Irinotecán Shilpa

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO IRINOTECÁN SHILPA (IrinotecanShilpa)

Composición:

Principio activo: irinotecán;

1 ml de concentrado contiene 20 mg de clorhidrato de irinotecán trihidrato, que
equivale a 17,33 mg de irinotecán;

Excipientes: sorbitol 400, ácido láctico, hidróxido de sodio, ácido clorhídrico, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.

Principales características físico-químicas: solución transparente de color amarillo claro, libre de inclusiones mecánicas visibles.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Irinotecán.

Código ATC: L01X X19.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Datos de estudios experimentales.

La irinotecana es un derivado semisintético de la camptotecina. Es un medicamento antineoplásico que actúa como inhibidor específico de la topoisomerasa I del ADN. Bajo la acción de la carboxilesterasa, en la mayoría de los tejidos la irinotecana se metaboliza en el compuesto SN-38, que es más activo frente a la topoisomerasa I purificada y más citotóxico que la irinotecana frente a diversas líneas celulares de tumores humanos y de ratón. La inhibición de la
topoisomerasa I del ADN por acción de la irinotecana o del SN-38 provoca daño en una cadena del ADN, bloqueando la horquilla de replicación y conduciendo a un efecto citotóxico. Se ha demostrado que este efecto citotóxico es dependiente del tiempo y específico de la
fase S del ciclo celular.

La irinotecana y el SN-38 in vitro no son reconocidos en gran medida por la glucoproteína P, proteína de resistencia múltiple, y ejercen acción citotóxica sobre líneas celulares resistentes a doxorubicina y vinblastina. Además, la irinotecana posee un amplio espectro de actividad antineoplásica in vivo frente a modelos de tumores en ratones (adenocarcinoma del conducto pancreático P03, adenocarcinoma de mama MA16/C, adenocarcinomas del colon C38 y C51) y xenoinjertos de tumores humanos (adenocarcinoma del colon Co-4, adenocarcinoma de mama Mx-1, adenocarcinomas gástricos ST-15 y ST-16). La irinotecana también es eficaz frente a tumores que expresan la glucoproteína P de resistencia múltiple (leucemias resistentes a vincristina y doxorubicina P388). Además de su actividad antineoplásica, el efecto farmacológico más relevante de la irinotecana es la inhibición de la actividad de la acetilcolinesterasa.

Datos de estudios clínicos.

• Terapia combinada de primera línea para carcinoma colorrectal metastásico.
  • En terapia combinada con ácido folínico (AF) y 5-fluorouracilo (5-FU).

Se realizó un estudio de fase III con 385 pacientes con cáncer colorrectal metastásico que no habían recibido previamente tratamiento para esta enfermedad. El tratamiento se administró según regímenes de uso del medicamento investigado «una vez cada 2 semanas» (véase la sección «Vía de administración y dosis») o «una vez por semana». En el régimen «una vez cada 2 semanas», el día 1, tras la administración de irinotecana hidrocloruro a una dosis de 180 mg/m² de superficie corporal (una vez cada 2 semanas), se administraron infusiones de AF (200 mg/m² de superficie corporal por vía intravenosa durante 2 horas) y 5-FU (400 mg/m² de superficie corporal por vía intravenosa en bolo, seguido de 600 mg/m² de superficie corporal durante 22 horas por vía intravenosa en forma de infusión). El día 2, se administraron AF y 5-FU en las mismas dosis y según el mismo esquema. En el régimen «una vez por semana», durante 6 semanas tras la administración de irinotecana hidrocloruro a una dosis de 80 mg/m² de superficie corporal, se administraron infusiones de AF (500 mg/m² de superficie corporal por vía intravenosa durante 2 horas) y 5-FU (2300 mg/m² de superficie corporal durante 24 horas por vía intravenosa en forma de infusión).

En el estudio de terapia combinada con los dos regímenes de tratamiento descritos anteriormente, se evaluó la eficacia de la irinotecana en 198 pacientes.

Tabla 1

NS: No significativo.

*: De acuerdo con el análisis realizado en el grupo de cumplimiento del protocolo.

Con el régimen administrado «una vez por semana», la frecuencia de diarrea de grado grave fue del 44,4 % en los pacientes que recibieron irinotecán en combinación con 5-FU/FA y del 25,6 % en los pacientes que recibieron solo 5-FU/FA. La frecuencia de neutropenia de grado grave (recuento de neutrófilos inferior a 500 células/mm³) fue del 5,8 % en los pacientes que recibieron irinotecán en combinación con 5-FU/FA y del 2,4 % en los pacientes que recibieron solo 5-FU/FA. Además, la mediana del tiempo hasta el deterioro definitivo del estado de salud en el grupo con regímenes combinados que incluían irinotecán fue significativamente mayor que en el grupo tratado solo con 5-FU/FA (p = 0,046).

La calidad de vida en este estudio de fase III se evaluó mediante el cuestionario EORTC QLQ-C30. El tiempo hasta el deterioro definitivo fue consistentemente más prolongado en el grupo tratado con irinotecán. Las variaciones progresivas en la puntuación del Estado General de Salud/Calidad de Vida en el grupo con terapia combinada que incluía irinotecán fueron ligeramente mejores (aunque no significativas), lo que sugiere la posibilidad de utilizar eficazmente el irinotecán como parte de una terapia combinada sin deteriorar la calidad de vida.

• En terapia combinada con bevacizumab.

La evaluación del uso de bevacizumab en combinación con irinotecán/5-FU/FA como tratamiento de primera línea del carcinoma metastásico del colon o recto se realizó en un estudio clínico aleatorizado, doble ciego, con control activo, de fase III (estudio AVF2107g). La adición de bevacizumab a la combinación irinotecán/5-FU/FA condujo a un aumento estadísticamente significativo de la supervivencia global. El beneficio clínico, evaluado mediante el parámetro de supervivencia global, fue evidente en todos los subgrupos de pacientes previamente definidos, incluyendo grupos definidos por edad, sexo, estado de salud, localización del tumor primario, número de órganos afectados y duración del proceso metastásico. Los resultados de la evaluación de la eficacia en el estudio AVF2107g se presentan en la Tabla 2 a continuación.

Tabla 2

a – 5 mg/kg cada 2 semanas;
b – en comparación con el grupo de control.

• En régimen de terapia combinada con cetuximab.

El estudio aleatorizado EMR 62 202-013, con la participación de 599 pacientes con cáncer colorrectal metastásico que no habían recibido tratamiento previo, tuvo como objetivo comparar la combinación de cetuximab e irinotecán con o sin la adición de infusiones de 5-FU/FA (599 pacientes). En el grupo de pacientes evaluados según el estado del gen KRAS, los pacientes con tumores que presentaban el tipo silvestre de este gen representaron el 64 %. Los resultados de la evaluación de eficacia obtenidos en este estudio se muestran en la Tabla 3 a continuación.

Tabla 3

DI – intervalo de confianza.

• En terapia combinada con capecitabina.

Los resultados de un estudio aleatorizado controlado de fase III (CAIRO) confirman el uso de capecitabina en dosis inicial de 1000 mg/m² de superficie corporal (durante 2 semanas de cada 3) en combinación con irinotecán como terapia de primera línea para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Se aleatorizaron 820 pacientes a recibir tratamiento secuencial (n=410) o terapia combinada (n=410). El tratamiento secuencial consistió en terapia de primera línea (capecitabina 1250 mg/m² de superficie corporal 2 veces al día durante 14 días), terapia de segunda línea (irinotecán 350 mg/m² de superficie corporal en el día 1) y terapia combinada de tercera línea (capecitabina 1000 mg/m² de superficie corporal 2 veces al día durante 14 días e oxaliplatino 130 mg/m² de superficie corporal en el día 1). La terapia combinada consistió en terapia de primera línea (capecitabina 1000 mg/m² de superficie corporal 2 veces al día durante 14 días) en combinación con irinotecán (250 mg/m² de superficie corporal en el día 1) (XELIRI) y terapia de segunda línea (capecitabina 1000 mg/m² de superficie corporal 2 veces al día durante 14 días y oxaliplatino 130 mg/m² de superficie corporal en el día 1). Todos los ciclos de tratamiento se administraron cada 3 semanas. Durante la terapia de primera línea, la mediana de supervivencia libre de progresión en el grupo de pacientes que iniciaron el tratamiento fue de 5,8 meses (95 % DI: 5,1–6,2 meses) para capecitabina como monoterapia y de 7,8 meses (95 % DI: 7,0–8,3 meses) para XELIRI (p=0,0002).

