Irinotecan Shilpa: informazioni dettagliate

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO IRINOTECAN SHILPA (Irinotecan Shilpa)

Composizione:

Principio attivo: irinotecan;

1 ml di concentrato contiene irinotecan cloridrato triidrato 20 mg,
corrispondente a 17,33 mg di irinotecan;

Eccipienti: sorbitolo 400, acido lattico, idrossido di sodio, acido cloridrico, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione limpida di colore giallo chiaro, priva di inclusioni meccaniche visibili.

Categoria farmacoterapeutica. Agenti antineoplastici. Irinotecan.

Codice ATC: L01X X19.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Dati degli studi sperimentali.

L'irinotecan è un derivato semisintetico della camptotecina. È un agente antineoplastico che agisce come inibitore specifico della DNA-topoisomerasi I. Sotto l'azione delle carbossil-esterasi presenti nella maggior parte dei tessuti, l'irinotecan viene metabolizzato in un composto denominato SN-38, che risulta più attivo nei confronti della topoisomerasi I purificata e più citotossico rispetto all'irinotecan verso diverse linee cellulari tumorali umane e murine. L'inibizione della DNA-topoisomerasi I indotta da irinotecan o da SN-38 determina il danneggiamento di un singolo filamento del DNA, bloccando la forcella di replicazione e causando l'effetto citotossico. È stato dimostrato che tale effetto citotossico è dipendente dal tempo ed è specifico per la fase S del ciclo cellulare.

L'irinotecan e lo SN-38 in vitro non sono significativamente riconosciuti dalla glicoproteina-P (proteina di resistenza multipla) e mostrano attività citotossica su linee cellulari resistenti a doxorubicina e vinblastina. Inoltre, l'irinotecan ha mostrato un ampio spettro di attività antineoplastica in vivo nei confronti di modelli di tumore nel topo (adenocarcinoma del dotto pancreatico P03, adenocarcinoma mammario MA16/C, adenocarcinomi del colon C38 e C51) e di xeno-trapianti di tumori umani (adenocarcinoma del colon Co-4, adenocarcinoma mammario Mx-1, adenocarcinomi gastrici ST-15 e ST-16). L'irinotecan risulta efficace anche nei confronti di tumori che esprimono la glicoproteina-P (leucemie P388 resistenti a vincristina e doxorubicina). Oltre all'attività antineoplastica, l'effetto farmacologico più rilevante dell'irinotecan è l'inibizione dell'attività della acetilcolinesterasi.

Dati degli studi clinici.

Terapia combinata di prima linea per carcinoma colorettale metastatico.
- In terapia combinata con acido folinico (AF) e 5-fluorouracile (5-FU).

Uno studio di fase III è stato condotto su 385 pazienti affetti da cancro colorettale metastatico mai precedentemente trattati per questa patologia. Il trattamento è stato somministrato secondo due schemi: «una volta ogni due settimane» (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia») oppure «una volta alla settimana». Nello schema «una volta ogni due settimane», al giorno 1, dopo somministrazione di irinotecan cloridrato alla dose di 180 mg/m² di superficie corporea (una volta ogni due settimane), sono state effettuate infusioni di AF (200 mg/m² di superficie corporea per via endovenosa per 2 ore) e 5-FU (400 mg/m² di superficie corporea per via endovenosa in bolo, seguito da 600 mg/m² di superficie corporea per 22 ore per via endovenosa in infusione continua). Al giorno 2, AF e 5-FU sono stati somministrati alle stesse dosi e con lo stesso schema. Nello schema «una volta alla settimana», per 6 settimane consecutive, dopo somministrazione di irinotecan cloridrato alla dose di 80 mg/m² di superficie corporea, sono state effettuate infusioni di AF (500 mg/m² di superficie corporea per via endovenosa per 2 ore) e 5-FU (2300 mg/m² di superficie corporea per 24 ore per via endovenosa in infusione continua).

Nello studio sulla terapia combinata con i due regimi di trattamento sopra descritti, l'efficacia dell'irinotecan è stata valutata su 198 pazienti.

Tabella 1

	Regimi combinati (n=198)		1 volta alla settimana (n=50)		1 volta ogni 2 settimane (n=148)
	Irinotecan + 5-FU/acido folinico	5-FU/acido folinico	Irinotecan + 5-FU/acido folinico	5-FU/acido folinico	Irinotecan + 5-FU/acido folinico	5-FU/acido folinico

Tasso di risposta (%)	40,8 *	23,1 *	51,2 *	28,6 *	37,5 *	21,6 *

Valore p	p < 0,001		p=0,045		p=0,005
Mediana del tempo alla progressione (mesi)	6,7	4,4	7,2	6,5	6,5	3,7

Valore p	p < 0,001		NS		p=0,001
Mediana della durata della risposta (mesi)	9,3	8,8	8,9	6,7	9,3	9,5

Valore p	NS		p=0,043		NS
Mediana della durata della risposta e della stabilizzazione (mesi)	8,6	6,2	8,3	6,7	8,5	5,6


Valore p	p < 0,001		NS		p=0,003
Mediana dell'inefficacia del trattamento (mesi)	5,3	3,8	5,4	5,0	5,1	3,0


Valore p	p=0,0014		NS		p < 0,001
Mediana della sopravvivenza (mesi)	16,8	14,0	19,2	14,1	15,6	13,0

Valore p	p=0,028		NS		p=0,041

NS: Non significativo.

*: Secondo l'analisi condotta nel gruppo per protocollo.

