Иринотекан шилпа: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ИРИНОТЕКАН ШИЛПА (IrinotecanShilpa)

Состав:

действующее вещество: иринотекан;

1 мл концентрата содержит иринотекана гидрохлорида тригидрат 20 мг, что
эквивалентно 17,33 мг иринотекана;

вспомогательные вещества: сорбитол 400, кислота молочная, натрия гидроксид, кислота соляная, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный светло-желтый раствор, свободный от видимых механических включений.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые средства. Иринотекан.

Код АТХ L01X X19.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Данные экспериментальных исследований.

Иринотекан является полусинтетическим производным камптотецина. Это противопухолочное лекарственное средство, являющееся специфическим ингибитором ДНК-топоизомеразы I. Под действием карбоксил-эстеразы в большинстве тканей иринотекан метаболизируется до соединения SN-38, которое более активно в отношении очищенной топоизомеразы I и более цитотоксично по сравнению с иринотеканом в отношении ряда линий опухолевых клеток человека и мышей. Ингибирование ДНК-топоизомеразы I под действием иринотекана или SN-38 приводит к повреждению одной цепи ДНК, что блокирует репликационную вилку и вызывает цитотоксическое действие. Установлено, что такой цитотоксический эффект зависит от времени и является специфическим для S-фазы клеточного цикла.

Иринотекан и SN-38 in vitro в значительной степени не распознаются Р-гликопротеином мультирезистентного белка и оказывают цитотоксическое действие на клеточные линии, резистентные к воздействию доксорубицина и винбластина. Более того, иринотекан обладает широким спектром противопухолевой активности in vivo против моделей опухолей у мышей (аденокарцинома протока поджелудочной железы Р03, аденокарцинома молочной железы МА16/С, аденокарциномы толстой кишки С38 и С51) и ксенотрансплантатов опухолей человека (аденокарцинома толстой кишки Со-4, аденокарцинома молочной железы Мх-1, аденокарциномы желудка ST-15 и ST-16). Иринотекан также эффективен против опухолей, экспрессирующих Р-гликопротеин мультирезистентного белка (винкристин- и доксорубицинрезистентные лейкозы Р 388). Помимо противопухолевой активности, наиболее значимым фармакологическим действием иринотекана является подавление активности ацетилхолинэстеразы.

Данные клинических исследований.

Комбинированная терапия первой линии метастатической колоректальной карциномы.
- В комбинированной терапии с фолиновой кислотой (ФК) и 5-фторурацилом (5-ФУ).

Исследование III фазы было проведено с участием 385 пациентов с метастатическим колоректальным раком, ранее не получавших лечение по поводу этого заболевания. Лечение проводилось по схемам применения исследуемого препарата «1 раз в 2 недели» (см. раздел «Способ применения и дозы») или «1 раз в неделю». При режиме лечения «1 раз в 2 недели» в 1-й день после введения гидрохлорида иринотекана в дозе 180 мг/м² поверхности тела (1 раз каждые 2 недели) проводили инфузии ФК (200 мг/м² поверхности тела внутривенно в течение 2 часов) и 5-ФУ (400 мг/м² поверхности тела внутривенно болюсно, затем дополнительно 600 мг/м² поверхности тела в течение 22 часов внутривенно в виде инфузии). Во 2-й день ФК и 5-ФУ вводили в тех же дозах и по той же схеме. При режиме лечения «1 раз в неделю» в течение 6 недель после введения гидрохлорида иринотекана в дозе 80 мг/м² поверхности тела проводили инфузии ФК (500 мг/м² поверхности тела внутривенно в течение 2 часов) и 5-ФУ (2300 мг/м² поверхности тела в течение 24 часов внутривенно в виде инфузии).

В исследовании комбинированной терапии с применением двух описанных выше режимов лечения эффективность иринотекана оценивали у 198 пациентов.

Таблица 1

	Комбинированные режимы (n=198)		1 раз в неделю (n=50)		1 раз в 2 недели (n=148)
	Иринотекан +5-ФУ/ФК	5-ФУ/ФК	Иринотекан +5-ФУ/ФК	5-ФУ/ФК	Иринотекан +5-ФУ/ФК	5-ФУ/ФК

Частота ответа ( %)	40,8 *	23,1 *	51,2 *	28,6 *	37,5 *	21,6 *

Значение р	p < 0,001		p=0,045		p=0,005
Медиана до прогрессирования (месяцев)	6,7	4,4	7,2	6,5	6,5	3,7

Значение р	p < 0,001		НЗ		p=0,001
Медиана продолжительности ответа (месяцев)	9,3	8,8	8,9	6,7	9,3	9,5

Значение р	НЗ		p=0,043		НЗ
Медиана продолжительности ответа и стабилизации (месяцев)	8,6	6,2	8,3	6,7	8,5	5,6


Значение р	p < 0,001		НЗ		p=0,003
Медиана неэффективности лечения (месяцев)	5,3	3,8	5,4	5,0	5,1	3,0


Значение р	p=0,0014		НЗ		p < 0,001
Медиана выживания (месяцев)	16,8	14,0	19,2	14,1	15,6	13,0

Значение р	p=0,028		НЗ		p=0,041

НЗ: Незначимый.

*: Согласно анализу, проведенному в группе выполнения требований протокола.

При применении схемы «1 раз в неделю» частота развития диареи тяжелой степени составляла 44,4 % у пациентов, получавших терапию иринотеканом в комбинации с 5-ФУ/ФК, и 25,6 % — у пациентов, получавших только 5-ФУ/ФК. Частота развития нейтропении тяжелой степени (количество нейтрофилов менее 500 клеток/мм³) составляла 5,8 % у пациентов, получавших иринотекан в комбинации с 5-ФУ/ФК, и 2,4 % — у пациентов, получавших только 5-ФУ/ФК. Кроме того, медиана до окончательного ухудшения состояния здоровья в группе комбинированных режимов с применением иринотекана была значительно больше, чем в группе лечения только 5-ФУ/ФК (р=0,046).

Качество жизни в этом исследовании III фазы оценивали с помощью опросника EORTC QLQ-C30. Время до окончательного ухудшения в группе лечения иринотеканом было стабильно более длительным. Постепенные изменения показателя Глобального Состояния Здоровья/качества жизни в группе комбинированной терапии с применением иринотекана были немного лучше (хотя и незначимо), что свидетельствует о возможности эффективного применения иринотекана в составе комбинированной терапии без ухудшения качества жизни.

В комбинированной терапии с бевацизумабом.

Оценку применения бевацизумаба в комбинации с иринотеканом/5-ФУ/ФК как лечения первой линии метастатической карциномы толстой или прямой кишки проводили в рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании III фазы с активным контролем (исследование AVF2107g). Добавление бевацизумаба к комбинации иринотекан/5-ФУ/ФК приводило к статистически значимому увеличению общей выживаемости. Клиническая польза, оцениваемая по показателю общей выживаемости, была очевидной во всех заранее определенных подгруппах пациентов, включая группы, выделенные по возрасту, полу, состоянию здоровья, локализации первичной опухоли, количеству пораженных органов и продолжительности метастатического процесса. Результаты оценки эффективности в исследовании AVF2107g приведены в таблице 2 ниже.

Таблица 2

	Группа 1 Иринотекан/5-ФУ/ФК + плацебо	Группа 2 Иринотекан/5-ФУ/ФК + Авастин
	Группа 1 Иринотекан/5-ФУ/ФК + плацебо	Группа 2 Иринотекан/5-ФУ/ФК + Авастин
Количество пациентов	411	402
Общая выживаемость
Медиана (месяцы)	15,6	20,3
95 % доверительный интервал	14,29–16,99	18,46–24,18
Соотношение рисков		0,660
Значение р		0,00004
Выживаемость без прогрессирования
Медиана (месяцы)	6,2	10,6
Соотношение рисков		0,54
Значение р		<0,0001
Общая частота ответа
Частота (%)	34,8	44,8
95 % ДИ	30,2–39,6	39,9–49,8
Значение р		0,0036
Длительность ответа
Медиана (месяцы)	7,1	10,4
25–75 перцентиль (месяцы)	4,7–11,8	6,7–15,0

а – 5 мг/кг каждые 2 недели;

б – по сравнению с контрольной группой.

