocytopenia i leukopenia (stopień IV toksyczności);
• objawy toksyczności niehematologicznej (stopień III–IV).

Pacjentom powyżej 65 roku życia przy stosowaniu irynotekanu i kapacytabiny zaleca się zmniejszenie dawki kapacytabiny do 800 mg/m² powierzchni ciała 2 razy dziennie.

Czas trwania leczenia: leczenie irynotekanem należy kontynuować do stwierdzenia obiektywnego postępu choroby lub do wystąpienia objawów niedopuszczalnej toksyczności.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby.

Jako monoterapia: przy stężeniu bilirubiny całkowitej we krwi 3 razy wyższym niż górna granica normy (GGN) u pacjentów ze stanem ogólnym ≤ 2 (według klasyfikacji WHO) należy określić początkową dawkę irynotekanu chlorowodoranu. U tych pacjentów z hiperbilirubinemią i czasem protrombinowym przekraczającym 50 % klirens irynotekanu jest zmniejszony, a tym samym zwiększone jest ryzyko hematotoksyczności. W związku z tym w tej populacji należy co tydzień monitorować parametry hematologiczne.

• Pacjentom przy stężeniu bilirubiny całkowitej we krwi 1,5 razy wyższym niż górna granica normy zalecana dawka irynotekanu wynosi 350 mg/m².
• Pacjentom przy stężeniu bilirubiny całkowitej we krwi 1,5–3 razy wyższym niż górna granica normy zalecana dawka irynotekanu wynosi 200 mg/m².
• Pacjentom przy stężeniu bilirubiny całkowitej we krwi 3 razy wyższym niż górna granica normy nie należy stosować irynotekanu.

Brak danych dotyczących pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby leczonych irynotekanem w ramach terapii kombinowanej.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek.

Irynotekanu nie zaleca się stosować pacjentom z zaburzeniem funkcji nerek, ponieważ nie przeprowadzono badań w tej populacji (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Farmakokinetyka”).

Pacjenci w podeszłym wieku.

Specjalnych badań farmakokinetyki u pacjentów w podeszłym wieku nie przeprowadzano. Należy jednak ostrożnie dobrać dawkę w każdym przypadku z uwagi na obniżenie funkcji biologicznych. Ta grupa pacjentów wymaga ścisłej obserwacji (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Przy stosowaniu irynotekanu chlorowodoranu jako leku monoterapii schemat dawkowania wynosi raz na 3 tygodnie. Jednakże schemat dawkowania raz w tygodniu może być stosowany u pacjentów wymagających dalszej dokładnej obserwacji lub u których istnieje ryzyko wystąpienia ciężkiej neutropenii.

Dzieci.

Irynotekanu nie należy stosować w leczeniu dzieci.

Przedawkowanie.

Objawy. Przy przedawkowaniu obserwowano nasilenie działań niepożądanych. Przedawkowanie dwukrotnie przekraczające zalecaną dawkę terapeutyczną może mieć śmiertelny skutek. Najważniejszymi działaniami niepożądanymi przy przedawkowaniu były ciężka neutropenia ciężkiego stopnia i ciężka biegunka.

Leczenie. Nie istnieje specyficzny antydotum na irynotekan. Należy natychmiast zastosować intensywną terapię wspomagającą w celu zapobiegania odwodnieniu spowodowanemu biegunką oraz leczenie powikłań infekcyjnych. Terapia objawowa.

Efekty uboczne.

Kliniczne badania.

Dane dotyczące efektów ubocznych zostały starannie zebrane w trakcie badań nad przerzutowym rakiem jelita grubego; częstotliwość ich występowania przedstawiono poniżej. Przy stosowaniu leku w innych wskazaniach niż rak jelita grubego oczekuje się wystąpienia podobnych efektów ubocznych.