Con lo schema «1 volta alla settimana», l'incidenza di diarrea di grado grave era del 44,4% nei pazienti trattati con irinotecan in combinazione con 5-FU/CF e del 25,6% nei pazienti trattati con solo 5-FU/CF. L'inciden policitemia di grado grave (numero di neutrofili inferiore a 500 cellule/mm³) era del 5,8% nei pazienti trattati con irinotecan in combinazione con 5-FU/CF e del 2,4% nei pazienti trattati con solo 5-FU/CF. Inoltre, la mediana del tempo fino al definitivo peggioramento dello stato di salute nel gruppo con regimi combinati contenenti irinotecan era significativamente maggiore rispetto al gruppo trattato con solo 5-FU/CF (p=0,046).

La qualità della vita in questo studio di fase III è stata valutata mediante il questionario EORTC QLQ-C30. Il tempo fino al definitivo peggioramento nel gruppo trattato con irinotecan è risultato costantemente più lungo. I cambiamenti progressivi del punteggio relativo allo Stato Generale di Salute/Qualità della Vita nel gruppo con terapia combinata contenente irinotecan sono risultati leggermente migliori (sebbene non in modo significativo), indicando la possibilità di utilizzare efficacemente l'irinotecan all'interno di una terapia combinata senza compromettere la qualità della vita.

In combinazione con bevacizumab.

La valutazione dell'uso di bevacizumab in combinazione con irinotecan/5-FU/CF come trattamento di prima linea del carcinoma metastatico del colon-retto è stata effettuata in uno studio clinico randomizzato in doppio cieco controllato attivamente (studio AVF2107g). L'aggiunta di bevacizumab alla combinazione irinotecan/5-FU/CF ha determinato un aumento statisticamente significativo della sopravvivenza globale. Il beneficio clinico, valutato in base alla sopravvivenza globale, è risultato evidente in tutti i sottogruppi predefiniti di pazienti, inclusi quelli definiti per età, sesso, stato di salute, localizzazione del tumore primitivo, numero di organi coinvolti e durata del processo metastatico. I risultati dell'efficacia nello studio AVF2107g sono riportati nella Tabella 2 di seguito.

Tabella 2

	Gruppo 1 Irinotecan/5-FU/LV + placebo	Gruppo 2 Irinotecan/5-FU/LV + Avastin
	Gruppo 1 Irinotecan/5-FU/LV + placebo	Gruppo 2 Irinotecan/5-FU/LV + Avastin
Numero di pazienti	411	402
Sopravvivenza globale
Mediana (mesi)	15,6	20,3
Intervallo di confidenza 95 %	14,29–16,99	18,46–24,18
Rapporto dei rischi		0,660
Valore p		0,00004
Sopravvivenza libera da progressione
Mediana (mesi)	6,2	10,6
Rapporto dei rischi		0,54
Valore p		<0,0001
Frequenza globale di risposta
Frequenza (%)	34,8	44,8
IC 95 %	30,2–39,6	39,9–49,8
Valore p		0,0036
Durata della risposta
Mediana (mesi)	7,1	10,4
Percentile 25–75 (mesi)	4,7–11,8	6,7–15,0

a – 5 mg/kg ogni 2 settimane;

b – rispetto al gruppo di controllo.

In regime di terapia combinata con cetuximab.

Lo studio randomizzato EMR 62 202-013, condotto su 599 pazienti con carcinoma colorettale metastatico precedentemente non trattato, aveva lo scopo di confrontare la combinazione di cetuximab e irinotecan con o senza aggiunta di infusione di 5-FU/FA (599 pazienti). Nel gruppo di pazienti valutati per lo stato del gene KRAS, quelli con tumori caratterizzati da tipo selvaggio di questo gene rappresentavano il 64 %. I risultati dell’efficacia ottenuti in questo studio sono riportati nella Tabella 3 di seguito.

Tabella 3

Variabile/dati statistici	Numero totale di pazienti		Gruppo di pazienti con tipo selvaggio del gene KRAS
	Cetuximab + irinotecan + 5-FU/FA (N=599)	Irinotecan + 5-FU/FA (N=559)	Cetuximab + irinotecan + 5-FU/FA (N=172)	Irinotecan + 5-FU/FA (N=176)
Frequenza di risposta obiettiva (pazienti con risposta completa o parziale)
% (95 % CI)	46,9 (42,9; 51,0)	38,7 (34,8; 42,8)	59,3 (51,6; 66,7)	43,2 (35,8; 50,9)
Valore p	0,0038		0,0025
Tempo di sopravvivenza libera da progressione della malattia
Rapporto di rischio (95 % CI)	0,85 (0,726; 0,998)		0,68 (0,501; 0,934)
Valore p	0,0479		0,0167

IC = intervallo di confidenza.

In terapia combinata con capecitabina.