В режиме комбинированной терапии с цетуксимабом.

Рандомизированное исследование EMR 62 202-013 с участием 599 пациентов с метастатическим колоректальным раком, ранее не получавших лечение, было проведено с целью сравнения комбинации цетуксимаба и иринотекана с или без добавления инфузий
5-ФУ/ФК (599 пациентов). В группе пациентов, оценивавшихся по статусу гена KRAS, пациенты с опухолями, характеризовавшимися диким типом этого гена, составляли 64 %. Результаты оценки эффективности, полученные в этом исследовании, приведены в таблице 3 ниже.

Таблица 3

Переменная/ статистические данные	Общее количество пациентов		Группа пациентов с диким типом гена KRAS
	Цетуксимаб + иринотекан + 5-ФУ/ФК (N=599)	Иринотекан + 5-ФУ/ФК (N=559)	Цетуксимаб + иринотекан + 5-ФУ/ФК (N=172)	Иринотекан + 5-ФУ/ФК (N=176)
Частота объективного ответа (пациенты с полным или частичным ответом)
% (95 % ДИ)	46,9 (42,9; 51,0)	38,7 (34,8; 42,8)	59,3 (51,6; 66,7)	43,2 (35,8; 50,9)
Значение р	0,0038		0,0025
Время выживания без прогрессирования заболевания
Соотношение рисков (95 % ДИ)	0,85 (0,726; 0,998)		0,68 (0,501; 0,934)
Значение р	0,0479		0,0167

ДИ – доверительный интервал.

В комбинированной терапии с капецитабином.

Результаты рандомизированного контролируемого исследования III фазы (CAIRO) подтверждают применение капецитабина в начальной дозе 1000 мг/м2 площади тела (в течение каждых двух недель из трёх) в комбинации с иринотеканом как терапию первой линии для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком. 820 пациентов были рандомизированы в группы последовательного лечения (n=410) или комбинированной терапии (n=410). Последовательное лечение включало терапию первой линии (капецитабин в дозе 1250 мг/м2 площади тела 2 раза в сутки в течение 14 дней), терапию второй линии (иринотекан 350 мг/м2 площади тела в день 1) и комбинированную терапию третьей линии (капецитабин 1000 мг/м2 площади тела 2 раза в сутки в течение 14 дней и оксалоплатин 130 мг/м2 площади тела в день 1). Комбинированная терапия включала терапию первой линии (капецитабин в дозе 1000 мг/м2 площади тела 2 раза в сутки в течение 14 дней) в сочетании с иринотеканом (250 мг/м2 площади тела в день 1) (XELIRI) и терапию второй линии (капецитабин 1000 мг/м2 площади тела 2 раза в сутки в течение 14 дней и оксалоплатин 130 мг/м2 площади тела в день 1). Все циклы лечения проводились с интервалом в 3 недели. Во время лечения первой линии медиана выживаемости без прогрессирования у группы пациентов, начавших лечение, составила 5,8 месяца (95 % ДИ: 5,1–6,2 месяца) при лечении капецитабином как монотерапии и 7,8 месяца (95 % ДИ: 7,0–8,3 месяца) при XELIRI (р=0,0002).

Результаты промежуточного анализа многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования фазы II (AIO KRK 0604) подтверждают возможность применения капецитабина в начальной дозе 800 мг/м2 площади тела (в течение каждых двух недель из трёх) в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом как терапию первой линии для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком. 115 пациентов были рандомизированы для лечения комбинацией капецитабина и иринотекана (XELIRI) и бевацизумабом: капецитабин (800 мг/м2 площади тела 2 раза в сутки в течение 2 недель с семидневным перерывом), иринотекан (200 мг/м2 площади тела в виде инфузии продолжительностью 30 минут в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели) и бевацизумаб (7,5 мг/кг в виде инфузии продолжительностью 30–90 минут в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели); всего 118 пациентов были рандомизированы в группу лечения капецитабином в комбинации с оксалоплатином и бевацизумабом: капецитабин (1000 мг/м2 площади тела 2 раза в сутки в течение 2 недель с семидневным перерывом), оксалоплатин (130 мг/м2 площади тела в виде двухчасовой инфузии в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели) и бевацизумаб (7,5 мг/кг в виде инфузии продолжительностью 30–90 минут в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели). Выживаемость без прогрессирования через 6 месяцев у группы пациентов, начавших лечение, составила 80 % в группе лечения XELIRI и бевацизумабом и 74 % — в группе лечения XELOX и бевацизумабом. Общая частота ответа (полный и частичный ответ) составила 45 % (XELOX и бевацизумаб) против 47 % (XELIRI и бевацизумаб).

Монотерапия как терапия второй линии метастатической колоректальной карциномы.

Были проведены клинические исследования фазы II/III с применением схемы дозирования 1 раз в 3 недели для лечения более чем 980 пациентов с метастатическим колоректальным раком, у которых предыдущий курс лечения 5-ФУ оказался неэффективным. Эффективность применения иринотекана оценивали у 765 пациентов, у которых на момент включения в исследование было документально подтверждено прогрессирование заболевания при применении 5-ФУ.

Таблица 4

	III Фаза
	Иринотекан по сравнению с поддерживающей терапией			Иринотекан по сравнению с 5-ФУ
	Иринотекан n=183	Поддерживающая терапия n=90	Значение р	Иринотекан n=127	5-ФУ n=129	Значение р
Выживаемость без прогрессирования через 6 месяцев (%)	НЗ	НЗ		33,5 *	26,7	p=0,03
Выживаемость через 12 месяцев (%)	36,2 *	13,8	p=0,0001	44,8 *	32,4	p=0,0351
Медиана выживаемости (месяцев)	9,2*	6,5	p=0,0001	10,8*	8,5	p=0,0351

НЗ – не применимо.

* – Статистически значимая разница.

В исследованиях II фазы с участием 455 пациентов с применением схемы дозирования 1 раз в 3 недели выживаемость без прогрессирования через 6 месяцев составила 30 %, а медиана выживания составила 9 месяцев. Медиана до прогрессирования составила 18 недель.

Также были проведены неконтролируемые исследования II фазы с участием 304 пациентов, которым вводили лекарственное средство в дозе 125 мг/м² площади тела в виде внутривенных инфузий продолжительностью 90 минут еженедельно в течение 4 недель с последующим периодом отдыха продолжительностью 2 недели. В этих исследованиях медиана до прогрессирования составила 17 недель, а медиана выживания — 10 месяцев. Профиль безопасности, наблюдавшийся у 193 пациентов, получавших лечение по еженедельной схеме с начальной дозой 125 мг/м² площади тела, был схожим с показателями, полученными в исследованиях схемы введения препарата 1 раз в 3 недели. Медиана развития первого эпизода диареи составила 11 дней.

В комбинированной терапии с цетуксимабом после неэффективности цитотоксической терапии с применением иринотекана.

Эффективность применения комбинации цетуксимаба и иринотекана изучали в двух клинических исследованиях. В общей сложности комбинированную терапию получили 356 пациентов с метастатическим колоректальным раком, экспрессирующим рецепторы к эпидермальному фактору роста, а именно — пациентов, у которых цитотоксическая терапия с применением иринотекана оказалась неэффективной. Минимальный индекс состояния здоровья по Карновскому составлял 60 баллов, однако у большинства пациентов — ≥ 80 баллов.

В рандомизированном исследовании EMR 62 202-007 сравнивали применение комбинированной терапии цетуксимабом и иринотеканом (218 пациентов) с монотерапией цетуксимабом (111 пациентов).

В открытом исследовании IMCL CP02-9923 с одной группой лечения изучали комбинированную терапию (138 пациентов).

Результаты оценки эффективности, полученные в этих исследованиях, приведены в таблице 5 ниже.