Najczęstsze (≥ 1/10) ograniczające dawkowanie efekty uboczne irynotekanu to późna biegunka (występująca ponad 24 godziny po podaniu leku) oraz zaburzenia układu krwiotwórczego, w tym neutropenia, anemia i trombocytopenia. Neutropenia jest efektem toksycznym ograniczającym dawkowanie. Neutropenia miała charakter odwracalny i nie była kumulatywna; przy monoterapii lub terapii skojarzonej średni czas osiągnięcia minimalnego poziomu neutrofili wynosił 8 dni.

Bardzo często obserwowano przemijający ostry zespół cholinergiczny ciężkiego stopnia. Głównymi objawami były wczesna biegunka oraz inne objawy, takie jak ból brzucha, potliwość, mioza i nadmierne wydzielanie śliny, pojawiające się podczas infuzji irynotekanu lub w ciągu pierwszych 24 godzin po jej zakończeniu. Objawy te ustępowały po podaniu atropiny (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności przy stosowaniu”).

Monoterapia.

O poniższych efektach ubocznych, które możliwe lub prawdopodobnie były związane z podaniem irynotekanu, zgłaszano u 765 pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę 350 mg/m² w formie monoterapii. Częstotliwość występowania efektów ubocznych sklasyfikowano następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000) oraz bardzo rzadko (< 1/10000). W ramach każdej grupy częstotliwości efekty uboczne wymieniono w kolejności malejącej ich nasilenia.

Efekty uboczne zgłaszane podczas monoterapii irynotekanem (według schematu 350 mg/m² co 3 tygodnie):

• Infekcje i inwazje.

Często: infekcje.

• Zaburzenia układu krwiotwórczego i układu limfatycznego.

Bardzo często: neutropenia, anemia.

Często: trombocytopenia, febrilna neutropenia.

• Zaburzenia ze strony przemiany materii i układu pokarmowego.

Bardzo często: obniżenie apetytu.

• Zaburzenia ze strony układu nerwowego.

Bardzo często: zespół cholinergiczny.

• Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego.

Bardzo często: biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha.

Często: zaparcia.

• Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej.

Bardzo często: alopecia (odwracalna).

• Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu wstrzyknięcia.

Bardzo często: zapalenie błon śluzowych, gorączka, osłabienie.

• Wyniki badań laboratoryjnych i instrumentalnych.

Często: podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi, podwyższenie stężenia transaminaz (ALT i AST), podwyższenie stężenia bilirubiny, podwyższenie stężenia fosfatazy alkalicznej we krwi.

Opis poszczególnych efektów ubocznych (przy monoterapii).

Ciężka biegunka wystąpiła u 20% pacjentów przestrzegających zaleceń dotyczących kontroli biegunki. W cyklach terapii podlegających ocenie ciężka biegunka występowała u 14%. Średni czas wystąpienia luźnych stolców po podaniu irynotekanu wynosił 5 dni.

Nudności i wymioty występowały w ciężkiej formie u około 10% pacjentów otrzymujących leki przeciwwymiotne.

Zaparcia wystąpiły u mniej niż 10% pacjentów.

Neutropenia wystąpiła u 78,7% pacjentów, z których ciężki przebieg (liczba neutrofili < 500 komórek/mm³) zaobserwowano u 22,6% pacjentów. W cyklach terapii podlegających ocenie liczba neutrofili była mniejsza niż 1000 komórek/mm³ u 18%, w tym u 7,6% pacjentów liczba neutrofili była mniejsza niż 500 komórek/mm³. Pełne przywrócenie wartości zazwyczaj trwało do 22 dni.

Gorączka z ciężką neutropenią wystąpiła u 6,2% pacjentów oraz 1,7% wszystkich cykli terapii.

Epizody infekcji wystąpiły u około 10,3% pacjentów (2,5% wszystkich cykli terapii) i były związane z ciężką neutropenią u około 5,3% pacjentów (1,1% wszystkich cykli terapii); w 2 przypadkach powikłanie to doprowadziło do skutku śmiertelnego.

O anemii zgłaszano u około 58,7% pacjentów (8% z poziomem hemoglobiny < 8 g/dl oraz 0,9% z poziomem hemoglobiny < 6,5 g/dl).