I risultati di uno studio randomizzato controllato di Fase III (CAIRO) confermano l'utilizzo della capecitabina alla dose iniziale di 1000 mg/m2 di superficie corporea (per due settimane su tre) in combinazione con irinotecan come terapia di prima linea nel trattamento di pazienti con carcinoma colorettale metastatico. 820 pazienti sono stati randomizzati in gruppi di trattamento sequenziale (n=410) o terapia combinata (n=410). Il trattamento sequenziale prevedeva una terapia di prima linea (capecitabina 1250 mg/m2 di superficie corporea due volte al giorno per 14 giorni), una terapia di seconda linea (irinotecan 350 mg/m2 di superficie corporea al giorno 1) e una terapia combinata di terza linea (capecitabina 1000 mg/m2 di superficie corporea due volte al giorno per 14 giorni e oxaliplatino 130 mg/m2 di superficie corporea al giorno 1). La terapia combinata prevedeva una terapia di prima linea (capecitabina 1000 mg/m2 di superficie corporea due volte al giorno per 14 giorni) in combinazione con irinotecan (250 mg/m2 di superficie corporea al giorno 1) (XELIRI) e una terapia di seconda linea (capecitabina 1000 mg/m2 di superficie corporea due volte al giorno per 14 giorni e oxaliplatino 130 mg/m2 di superficie corporea al giorno 1). Tutti i cicli di trattamento sono stati condotti con un intervallo di 3 settimane. Durante il trattamento di prima linea, la mediana della sopravvivenza libera da progressione nel gruppo di pazienti che ha iniziato il trattamento è stata di 5,8 mesi (IC 95%: 5,1–6,2 mesi) per la capecitabina in monoterapia e di 7,8 mesi (IC 95%: 7,0–8,3 mesi) per XELIRI (p=0,0002).

I risultati di un'analisi intermedia di uno studio randomizzato controllato multicentrico di Fase II (AIO KRK 0604) confermano la possibilità di utilizzare la capecitabina alla dose iniziale di 800 mg/m2 di superficie corporea (per due settimane su tre) in combinazione con irinotecan e bevacizumab come terapia di prima linea nel trattamento di pazienti con carcinoma colorettale metastatico. 115 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con la combinazione di capecitabina e irinotecan (XELIRI) e bevacizumab: capecitabina (800 mg/m2 di superficie corporea due volte al giorno per 2 settimane con una pausa di 7 giorni), irinotecan (200 mg/m2 di superficie corporea come infusione di 30 minuti al giorno 1 di ogni ciclo di 3 settimane) e bevacizumab (7,5 mg/kg come infusione di 30–90 minuti al giorno 1 di ogni ciclo di 3 settimane); complessivamente, 118 pazienti sono stati randomizzati al gruppo di trattamento con capecitabina in combinazione con oxaliplatino e bevacizumab: capecitabina (1000 mg/m2 di superficie corporea due volte al giorno per 2 settimane con una pausa di 7 giorni), oxaliplatino (130 mg/m2 di superficie corporea come infusione di due ore al giorno 1 di ogni ciclo di 3 settimane) e bevacizumab (7,5 mg/kg come infusione di 30–90 minuti al giorno 1 di ogni ciclo di 3 settimane). La sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi nel gruppo di pazienti che ha iniziato il trattamento è stata dell'80% nel gruppo XELIRI e bevacizumab e del 74% nel gruppo XELOX e bevacizumab. La frequenza globale di risposta (risposta completa e parziale) è stata del 45% (XELOX e bevacizumab) contro il 47% (XELIRI e bevacizumab).

Monoterapia come terapia di seconda linea nel carcinoma colorettale metastatico.

Sono stati condotti studi clinici di Fase II/III con uno schema di somministrazione una volta ogni 3 settimane per il trattamento di oltre 980 pazienti con carcinoma colorettale metastatico nei quali un precedente trattamento con 5-FU si era dimostrato inefficace. L'efficacia dell'irinotecan è stata valutata in 765 pazienti che al momento dell'inclusione nello studio avevano una progressione documentata della malattia durante il trattamento con 5-FU.

Tabella 4

	Fase III
	Irinotecan a confronto con terapia di supporto			Irinotecan a confronto con 5-FU
	Irinotecan n=183	Terapia di supporto n=90	Valore p	Irinotecan n=127	5-FU n=129	Valore p
Sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi (%)	NS	NS		33,5 *	26,7	p=0,03
Sopravvivenza a 12 mesi (%)	36,2 *	13,8	p=0,0001	44,8 *	32,4	p=0,0351
Mediana della sopravvivenza (mesi)	9,2*	6,5	p=0,0001	10,8*	8,5	p=0,0351

NS – non specificato.

* – Differenza statisticamente significativa.

Negli studi di Fase II, condotti su 455 pazienti con uno schema posologico di 1 volta ogni 3 settimane, la sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi è stata del 30%, mentre la sopravvivenza mediana è stata di 9 mesi. La mediana del tempo alla progressione è stata di 18 settimane.

Sono stati inoltre condotti studi di Fase II non comparativi su 304 pazienti, ai quali il medicinale è stato somministrato alla dose di 125 mg/m² di superficie corporea mediante infusioni endovenose della durata di 90 minuti settimanali per 4 settimane, seguite da un periodo di riposo di 2 settimane. In questi studi, la mediana del tempo alla progressione è stata di 17 settimane e la sopravvivenza mediana è stata di 10 mesi. Il profilo di sicurezza osservato nei 193 pazienti trattati con lo schema settimanale alla dose iniziale di 125 mg/m² di superficie corporea è risultato simile a quello osservato negli studi con lo schema di somministrazione del farmaco 1 volta ogni 3 settimane. La mediana del tempo all'insorgenza del primo episodio di diarrea è stata di 11 giorni.

In terapia combinata con cetuximab dopo l’insuccesso della terapia citotossica con irinotecan.

L’efficacia della combinazione di cetuximab e irinotecan è stata valutata in due studi clinici. In totale, 356 pazienti con carcinoma colorettale metastatico che esprimeva recettori per il fattore di crescita epidermico hanno ricevuto la terapia combinata; si trattava di pazienti nei quali la terapia citotossica con irinotecan si era dimostrata inefficace. L’indice minimo di stato di salute secondo Karnofsky era di 60 punti, ma nella maggior parte dei pazienti era ≥ 80 punti.