Los resultados de un análisis intermedio de un estudio controlado aleatorizado multicéntrico de fase II (AIO KRK 0604) confirman la posibilidad de utilizar capecitabina en dosis inicial de 800 mg/m² de superficie corporal (durante 2 semanas de cada 3) en combinación con irinotecán y bevacizumab como terapia de primera línea para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico. 115 pacientes fueron aleatorizados para recibir tratamiento con la combinación de capecitabina e irinotecán (XELIRI) y bevacizumab: capecitabina (800 mg/m² de superficie corporal 2 veces al día durante 2 semanas con una pausa de 7 días), irinotecán (200 mg/m² de superficie corporal en infusión durante 30 minutos en el día 1 de cada ciclo de 3 semanas) y bevacizumab (7,5 mg/kg en infusión durante 30–90 minutos en el día 1 de cada ciclo de 3 semanas); en total, 118 pacientes fueron aleatorizados al grupo de tratamiento con capecitabina en combinación con oxaliplatino y bevacizumab: capecitabina (1000 mg/m² de superficie corporal 2 veces al día durante 2 semanas con una pausa de 7 días), oxaliplatino (130 mg/m² de superficie corporal en infusión de 2 horas en el día 1 de cada ciclo de 3 semanas) y bevacizumab (7,5 mg/kg en infusión durante 30–90 minutos en el día 1 de cada ciclo de 3 semanas). La supervivencia libre de progresión a los 6 meses en el grupo de pacientes que iniciaron el tratamiento fue del 80 % en el grupo XELIRI y bevacizumab y del 74 % en el grupo XELOX y bevacizumab. La tasa general de respuesta (respuesta completa y parcial) fue del 45 % (XELOX y bevacizumab) frente al 47 % (XELIRI y bevacizumab).

• Monoterapia como terapia de segunda línea en carcinoma colorrectal metastásico.

Se han realizado estudios clínicos de fases II/III utilizando un esquema de dosificación cada 3 semanas para tratar a más de 980 pacientes con cáncer colorrectal metastásico en los que un tratamiento previo con 5-FU había resultado ineficaz. La eficacia del irinotecán se evaluó en 765 pacientes que, al momento de la inclusión en el estudio, presentaban progresión de la enfermedad documentada durante el tratamiento con 5-FU.

Tabla 4

NZ – no aplicable.

* – Diferencia estadísticamente significativa.

En los estudios de Fase II realizados con 455 pacientes utilizando un régimen de dosificación cada 3 semanas, la supervivencia sin progresión a los 6 meses fue del 30 %, y la mediana de supervivencia fue de 9 meses. La mediana de tiempo hasta la progresión fue de 18 semanas.

También se realizaron estudios de Fase II sin grupo de comparación con 304 pacientes, a quienes se administró el medicamento en una dosis de 125 mg/m² de superficie corporal mediante infusiones intravenosas de 90 minutos de duración, una vez por semana durante 4 semanas, seguidas de un período de descanso de 2 semanas. En estos estudios, la mediana de tiempo hasta la progresión fue de 17 semanas, y la mediana de supervivencia fue de 10 meses. El perfil de seguridad observado en 193 pacientes tratados según el régimen semanal con una dosis inicial de 125 mg/m² de superficie corporal fue similar al observado en los estudios con el régimen de administración cada 3 semanas. La mediana del tiempo hasta el primer episodio de diarrea fue de 11 días.

• En terapia combinada con cetuximab tras la ineficacia de la terapia citotóxica con irinotecán.

La eficacia del uso de la combinación de cetuximab e irinotecán se evaluó en dos estudios clínicos. En total, 356 pacientes con cáncer colorrectal metastásico que expresaban receptores del factor de crecimiento epidérmico recibieron terapia combinada, específicamente pacientes en quienes la terapia citotóxica con irinotecán había resultado ineficaz. El índice mínimo de estado general según Karnofsky fue de 60 puntos, aunque en la mayoría de los pacientes fue ≥ 80 puntos.

En el estudio aleatorizado EMR 62 202-007, se comparó la terapia combinada con cetuximab e irinotecán (218 pacientes) frente a la monoterapia con cetuximab (111 pacientes).

En el estudio abierto IMCL CP02-9923 con un solo grupo de tratamiento, se evaluó la terapia combinada (138 pacientes).

Los resultados de la evaluación de eficacia obtenidos en estos estudios se presentan en la Tabla 5 a continuación.

Tabla 5

DI – intervalo de confianza.

1 – Frecuencia de control de la enfermedad (pacientes con respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable durante al menos 6 meses).

2 – Frecuencia de respuesta objetiva (pacientes con respuesta completa o parcial).

Según los parámetros de frecuencia de respuesta objetiva, frecuencia de control de la enfermedad y supervivencia libre de progresión, la combinación de cetuximab e irinotecán es más eficaz que la monoterapia con cetuximab. En un estudio aleatorizado no se demostró un impacto sobre la supervivencia global (razón de riesgos 0,91, valor de p = 0,48).

Farmacocinética/farmacodinámica.

La intensidad de los principales efectos tóxicos asociados con el uso de irinotecán (por ejemplo, leucopenia y diarrea) se relaciona con el nivel de exposición (AUC) del principio activo y del metabolito SN-38. Se ha establecido una correlación significativa entre la intensidad de la toxicidad hematológica (valores mínimos alcanzados por leucocitos y neutrófilos) o diarrea y los valores de AUC de irinotecán y del metabolito SN-38 durante la monoterapia.

• Pacientes con actividad reducida de UGT1A1.

La UDP-glucurónil transferasa 1A1 (UGT1A1) participa en la inactivación metabólica de SN-38, el metabolito activo del irinotecán, mediante la formación del SN-38-glucurónido inactivo (SN-38G). El gen UGT1A1 presenta un alto grado de polimorfismo, lo que conlleva a diferentes grados de influencia sobre el metabolismo en los pacientes. Una variante específica del gen UGT1A1 contiene una región polimórfica en la región promotora; esta variante se denomina UGT1A1*28. Esta variante, así como otras alteraciones hereditarias en la expresión de UGT1A1 (como el síndrome de Gilbert o el síndrome de Crigler-Najjar), se asocian con una actividad enzimática reducida. Los resultados de un metaanálisis indican que los pacientes con síndrome de Crigler-Najjar (tipos 1 y 2) o los homocigotos para el alelo UGT1A1*28 (síndrome de Gilbert) pertenecen a un grupo de mayor riesgo de desarrollar toxicidad hematológica (grados 3 y 4) tras la administración de dosis medias o altas de irinotecán (> 150 mg/m²). No se ha establecido una relación entre el genotipo UGT1A1 y la aparición de diarrea inducida por irinotecán.

En pacientes conocidos como homocigotos para el alelo UGT1A1*28, se debe administrar la dosis inicial habitual de irinotecán. No obstante, estos pacientes deben ser vigilados cuidadosamente en relación con la aparición de toxicidad hematológica. En pacientes que ya hayan presentado toxicidad hematológica durante ciclos previos de tratamiento, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis inicial de irinotecán. No se ha determinado con precisión el grado de reducción de la dosis inicial en este grupo de pacientes. Cualquier ajuste posterior de la dosis debe realizarse en función de la tolerancia del paciente al tratamiento (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso»).

Actualmente, los datos clínicos disponibles son insuficientes para concluir sobre la conveniencia del genotipado de los pacientes respecto a los alelos UGT1A1.