Таблица 5

Исследование

Частота объективного ответа²

Частота контроля заболевания¹

Безпрогрессивная выживаемость, месяцы

Общая выживаемость, месяцев

n (%)

95 % ДИ

n (%)

95 % ДИ

Медиана

95 % ДИ

Медиана

95 % ДИ

Цетуксимаб + иринотекан

EMR 62 202-007

218

(22,9)

17,5; 29,1

121 (55,5)

48,6; 62,2

4,1

2,8; 4,3

8,6

7,6; 9,6

IMCLCP02-9923

138

(15,2)

9,7; 22,3

(60,9)

52,2; 69,1

2,9

2,6; 4,1

8,4

7,2; 10,3

Цетуксимаб

EMR 62 202-007

111

12 (10,8)

5,7; 18,1

(32,4)

23,9; 42,0

1,5

1,4; 2,0

6,9

5,6; 9,1

ДИ – доверительный интервал.

1 – частота контроля заболевания (пациенты с полным ответом, частичным ответом или стабильным течением заболевания в течение не менее 6 месяцев).

2 – частота объективного ответа (пациенты с полным или частичным ответом).

По показателям частоты объективного ответа, частоты контроля заболевания и выживаемости без прогрессирования комбинация цетуксимаба и иринотекана является более эффективной, чем монотерапия цетуксимабом. В рандомизированном исследовании не было продемонстрировано влияния на общую выживаемость (отношение рисков 0,91, значение р=0,48).

Фармакокинетика/фармакодинамика.

Выраженность основных проявлений токсичности, возникавших при применении иринотекана (например, лейкопения и диарея), связана с уровнем экспозиции (AUC) действующего вещества и метаболита SN-38. Была установлена значимая корреляция между выраженностью гематологической токсичности (минимальные значения, до которых снижались уровни лейкоцитов и нейтрофилов) или диареи и значениями AUC для иринотекана и метаболита SN-38 при монотерапии.

Пациенты со сниженной активностью UGT1A1.

Уридиндифосфат-глюкуронилтрансфераза 1А1 (UGT1A1) участвует в метаболической инактивации SN-38, активного метаболита иринотекана, с образованием неактивного SN-38-глюкуронида (SN-38G). Ген UGT1A1 характеризуется высоким полиморфизмом, что приводит к различной степени влияния на метаболизм у пациентов. Один особый вариант гена UGT1A1 содержит полиморфный участок в области промотора; этот вариант называется UGT1A1*28. Такой вариант, а также другие наследственные нарушения экспрессии UGT1A1 (такие как синдром Жильбера или синдром Криглера-Найяра) ассоциируются со сниженной активностью этого фермента. Результаты мета-анализа свидетельствуют, что пациенты с синдромом Криглера-Найяра (типы 1 и 2) или гомозиготы по аллелю UGT1A1*28 (синдром Жильбера) входят в группу повышенного риска возникновения гематологической токсичности (степени 3 и 4) после введения средних или высоких доз иринотекана (> 150 мг/м²). Взаимосвязь между генотипом UGT1A1 и возникновением диареи под действием иринотекана не установлена.

Пациентам, являющимся известными гомозиготами по аллелю UGT1A1*28, следует применять обычную начальную дозу иринотекана. Вместе с тем за такими пациентами следует наблюдать на предмет проявлений гематологической токсичности. Для пациентов, у которых в ходе предыдущих курсов лечения уже возникали проявления гематологической токсичности, следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы иринотекана. Точная величина снижения начальной дозы у этой группы пациентов не установлена. Любые дальнейшие изменения дозировки следует проводить с учетом переносимости лечения пациентом (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

На данный момент недостаточно клинических данных для вывода о целесообразности генотипирования пациентов по аллелям UGT1A1.

Фармакокинетика.

В исследовании I фазы с участием 60 пациентов, которые каждые 3 недели получали иринотекан в дозах от 100 до 750 мг/м² площади тела в виде 30-минутной внутривенной инфузии, было показано, что профиль выведения иринотекана имеет двухфазный или трехфазный характер. Средний клиренс препарата из плазмы крови составлял 15 л/ч/м², а объем распределения в равновесном состоянии (Vss) составлял 157 л/м² площади тела. Средний период полувыведения из плазмы в первой фазе трехфазной модели составлял 12 минут, во второй фазе – 2,5 часа, а период полувыведения в конечной фазе составлял 14,2 часа. Выведение SN-38 носит двухфазный характер, а средняя продолжительность конечного периода полувыведения этого соединения составляет 13,8 часа. В конце инфузии при введении рекомендованной дозы 350 мг/м² площади тела средние значения максимальной концентрации в плазме крови составляли 7,7 мкг/мл для иринотекана и 56 нг/мл для SN-38, а средние значения площади под фармакокинетической кривой (AUC) составляли 34 мкг•ч/мл и 451 нг•ч/мл соответственно. Для SN-38 обычно характерны выраженные индивидуальные вариации фармакокинетических параметров.

Анализ популяционной фармакокинетики иринотекана был проведен в выборке 148 пациентов с метастатическим колоректальным раком. Эти пациенты получали иринотекан в различных дозах и по различным схемам дозирования в исследованиях II фазы. Фармакокинетические параметры, установленные с помощью трехкамерной модели, были схожи с параметрами, полученными в ходе исследований I фазы. Результаты всех исследований свидетельствуют, что экспозиция иринотекана (СРТ-11) и SN-38 возрастает пропорционально введенной дозе СРТ-11. Фармакокинетика этих соединений не зависит от количества предыдущих циклов лечения и схемы дозирования.

Связывание с белками плазмы in vitro составляло приблизительно 65 % для иринотекана и приблизительно 95 % для SN-38.

Исследования баланса массы и метаболизма с применением препарата, меченного изотопом 14С, продемонстрировали, что более 50 % введенной внутривенно дозы иринотекана выводится в неизмененном виде, причем 33 % дозы выводится с калом (преимущественно с желчью) и 22 % – с мочой.

Каждый из двух следующих путей метаболизма обеспечивает превращение не менее 12 % дозы:

гидролиз под действием карбоксилэстеразы с образованием активного метаболита SN-38, который выводится из организма преимущественно за счет глюкуронизации с последующим выведением глюкуронового конъюгата с помощью печени и почек (менее 0,5 % дозы иринотекана). Считается, что SN-38-глюкуронид в дальнейшем подвергается гидролизу в кишечном тракте;
окисление с участием цитохромов P450 3A приводит к разрыву внешнего пиперидинового кольца с образованием производного аминопентановой кислоты и производного первичного амина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Неизмененный иринотекан составляет основную фракцию препарата в плазме крови. Далее по убыванию количества следуют производное аминопентановой кислоты, SN-38-глюкуронид и SN-38. Только SN-38 проявляет значимое цитотоксическое действие.

У пациентов с уровнем билирубина выше верхней границы нормы в 1,5–3 раза клиренс иринотекана снижается приблизительно на 40 %. У пациентов этой группы введение 200 мг иринотекана/м² площади тела приводит к такой же экспозиции препарата в плазме крови, как и при введении 350 мг иринотекана/м² площади тела пациентам с опухолью при нормальных показателях функции печени.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение пациентов с распространенным колоректальным раком:

в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) и фолиновой кислотой (ФК) пациентам, которые ранее не получали химиотерапию для лечения распространенного заболевания;
в качестве монотерапии пациентам, у которых установленный режим лечения с применением 5-ФУ оказался неэффективным.

Иринотекан в комбинации с цетуксимабом применяют для лечения метастатического колоректального рака с диким типом гена KRAS, экспрессирующим рецепторы к эпидермальному фактору роста, у пациентов, ранее не получавших лечение от метастатического рака, или у пациентов, у которых цитотоксическая терапия с применением иринотекана оказалась неэффективной.

Иринотекан в комбинации с 5-ФУ, ФК и бевацизумабом применяют в качестве терапии первой линии пациентам с метастатическими карциномами толстой или прямой кишки.

Иринотекан в комбинации с капецитабином (с добавлением бевацизумаба или без него) применяют в качестве терапии первой линии пациентам с метастатическим колоректальным раком.

Противопоказания.