Trombocytopenia (< 100000 komórek/mm³) wystąpiła u 7,4% pacjentów (1,8% wszystkich cykli terapii), wśród których u 0,9% pacjentów (0,2% cykli terapii) liczba płytek krwi wynosiła ≤ 50000 komórek/mm³.

U niemal wszystkich pacjentów przywracanie wartości trwało do 22 dni.

Ostry zespół cholinergiczny.

Przemijający ostry zespół cholinergiczny ciężkiego stopnia wystąpił u 9% pacjentów otrzymujących monoterapię.

Osłabienie występowało w ciężkiej formie u mniej niż 10% pacjentów otrzymujących monoterapię. Związek przyczynowo-skutkowy między tym zjawiskiem a zastosowaniem irynotekanu nie został jednoznacznie ustalony. Gorączka w przypadku braku infekcji lub współistniejącej ciężkiej neutropenii występowała u 12% pacjentów otrzymujących monoterapię.

Badania laboratoryjne.

Niewielkie lub umiarkowane przemijające podwyższenie stężenia transaminaz, fosfatazy alkalicznej lub bilirubiny w surowicy obserwowano odpowiednio u 9,2%, 8,1% i 1,8% pacjentów w przypadku braku postępujących przerzutów do wątroby.

Niewielkie lub umiarkowane przemijające podwyższenie stężenia kreatyniny w surowicy obserwowano u 7,3% pacjentów.

Terapia skojarzona.

Efekty uboczne opisane w tej sekcji dotyczą irynotekanu.

Nie ma żadnych dowodów, że cetuksymab wpływa na profil bezpieczeństwa irynotekanu lub odwrotnie. Podczas terapii skojarzonej z cetuksymabem zgłaszano dodatkowe efekty uboczne, oczekiwane przy stosowaniu cetuksymabu (np. wysypka trądzikowa w 88% przypadków). Informacje dotyczące efektów ubocznych skojarzonego stosowania irynotekanu i cetuksymabu zawarte są również w instrukcji do leku dla zastosowania medycznego odpowiednich środków leczniczych.

Poniżej przedstawiono efekty uboczne zgłaszane u pacjentów otrzymujących kapacytabinę w połączeniu z irynotekanem, dodatkowo do tych, które wystąpiły przy monoterapii kapacytabiną lub występowały częściej w porównaniu z monoterapią kapacytabiną.

Bardzo często, wszystkie stopnie nasilenia efektów ubocznych: tromboza/embolia.

Często, wszystkie stopnie nasilenia efektów ubocznych: reakcje nadwrażliwości, niedokrwienie/infarct mięśnia sercowego.

Często, efekty uboczne stopnia 3 i 4: febrilna neutropenia.

Pełne informacje dotyczące efektów ubocznych kapacytabiny zawarte są w instrukcji do leku dla zastosowania medycznego tego środka leczniczego.

Poniżej przedstawiono efekty uboczne stopnia 3 i 4 nasilenia, zgłaszane u pacjentów otrzymujących kapacytabinę w połączeniu z irynotekanem i bevacyzumabem, dodatkowo do tych, które wystąpiły przy monoterapii kapacytabiną lub występowały częściej w porównaniu z monoterapią kapacytabiną.

Często, efekty uboczne stopnia 3 i 4: neutropenia, tromboza/embolia, nadciśnienie tętnicze, niedokrwienie/infarct mięśnia sercowego.

Pełne informacje dotyczące efektów ubocznych kapacytabiny i bevacyzumabu zawarte są w instrukcji do leku dla zastosowania medycznego tych środków leczniczych.

Nadciśnienie tętnicze stopnia 3 było głównym istotnym czynnikiem ryzyka towarzyszącym dodaniu bevacyzumabu do schematu leczenia irynotekanem/5-FU/FA. Ponadto przy stosowaniu tego schematu nieco wzrastała częstotliwość występowania biegunki i leukopenii stopnia 3-4 w porównaniu z pacjentami otrzymującymi jedynie irynotekan/5-FU/FA bez dodania bevacyzumabu.