Farmacocinética.

En un estudio de fase I con 60 pacientes que recibieron irinotecán cada 3 semanas en dosis de 100 a 750 mg/m² de superficie corporal mediante infusión intravenosa de 30 minutos, se demostró que el perfil de eliminación del irinotecán presenta un patrón bifásico o trifásico. El aclaramiento medio del fármaco desde el plasma fue de 15 l/h/m², y el volumen de distribución en estado de equilibrio (Vss) fue de 157 l/m² de superficie corporal. El período medio de semivida en plasma en la primera fase del modelo trifásico fue de 12 minutos, en la segunda fase de 2,5 horas y en la fase terminal de 14,2 horas. La eliminación de SN-38 presenta un carácter bifásico, y la duración media del período de semivida terminal de este compuesto es de 13,8 horas. Al final de la infusión, tras la administración de la dosis recomendada de 350 mg/m² de superficie corporal, los valores medios de concentración máxima en plasma fueron de 7,7 µg/ml para irinotecán y 56 ng/ml para SN-38, y los valores medios del área bajo la curva farmacocinética (AUC) fueron de 34 µg•h/ml y 451 ng•h/ml, respectivamente. Para SN-38, generalmente se observan variaciones individuales notables en sus características farmacocinéticas.

Se realizó un análisis farmacocinético poblacional del irinotecán en una muestra de 148 pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Estos pacientes recibieron irinotecán en diferentes dosis y regímenes de dosificación en estudios de fase II. Los parámetros farmacocinéticos determinados mediante un modelo tricompartmental fueron similares a los obtenidos en los estudios de fase I. Los resultados de todos los estudios indican que la exposición al irinotecán (CPT-11) y a SN-38 aumenta proporcionalmente con la dosis de CPT-11 administrada. La farmacocinética de estos compuestos no depende del número de ciclos previos de tratamiento ni del régimen de dosificación.

La unión a proteínas plasmáticas in vitro fue aproximadamente del 65 % para irinotecán y del 95 % para SN-38.

Los estudios de balance de masa y metabolismo con un fármaco marcado con isótopo 14C demostraron que más del 50 % de la dosis intravenosa administrada de irinotecán se excreta sin cambios, siendo aproximadamente el 33 % excretado en heces (principalmente mediante bilis) y el 22 % en orina.

Cada una de las dos siguientes vías metabólicas convierte al menos el 12 % de la dosis:

• Hidrólisis mediada por carboxilesterasas que produce el metabolito activo SN-38, que se elimina principalmente mediante glucuronidación, seguida de excreción del conjugado glucurónico a través del hígado y los riñones (menos del 0,5 % de la dosis de irinotecán). Se considera que el SN-38-glucurónido sufre posteriormente hidrólisis en el tracto intestinal;
• Oxidación mediada por los citocromos P450 3A que conduce a la ruptura del anillo piperidínico externo, formando un derivado del ácido aminopentanoico y un derivado de amina primaria (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

El irinotecán sin cambios constituye la fracción principal del fármaco en plasma. A continuación, en orden decreciente de cantidad, se encuentran el derivado del ácido aminopentanoico, el SN-38-glucurónido y el SN-38. Solo el SN-38 ejerce una actividad citotóxica significativa.

En pacientes con niveles de bilirrubina superiores al límite normal superior entre 1,5 y 3 veces, el aclaramiento del irinotecán se reduce aproximadamente en un 40 %. En pacientes de este grupo, la administración de 200 mg de irinotecán/m² de superficie corporal produce la misma exposición plasmática del fármaco que la administración de 350 mg de irinotecán/m² de superficie corporal en pacientes con tumores y función hepática normal.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico:

• en combinación con 5-fluorouracilo (5-FU) y ácido fólico (AF) en pacientes que no hayan recibido quimioterapia previa para el tratamiento de enfermedad metastásica;
• como monoterapia en pacientes en los que el régimen de tratamiento con 5-FU haya demostrado ser ineficaz.

Irinotecán en combinación con cetuximab se debe utilizar para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico con tipo salvaje del gen KRAS que expresa receptores del factor de crecimiento epidérmico en pacientes que no hayan recibido tratamiento previo para el cáncer metastásico o en los que el tratamiento citotóxico con irinotecán haya demostrado ser ineficaz.

Irinotecán en combinación con 5-FU, AF y bevacizumab se debe utilizar como terapia de primera línea en pacientes con carcinomas metastásicos del colon o recto.

Irinotecán en combinación con capecitabina (con o sin bevacizumab) se debe utilizar como terapia de primera línea en pacientes con cáncer colorrectal metastásico.

Contraindicaciones.

• Enfermedades inflamatorias intestinales crónicas y/o obstrucción intestinal (ver sección «Precauciones de uso»).
• Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a clorhidrato de irinotecán trihidratado o a cualquiera de los excipientes del medicamento Irinotecán Shilpa.
• Embarazo o lactancia.
• Niveles de bilirrubina superiores a tres veces el límite superior del rango normal.
• Insuficiencia medular grave.
• Estado general del paciente > 2 (según clasificación OMS).
• Tratamiento concomitante con hipérico (Hypericum perforatum).
• Uso concomitante de vacunas vivas atenuadas (por ejemplo, vacuna contra la fiebre amarilla).

Precauciones especiales de seguridad.

Durante la preparación y administración de irinotecán, se debe tener precaución y utilizar gafas, mascarilla y guantes. Si el concentrado o la solución preparada para infusión entra en contacto con la piel, debe lavarse inmediatamente y completamente con agua y jabón. Si el concentrado o la solución preparada para infusión entra en contacto con membranas mucosas, estas deben enjuagarse inmediatamente con agua.

Eliminación

Todos los materiales utilizados para la dilución y administración del medicamento deben eliminarse según los procedimientos estándar para citostáticos.

Precauciones especiales de almacenamiento.

La solución del medicamento Irinotecán Shilpa en soluciones para infusión (solución al 0,9 % en masa/volumen de cloruro de sodio y solución al 5 % en masa/volumen de glucosa) mantiene estabilidad física y química durante hasta 28 días, siempre que se proteja de la luz y se almacene en recipientes de polietileno de baja densidad o en bolsas de PVC a 5 °C o 30 °C. Se ha demostrado que, en ausencia de protección frente a la luz, la solución mantiene estabilidad físico-química durante hasta 3 días.

No obstante, con el fin de reducir el riesgo de contaminación microbiana, se recomienda preparar las soluciones para infusión inmediatamente antes de su administración y realizar la infusión lo más pronto posible tras la preparación. Si la solución no se administra inmediatamente después de su preparación, la responsabilidad sobre las condiciones y duración del almacenamiento hasta el momento de la administración recae en el usuario. Si la solución no se ha preparado en condiciones asépticas controladas y validadas, debe almacenarse a 2–8 °C durante un máximo de 24 horas.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No puede descartarse la interacción entre irinotecán y los bloqueadores neuromusculares. Dado que irinotecán tiene un efecto anticolinesterásico, los medicamentos que también tienen este efecto pueden prolongar el bloqueo neuromuscular de sulfametoniun y antagonizar el bloqueo neuromuscular de los fármacos no despolarizantes.

Los resultados de varios estudios han demostrado que la administración concomitante de anticonvulsivantes inductores del CYP3A (por ejemplo, carbamazepina, fenobarbital o fenitoína) reduce los niveles de exposición a irinotecán, SN-38 y SN-38-glucurónido, y conduce a una disminución del efecto farmacodinámico. El efecto de estos anticonvulsivantes consistió en una reducción del AUC de SN-38 y SN-38-glucurónido en un 50 % o más. Además de la inducción del citocromo P450 3A, la reducción de la exposición a irinotecán y sus metabolitos puede deberse también a una glucuronidación potenciada y una excreción biliar más intensa.

Un estudio demostró que la administración concomitante de ketoconazol redujo el AUC del metabolito APC en un 87 %, mientras que el AUC del metabolito SN-38 aumentó en un 109 % en comparación con el uso de irinotecán como monoterapia.