Хронические воспалительные заболевания кишечника и/или обструкция кишечника (см. раздел «Особенности применения»).
Наличие в анамнезе тяжелых реакций гиперчувствительности к гидрохлориду иринотекана тригидрату или к любому из вспомогательных компонентов лекарственного средства Иринотекан Шилпа.
Период беременности или грудного вскармливания.
Уровень билирубина выше верхней границы нормы более чем в 3 раза.
Тяжелая недостаточность костного мозга.
Общее состояние пациента > 2 (по классификации ВОЗ).
Сопутствующая терапия зверобоем.
Сопутствующее применение живых аттенуированных вакцин (например, вакцина против жёлтой лихорадки).

Особые меры безопасности.

При приготовлении и введении иринотекана следует соблюдать осторожность и использовать очки, маску и перчатки. Если концентрат или приготовленный раствор для инфузий попал на кожу, его необходимо немедленно полностью смыть водой с мылом. Если концентрат или приготовленный раствор для инфузий попал на слизистые оболочки, их следует немедленно промыть водой.

Уничтожение

Все материалы, использованные для разведения и введения препарата, следует уничтожать в соответствии со стандартными процедурами для цитостатиков.

Особые меры безопасности при хранении.

Раствор препарата Иринотекан Шилпа в растворах для инфузий (0,9 % раствор (масса/объём) хлорида натрия и 5 % раствор (масса/объём) глюкозы) сохраняет физическую и химическую стабильность в течение до 28 дней при условии защиты от света и хранения в контейнерах из полиэтилена низкой плотности или ПВХ-контейнерах при 5 °C или 30 °C. Было показано, что при отсутствии защиты от света раствор сохраняет физико-химическую стабильность до 3 дней.

В то же время, с целью снижения риска микробиологического загрязнения рекомендуется готовить растворы для инфузий непосредственно перед введением и проводить инфузии как можно быстрее после приготовления раствора. Если раствор не вводится сразу после приготовления, ответственность за условия и срок хранения раствора до момента его введения несет пользователь. Если раствор не был приготовлен в контролируемых и валидированных асептических условиях, его следует хранить при 2–8 °C не более 24 часов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Нельзя исключить взаимодействие между иринотеканом и блокаторами нейромышечной передачи. Поскольку иринотекан оказывает антихолинэстеразное действие, препараты, также обладающие антихолинэстеразной активностью, могут увеличивать продолжительность нейромышечной блокады суксаметония и противодействовать нейромышечной блокаде недеполяризующих препаратов.

Результаты нескольких исследований продемонстрировали, что одновременное применение противосудорожных препаратов-индукторов CYP3A (например, карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин) снижает уровень экспозиции иринотекана, SN-38 и SN-38-глюкуронида и приводит к уменьшению фармакодинамического эффекта. Действие таких противосудорожных препаратов выражалось в снижении AUC для SN-38 и SN-38-глюкуронида на 50 % и более. Помимо индукции цитохрома P450 3A, снижение уровня экспозиции иринотекана и его метаболитов может быть обусловлено также усиленной глюкуронизацией и более интенсивным выведением с желчью.

В результате исследования было установлено, что одновременное применение кетоконазола приводило к снижению AUC метаболита APC на 87 %, а AUC метаболита SN-38 повышалась на 109 % по сравнению с применением иринотекана в качестве монотерапии.

Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, одновременно принимающих ингибиторы (например, кетоконазол) или индукторы (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин или апалутамид) метаболизма лекарственных препаратов через цитохром P450 3A4. Одновременное применение иринотекана и индукторов/ингибиторов этого метаболического пути может приводить к изменению интенсивности метаболизма иринотекана, поэтому такого одновременного применения следует избегать (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение 5-ФУ/ФК в составе комбинированной терапии не изменяет фармакокинетику иринотекана.

Атазанавира сульфат. Одновременное применение иринотекана с атазанавиром сульфатом (ингибитором CYP3A4 и UGT1A1) может повышать системную экспозицию активного метаболита иринотекана SN-38. Врачам следует учитывать эту возможность при одновременном назначении этих двух препаратов.

Взаимодействия, характерные для всех цитотоксических препаратов.

У пациентов с опухолями существует повышенный риск развития тромбоэмболических осложнений. Поэтому таким пациентам обычно следует назначать антикоагулянты. При наличии показаний к применению антикоагулянтов-антагонистов витамина К необходимо чаще, чем обычно, контролировать показатель Международного нормализованного отношения. Это связано с узким терапевтическим диапазоном этих препаратов, высокой индивидуальной вариабельностью показателей тромбогенности крови и возможностью взаимодействия пероральных антикоагулянтов и противоопухолевых химиотерапевтических препаратов.

Противопоказано одновременное применение следующих лекарственных средств с препаратом Иринотекан Шилпа (см. раздел «Противопоказания»).

Живые аттенуированные вакцины (например, вакцина против жёлтой лихорадки) — из-за риска развития генерализованной реакции на вакцину с возможным летальным исходом (например, инфекции). Такой риск возрастает у пациентов с подавленным иммунитетом вследствие основного заболевания. Следует применять инактивированные вакцины, если они существуют (например, полиомиелит), однако иммунный ответ на такие вакцины может быть ослаблен.
Зверобой (Hypericum perforatum) — из-за снижения уровня SN-38 в плазме крови. В небольшом исследовании фармакокинетики (n=5), где иринотекан в дозе 350 мг/м² поверхности тела вводили в комбинации со зверобоем (Hypericum perforatum) в дозе 900 мг, наблюдалось снижение концентрации SN-38, активного метаболита иринотекана, в плазме крови на 42 %.

Не рекомендуется одновременно применять следующие лекарственные средства с препаратом Иринотекан Шилпа.

Одновременное применение иринотекана и мощных ингибиторов или индукторов цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин или апалутамид) может приводить к изменению интенсивности метаболизма иринотекана, поэтому такого одновременного применения следует избегать (см. раздел «Особенности применения»).

Следующие лекарственные средства следует применять совместно с препаратом Иринотекан Шилпа с осторожностью.

Циклоспорин, такролимус — из-за риска чрезмерного подавления иммунной системы с риском развития пролиферации лимфоцитов.

Информация о влиянии цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана или аналогичного влияния иринотекана на цетуксимаб отсутствует.

Результаты специфического исследования взаимодействия между лекарственными средствами не продемонстрировали значительного влияния бевацизумаба на фармакокинетику иринотекана и его активного метаболита SN-38. Однако это не исключает возможного увеличения токсичности вследствие их фармакологических свойств.

Другие комбинации.

Антинеопластические средства (включая флуцитозин как пролекарство 5-фторурацила). Побочные эффекты иринотекана, такие как миелосупрессия, могут усиливаться другими противоопухолевыми препаратами, имеющими схожий профиль побочных эффектов.

Особенности применения.

Применять Иринотекан Шилпа следует исключительно в отделении, специализирующемся на проведении цитотоксической химиотерапии. Этот лекарственный препарат следует применять только под контролем врача, имеющего опыт проведения противоопухолевого химиотерапевтического лечения.

Учитывая характер и частоту развития побочных реакций, в следующих случаях иринотекан необходимо применять только после оценки соотношения ожидаемой пользы и возможных рисков от лечения:

для лечения пациентов с факторами риска, в частности пациентов с показателем общего состояния по индексу ВОЗ, равным 2;
в отдельных редких случаях, когда считается, что пациенты вряд ли будут соблюдать рекомендации по лечению побочных реакций (необходимость немедленного и длительного лечения диареи в сочетании с приемом большого количества жидкости при развитии отсроченной диареи). Таким пациентам рекомендуется тщательный надзор в условиях стационара.

Отсроченная диарея.

Следует предупредить пациентов о возможном риске развития отсроченной диареи, возникающей более чем через 24 часа после применения иринотекана, и в любой момент до начала нового цикла лечения. При монотерапии медиана развития первого эпизода жидких стулов составляла 5 дней с момента введения иринотекана. Пациенты должны немедленно сообщить врачу о развитии диареи и немедленно начать соответствующую терапию.

К группе повышенного риска развития диареи относятся пациенты, ранее получавшие лучевую терапию области живота или таза, пациенты, у которых на исходном уровне имеет место гиперлейкоцитоз, пациенты с индексом состояния здоровья ≥ 2 и женщины. При отсутствии надлежащего лечения диарея может угрожать жизни, особенно если она сопровождается нейтропенией.