Inne informacje dotyczące efektów ubocznych terapii skojarzonej z bevacyzumabem zawarte są w instrukcji do leku dla zastosowania medycznego tego środka leczniczego.

Przeprowadzono badania dotyczące stosowania irynotekanu w połączeniu z 5-FU i CF w leczeniu przerzutowego raka jelita grubego.

Dane dotyczące bezpieczeństwa efektów ubocznych uzyskane w trakcie badań klinicznych wskazują, że bardzo często występują efekty uboczne stopnia 3 lub 4 według skali Narodowego Instytutu Raka, które możliwe lub prawdopodobnie są związane ze stosowaniem terapii, ze strony następujących klas układów narządów według MedDRA: krew i układ limfatyczny, przewód pokarmowy, skóra i tkanka podskórna.

Poniżej przedstawiono efekty uboczne, które możliwe lub prawdopodobnie były związane ze stosowaniem irynotekanu i o których zgłaszano u 145 pacjentów otrzymujących irynotekan w zalecanej dawce 180 mg/m² w terapii skojarzonej z 5-FU/CF co 2 tygodnie. Efekty uboczne zgłaszane podczas terapii skojarzonej z irynotekanem (według schematu 180 mg/m² co 2 tygodnie):

• Infekcje i inwazje.

Często: infekcje.

• Zaburzenia ze strony układu krwiotwórczego i układu limfatycznego.

Bardzo często: trombocytopenia, neutropenia, anemia.

Często: febrilna neutropenia.

• Zaburzenia ze strony przemiany materii i układu pokarmowego.

Bardzo często: zmniejszenie apetytu.

• Zaburzenia ze strony układu nerwowego.

Bardzo często: zespół cholinergiczny.

• Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego.

Bardzo często: biegunka, wymioty, nudności.

Często: ból brzucha, zaparcia.

• Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej.

Bardzo często: alopecia (odwracalna).

• Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu wstrzyknięcia.

Bardzo często: zapalenie błon śluzowych, osłabienie.

Często: gorączka.

• Wyniki badań laboratoryjnych i instrumentalnych.

Bardzo często: podwyższenie stężenia transaminaz (ALT i AST), podwyższenie stężenia bilirubiny, podwyższenie stężenia fosfatazy alkalicznej we krwi.

Opis poszczególnych efektów ubocznych (przy terapii skojarzonej).

Ciężka biegunka wystąpiła u 13,1% pacjentów przestrzegających zaleceń dotyczących kontroli biegunki. W cyklach terapii podlegających ocenie ciężka biegunka występowała u 3,9%.

Nudności i wymioty ciężkiego stopnia obserwowano rzadziej (odpowiednio u 2,1% i 2,8% pacjentów).

Zaparcia w wyniku stosowania irynotekanu i/lub loperamidu wystąpiły u 3,4% pacjentów.

Neutropenia wystąpiła u 82,5% pacjentów, wśród których ciężki przebieg (liczba neutrofili < 500 komórek/mm³) wystąpił u 9,8% pacjentów. W cyklach terapii podlegających ocenie liczba neutrofili była mniejsza niż 1000 komórek/mm³ u 67,3%, w tym u 2,7% z liczbą neutrofili < 500 komórek/mm³. Pełne przywrócenie wartości zazwyczaj trwało 7–8 dni.

Gorączka z ciężką neutropenią wystąpiła u 3,4% pacjentów oraz 0,9% wszystkich cykli terapii.

Epizody infekcji wystąpiły u około 2% pacjentów (0,5% wszystkich cykli terapii) i były związane z ciężką neutropenią u około 2,1% pacjentów (0,5% wszystkich cykli terapii); w pierwszym przypadku powikłanie to doprowadziło do skutku śmiertelnego.