Nello studio randomizzato EMR 62 202-007 è stato confrontato l’utilizzo della terapia combinata con cetuximab e irinotecan (218 pazienti) con la monoterapia con cetuximab (111 pazienti).

In uno studio aperto IMCL CP02-9923, con un solo gruppo di trattamento, è stata valutata la terapia combinata (138 pazienti).

I risultati dell’efficacia ottenuti in questi studi sono riportati nella Tabella 5 di seguito.

Tabella 5

Studio

Frequenza di risposta oggettiva2

Frequenza di controllo della malattia1

Sopravvivenza libera da progressione della malattia, mesi

Durata della sopravvivenza globale, mesi

n ( %)

95 % CI

n ( %)

95 % CI

Mediana

95 % CI

Mediana

95 % CI

Cetuximab + irinotecan

EMR 62 202-007

218

(22,9)

17,5; 29,1

121 (55,5)

48,6; 62,2

4,1

2,8; 4,3

8,6

7,6; 9,6

IMCLCP02- 9923

138

(15,2)

9,7; 22,3

(60,9)

52,2; 69,1

2,9

2,6; 4,1

8,4

7,2; 10,3

Cetuximab

EMR 62 202-007

111

12 (10,8)

5,7; 18,1

(32,4)

23,9; 42,0

1,5

1,4; 2,0

6,9

5,6; 9,1

DI – intervallo di confidenza.

1 – frequenza di controllo della malattia (pazienti con risposta completa, risposta parziale o malattia stabile per almeno 6 mesi).

2 – frequenza di risposta oggettiva (pazienti con risposta completa o parziale).

Per quanto riguarda la frequenza di risposta oggettiva, la frequenza di controllo della malattia e la sopravvivenza libera da progressione, la combinazione di cetuximab e irinotecan risulta più efficace rispetto alla monoterapia con cetuximab. In uno studio randomizzato non è stato dimostrato un impatto sulla sopravvivenza globale (rapporto dei rischi 0,91, valore di p=0,48).

Farmacocinetica/farmacodinamica.

L’intensità degli effetti tossici principali osservati con l’uso di irinotecan (ad esempio leucopenia e diarrea) è correlata al livello di esposizione (AUC) del principio attivo e del metabolita SN-38. È stata dimostrata una correlazione significativa tra l’intensità della tossicità ematologica (valori minimi raggiunti dai livelli di leucociti e neutrofili) o della diarrea e i valori di AUC di irinotecan e del metabolita SN-38 durante la monoterapia.

Pazienti con ridotta attività di UGT1A1.

L’UDP-glucuronosiltransferasi 1A1 (UGT1A1) è coinvolta nell’inaltivazione metabolica di SN-38, il metabolita attivo di irinotecan, con formazione del glucuronide di SN-38 (SN-38G) inattivo. Il gene UGT1A1 è altamente polimorfo, con conseguente variabilità nell’impatto sul metabolismo nei pazienti. Una particolare variante del gene UGT1A1 presenta una regione polimorfica nel promotore ed è denominata UGT1A1*28. Questa variante, così come altre alterazioni ereditarie dell’espressione di UGT1A1 (come la sindrome di Gilbert o la sindrome di Crigler-Najjar), è associata a una ridotta attività di questo enzima. I risultati di una meta-analisi indicano che i pazienti con sindrome di Crigler-Najjar (tipo 1 e 2) o omozigoti per l’allele UGT1A1*28 (sindrome di Gilbert) appartengono a un gruppo a rischio aumentato di tossicità ematologica (gradi 3 e 4) dopo somministrazione di dosi medie o elevate di irinotecan (> 150 mg/m²). Non è stata stabilita una relazione tra genotipo UGT1A1 e l’insorgenza di diarrea indotta da irinotecan.

Ai pazienti noti come omozigoti per l’allele UGT1A1*28 deve essere somministrata la dose iniziale standard di irinotecan. Tuttavia, questi pazienti devono essere attentamente monitorati per quanto riguarda la comparsa di tossicità ematologica. Nei pazienti che hanno già manifestato tossicità ematologica durante cicli precedenti di trattamento, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose iniziale di irinotecan. L’entità esatta della riduzione della dose iniziale in questo gruppo di pazienti non è stata stabilita. Ogni ulteriore modifica della dose deve essere effettuata in base alla tollerabilità del trattamento da parte del paziente (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Attualmente, i dati clinici disponibili non sono sufficienti per trarre conclusioni sull’utilità del genotipaggio dei pazienti per gli alleli UGT1A1.

Farmacocinetica.

In uno studio di Fase I con il coinvolgimento di 60 pazienti che ricevevano irinotecan ogni 3 settimane a dosi comprese tra 100 e 750 mg/m² di superficie corporea come infusione endovenosa di 30 minuti, è stato dimostrato che il profilo di eliminazione di irinotecan ha un andamento bifasico o trifasico. La clearance media del farmaco dal plasma era di 15 l/ora/m² e il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vss) era di 157 l/m² di superficie corporea. Il tempo medio di emivita plasmatica nella prima fase del modello trifasico era di 12 minuti, nella seconda fase era di 2,5 ore e il tempo di emivita nella fase terminale era di 14,2 ore. L’eliminazione di SN-38 ha un andamento bifasico e la durata media dell’emivita terminale di questo composto è di 13,8 ore. Al termine dell’infusione, con la dose raccomandata di 350 mg/m² di superficie corporea, i valori medi della concentrazione massima nel plasma erano di 7,7 µg/ml per irinotecan e di 56 ng/ml per SN-38, mentre i valori medi dell’area sotto la curva farmacocinetica (AUC) erano rispettivamente di 34 µg•h/ml e 451 ng•h/ml. Per SN-38 sono tipicamente osservate ampie variazioni individuali nei parametri farmacocinetici.