После первого эпизода жидких стулов пациенту следует немедленно начать прием большого количества жидкости, содержащей электролиты, и проводить соответствующее противодиарейное лечение. Противодиарейное лечение следует проводить в отделении, где пациенту вводили иринотекан. После выписки из больницы пациент должен получить назначенные препараты, чтобы иметь возможность начать лечение диареи сразу после ее возникновения. Кроме того, пациенты должны сообщить своему врачу из отделения, где пациенту вводили иринотекан, о возникновении диареи.

Рекомендуемое на данный момент противодиарейное лечение заключается в применении высоких доз лоперамида (4 мг при первом применении и по 2 мг каждые 2 часа). Лечение следует проводить в течение 12 часов после последнего эпизода жидких стулов. Схема лечения не подлежит модификации. Лоперамид в таких дозах ни в коем случае не следует применять дольше 48 часов в связи с риском развития паралитической кишечной непроходимости; в то же время лечение не должно длиться менее 12 часов.

В случаях, когда диарея сопровождается тяжелой нейтропенией (количество нейтрофилов менее 500 клеток/мм³), дополнительно к противодиарейному лечению следует с профилактической целью применять антибиотики широкого спектра действия.

Дополнительно к применению антибиотиков для лечения диареи рекомендуется госпитализировать пациентов в следующих случаях:

диарея, сопровождающаяся лихорадкой;
тяжелая диарея (пациенту необходимо проводить регидратацию внутривенным путем);
диарея, сохраняющаяся в течение 48 часов после начала лечения высокими дозами лоперамида.

Лоперамид не следует применять с профилактической целью даже пациентам, у которых в течение предыдущих циклов лечения развивалась отсроченная диарея.

Пациентам с диареей тяжелой степени рекомендуется уменьшить дозу в последующих циклах лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Влияние на систему крови.

В клинических исследованиях частота нейтропении 3–4 степени по шкале оценки общих критериев токсичности Национального института рака (NCI CTC) была значительно выше у пациентов, которым ранее проводили облучение органов малого таза/брюшной полости, по сравнению с пациентами, которые такого облучения не получали. Пациенты с исходным уровнем общего сывороточного билирубина 1,0 мг/дл или более также имели значительно более высокую вероятность возникновения нейтропении 3–4 степени во время первого цикла терапии по сравнению с пациентами, у которых уровень билирубина был менее 1,0 мг/дл.

Во время лечения иринотеканом рекомендуется еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови. Пациентов следует предупреждать о риске развития нейтропении и о значимости лихорадки. Необходимо немедленно начинать лечение фебрильной нейтропении (температура > 38 °C и количество нейтрофилов ≤ 1000 клеток/мм³) в условиях стационара с внутривенным введением антибиотиков широкого спектра действия.

Пациентам с осложнениями тяжелой степени со стороны системы крови рекомендуется уменьшить дозу в последующих циклах лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с диареей тяжелой степени повышается риск развития инфекций и проявлений гематологической токсичности. Таким пациентам необходимо проводить клинический анализ крови.

Нарушения со стороны печени.

На исходном уровне и перед началом каждого цикла следует проводить печеночные пробы.

Пациентам с уровнем билирубина выше верхней границы нормы в 1,5–3 раза следует еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови в связи со снижением клиренса иринотекана (см. раздел «Фармакокинетика») и повышенным риском гематотоксичности. Пациентам с уровнем билирубина выше верхней границы нормы более чем в 3 раза — см. раздел «Протипоказания».

Тошнота и рвота.

Перед началом каждого курса лечения иринотеканом рекомендуется с профилактической целью применять противорвотные препараты. При применении препарата часто сообщалось о возникновении тошноты и рвоты. Пациенты с рвотой, сопровождающейся отсроченной диареей, нуждаются в госпитализации в кратчайшие сроки для проведения надлежащего лечения.

Острый холинергический синдром.

При отсутствии клинических противопоказаний (см. раздел «Побочные реакции») в случае развития острого холинергического синдрома (ранняя диарея в сочетании с различными другими признаками и симптомами, такими как повышенное потоотделение, спазмы в животе, миоз и повышенное слюноотделение) следует вводить 0,25 мг сульфата атропина подкожно.

Появление этих симптомов, которые могут наблюдаться во время или сразу после инфузии иринотекана, связывают с антихолинэстеразной активностью исходного соединения иринотекана. Предполагается, что при применении более высоких доз иринотекана частота их возникновения будет возрастать.

Лечить пациентов с астмой следует с осторожностью. Пациентам с острым холинергическим синдромом тяжелой степени перед применением последующих доз иринотекана рекомендуется проводить профилактическое лечение сульфатом атропина.

Расстройства дыхания.

Во время лечения иринотеканом возможны редкие случаи развития интерстициальной болезни легких, проявляющейся в виде образования инфильтратов в легких. Интерстициальная болезнь легких может привести к летальному исходу. К факторам риска, возможно, связанным с развитием интерстициальной болезни легких, относятся применение препаратов, токсичных для легких, лучевая терапия и колониестимулирующие факторы. За пациентами с наличием факторов риска до начала и во время лечения иринотеканом следует тщательно наблюдать в отношении возникновения симптомов со стороны дыхательной системы.

Экстравазация.

Хотя иринотекан не относится к препаратам, приводящим к образованию кожных пузырей, его следует вводить с осторожностью, чтобы избежать экстравазации, и контролировать состояние места инфузии на предмет признаков воспаления. В случае попадания препарата за пределы сосуда рекомендуется промыть место инфузии и приложить лед.

Пациенты пожилого возраста.

В связи с более высокой частотой снижения биологических функций, в частности функции печени, пациентам пожилого возраста дозу препарата Иринотекан Шилпа следует подбирать с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Хронические воспалительные заболевания кишечника и/или обструкция кишечника.

Пациентам не следует применять иринотекан до исчезновения обструкции кишечника (см. раздел «Протипоказания»).

Нарушения функции почек.

Наблюдалось повышение уровня сывороточного креатинина или азота мочевины крови. Были случаи острой почечной недостаточности. Эти явления обычно были связаны с осложнениями инфекций или обезвоживанием организма вследствие тошноты, рвоты или диареи. Кроме того, поступали сообщения об отдельных случаях нарушения функции почек вследствие синдрома лизиса опухоли.

Лучевая терапия.

Пациенты, которым ранее проводили облучение органов малого таза/брюшной полости, имеют повышенный риск появления миелосупрессии после введения иринотекана. Врачи должны с осторожностью применять данный лекарственный препарат пациентам, которые в прошлом получали обширную лучевую терапию (например, облучение > 25 % костного мозга в течение 6 недель до начала лечения иринотеканом). Эта группа пациентов может нуждаться в коррекции дозы препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Расстройства со стороны сердца.

После применения иринотекана наблюдались случаи развития ишемии миокарда, преимущественно у пациентов с наличием заболеваний сердца, другими известными факторами риска развития заболеваний сердца и у пациентов, которые ранее получали цитотоксическую химиотерапию (см. раздел «Побочные реакции»).

Соответственно, пациенты с известными факторами риска нуждаются в тщательном наблюдении. Следует принять меры для сведения к минимуму всех факторов риска, поддающихся регулированию (например, курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия).

Расстройства со стороны сосудов.

У пациентов, имевших множественные факторы риска в дополнение к основному новообразованию, применение иринотекана в редких случаях связывали с возникновением тромбоэмболических осложнений (легочная эмболия, венозный тромбоз и артериальная тромбоэмболия).

Влияние иммунодепрессантов/повышенная склонность к инфекциям.

Введение живых или живых аттенуированных вакцин пациентам со сниженным в результате воздействия препаратов для химиотерапии (в том числе иринотекана) иммунитетом может привести к развитию серьезных инфекций и даже к инфекциям с летальным исходом. Следует избегать проведения вакцинации живыми вакцинами пациентов, которые применяют иринотекан. Допускается применение убитых или инактивированных вакцин, однако реакция на такие вакцины может быть ослабленной.