Debe tenerse precaución al tratar pacientes que toman simultáneamente inhibidores (por ejemplo, ketoconazol) o inductores (por ejemplo, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína o apalutamida) del metabolismo de fármacos mediado por el citocromo P450 3A4. La administración concomitante de irinotecán con inductores o inhibidores de esta vía metabólica puede provocar cambios en la intensidad del metabolismo de irinotecán, por lo que debe evitarse esta combinación (ver sección «Precauciones de uso»).

La administración concomitante de 5-FU/AF como parte de un tratamiento combinado no modifica la farmacocinética de irinotecán.

Sulfato de atazanavir. La administración concomitante de irinotecán con sulfato de atazanavir (inhibidor de CYP3A4 y UGT1A1) puede aumentar la exposición sistémica al metabolito activo de irinotecán, SN-38. Los médicos deben considerar esta posibilidad al prescribir conjuntamente estos dos medicamentos.

Interacciones características de todos los medicamentos citotóxicos.

En pacientes con tumores existe un riesgo aumentado de eventos tromboembólicos. Por ello, a estos pacientes generalmente se les deben administrar anticoagulantes. En caso de indicación para el uso de anticoagulantes antagonistas de la vitamina K, debe controlarse con mayor frecuencia de lo habitual el valor de la Relación Internacional Normalizada (INR). Esto se debe al estrecho margen terapéutico de estos fármacos, la alta variabilidad individual en los parámetros de trombogenicidad y la posibilidad de interacción entre anticoagulantes orales y agentes quimioterapéuticos antineoplásicos.

Está contraindicado el uso concomitante de los siguientes medicamentos con Irinotecán Shilpa (ver sección «Contraindicaciones»).

• Vacunas vivas atenuadas (por ejemplo, vacuna contra la fiebre amarilla) – debido al riesgo de reacción generalizada a la vacuna con posible resultado letal (por ejemplo, infecciones). Este riesgo aumenta en pacientes con inmunosupresión debida a la enfermedad de base. Se deben utilizar vacunas inactivadas si están disponibles (por ejemplo, poliomielitis), aunque la respuesta inmune a estas vacunas puede estar disminuida.
• Hipérico (Hypericum perforatum) – debido a la reducción de los niveles plasmáticos de SN-38. En un pequeño estudio de farmacocinética (n=5), en el que se administró irinotecán a una dosis de 350 mg/m² de superficie corporal en combinación con hipérico (Hypericum perforatum) a una dosis de 900 mg, se observó una reducción del 42 % en la concentración plasmática de SN-38, el metabolito activo de irinotecán.

No se recomienda la administración concomitante de los siguientes medicamentos con Irinotecán Shilpa.

La administración concomitante de irinotecán con potentes inhibidores o inductores del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (por ejemplo, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína o apalutamida) puede provocar cambios en la intensidad del metabolismo de irinotecán, por lo que debe evitarse esta combinación (ver sección «Precauciones de uso»).

Los siguientes medicamentos deben administrarse con precaución junto con Irinotecán Shilpa.

• Ciclosporina, tacrolimus – debido al riesgo de supresión inmune excesiva con riesgo de proliferación linfocítica.

No existe información sobre el efecto del cetuximab en el perfil de seguridad de irinotecán ni sobre un efecto similar de irinotecán sobre cetuximab.

Los resultados de estudios específicos sobre interacciones entre medicamentos no han demostrado un efecto significativo de bevacizumab sobre la farmacocinética de irinotecán ni de su metabolito activo SN-38. Sin embargo, no se puede descartar un aumento de la toxicidad debido a sus propiedades farmacológicas.

Otras combinaciones.

Agentes antineoplásicos (incluyendo fluorocitosina como profármaco de 5-fluorouracilo). Los efectos adversos de irinotecán, como la mielosupresión, pueden potenciarse con otros medicamentos antineoplásicos que tengan un perfil de efectos adversos similar.

Características de uso.

Irinotecán Shilpa debe administrarse exclusivamente en un servicio especializado en quimioterapia citotóxica. Este medicamento debe administrarse únicamente bajo supervisión médica por personal con experiencia en tratamiento oncológico quimioterapéutico.

Debido a la naturaleza y frecuencia de los efectos adversos, irinotecán debe administrarse únicamente tras una evaluación del balance entre los beneficios esperados y los riesgos potenciales en los siguientes casos:

• para el tratamiento de pacientes con factores de riesgo, especialmente pacientes con un estado general según la escala de la OMS igual a 2.
• En casos excepcionales y raros, cuando se considere que los pacientes probablemente no seguirán las recomendaciones para el manejo de efectos adversos (necesidad de tratamiento inmediato y prolongado de la diarrea combinado con la ingesta abundante de líquidos al inicio de la diarrea retardada). A estos pacientes se recomienda un seguimiento cuidadoso en condiciones de hospitalización.

Diarréa retardada.

Se debe advertir a los pacientes sobre el riesgo potencial de diarrea retardada, que aparece más de 24 horas después de la administración de irinotecán y en cualquier momento antes del inicio de un nuevo ciclo de tratamiento. En monoterapia, la mediana de aparición del primer episodio de evacuaciones líquidas fue de 5 días tras la administración de irinotecán. Los pacientes deben informar inmediatamente al médico sobre el desarrollo de diarrea y comenzar inmediatamente el tratamiento adecuado.

Los pacientes con mayor riesgo de desarrollar diarrea incluyen aquellos que previamente han recibido radioterapia abdominal o pélvica, pacientes con leucocitosis basal, pacientes con un índice de estado de salud ≥ 2 y mujeres. En ausencia de tratamiento adecuado, la diarrea puede poner en peligro la vida, especialmente si se acompaña de neutropenia.

Tras el primer episodio de evacuaciones líquidas, el paciente debe comenzar inmediatamente a ingerir grandes cantidades de líquidos que contengan electrolitos y recibir tratamiento antidiarreico adecuado. El tratamiento antidiarreico debe administrarse en el servicio donde se administró irinotecán. Tras el alta hospitalaria, el paciente debe recibir medicamentos prescritos para poder iniciar el tratamiento de la diarrea inmediatamente tras su aparición. Además, los pacientes deben informar al médico del servicio donde recibieron irinotecán sobre la aparición de diarrea.

El tratamiento antidiarreico recomendado actualmente consiste en la administración de altas dosis de loperamida (4 mg en la primera dosis y 2 mg cada 2 horas). El tratamiento debe continuar durante 12 horas tras el último episodio de diarrea. El esquema no debe modificarse. La loperamida en estas dosis no debe administrarse por más de 48 horas debido al riesgo de obstrucción intestinal paralítica; asimismo, el tratamiento no debe durar menos de 12 horas.

En casos donde la diarrea se asocia con neutropenia grave (recuento de neutrófilos inferior a 500 células/mm³), además del tratamiento antidiarreico, se deben administrar antibióticos de amplio espectro con fines profilácticos.

Además de la administración de antibióticos para el tratamiento de la diarrea, se recomienda la hospitalización de los pacientes en los siguientes casos:

• diarrea acompañada de fiebre;
• diarrea de grado grave (el paciente requiere rehidratación intravenosa);
• diarrea que persiste durante 48 horas tras el inicio del tratamiento con altas dosis de loperamida.

No se debe administrar loperamida con fines profilácticos, ni siquiera en pacientes que previamente han desarrollado diarrea retardada durante ciclos anteriores de tratamiento.

A los pacientes con diarrea de grado grave se recomienda reducir la dosis en ciclos posteriores de tratamiento (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Efectos sobre el sistema sanguíneo.

En estudios clínicos, la frecuencia de neutropenia de grado 3-4 según la Escala de Evaluación de Criterios Generales de Toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTC) fue significativamente mayor en pacientes que previamente habían recibido radiación en la pelvis/abdomen en comparación con pacientes que no la habían recibido. Los pacientes con un nivel basal de bilirrubina sérica total de 1,0 mg/dl o más también tuvieron una probabilidad significativamente mayor de desarrollar neutropenia de grado 3-4 durante el primer ciclo de tratamiento en comparación con pacientes con niveles de bilirrubina inferiores a 1,0 mg/dl.