È stata effettuata un’analisi farmacocinetica di popolazione di irinotecan su un campione di 148 pazienti con carcinoma colorettale metastatico. Questi pazienti avevano ricevuto irinotecan a diverse dosi e secondo diversi schemi di somministrazione in studi di Fase II. I parametri farmacocinetici, determinati mediante un modello a tre compartimenti, erano simili a quelli ottenuti negli studi di Fase I. I risultati di tutti gli studi indicano che l’esposizione a irinotecan (CPT-11) e a SN-38 aumenta proporzionalmente alla dose di CPT-11 somministrata. La farmacocinetica di questi composti non dipende dal numero di cicli di trattamento precedenti né dallo schema di somministrazione.

Il legame ai proteini plasmatici in vitro è di circa il 65% per irinotecan e di circa il 95% per SN-38.

Studi di bilancio di massa e di metabolismo con un farmaco marcato con isotopo 14C hanno dimostrato che oltre il 50% della dose endovenosa di irinotecan somministrata viene eliminata in forma invariata, di cui il 33% con le feci (principalmente attraverso la bile) e il 22% con le urine.

Ciascuno dei seguenti due percorsi metabolici trasforma almeno il 12% della dose:

idrolisi mediata da carbossilesterasi con formazione del metabolita attivo SN-38, che viene eliminato principalmente tramite glucuronizzazione con successiva eliminazione del coniugato glucuronico attraverso fegato e reni (meno dello 0,5% della dose di irinotecan). Si ritiene che il glucuronide di SN-38 subisca successivamente idrolisi nel tratto intestinale;
ossidazione mediata dai citocromi P450 3A, che determina la rottura dell’anello piperidinico esterno con formazione di un derivato dell’acido aminopentanoico e di un derivato di ammina primaria (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L’irinotecan invariato costituisce la frazione principale del farmaco nel plasma. Seguono, in ordine decrescente di quantità, il derivato dell’acido aminopentanoico, il glucuronide di SN-38 e SN-38. Solo SN-38 manifesta un’attività citotossica significativa.

Nei pazienti con livelli di bilirubina superiori al limite superiore della norma da 1,5 a 3 volte, la clearance di irinotecan è ridotta di circa il 40%. In questi pazienti, la somministrazione di 200 mg di irinotecan/m² di superficie corporea determina un’esposizione plasmatica al farmaco equivalente a quella ottenuta con 350 mg di irinotecan/m² di superficie corporea in pazienti con tumore e funzionalità epatica normale.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento di pazienti con carcinoma colorettale metastatico:

in combinazione con 5-fluorouracile (5-FU) e acido folinico (AF) in pazienti non precedentemente sottoposti a chemioterapia per il trattamento della malattia metastatica;
come monoterapia in pazienti nei quali il regime terapeutico a base di 5-FU si è dimostrato inefficace.

Irinotecan in combinazione con cetuximab è indicato per il trattamento del carcinoma colorettale metastatico con tipo selvaggio del gene KRAS, che esprime recettori per il fattore di crescita epidermico, in pazienti precedentemente non trattati per carcinoma metastatico oppure nei quali il trattamento citotossico con irinotecan si è dimostrato inefficace.

Irinotecan in combinazione con 5-FU, AF e bevacizumab è indicato come terapia di prima linea in pazienti con carcinoma metastatico del colon o del retto.

Irinotecan in combinazione con capecitabina (con o senza aggiunta di bevacizumab) è indicato come terapia di prima linea in pazienti con carcinoma colorettale metastatico.

Controindicazioni.

Malattie infiammatorie croniche intestinali e/o ostruzione intestinale (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego»).
Anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità all’irinotecano cloridrato triidrato o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale Irinotecan Shilpa.
Gravidanza o allattamento al seno.
Livelli di bilirubina superiori a tre volte il limite superiore della norma.
Grave insufficienza del midollo osseo.
Stato generale del paziente > 2 (secondo la classificazione dell’OMS).
Trattamento concomitante con erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).
Somministrazione concomitante di vaccini vivi attenuati (ad esempio, vaccino contro la febbre gialla).

Precauzioni di sicurezza speciali.

Durante la preparazione e la somministrazione di irinotecan è necessario adottare cautela e utilizzare occhiali, maschera e guanti. Se il concentrato o la soluzione pronta per infusione entra in contatto con la cute, deve essere immediatamente lavato via con acqua e sapone. Se il concentrato o la soluzione per infusione entra in contatto con le membrane mucose, queste devono essere immediatamente sciacquate con acqua.

Smaltimento

Tutti i materiali utilizzati per la diluizione e la somministrazione del medicinale devono essere smaltiti secondo le procedure standard previste per i citostatici.

Precauzioni di sicurezza speciali per la conservazione.

La soluzione del medicinale Irinotecan Shilpa in soluzioni per infusione (soluzione 0,9 % p/v di cloruro di sodio o soluzione 5 % p/v di glucosio) mantiene stabilità fisica e chimica fino a 28 giorni, purché protetta dalla luce e conservata in contenitori di polietilene a bassa densità o in contenitori in PVC a 5 °C o a 30 °C. È stato dimostrato che, in assenza di protezione dalla luce, la soluzione mantiene stabilità fisico-chimica fino a 3 giorni.