Другие факторы.

Поскольку этот лекарственный препарат содержит сорбит, его нельзя применять для лечения пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы.

У пациентов с обезвоживанием вследствие диареи и/или рвоты, а также у пациентов с сепсисом имели место редкие случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения.

Во время лечения и не менее чем в течение трех месяцев после завершения лечения пациентам следует применять методы контрацепции.

Следует избегать применения иринотекана в комбинации с мощными ингибиторами (например, кетоконазол) или индукторами (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенилтоин, апалутамид) CYP3A4, поскольку такое сочетание может изменить метаболизм иринотекана (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста/использование средств контрацепции у мужчин и женщин.

Женщинам, которые могут забеременеть, следует применять эффективные меры контрацепции во время лечения иринотеканом и в течение 1 месяца после лечения, а мужчинам — во время лечения и в течение 3 месяцев после окончания курса лечения.

Период беременности.

Данных по применению иринотекана у беременных женщин нет. В исследованиях на животных было продемонстрировано, что иринотекан оказывает эмбриотоксическое и тератогенное действие. Таким образом, принимая во внимание результаты исследований на животных и механизм действия иринотекана, не следует применять Иринотекан Шилпа в период беременности, за исключением крайней необходимости.

Период кормления грудью.

Меченый 14С иринотекан был обнаружен в молоке самок крыс. Неизвестно, проникает ли иринотекан в грудное молоко человека. Соответственно, в связи с возможностью возникновения побочных реакций у детей, которых кормят грудью, на время лечения иринотеканом кормление грудью следует приостановить (см. раздел «Протипоказания»).

Влияние на репродуктивную функцию.

Информация о влиянии иринотекана на репродуктивную функцию человека отсутствует. В исследованиях на животных были задокументированы побочные реакции иринотекана на репродуктивную функцию потомства животных.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Следует предупреждать пациентов о возможности развития головокружения или нарушений зрения в течение 24 часов после применения иринотекана и рекомендовать им при возникновении указанных выше симптомов не управлять автотранспортом и не работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Данный лекарственный препарат предназначен для лечения исключительно взрослых. Раствор для инфузий следует вводить в периферическую или центральную вену.

Подготовка раствора для внутривенного введения.

Как и другие препараты, вводимые путем инъекции, раствор препарата Иринотекан Шилпа следует готовить с соблюдением требований асептики. Если в флаконе или после растворения наблюдается видимый преципитат, лекарственное средство следует утилизировать с соблюдением стандартных процедур утилизации цитотоксических препаратов.

Соблюдая нормы асептики, отобрать калиброванным шприцем необходимое количество раствора препарата Иринотекан Шилпа из флакона и ввести дозу в инфузионный пакет или флакон объемом 250 мл, содержащий 0,9 % раствор натрия хлорида или 5 % раствор глюкозы. Тщательно перемешать раствор, вращая емкость вручную.

Рекомендуемые дозы препарата.

При монотерапии иринотекан обычно следует назначать 1 раз в 3 недели. В то же время пациентам, которым может потребоваться более тщательное наблюдение, или пациентам, находящимся в группе повышенного риска развития тяжелой нейтропении, можно рассмотреть еженедельную схему применения препарата (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Монотерапия (для пациентов, ранее получавших лечение): рекомендуемая доза препарата Иринотекан Шилпа составляет 350 мг/м² площади тела, вводимых внутривенно капельно в течение 30–90 минут каждые 3 недели (см. раздел «Особенности применения»).

Комбинированная терапия (для пациентов, ранее не получавших лечение): эффективность и безопасность применения иринотекана в комбинации с 5-ФУ и ФК оценивали по следующей схеме дозирования (см. раздел «Фармакодинамика») — иринотекан и 5-ФУ/ФК каждые 2 недели. Рекомендуемая доза препарата Иринотекан Шилпа составляет 180 мг/м² площади тела, вводимых внутривенно капельно в течение 30–90 минут 1 раз в 2 недели с последующим введением ФК или 5-ФУ капельно. Обычно следует применять ту же дозу иринотекана, что и в последних циклах лечения с применением иринотекана. Иринотекан следует вводить не ранее чем через 1 час после окончания инфузии цетуксимаба.

Коррекция дозы.

Иринотекан следует вводить после адекватного исчезновения всех побочных реакций до степени 0 или 1 по шкале NCI-CTC (общие критерии оценки токсичности Национального института рака) и после полного прекращения связанной с лечением диареи.

В начале следующего введения дозу препарата Иринотекан Шилпа и 5-ФУ, если применяется, следует снижать в зависимости от проявлений побочных реакций наиболее тяжелой степени, наблюдавшихся во время предыдущей инфузии.

Следует отложить начало лечения на 1–2 недели для исчезновения связанных с лечением побочных реакций.

При развитии следующих побочных реакций дозу иринотекана и/или 5-ФУ следует снизить на 15–20 %:

гематотоксичность (нейтропения 4 степени, фебрильная нейтропения (нейтропения 3–4 степени и лихорадка 2–4 степени), тромбоцитопения и лейкопения (4 степени));
негематологическая токсичность (3–4 степени).

Пациентам в возрасте 65 лет и старше при применении иринотекана и капецитабина рекомендуется снижать дозу капецитабина до 800 мг/м² площади тела 2 раза в сутки.

Продолжительность лечения.

Терапию иринотеканом следует продолжать до наличия объективных признаков прогрессирования заболевания или до возникновения неприемлемой токсичности.

Особые группы пациентов.

Пациенты с нарушениями функции печени.

Монотерапия.

Пациентам с индексом общего состояния ≤ 2 начальную дозу иринотекана необходимо определять по уровню билирубина в крови (при повышении уровня билирубина выше верхней границы нормы не более чем в 3 раза). У таких пациентов с гипербилирубинемией и протромбиновым временем более 50 % клиренс иринотекана снижается (см. раздел «Фармакокинетика»), вследствие чего возрастает риск развития гематотоксичности. Поэтому данной категории пациентов следует еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови.
Пациентам с уровнем билирубина выше верхней границы нормы не более чем в 1,5 раза рекомендуемая доза иринотекана составляет 350 мг/м² площади тела.
Пациентам с уровнем билирубина выше верхней границы нормы в 1,5–3 раза рекомендуемая доза препарата Иринотекан Шилпа составляет 200 мг/м² площади тела.
Пациентам с уровнем билирубина выше верхней границы нормы более чем в 3 раза применение Иринотекана Шилпа не следует (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Информация о применении иринотекана в комбинации с другими препаратами у пациентов с поражениями печени отсутствует.

Пациенты с нарушением функции почек.

Применение иринотекана пациентам с нарушением функции почек не рекомендуется, поскольку исследования по применению препарата у данной категории пациентов не проводились (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста.

Специальных фармакокинетических исследований с участием пациентов пожилого возраста не проводилось. В то же время данной категории пациентов следует тщательно подбирать дозу, поскольку у них значительно чаще наблюдается снижение биологических функций. Пациенты этой возрастной группы требуют более интенсивного наблюдения (см. раздел «Особенности применения»).

Как и другие противоопухолевые препараты, Иринотекан Шилпа следует готовить к применению и применять с осторожностью. Обязательно применение защитных очков, маски и перчаток.

При попадании концентрата или раствора для инфузии на кожу следует немедленно смыть раствор и тщательно промыть место контакта водой с мылом, а при попадании на слизистые оболочки — немедленно промыть водой.

Утилизация.

Все материалы, используемые для растворения и введения препарата, подлежат утилизации в соответствии со стандартными процедурами медицинского учреждения по обращению с цитотоксическими препаратами.

Дети. Иринотекан Шилпа предназначен для лечения исключительно взрослых.

Передозировка.

Имеются сообщения о случаях передозировки, которые могут иметь летальный исход, при применении доз препарата, приблизительно вдвое превышающих рекомендованную терапевтическую дозу. Наиболее значимыми побочными реакциями были тяжелая нейтропения и тяжелая диарея. Антидота к иринотекану не существует. Следует проводить максимально интенсивную поддерживающую терапию с целью предотвращения обезвоживания вследствие диареи и лечения возможных инфекционных осложнений.