Durante el tratamiento con irinotecán se recomienda controlar semanalmente los parámetros del hemograma. Los pacientes deben ser advertidos sobre el riesgo de neutropenia y la importancia de la fiebre. La neutropenia febril (temperatura > 38 °C y recuento de neutrófilos ≤ 1000 células/mm³) debe tratarse inmediatamente en un entorno hospitalario con administración intravenosa de antibióticos de amplio espectro.

A los pacientes con complicaciones graves del sistema sanguíneo se recomienda reducir la dosis en ciclos posteriores de tratamiento (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»). En pacientes con diarrea grave aumenta el riesgo de infecciones y manifestaciones de toxicidad hematológica. A estos pacientes se les debe realizar un hemograma.

Alteraciones hepáticas.

Antes del inicio de cada ciclo y en el estado basal se deben realizar pruebas hepáticas.

En pacientes con niveles de bilirrubina superiores al límite normal superior entre 1,5 y 3 veces, se debe controlar semanalmente el hemograma debido a la reducción del aclaramiento de irinotecán (véase la sección «Farmacocinética») y al mayor riesgo de hematotoxicidad. En pacientes con niveles de bilirrubina superiores a más de 3 veces el límite normal superior, véase la sección «Contraindicaciones».

Náuseas y vómitos.

Se recomienda la administración profiláctica de medicamentos antieméticos antes de cada ciclo de tratamiento con irinotecán. Con frecuencia se han notificado náuseas y vómitos tras la administración del medicamento. Los pacientes con vómitos acompañados de diarrea retardada requieren hospitalización inmediata para recibir tratamiento adecuado.

Síndrome colinérgico agudo.

En ausencia de contraindicaciones clínicas (véase la sección «Reacciones adversas»), en caso de desarrollar síndrome colinérgico agudo (diarrea temprana combinada con otros signos y síntomas como sudoración excesiva, calambres abdominales, miosis y salivación aumentada), se debe administrar 0,25 mg de sulfato de atropina por vía subcutánea.

La aparición de estos síntomas, que pueden observarse durante o inmediatamente después de la infusión de irinotecán, se asocia con la actividad anticolinesterásica del compuesto inicial de irinotecán. Se prevé que con dosis más altas de irinotecán aumente la frecuencia de estos eventos.

Los pacientes con asma deben tratarse con precaución. A los pacientes con síndrome colinérgico agudo grave se recomienda tratamiento profiláctico con sulfato de atropina antes de la administración de las siguientes dosis de irinotecán.

Alteraciones respiratorias.

Durante el tratamiento con irinotecán pueden ocurrir casos infrecuentes de enfermedad pulmonar intersticial, que se manifiesta con la formación de infiltrados pulmonares. La enfermedad pulmonar intersticial puede ser fatal. Entre los factores de riesgo posiblemente asociados con el desarrollo de enfermedad pulmonar intersticial se incluyen el uso de fármacos tóxicos para los pulmones, radioterapia y factores estimulantes de colonias. Se debe observar cuidadosamente a los pacientes con factores de riesgo existentes antes y durante el tratamiento con irinotecán por la aparición de síntomas respiratorios.

Extravasación.

Aunque irinotecán no pertenece a los fármacos que causan formación de ampollas cutáneas, debe administrarse con precaución para evitar la extravasación y se debe controlar el sitio de infusión en busca de signos de inflamación. En caso de extravasación del fármaco, se recomienda lavar el sitio de infusión y aplicar hielo.

Pacientes de edad avanzada.

Debido a la mayor frecuencia de disminución de las funciones biológicas, especialmente la función hepática, la dosis de Irinotecán Shilpa debe ajustarse con precaución en pacientes de edad avanzada (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Enfermedades inflamatorias intestinales crónicas y/o obstrucción intestinal.

No se debe administrar irinotecán a los pacientes hasta que desaparezca la obstrucción intestinal (véase la sección «Contraindicaciones»).

Alteraciones de la función renal.

Se ha observado aumento de los niveles séricos de creatinina o de nitrógeno ureico en sangre. Se han notificado casos de insuficiencia renal aguda. Estos fenómenos generalmente estuvieron asociados con complicaciones infecciosas o deshidratación debido a náuseas, vómitos o diarrea. Además, se han notificado casos aislados de alteración de la función renal debido al síndrome de lisis tumoral.

Terapia radiante.

Los pacientes que previamente han recibido radiación en la pelvis/abdomen tienen un mayor riesgo de desarrollar mielosupresión tras la administración de irinotecán. Los médicos deben usar precaución al administrar este medicamento a pacientes que previamente han recibido radioterapia extensiva (por ejemplo, radiación > 25 % de la médula ósea durante las 6 semanas previas al inicio del tratamiento con irinotecán). A este grupo de pacientes puede ser necesario ajustar la dosis del fármaco (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Alteraciones cardíacas.

Tras la administración de irinotecán se han observado casos de isquemia miocárdica, principalmente en pacientes con enfermedades cardíacas preexistentes, otros factores de riesgo conocidos para enfermedades cardíacas y en pacientes que previamente han recibido quimioterapia citotóxica (véase la sección «Reacciones adversas»).

Por lo tanto, los pacientes con factores de riesgo conocidos requieren una observación cuidadosa. Se deben tomar medidas para minimizar todos los factores de riesgo modificables (por ejemplo, tabaquismo, hipertensión arterial e hiperlipidemia).

Alteraciones vasculares.

En pacientes con múltiples factores de riesgo además del tumor primario, el uso de irinotecán se ha asociado raramente con complicaciones tromboembólicas (embolia pulmonar, trombosis venosa y tromboembolismo arterial).

Efectos inmunosupresores/predisposición incrementada a infecciones.

La administración de vacunas vivas o vivas atenuadas a pacientes con inmunidad debilitada debido al efecto de los fármacos de quimioterapia (incluido irinotecán) puede provocar infecciones graves e incluso infecciones con desenlace letal. Se debe evitar la vacunación con vacunas vivas en pacientes que reciben irinotecán. Se permite el uso de vacunas inactivadas o muertas, aunque la respuesta a estas vacunas puede estar debilitada.

Otros factores.

Dado que este medicamento contiene sorbitol, no debe usarse para tratar pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa.

En pacientes con deshidratación debido a diarrea y/o vómitos, así como en pacientes con sepsis, se han notificado casos infrecuentes de insuficiencia renal, hipotensión arterial o insuficiencia circulatoria.

Durante el tratamiento y al menos durante tres meses tras su finalización, los pacientes deben usar métodos anticonceptivos.

Se debe evitar el uso de irinotecán en combinación con inhibidores potentes (por ejemplo, ketoconazol) o inductores (por ejemplo, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, apalutamida) de CYP3A4, ya que esta combinación puede alterar el metabolismo de irinotecán (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil/uso de métodos anticonceptivos en hombres y mujeres.

Las mujeres con capacidad de gestar deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con irinotecán y durante 1 mes tras finalizarlo, y los hombres deben usarlos durante el tratamiento y durante 3 meses tras finalizar el tratamiento.

Período de embarazo.

No existen datos sobre el uso de irinotecán en mujeres embarazadas. En estudios en animales se ha demostrado que irinotecán tiene efectos embriotóxicos y teratogénicos. Por lo tanto, teniendo en cuenta los resultados de estudios en animales y el mecanismo de acción de irinotecán, no se debe usar Irinotecán Shilpa durante el embarazo, salvo en casos de extrema necesidad.

Período de lactancia.

Se ha detectado irinotecán marcado con 14C en la leche de ratas lactantes. No se sabe si irinotecán pasa a la leche materna humana. Por lo tanto, debido al riesgo potencial de efectos adversos en los lactantes, la lactancia debe suspenderse durante el tratamiento con irinotecán (véase la sección «Contraindicaciones»).