Tuttavia, al fine di ridurre il rischio di contaminazione microbiologica, si raccomanda di preparare le soluzioni per infusione immediatamente prima della somministrazione e di effettuare l’infusione il più rapidamente possibile dopo la preparazione. Se la soluzione non viene somministrata immediatamente dopo la preparazione, l’utente è responsabile delle condizioni e della durata della conservazione prima della somministrazione. Se la soluzione non è stata preparata in condizioni asettiche controllate e validate, deve essere conservata a 2–8 °C per non più di 24 ore.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Non si può escludere un’interazione tra irinotecan e i bloccanti neuromuscolari. Poiché l’irinotecan esercita un’azione anticolinesterasica, farmaci con analogo effetto anticolinesterasico possono prolungare il blocco neuromuscolare indotto dal succinilcolina e antagonizzare il blocco neuromuscolare indotto da farmaci non depolarizzanti.

Diversi studi hanno dimostrato che la somministrazione concomitante di anticonvulsivanti induttori del CYP3A (ad esempio carbamazepina, fenobarbital o fenitoina) riduce l’esposizione all’irinotecan, a SN-38 e al glucuronide di SN-38, portando a una riduzione dell’effetto farmacodinamico. L’effetto di questi anticonvulsivanti si è tradotto in una riduzione dell’AUC di SN-38 e del glucuronide di SN-38 del 50 % o più. Oltre all’induzione del citocromo P450 3A, la riduzione dell’esposizione all’irinotecan e ai suoi metaboliti può essere dovuta anche a un’aumentata glucuronizzazione e a un’escrezione biliare più intensa.

Uno studio ha dimostrato che la somministrazione concomitante di ketoconazolo determina una riduzione dell’AUC del metabolita APC dell’87 % e un aumento dell’AUC del metabolita SN-38 del 109 % rispetto all’irinotecan somministrato come monoterapia.

È necessario prestare cautela nel trattamento di pazienti che assumono contemporaneamente inibitori (ad esempio ketoconazolo) o induttori (ad esempio rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina o apalutamide) del metabolismo mediato dal citocromo P450 3A4. La somministrazione concomitante di irinotecan con induttori o inibitori di questo percorso metabolico può alterare il tasso di metabolismo dell’irinotecan; pertanto, tale associazione deve essere evitata (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego»).

La somministrazione concomitante di 5-FU/AF nel contesto di una terapia combinata non modifica la farmacocinetica dell’irinotecan.

Solfato di atazanavir. La somministrazione concomitante di irinotecan con solfato di atazanavir (inibitore del CYP3A4 e della UGT1A1) può aumentare l’esposizione sistemica del metabolita attivo SN-38. I medici devono tenere conto di questa possibilità quando prescrivono concomitantemente questi due medicinali.

Interazioni tipiche di tutti i farmaci citotossici.

Nei pazienti con neoplasie esiste un aumentato rischio di eventi tromboembolici. Pertanto, a questi pazienti viene generalmente somministrato un anticoagulante. Se indicato, il trattamento con anticoagulanti antagonisti della vitamina K richiede un monitoraggio più frequente del Rapporto Internazionale Normalizzato (INR), a causa del ristretto intervallo terapeutico di questi farmaci, della marcata variabilità individuale dei parametri di trombogenicità e della possibilità di interazioni tra anticoagulanti orali e chemioterapici antitumorali.

È controindicata la somministrazione concomitante dei seguenti medicinali con Irinotecan Shilpa (vedere paragrafo «Controindicazioni»).

Vaccini vivi attenuati (ad esempio, vaccino contro la febbre gialla) – a causa del rischio di reazioni vaccinali generalizzate con possibile esito letale (ad esempio infezioni). Tale rischio è aumentato nei pazienti con immunosoppressione dovuta alla patologia di base. Si raccomandano vaccini inattivati, se disponibili (ad esempio poliomielite), anche se la risposta immunitaria a tali vaccini può essere ridotta.
Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) – a causa della riduzione dei livelli plasmatici di SN-38. In uno studio di farmacocinetica di piccole dimensioni (n=5), in cui irinotecan è stato somministrato alla dose di 350 mg/m² di superficie corporea in combinazione con erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) alla dose di 900 mg, si è osservata una riduzione del 42 % della concentrazione plasmatica di SN-38, il metabolita attivo dell’irinotecan.

Non è raccomandata la somministrazione concomitante dei seguenti medicinali con Irinotecan Shilpa.

La somministrazione concomitante di irinotecan con potenti inibitori o induttori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (ad esempio carbamazepina, fenobarbital, fenitoina o apalutamide) può alterare il tasso di metabolismo dell’irinotecan; pertanto, tale associazione deve essere evitata (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego»).

I seguenti medicinali devono essere somministrati con cautela insieme a Irinotecan Shilpa.

Ciclosporina, tacrolimus – a causa del rischio di eccessiva soppressione del sistema immunitario con conseguente rischio di proliferazione linfocitaria.

Non sono disponibili informazioni sull’impatto di cetuximab sul profilo di sicurezza dell’irinotecan o viceversa.

I risultati di uno studio specifico sull’interazione tra farmaci non hanno evidenziato un effetto significativo di bevacizumab sulla farmacocinetica dell’irinotecan e del suo metabolita attivo SN-38. Tuttavia, ciò non esclude un eventuale aumento della tossicità dovuto alle proprietà farmacologiche combinate.