Anemia wystąpiła u 97,2% pacjentów (2,1% z poziomem hemoglobiny < 8 g/dl). Trombocytopenia (< 100000 komórek/mm³) wystąpiła u 32,6% pacjentów oraz 21,8% wszystkich cykli terapii. Nie zaobserwowano przypadków trombocytopenii ciężkiego stopnia (< 50000 komórek/mm³).

Ostry zespół cholinergiczny.

Przemijający ostry zespół cholinergiczny ciężkiego stopnia wystąpił u 1,4% pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną.

Osłabienie występowało w ciężkiej formie u 6,2% pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną. Związek przyczynowo-skutkowy między tym zjawiskiem a zastosowaniem irynotekanu nie został jednoznacznie ustalony.

Gorączka w przypadku braku infekcji lub współistniejącej ciężkiej neutropenii występowała u 6,2% pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną.

Badania laboratoryjne.

Przemijające podwyższenie (stopień 1 i 2) stężenia w surowicy AST, ALT, fosfatazy alkalicznej lub bilirubiny obserwowano odpowiednio u 15%, 11%, 11% i 10% pacjentów w przypadku braku postępujących przerzutów do wątroby. Przemijające podwyższenie tych parametrów stopnia 3 obserwowano odpowiednio u 0%, 0%, 0% i 1% pacjentów. Nie zaobserwowano przypadków reakcji ubocznej stopnia 4 nasilenia. Bardzo rzadko zgłaszano podwyższenie stężenia amylazy i/lub lipazy. Zgłaszano rzadkie przypadki hipokaliemii i hipozatrjemii, których pojawienie się było głównie związane z biegunką i wymiotami.

Inne efekty uboczne zgłaszane w badaniach klinicznych stosowania irynotekanu według schematu raz w tygodniu.

W badaniach klinicznych stosowania irynotekanu zgłaszano następujące dodatkowe efekty uboczne związane z użyciem leku: ból, sepsa, zaburzenia ze strony odbytnicy, kandydoza przewodu pokarmowego, hipomagnezemia, wysypka, objawy ze strony skóry, zaburzenia chodu, dezorientacja, ból głowy, omdlenia, napływy gorąca, bradykardia, infekcje dróg moczowych, ból w klatce piersiowej, podwyższenie gammaglutamylotransferazy, krwawienia, zespół lizy guza, choroby układu sercowo-naczyniowego (kościopokucie, zatrzymanie akcji serca, zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego, zaburzenia naczyń obwodowych, choroby naczyniowe) oraz zjawiska tromboemboliczne (tromboza tętnicza, udar niedokrwienny, zaburzenia krążenia mózgowego, zator głęboki, zator naczynia kończyny dolnej, zator płucny, zapalenie żył głębokich, tromboza i nagły skutek śmiertelny) (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności przy stosowaniu”).

Obserwacja pozarejestracyjna.

Częstotliwość występowania efektów ubocznych w okresie pozarejestracyjnym jest nieznana (niemożliwe do ustalenia na podstawie istniejących danych).

Infekcje i inwazje: kolit pseudomembranozny, jeden przypadek potwierdzony wynikiem badania bakteriologicznego (Clostridium difficile), sepsa, infekcja grzybicza*, infekcja wirusowa**.

Zaburzenia ze strony układu krwiotwórczego i układu limfatycznego: trombocytopenia krwi obwodowej z powstawaniem przeciwciał antytrombocytowych.

Zaburzenia ze strony przemiany materii i układu pokarmowego: odwodnienie (w wyniku biegunki i wymiotów), hipowolemia.

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego: reakcje nadwrażliwości, reakcja anafilaktyczna.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego: zaburzenia mowy, które najczęściej miały charakter odwracalny i w niektórych przypadkach były związane z zespołem cholinergicznym obserwowanym podczas lub bezpośrednio po infuzji irynotekanu; parestezje; mimowolne skurcze mięśni.

Zaburzenia ze strony serca: nadciśnienie tętnicze (podczas lub po infuzji), niewydolność serca***.