Efecto sobre la función reproductiva.

No existe información sobre el efecto de irinotecán sobre la función reproductiva humana. En estudios en animales se han documentado efectos adversos de irinotecán sobre la función reproductiva de la descendencia de animales.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Se debe advertir a los pacientes sobre la posibilidad de desarrollar mareo o trastornos visuales durante las 24 horas posteriores a la administración de irinotecán y se les debe recomendar que, si presentan estos síntomas, no conduzcan vehículos ni manejen maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Este medicamento está indicado exclusivamente para el tratamiento de adultos. La solución para perfusión debe administrarse por vía intravenosa en una vena periférica o central.

Preparación de la solución para administración intravenosa.

Al igual que con otros medicamentos administrados por inyección, la solución del medicamento Irinotecán Shilpa debe prepararse siguiendo estrictamente las normas de asepsia. Si se observa un precipitado visible en el frasco o tras la reconstitución, el medicamento debe eliminarse siguiendo los procedimientos estándar de eliminación de agentes citotóxicos.

Manteniendo las condiciones asépticas, extraer con una jeringa calibrada la cantidad necesaria de la solución del medicamento Irinotecán Shilpa del frasco y transferir la dosis a una bolsa o frasco de perfusión de 250 ml que contenga solución de cloruro de sodio al 0,9 % o solución de glucosa al 5 %. Mezclar cuidadosamente la solución invirtiendo manualmente el recipiente.

Dosificación recomendada.

En monoterapia, el irinotecán generalmente se administra una vez cada 3 semanas. No obstante, en pacientes que puedan requerir un seguimiento más estrecho o que se encuentren en un grupo de mayor riesgo de desarrollar neutropenia grave, puede considerarse un esquema semanal de administración (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Monoterapia (para pacientes previamente tratados): la dosis recomendada de Irinotecán Shilpa es de 350 mg/m² de superficie corporal, administrada mediante perfusión intravenosa de 30 a 90 minutos cada 3 semanas (véase la sección «Precauciones de uso»).

Terapia combinada (para pacientes no previamente tratados): la eficacia y seguridad del irinotecán en combinación con 5-FU y LV se evaluaron según el siguiente esquema de dosificación (véase la sección «Farmacodinámica»): irinotecán y 5-FU/LV cada 2 semanas. La dosis recomendada de Irinotecán Shilpa es de 180 mg/m² de superficie corporal, administrada mediante perfusión intravenosa de 30 a 90 minutos, una vez cada 2 semanas, seguida de la administración por perfusión de LV o 5-FU. Generalmente, debe administrarse la misma dosis de irinotecán que en los últimos ciclos de tratamiento previos con irinotecán. El irinotecán debe administrarse no antes de 1 hora después de finalizar la perfusión de cetuximab.

Modificación de la dosis.

El irinotecán debe administrarse solo tras la resolución adecuada de todas las reacciones adversas a grado 0 o 1 según la escala NCI-CTC (Criterios Comunes de Valoración de Toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer) y tras la completa resolución de la diarrea relacionada con el tratamiento.

Al inicio de la siguiente administración por perfusión, la dosis del medicamento Irinotecán Shilpa y del 5-FU, si se utiliza, debe reducirse según la gravedad de la reacción adversa más severa observada durante la perfusión anterior.

Debe retrasarse el inicio del tratamiento entre 1 y 2 semanas hasta la desaparición de las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento.

En caso de presentarse las siguientes reacciones adversas, la dosis de irinotecán y/o 5-FU debe reducirse entre un 15 y un 20 %:

• Toxicidad hematológica (neutropenia grado 4, neutropenia febril (neutropenia grados 3-4 y fiebre grados 2-4), trombocitopenia y leucopenia (grado 4));
• Toxicidad no hematológica (grados 3-4).

En pacientes de 65 años o más, cuando se administre irinotecán junto con capecitabina, se recomienda reducir la dosis de capecitabina a 800 mg/m² de superficie corporal, dos veces al día.

Duración del tratamiento.

El tratamiento con irinotecán debe continuar mientras existan signos objetivos de progresión de la enfermedad o hasta que aparezca una toxicidad inaceptable.

Grupos especiales de pacientes.

Pacientes con alteraciones de la función hepática.

Monoterapia.

• En pacientes con estado general ≤ 2, la dosis inicial de irinotecán debe determinarse según el nivel de bilirrubina en sangre (cuando el nivel de bilirrubina supere el límite superior normal hasta 3 veces). En estos pacientes con hiperbilirrubinemia y tiempo de protrombina superior al 50 %, el aclaramiento de irinotecán se reduce (véase la sección «Farmacocinética»), lo que incrementa el riesgo de toxicidad hematológica. Por lo tanto, en esta categoría de pacientes se debe realizar un control semanal del hemograma.
• En pacientes con niveles de bilirrubina superiores al límite superior normal hasta 1,5 veces, la dosis recomendada de irinotecán es de 350 mg/m² de superficie corporal.
• En pacientes con niveles de bilirrubina superiores al límite superior normal entre 1,5 y 3 veces, la dosis recomendada de Irinotecán Shilpa es de 200 mg/m² de superficie corporal.
• En pacientes con niveles de bilirrubina superiores al límite superior normal más de 3 veces, no debe administrarse Irinotecán Shilpa (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

No existe información sobre el uso de irinotecán en combinación con otros medicamentos en pacientes con afectación hepática.

Pacientes con alteraciones de la función renal.

No se recomienda el uso de irinotecán en pacientes con alteraciones de la función renal, ya que no se han realizado estudios clínicos en esta población (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

Pacientes de edad avanzada.

No se han realizado estudios farmacocinéticos específicos en pacientes de edad avanzada. Sin embargo, debe tenerse especial cuidado en la selección de la dosis en estos pacientes, ya que con mayor frecuencia presentan disminución de las funciones biológicas. Esta población requiere un seguimiento más intensivo (véase la sección «Precauciones de uso»).

Al igual que con otros medicamentos antineoplásicos, Irinotecán Shilpa debe prepararse y administrarse con precaución. El uso de gafas protectoras, mascarilla y guantes es obligatorio.

En caso de contacto del concentrado o de la solución para perfusión con la piel, debe lavarse inmediatamente con agua y jabón. Si el contacto ocurre con membranas mucosas, debe enjuagarse inmediatamente con agua.

Eliminación.

Todos los materiales utilizados para la reconstitución y administración del medicamento deben eliminarse de acuerdo con los procedimientos estándar del centro médico para el manejo de agentes citotóxicos.

Pediátricos. Irinotecán Shilpa está indicado exclusivamente para el tratamiento de adultos.

Sobredosificación.

Se han notificado casos de sobredosificación, que pueden ser fatales, tras la administración de dosis aproximadamente el doble de la dosis terapéutica recomendada. Las reacciones adversas más relevantes fueron neutropenia grave y diarrea grave. No existe antídoto específico para el irinotecán. Debe proporcionarse un tratamiento de soporte intensivo para prevenir la deshidratación debida a la diarrea y tratar posibles complicaciones infecciosas.

Reacciones adversas.

Datos de los estudios clínicos.

Los datos sobre reacciones adversas se obtuvieron durante estudios de cáncer colorrectal metastásico; la frecuencia de aparición se indica a continuación. Se espera que el uso del medicamento para indicaciones distintas del cáncer colorrectal produzca reacciones adversas similares.

Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 1/10) limitantes de la dosis del irinotecán son la diarrea retardada (que aparece más de 24 horas después de la administración del medicamento) y trastornos sanguíneos, incluyendo neutropenia, anemia y trombocitopenia.

La neutropenia es el efecto tóxico limitante de la dosis. La neutropenia fue de carácter reversible y no fue acumulativa; durante la monoterapia o terapia combinada, el tiempo medio hasta alcanzar el nivel mínimo de neutrófilos fue de 8 días.