Altre combinazioni.

Agenti antineoplastici (incluso il fluorocitidina come profarmaco del 5-fluorouracile). Gli effetti collaterali dell’irinotecan, come la mielosoppressione, possono essere potenziati da altri agenti antitumorali con profilo di effetti collaterali simile.

Caratteristiche di impiego.

Irinotecan Shilpa deve essere utilizzato esclusivamente in reparti specializzati nella somministrazione di chemioterapia citotossica. Questo medicinale deve essere somministrato solo sotto la supervisione di un medico esperto nell’impiego di trattamenti chemioterapici antineoplastici.

Data la natura e la frequenza degli effetti indesiderati, Irinotecan Shilpa deve essere utilizzato solo dopo un’attenta valutazione del rapporto tra benefici attesi e rischi potenziali nei seguenti casi:

nel trattamento di pazienti con fattori di rischio, in particolare pazienti con stato generale pari a 2 secondo l’indice OMS;
in rari casi particolari, quando si ritiene che i pazienti difficilmente possano seguire le raccomandazioni per la gestione degli effetti indesiderati (necessità di un trattamento immediato e prolungato della diarrea, unito all’assunzione di elevate quantità di liquidi, in caso di diarrea ritardata). Tali pazienti devono essere sottoposti a un attento monitoraggio in regime ospedaliero.

Diarea ritardata.

I pazienti devono essere informati del rischio di sviluppare diarrea ritardata, che si manifesta più di 24 ore dopo la somministrazione di irinotecan e in qualsiasi momento fino all’inizio del nuovo ciclo di trattamento. Nella monoterapia, la mediana di insorgenza del primo episodio di evacuazioni molli è di 5 giorni dopo la somministrazione di irinotecan. I pazienti devono informare immediatamente il medico in caso di comparsa di diarrea e devono iniziare tempestivamente il trattamento appropriato.

I pazienti a maggior rischio di sviluppare diarrea sono quelli precedentemente sottoposti a radioterapia addominale o pelvica, quelli con leucocitosi basale, quelli con stato di salute ≥ 2 e le donne. In assenza di un trattamento adeguato, la diarrea può diventare pericolosa per la vita, specialmente se associata a neutropenia.

Dopo il primo episodio di evacuazioni molli, il paziente deve immediatamente iniziare ad assumere grandi quantità di liquidi contenenti elettroliti e deve iniziare un trattamento antidiarroico specifico. Il trattamento antidiarroico deve essere effettuato nel reparto in cui è stato somministrato irinotecan. Alla dimissione, il paziente deve ricevere i farmaci prescritti per poter iniziare immediatamente il trattamento in caso di comparsa di diarrea. Inoltre, i pazienti devono informare il medico del reparto in cui hanno ricevuto irinotecan della comparsa di diarrea.

L’attuale trattamento antidiarroico raccomandato prevede l’uso di alte dosi di loperamide (4 mg alla prima dose e 2 mg ogni 2 ore). Il trattamento deve proseguire per 12 ore dopo l’ultimo episodio di evacuazioni molli. Lo schema terapeutico non deve essere modificato. La loperamide a queste dosi non deve essere utilizzata per più di 48 ore a causa del rischio di ostruzione intestinale paralitica; tuttavia, il trattamento non deve durare meno di 12 ore.

Nei casi in cui la diarrea sia associata a grave neutropenia (numero di neutrofili < 500 cellule/mm³), oltre al trattamento antidiarroico devono essere somministrati antibiotici a spettro ampio a scopo profilattico.

Oltre all’uso di antibiotici per il trattamento della diarrea, si raccomanda il ricovero ospedaliero nei seguenti casi:

diarrea associata a febbre;
diarrea di grado severo (necessità di reidratazione endovenosa);
diarrea persistente per oltre 48 ore dopo l’inizio del trattamento con alte dosi di loperamide.

La loperamide non deve essere utilizzata a scopo profilattico, neppure nei pazienti che hanno sviluppato diarrea ritardata nei cicli precedenti.

Nei pazienti con diarrea di grado severo si raccomanda una riduzione della dose nei cicli successivi (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Effetti sul sistema emopoietico.

Negli studi clinici, l’incidenza di neutropenia di grado 3–4 secondo la scala di valutazione dei criteri comuni di tossicità del National Cancer Institute (NCI CTC) è risultata significativamente più elevata nei pazienti precedentemente sottoposti a radioterapia addominale/pelvica rispetto a quelli non irradiati. Anche i pazienti con livello basale di bilirubina totale sierica ≥ 1,0 mg/dl hanno mostrato una probabilità significativamente maggiore di sviluppare neutropenia di grado 3–4 durante il primo ciclo di trattamento rispetto ai pazienti con bilirubina < 1,0 mg/dl.

Durante il trattamento con irinotecan si raccomanda un controllo settimanale degli esami ematici. I pazienti devono essere informati del rischio di neutropenia e dell’importanza della febbre. La neutropenia febbrile (temperatura > 38 °C e numero di neutrofili ≤ 1000 cellule/mm³) deve essere trattata immediatamente in regime ospedaliero con antibiotici endovenosi a spettro ampio.

Nei pazienti con complicanze ematologiche di grado severo si raccomanda una riduzione della dose nei cicli successivi (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Nei pazienti con diarrea di grado severo aumenta il rischio di infezioni e manifestazioni di tossicità ematologica. In questi pazienti è necessario effettuare un esame emocromocitometrico.

Alterazioni epatiche.