Zaburzenia ze strony naczyń: hipotensja***.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy opłucnowej: choroby śródmiąższowe płuc, objawiające się jako infiltry płucne, podczas leczenia irynotekanem występują rzadko (zgłaszano przypadki takich wczesnych efektów jak duszność (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności przy stosowaniu”)); hicki.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: niedrożność jelit, ileusz: zgłaszano również przypadki ileusu bez poprzedniego wystąpienia zapalenia okrężnicy; megakolon, krwawienie przewodu pokarmowego, zapalenie okrężnicy, w pojedynczych przypadkach zapalenie okrężnicy było powikłane wrzodami, krwawieniem, ileusem lub infekcją; tyfilit, zapalenie okrężnicy niedokrwienne, zapalenie okrężnicy wrzodziejące, krwawienie przewodu pokarmowego, objawowe lub bezobjawowe podwyższenie poziomu enzymów trzustki, perforacja jelita.

Zaburzenia wątrobowo-żółciowe: steatohepatyta, steatoza wątroby.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej: reakcje skórne.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu wstrzyknięcia: reakcje w miejscu infuzji.

Wyniki badań laboratoryjnych i instrumentalnych: podwyższenie stężenia amylazy we krwi, podwyższenie stężenia lipazy, hipokaliemia, hipozatrjemia, głównie związana z biegunką i wymiotami, bardzo rzadko zgłaszano przypadki podwyższenia stężenia transaminaz (AST i ALT) w surowicy w przypadku braku postępujących przerzutów do wątroby.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: skurcze mięśni lub drgawki. Zaburzenia ze strony nerek i dróg moczowych: zaburzenia funkcji nerek i ostra niewydolność nerek, które zazwyczaj występowały u pacjentów z infekcją i/lub hipowolemią rozwijającą się w wyniku ciężkiej toksyczności przewodu pokarmowego***, niewydolność nerek***.

*Na przykład: zapalenie płuc Pneumocystis, grzybica oskrzelowo-płucna, kandydoza ogólnoustrojowa. **Płaskiec opoyzujący, grypa, reaktywacja wirusa zapalenia wątroby B, zapalenie okrężnicy spowodowane wirusem cytomegalii.

*** Rzadkie przypadki niewydolności nerek, hipotensji lub niewydolności serca obserwowano u pacjentów, którzy doświadczyli odwodnienia w wyniku biegunki i/lub wymiotów lub sepsy.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych.

Zgłaszanie efektów ubocznych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku. Lekarze, pracownicy farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawieni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Roztwór leku Irynotekan-Vista w roztworach do infuzji (po rozcieńczeniu 0,9% roztworem chlorku sodu lub 5% roztworem glukozy) zachowuje stabilność fizyczną i chemiczną przez 12 godzin w temperaturze 15–25°C oraz przez 48 godzin przy stłumionym oświetleniu i temperaturze 2–8°C.

W celu zminimalizowania ryzyka zanieczyszczenia mikrobiologicznego zaleca się przygotowywanie roztworów do infuzji bezpośrednio przed podaniem i przeprowadzanie infuzji jak najszybciej po przygotowaniu roztworu. Jeśli roztwór nie zostanie podany natychmiast po przygotowaniu, odpowiedzialność za warunki i czas przechowywania roztworu do momentu podania ponosi użytkownik. Jeśli roztwór nie został przygotowany w kontrolowanych i walidowanych warunkach aseptycznych, należy go przechowywać w temperaturze 2–8°C nie dłużej niż 24 godziny.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25°C w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność. Nie mieszać z innymi lekami.

Niezgodność leku jest nieznana.

Opakowanie.

Po 5 ml (100 mg) lub po 15 ml (300 mg), lub 25 ml (500 mg) w fiolce;

po 1 fiolce w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Actavis Italia S.p.A.

Sindan Pharma S.R.L.

Miejsce produkcji i adres siedziby producenta.

Via Pasteur, 10 - 20014 Nerviano (Milano), Włochy.

Bulevardul Ion Mihalache, 11, sector 1, 011171, Bukareszt, Rumunia.