Se observó muy frecuentemente un síndrome colinérgico agudo transitorio de grado grave.

Sus principales síntomas fueron diarrea temprana y otros síntomas diversos, como dolor abdominal, sudoración, miosis y aumento de la salivación, que aparecieron durante o en las primeras 24 horas tras la infusión de irinotecán. Estos síntomas desaparecieron tras la administración de atropina (ver sección «Instrucciones de uso»).

Monoterapia.

Las siguientes reacciones adversas, posiblemente o probablemente relacionadas con la administración de irinotecán, se notificaron en 765 pacientes que recibieron la dosis recomendada de 350 mg/m² como monoterapia. La frecuencia de aparición de reacciones adversas se clasifica de la siguiente manera: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (de ≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuente (de ≥ 1/1000 a < 1/100), rara (≥ 1/10000 a < 1/1000) y muy rara (< 1/10000). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.

Reacciones adversas notificadas durante la monoterapia con irinotecán (esquema de 350 mg/m² cada 3 semanas):

• Infecciones e infestaciones.

Frecuente: infecciones.

• Trastornos de la sangre y del sistema linfático.

Muy frecuente: neutropenia, anemia.

Frecuente: trombocitopenia, neutropenia febril.

• Trastornos del metabolismo y nutrición.

Muy frecuente: disminución del apetito.

• Trastornos del sistema nervioso.

Muy frecuente: síndrome colinérgico.

• Trastornos gastrointestinales.

Muy frecuente: diarrea, vómitos, náuseas, dolor abdominal.

Frecuente: estreñimiento.

• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo.

Muy frecuente: alopecia (reversible).

• Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración.

Muy frecuente: mucositis, fiebre, astenia.

• Resultados de pruebas analíticas e instrumentales.

Frecuente: aumento de la creatinina en sangre, aumento de las transaminasas (ALT y AST), aumento de la bilirrubina, aumento de la fosfatasa alcalina en sangre.

Descripción de reacciones adversas específicas (durante monoterapia).

Diarrea grave se observó en el 20 % de los pacientes que siguieron las recomendaciones para el control de la diarrea. En los ciclos de tratamiento evaluables, la diarrea grave se observó en el 14 %. El tiempo medio hasta la aparición de heces líquidas tras la infusión de irinotecán fue de 5 días.

Náuseas y vómitos fueron graves en aproximadamente el 10 % de los pacientes que recibieron antieméticos.

Estreñimiento se observó en menos del 10 % de los pacientes.

Neutropenia se observó en el 78,7 % de los pacientes, de los cuales el 22,6 % presentaron grado grave (recuento de neutrófilos < 500 células/mm³). En los ciclos de tratamiento evaluables, el 18 % tuvieron un recuento de neutrófilos inferior a 1000 células/mm³, incluyendo un 7,6 % con recuento de neutrófilos < 500 células/mm³.

La recuperación completa de los parámetros generalmente duró hasta 22 días.

Fiebre con neutropenia grave se observó en el 6,2 % de los pacientes y en el 1,7 % de todos los ciclos de tratamiento.

Los episodios de infección ocurrieron en aproximadamente el 10,3 % de los pacientes (2,5 % de todos los ciclos de tratamiento) y estuvieron asociados con neutropenia grave en aproximadamente el 5,3 % de los pacientes (1,1 % de todos los ciclos de tratamiento); en 2 casos esta complicación condujo a un desenlace fatal.

Anemia se notificó en aproximadamente el 58,7 % de los pacientes (8 % con hemoglobina < 8 g/dl y 0,9 % con hemoglobina < 6,5 g/dl).

Trombocitopenia (< 100 000 células/mm³) se observó en el 7,4 % de los pacientes (1,8 % de todos los ciclos de tratamiento), de los cuales en el 0,9 % de los pacientes (0,2 % de los ciclos de tratamiento) el recuento de plaquetas fue ≤ 50 000 células/mm³.

En casi todos los pacientes, la recuperación de los parámetros duró hasta 22 días.

Síndrome colinérgico agudo.

El síndrome colinérgico agudo transitorio de grado grave se observó en el 9 % de los pacientes que recibieron monoterapia.

Astenia tuvo curso grave en menos del 10 % de los pacientes que recibieron monoterapia. La relación causal entre este fenómeno y el uso de irinotecán no se estableció claramente. La fiebre en ausencia de infección o neutropenia grave concomitante ocurrió en el 12 % de los pacientes que recibieron monoterapia.

Análisis de laboratorio.

Un ligero o moderado aumento transitorio de los niveles séricos de transaminasas, fosfatasa alcalina o bilirrubina se observó en el 9,2 %, 8,1 % y 1,8 % de los pacientes, respectivamente, en ausencia de metástasis hepáticas progresivas.

Un ligero o moderado aumento transitorio del nivel sérico de creatinina se observó en el 7,3 % de los pacientes.

Terapia combinada.

Las reacciones adversas descritas en esta sección se refieren al irinotecán.

No hay evidencia de que el cetuximab influya en el perfil de seguridad del irinotecán o viceversa. Durante la terapia combinada con cetuximab se notificaron reacciones adversas adicionales esperadas con el uso de cetuximab (por ejemplo, erupción acneiforme en el 88 % de los casos). La información sobre reacciones adversas del uso combinado de irinotecán y cetuximab también se encuentra en el prospecto de los medicamentos correspondientes.

A continuación se indican las reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron capecitabina en combinación con irinotecán, además de aquellas observadas con monoterapia con capecitabina o que ocurrieron con mayor frecuencia en comparación con la monoterapia con capecitabina.

Muy frecuente, todos los grados de severidad de reacciones adversas: trombosis/embolia.

Frecuente, todos los grados de severidad de reacciones adversas: reacciones de hipersensibilidad, isquemia/infarto de miocardio.

Frecuente, reacciones adversas de grados 3 y 4: neutropenia febril.

La información completa sobre las reacciones adversas de la capecitabina se encuentra en el prospecto de este medicamento.

A continuación se indican las reacciones adversas de grados 3 y 4 notificadas en pacientes que recibieron capecitabina en combinación con irinotecán y bevacizumab, además de aquellas observadas con monoterapia con capecitabina o que ocurrieron con mayor frecuencia en comparación con la monoterapia con capecitabina.

Frecuente, reacciones adversas de grados 3 y 4: neutropenia, trombosis/embolia, hipertensión arterial, isquemia/infarto de miocardio.

La información completa sobre las reacciones adversas de la capecitabina y el bevacizumab se encuentra en el prospecto de estos medicamentos.

El desarrollo de hipertensión arterial de grado 3 fue el principal riesgo significativo asociado con la adición de bevacizumab al régimen de irinotecán/5-FU/FA en bolo. Además, con este régimen de tratamiento se observó un ligero aumento en la frecuencia de reacciones adversas de quimioterapia de grados 3/4 — diarrea y leucopenia — en comparación con pacientes que recibieron solo irinotecán/5-FU/FA en bolo. Otra información sobre reacciones adversas de la terapia combinada con bevacizumab se encuentra en el prospecto de este medicamento.

Se han realizado estudios sobre el uso de irinotecán en combinación con 5-FU y FA para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico.

Los datos de seguridad sobre reacciones adversas obtenidos en estudios clínicos muestran que se observan muy frecuentemente reacciones adversas de grados 3 o 4 según la escala del Instituto Nacional del Cáncer, posiblemente o probablemente relacionadas con el tratamiento, en las siguientes categorías de sistemas orgánicos según MedDRA: sangre y sistema linfático, tracto gastrointestinal, piel y tejido subcutáneo.

A continuación se indican las reacciones adversas, posiblemente o probablemente relacionadas con el uso de irinotecán, notificadas en 145 pacientes que recibieron irinotecán en la dosis recomendada de 180 mg/m² en terapia combinada con 5-FU/FA cada 2 semanas.

Reacciones adversas notificadas durante la terapia combinada con irinotecán (esquema de 180 mg/m² cada 2 semanas):

• Infecciones e infestaciones.