Побочные реакции.

Данные клинических исследований.

Данные о побочных реакциях были получены в ходе исследований метастатического колоректального рака; частота их появления приведена ниже. При применении препарата для других показаний, кроме колоректального рака, ожидается возникновение схожих побочных реакций.

Наиболее распространёнными (≥ 1/10) дозолимитирующими побочными реакциями иринотекана являются отсроченная диарея (возникает более чем через 24 часа после введения препарата) и нарушения со стороны крови, включая нейтропению, анемию и тромбоцитопению.

Нейтропения является дозолимитирующим токсическим эффектом. Нейтропения носила обратимый характер и не была кумулятивной; при монотерапии или комбинированной терапии среднее время до достижения минимального уровня нейтрофилов составляло 8 дней.

Очень часто наблюдался транзиторный острый холинергический синдром тяжёлой степени.

Основными его симптомами были ранняя диарея и различные другие симптомы, такие как боль в животе, потливость, миоз и повышенное слюноотделение, возникающие во время инфузии иринотекана или в течение первых 24 часов после инфузии. Эти симптомы исчезали после применения атропина (см. раздел «Особенности применения»).

Монотерапия.

О следующих побочных реакциях, которые, возможно или, вероятно, были связаны с введением иринотекана, сообщалось у 765 пациентов, получавших рекомендованную дозу 350 мг/м² в виде монотерапии. Частота возникновения побочных реакций классифицирована следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000) и очень редко (< 1/10000). В пределах каждой группы частоты побочные реакции приведены в порядке уменьшения их проявлений.

Побочные реакции, о которых сообщалось при монотерапии иринотеканом (по схеме 350 мг/м² каждые 3 недели):

Инфекции и инвазии.

Часто: инфекции.

Со стороны системы крови и лимфатической системы.

Очень часто: нейтропения, анемия.

Часто: тромбоцитопения, фебрильная нейтропения.

Со стороны пищеварения и метаболизма.

Очень часто: снижение аппетита.

Со стороны нервной системы.

Очень часто: холинергический синдром.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто: диарея, рвота, тошнота, боль в животе.

Часто: запор.

Со стороны кожи и подкожной ткани.

Очень часто: алопеция (обратимая).

Общие расстройства и реакции в месте введения инъекции.

Очень часто: стоматит, лихорадка, астения.

Результаты лабораторных и инструментальных исследований.

Часто: повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня трансаминаз (АЛТ и АСТ), повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови.

Описание отдельных побочных реакций (при монотерапии).

Тяжёлая диарея наблюдалась у 20 % пациентов, соблюдавших рекомендации по контролю диареи. В оцениваемых циклах терапии тяжёлая диарея наблюдалась у 14 %. Среднее время до появления жидких стулов после инфузии иринотекана составляло 5 дней.

Тошнота и рвота имели тяжёлое течение у приблизительно 10 % пациентов, получавших противорвотные препараты.

Запор наблюдался менее чем у 10 % пациентов.

Нейтропения наблюдалась у 78,7 % пациентов, среди которых тяжёлая степень течения (количество нейтрофилов < 500 клеток/мм³) наблюдалась у 22,6 % пациентов. В оцениваемых циклах терапии у 18 % количество нейтрофилов было менее 1000 клеток/мм³, включая 7,6 % с количеством нейтрофилов < 500 клеток/мм³.

Полное восстановление показателей обычно продолжалось до 22 дней.

Лихорадка с тяжёлой нейтропенией наблюдалась у 6,2 % пациентов и 1,7 % всех циклов терапии.

Эпизоды инфекций возникали приблизительно у 10,3 % пациентов (2,5 % всех циклов терапии) и были связаны с тяжёлой нейтропенией у около 5,3 % пациентов (1,1 % всех циклов терапии); в 2 случаях это осложнение привело к летальному исходу.

О развитии анемии сообщалось приблизительно у 58,7 % пациентов (8 % с уровнем гемоглобина < 8 г/дл и 0,9 % с уровнем гемоглобина < 6,5 г/дл).

Тромбоцитопения (< 100000 клеток/мм³) наблюдалась у 7,4 % пациентов (1,8 % всех циклов терапии), среди которых у 0,9 % пациентов (0,2 % циклов терапии) количество тромбоцитов было ≤ 50000 клеток/мм³.

У почти всех пациентов восстановление показателей продолжалось до 22 дней.

Острый холинергический синдром.

Транзиторный острый холинергический синдром тяжёлой степени наблюдался у 9 % пациентов, получавших монотерапию.

Астения имела тяжёлое течение менее чем у 10 % пациентов, получавших монотерапию. Причинно-следственная связь между этим явлением и применением иринотекана не была чётко установлена. Лихорадка при отсутствии инфекции или сопутствующей тяжёлой нейтропении возникала у 12 % пациентов, получавших монотерапию.

Лабораторные анализы.

Небольшое или умеренное транзиторное повышение сывороточных уровней трансаминаз, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдалось у 9,2 %, 8,1 % и 1,8 % пациентов соответственно при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени.

Небольшое или умеренное транзиторное повышение уровня сывороточного креатинина наблюдалось у 7,3 % пациентов.

Комбинированная терапия.

Описанные в этом разделе побочные реакции относятся к иринотекану.

Нет никаких доказательств того, что цетуксимаб влияет на профиль безопасности иринотекана или наоборот. При комбинированной терапии с цетуксимабом поступали сообщения о дополнительных побочных реакциях, которые ожидаются при применении цетуксимаба (например, акнеформная сыпь в 88 % случаев). Информация о побочных реакциях при комбинированном применении иринотекана и цетуксимаба также приведена в инструкции по медицинскому применению соответствующих лекарственных средств.

Ниже приведены побочные реакции, о которых сообщалось у пациентов, получавших капецитабин в комбинации с иринотеканом, в дополнение к тем реакциям, которые наблюдались при монотерапии капецитабином или возникали с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином.

Очень часто, все степени тяжести побочных реакций: тромбоз/эмболия.

Часто, все степени тяжести побочных реакций: реакции повышенной чувствительности, ишемия/инфаркт миокарда.

Часто, побочные реакции 3 и 4 степени: фебрильная нейтропения.

Полная информация о побочных реакциях капецитабина приведена в инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства.

Ниже приведены побочные реакции 3 и 4 степени тяжести, о которых сообщалось у пациентов, получавших капецитабин в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом, в дополнение к тем реакциям, которые наблюдались при монотерапии капецитабином или возникали с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином.

Часто, побочные реакции 3 и 4 степени: нейтропения, тромбоз/эмболия, артериальная гипертензия, ишемия/инфаркт миокарда.

Полная информация о побочных реакциях капецитабина и бевацизумаба приведена в инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Развитие артериальной гипертензии 3 степени было основным существенным риском, связанным с добавлением бевацизумаба к болюсной дозе препаратов иринотекан/5-ФУ/ФК. Кроме того, при применении этой схемы лечения наблюдалось незначительное увеличение частоты побочных реакций химиотерапии 3/4 степени — диареи и лейкопении — по сравнению с пациентами, получавшими только болюсную дозу иринотекан/5-ФУ/ФК. Другая информация о побочных реакциях комбинированной терапии с бевацизумабом приведена в инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства.

Были проведены исследования применения иринотекана в комбинации с 5-ФУ и ФК для лечения метастатического колоректального рака.

Данные безопасности о побочных реакциях, полученные в ходе клинических исследований, показывают, что очень часто наблюдаются побочные реакции 3 или 4 степени по шкале Национального института рака, которые, возможно или, вероятно, связаны с применением терапии, со стороны следующих классов систем органов по MedDRA: кровь и лимфатическая система, желудочно-кишечный тракт, кожа и подкожная ткань.

Ниже приведены побочные реакции, которые, возможно или, вероятно, были связаны с применением иринотекана и о которых сообщалось у 145 пациентов, получавших иринотекан в рекомендованной дозе 180 мг/м² в комбинированной терапии с 5-ФУ/ФК каждые 2 недели.