Frecuente: infecciones.

• Trastornos de la sangre y del sistema linfático.

Muy frecuente: trombocitopenia, neutropenia, anemia.

Frecuente: neutropenia febril.

• Trastornos del metabolismo y nutrición.

Muy frecuente: disminución del apetito.

• Trastornos del sistema nervioso.

Muy frecuente: síndrome colinérgico.

• Trastornos gastrointestinales.

Muy frecuente: diarrea, vómitos, náuseas.

Frecuente: dolor abdominal, estreñimiento.

• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo.

Muy frecuente: alopecia (reversible).

• Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración.

Muy frecuente: mucositis, astenia.

Frecuente: fiebre.

• Resultados de pruebas analíticas e instrumentales.

Muy frecuente: aumento de las transaminasas (ALT y AST), aumento de la bilirrubina, aumento de la fosfatasa alcalina en sangre.

Descripción de reacciones adversas específicas (durante terapia combinada).

Diarréa grave se observó en el 13,1 % de los pacientes que siguieron las recomendaciones para el control de la diarrea. En los ciclos de tratamiento evaluables, la diarrea grave se observó en el 3,9 %.

Náuseas y vómitos graves se observaron con menor frecuencia (en el 2,1 % y 2,8 % de los pacientes, respectivamente).

Estreñimiento debido al uso de irinotecán y/o loperamida se observó en el 3,4 % de los pacientes.

Neutropenia se observó en el 82,5 % de los pacientes, de los cuales el 9,8 % presentaron grado grave (recuento de neutrófilos < 500 células/mm³). En los ciclos de tratamiento evaluables, el 67,3 % tuvieron un recuento de neutrófilos inferior a 1000 células/mm³, incluyendo un 2,7 % con recuento de neutrófilos < 500 células/mm³. La recuperación completa de los parámetros generalmente duró de 7 a 8 días.

Fiebre con neutropenia grave se observó en el 3,4 % de los pacientes y en el 0,9 % de todos los ciclos de tratamiento.

Los episodios de infección ocurrieron en aproximadamente el 2 % de los pacientes (0,5 % de todos los ciclos de tratamiento) y estuvieron asociados con neutropenia grave en aproximadamente el 2,1 % de los pacientes (0,5 % de todos los ciclos de tratamiento); en 1 caso esta complicación condujo a un desenlace fatal.

Anemia se observó en el 97,2 % de los pacientes (2,1 % con hemoglobina < 8 g/dl).

Trombocitopenia (< 100 000 células/mm³) se observó en el 32,6 % de los pacientes y en el 21,8 % de todos los ciclos de tratamiento. No se observaron casos de trombocitopenia grave (< 50 000 células/mm³).

Síndrome colinérgico agudo.

El síndrome colinérgico agudo transitorio de grado grave se observó en el 1,4 % de los pacientes que recibieron terapia combinada.

Astenia tuvo curso grave en el 6,2 % de los pacientes que recibieron terapia combinada. La relación causal entre este fenómeno y el uso de irinotecán no se estableció claramente.

Fiebre en ausencia de infección o neutropenia grave concomitante ocurrió en el 6,2 % de los pacientes que recibieron terapia combinada.

Análisis de laboratorio.

El aumento transitorio (grados 1 y 2) de los niveles séricos de AST, ALT, fosfatasa alcalina o bilirrubina se observó en el 15 %, 11 %, 11 % y 10 % de los pacientes, respectivamente, en ausencia de metástasis hepáticas progresivas. El aumento transitorio de estos parámetros de grado 3 de severidad se observó en el 0 %, 0 %, 0 % y 1 % de los pacientes, respectivamente. No se observaron casos de grado 4 de esta reacción adversa.

Muy raramente se notificaron aumentos de amilasa y/o lipasa.

Se notificaron casos raros de hipokalemia e hiponatremia, cuya aparición estuvo principalmente asociada con diarrea y vómitos.

Otras reacciones adversas notificadas en estudios clínicos con irinotecán según esquema semanal.

En estudios clínicos con irinotecán se notificaron las siguientes reacciones adversas adicionales relacionadas con el uso del medicamento: dolor, sepsis, trastornos del recto, candidiasis gastrointestinal, hipomagnesemia, erupción cutánea, síntomas cutáneos, alteración de la marcha, confusión mental, cefalea, síncope, sofocos, bradicardia, infecciones del tracto urinario, dolor torácico, aumento de la gammaglutamiltransferasa, hemorragias, síndrome de lisis tumoral, enfermedades cardiovasculares (angina de pecho, paro cardíaco, infarto de miocardio, isquemia miocárdica, trastornos vasculares periféricos, enfermedades vasculares) y fenómenos tromboembólicos (trombosis arterial, accidente cerebrovascular isquémico, trastorno del flujo cerebral, tromboflebitis profunda, embolia de extremidad inferior, embolia pulmonar, tromboflebitis, trombosis y muerte súbita) (ver sección «Instrucciones de uso»).

Vigilancia poscomercialización.

La frecuencia de aparición de reacciones adversas durante el período de vigilancia poscomercialización es desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones: colitis pseudomembranosa, un caso de la cual fue confirmado bacteriológicamente (Clostridium difficile), sepsis.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: trombocitopenia periférica con formación de anticuerpos antitrombocíticos.

Trastornos del metabolismo y nutrición: deshidratación (debido a diarrea y vómitos), hipovolemia.

Trastornos del sistema inmunitario: reacciones de hipersensibilidad, reacción anafiláctica.

Trastornos del sistema nervioso: trastornos del habla, principalmente reversibles y en algunos casos relacionados con el síndrome colinérgico observado durante o inmediatamente después de la infusión de irinotecán, parestesia.

Trastornos cardíacos: hipertensión arterial (durante o después de la infusión), insuficiencia cardíaca*.

Trastornos del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino: enfermedades pulmonares intersticiales, que se manifiestan como infiltrados pulmonares, que ocurren raramente durante el tratamiento con irinotecán (se notificaron casos de efectos precoces como disnea (ver sección «Instrucciones de uso»)); disnea (ver sección «Instrucciones de uso»), hipo.

Trastornos gastrointestinales: obstrucción intestinal, íleo: también se notificaron casos de íleo sin colitis previa, megacolon, hemorragia gastrointestinal, colitis, en casos aislados la colitis se complicó con úlceras, hemorragia, íleo o infección, typhlitis, colitis isquémica, colitis ulcerosa, hemorragia gastrointestinal, aumento sintomático o asintomático de enzimas pancreáticas, perforación intestinal.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: reacciones cutáneas.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: reacciones en el sitio de infusión.

Resultados de pruebas analíticas e instrumentales: aumento de la amilasa en sangre, aumento de la lipasa, hipokalemia, hiponatremia, principalmente relacionada con diarrea y vómitos, muy raramente se notificaron casos de aumento de los niveles séricos de transaminasas (AST y ALT) en ausencia de metástasis hepáticas progresivas.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo: contracciones musculares o calambres.

Trastornos renales y urinarios: alteración de la función renal e insuficiencia renal aguda, que generalmente se observaron en pacientes con infección y/o hipovolemia desarrollada como consecuencia de toxicidad gastrointestinal grave*, insuficiencia renal*.

Trastornos vasculares: hipotensión*.

* Casos raros de insuficiencia renal, hipotensión o insuficiencia cardíaca se observaron en pacientes que experimentaron deshidratación debido a diarrea y/o vómitos, o sepsis.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 30 °C. Mantener fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades.

No mezclar con otros medicamentos. La incompatibilidad del medicamento es desconocida.

Envase.

5 ml o 15 ml de concentrado para solución para infusión en viales de vidrio oscuro, cerrados con tapón de goma y tapa de aluminio con componente flip-off. Un vial por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Shilpa Medicaments Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad. Unidad 4, Farmacéuticas Formulaciones SEZ, Parcela S-20 a S-26, Farmacéutica SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polapally, Jadcherla, Mahbubnagar, Telangana, 509301, India.