Побочные реакции, о которых сообщалось при комбинированной терапии с иринотеканом (по схеме 180 мг/м² каждые 2 недели):

Инфекции и инвазии.

Часто: инфекции.

Со стороны системы крови и лимфатической системы.

Очень часто: тромбоцитопения, нейтропения, анемия.

Часто: фебрильная нейтропения.

Со стороны пищеварения и метаболизма.

Очень часто: снижение аппетита.

Со стороны нервной системы.

Очень часто: холинергический синдром.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто: диарея, рвота, тошнота.

Часто: боль в животе, запор.

Со стороны кожи и подкожной ткани.

Очень часто: алопеция (обратимая).

Общие расстройства и реакции в месте введения инъекции.

Очень часто: стоматит, астения.

Часто: лихорадка.

Результаты лабораторных и инструментальных исследований.

Очень часто: повышение уровня трансаминаз (АЛТ и АСТ), повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови.

Описание отдельных побочных реакций (при комбинированной терапии).

Тяжёлая диарея наблюдалась у 13,1 % пациентов, соблюдавших рекомендации по контролю диареи. В оцениваемых циклах терапии тяжёлая диарея наблюдалась у 3,9 %.

Тошнота и рвота тяжёлой степени наблюдались с меньшей частотой (у 2,1 % и 2,8 % пациентов соответственно).

Запор вследствие применения иринотекана и/или лоперамида наблюдался у 3,4 % пациентов.

Нейтропения наблюдалась у 82,5 % пациентов, среди которых тяжёлая степень течения (количество нейтрофилов < 500 клеток/мм³) была у 9,8 % пациентов. В оцениваемых циклах терапии у 67,3 % количество нейтрофилов было менее 1000 клеток/мм³, включая 2,7 % с количеством нейтрофилов < 500 клеток/мм³. Полное восстановление показателей обычно продолжалось до 7–8 дней.

Лихорадка с тяжёлой нейтропенией наблюдалась у 3,4 % пациентов и 0,9 % всех циклов терапии.

Эпизоды инфекции возникали приблизительно у 2 % пациентов (0,5 % всех циклов терапии) и были связаны с тяжёлой нейтропенией у около 2,1 % пациентов (0,5 % всех циклов терапии); в 1 случае это осложнение привело к летальному исходу.

Анемия наблюдалась у 97,2 % пациентов (2,1 % с уровнем гемоглобина < 8 г/дл).

Тромбоцитопения (< 100000 клеток/мм³) наблюдалась у 32,6 % пациентов и 21,8 % всех циклов терапии. Случаев тромбоцитопении тяжёлой степени (< 50000 клеток/мм³) не наблюдалось.

Острый холинергический синдром.

Транзиторный острый холинергический синдром тяжёлой степени наблюдался у 1,4 % пациентов, получавших комбинированную терапию.

Астения имела тяжёлое течение у 6,2 % пациентов, получавших комбинированную терапию. Причинно-следственная связь между этим явлением и применением иринотекана не была чётко установлена.

Лихорадка при отсутствии инфекции или сопутствующей тяжёлой нейтропении имела место у 6,2 % пациентов, получавших комбинированную терапию.

Лабораторные анализы.

Транзиторное повышение (степени 1 и 2) сывороточных уровней АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдалось у 15 %, 11 %, 11 % и 10 % пациентов соответственно при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени. Транзиторное повышение этих показателей 3 степени тяжести наблюдалось у 0 %, 0 %, 0 % и 1 % пациентов соответственно. Случаев 4 степени тяжести данной побочной реакции не наблюдалось.

Очень редко поступали сообщения о повышении уровня амилазы и/или липазы.

Сообщалось о редких случаях гипокалиемии и гипонатриемии, возникновение которых было преимущественно связано с диареей и рвотой.

Другие побочные реакции, о которых сообщалось в клинических исследованиях применения иринотекана по схеме 1 раз в неделю.

В клинических исследованиях применения иринотекана сообщалось о следующих дополнительных побочных реакциях, связанных с использованием препарата: боль, сепсис, расстройства со стороны прямой кишки, кандидомикоз желудочно-кишечного тракта, гипомагниемия, сыпь, симптомы со стороны кожи, нарушение походки, спутанность сознания, головная боль, синкопе, приливы, брадикардия, инфекции мочевыводящих путей, боль в груди, повышение гаммаглутамилтрансферазы, кровотечения, синдром лизиса опухоли, сердечно-сосудистые заболевания (стенокардия, остановка сердца, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, расстройства со стороны периферических сосудов, сосудистые заболевания) и тромбоэмболические явления (артериальный тромбоз, ишемический инсульт, нарушение мозгового кровообращения, глубокий тромбофлебит, эмболия сосудов нижней конечности, лёгочная эмболия, тромбофлебит, тромбоз и внезапная смерть) (см. раздел «Особенности применения»).

Послепрегистрационное наблюдение.

Частота возникновения побочных реакций в период послепрегистрационного наблюдения неизвестна (невозможно установить на основании имеющихся данных).

Инфекции и инвазии: псевдомембранозный колит, один случай которого был документально подтверждён результатом бактериологического анализа (Clostridium difficile), сепсис.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: тромбоцитопения периферической крови с образованием антитромбоцитарных антител.

Со стороны пищеварения и метаболизма: обезвоживание (вследствие диареи и рвоты), гиповолемия.

Со стороны иммунной системы: реакции повышенной чувствительности, анафилактическая реакция.

Со стороны нервной системы: расстройства речи, которые преимущественно носили обратимый характер и в некоторых случаях были связаны с холинергическим синдромом, наблюдавшимся во время или сразу после инфузии иринотекана, парестезия.

Со стороны сердца: артериальная гипертензия (во время или после инфузии), сердечно-сосудистая недостаточность*.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: интерстициальные заболевания лёгких, проявляющиеся в виде лёгочных инфильтратов, при лечении иринотеканом наблюдаются нечасто (сообщалось о случаях таких ранних эффектов, как одышка (см. раздел «Особенности применения»)); одышка (см. раздел «Особенности применения»), икота.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: кишечная непроходимость, илеус: также сообщалось о случаях илеуса без предшествующего возникновения колита, мегаколон, желудочно-кишечное кровотечение, колит, в отдельных случаях колит был осложнён язвами, кровотечением, илеусом или инфекцией, тифлит, ишемический колит, язвенный колит, желудочно-кишечное кровотечение, симптоматическое или бессимптомное повышение уровня ферментов поджелудочной железы, перфорация кишечника.

Со стороны кожи и подкожной ткани: кожные реакции.

Общие расстройства и реакции в месте введения инъекции: реакции в месте инфузии.

Результаты лабораторных и инструментальных исследований: повышение уровня амилазы в крови, повышение уровня липазы, гипокалиемия, гипонатриемия, преимущественно связанная с диареей и рвотой, очень редко поступали сообщения о случаях повышения сывороточных уровней трансаминаз (АСТ и АЛТ) при отсутствии прогрессирующих метастазов печени.

Со стороны мышечно-скелетной системы и соединительной ткани: сокращения мышц или судороги.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек и острая почечная недостаточность обычно наблюдались у пациентов с инфекцией и/или гиповолемией, развившейся вследствие тяжёлой желудочно-кишечной токсичности*, почечная недостаточность*.

Со стороны сосудов: гипотензия*.

* Редкие случаи почечной недостаточности, гипотензии или сердечно-сосудистой недостаточности наблюдались у пациентов, перенесших обезвоживание вследствие диареи и/или рвоты, или сепсиса.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Не смешивать с другими лекарственными средствами. Несовместимость препарата неизвестна.

Упаковка.

По 5 мл или по 15 мл концентрата для раствора для инфузий в флаконах из тёмного стекла, закрытых резиновой пробкой и алюминиевым колпачком с флэй-офф компонентом. По одному флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Шилпа Медикеа Лимитед.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности. Юнит 4, Фармацевтические формы СЭЗ, Участок от S-20 до S-26, Фарма СЭЗ, TSIIC, Грин Индастриал Парк, Полепалли, Джадчерла, Махбубнагар, Телангана, 509301, Индия.