Prima dell’inizio di ogni ciclo e al basale devono essere effettuati esami epatici.

Nei pazienti con livelli di bilirubina superiori al limite superiore della norma da 1,5 a 3 volte, si raccomanda un controllo settimanale degli esami ematici a causa della riduzione del clearance di irinotecan (vedi sezione «Farmacocinetica») e del maggiore rischio di ematotossicità. Per i pazienti con livelli di bilirubina superiori a 3 volte il limite superiore della norma, vedere la sezione «Controindicazioni».

Nausea e vomito.

Prima di ogni ciclo di trattamento con irinotecan si raccomanda l’uso profilattico di farmaci antiemetici. Nausea e vomito sono stati frequentemente riportati con l’uso di questo medicinale. I pazienti con vomito associato a diarrea ritardata devono essere ricoverati immediatamente per un trattamento adeguato.

Sindrome colinergica acuta.

In assenza di controindicazioni cliniche (vedi sezione «Effetti indesiderati»), in caso di comparsa di sindrome colinergica acuta (diarrea precoce in combinazione con altri sintomi come sudorazione eccessiva, crampi addominali, miosi e ipersalivazione), deve essere somministrato 0,25 mg di solfato di atropina per via sottocutanea.

Questi sintomi, che possono manifestarsi durante o subito dopo l’infusione di irinotecan, sono attribuiti all’attività anticolinesterasica della molecola di irinotecan. Si ritiene che l’incidenza di questi sintomi aumenti con dosi più elevate di irinotecan.

I pazienti con asma devono essere trattati con cautela. Nei pazienti con sindrome colinergica acuta di grado severo si raccomanda un trattamento profilattico con solfato di atropina prima della somministrazione delle dosi successive di irinotecan.

Disturbi respiratori.

Durante il trattamento con irinotecan sono stati riportati rari casi di malattia interstiziale polmonare, caratterizzata dalla comparsa di infiltrati polmonari. La malattia interstiziale polmonare può portare a esito fatale. Tra i fattori di rischio potenzialmente associati alla sua insorgenza vi sono l’uso di farmaci tossici per i polmoni, la radioterapia e i fattori stimolanti la crescita delle colonie. I pazienti con fattori di rischio devono essere attentamente monitorati per sintomi respiratori prima e durante il trattamento con irinotecan.

Extravasazione.

Anche se l’irinotecan non è considerato un farmaco vescicante, deve essere somministrato con cautela per evitare extravasazione e il sito di infusione deve essere controllato per segni di infiammazione. In caso di fuoriuscita del farmaco dal vaso, si raccomanda di lavare il sito di infusione e applicare ghiaccio.

Pazienti anziani.

A causa della maggiore frequenza di riduzione delle funzioni biologiche, in particolare della funzione epatica, la dose di Irinotecan Shilpa deve essere scelta con cautela nei pazienti anziani (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Malattie infiammatorie croniche intestinali e/o ostruzione intestinale.

L’irinotecan non deve essere somministrato ai pazienti fino alla risoluzione dell’ostruzione intestinale (vedi sezione «Controindicazioni»).

Alterazioni renali.

Sono stati osservati aumenti dei livelli sierici di creatinina o azotemia. Sono stati riportati casi di insufficienza renale acuta. Tali eventi sono generalmente associati a complicanze infettive o disidratazione dovuta a nausea, vomito o diarrea. Inoltre, sono stati segnalati casi isolati di alterazioni renali dovute al sindrome da lisi tumorale.

Radioterapia.

I pazienti precedentemente sottoposti a radioterapia addominale/pelvica hanno un rischio aumentato di mielosoppressione dopo la somministrazione di irinotecan. I medici devono usare cautela nell’impiego di questo medicinale in pazienti che hanno ricevuto in passato una radioterapia estesa (ad esempio, irradiazione > 25% del midollo osseo entro 6 settimane dall’inizio del trattamento con irinotecan). Questi pazienti potrebbero necessitare di un aggiustamento della dose (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Disturbi cardiaci.

Dopo la somministrazione di irinotecan sono stati osservati casi di ischemia miocardica, prevalentemente in pazienti con patologie cardiache preesistenti, altri fattori di rischio noti per malattie cardiache e in pazienti precedentemente sottoposti a chemioterapia citotossica (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Pertanto, i pazienti con fattori di rischio noti devono essere attentamente monitorati. Devono essere adottate misure per ridurre al minimo tutti i fattori di rischio modificabili (ad esempio fumo, ipertensione arteriosa e iperlipidemia).

Disturbi vascolari.

In pazienti con multipli fattori di rischio oltre alla neoplasia di base, l’uso di irinotecan è stato raramente associato a complicanze tromboemboliche (embolia polmonare, trombosi venosa e tromboembolia arteriosa).

Effetto degli immunosoppressori/maggiore suscettibilità alle infezioni.

La somministrazione di vaccini vivi o vivi attenuati a pazienti con immunosoppressione indotta da farmaci chemioterapici (incluso irinotecan) può causare infezioni gravi e persino fatali. Si deve evitare la vaccinazione con vaccini vivi in pazienti in trattamento con irinotecan. È consentito l’uso di vaccini uccisi o inattivati, ma la risposta vaccinale potrebbe essere attenuata.

Altri fattori.

Poiché questo medicinale contiene sorbitolo, non deve essere utilizzato in pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio.

In pazienti con disidratazione dovuta a diarrea e/o vomito, nonché in pazienti con sepsi, sono stati riportati rari casi di insufficienza renale, ipotensione arteriosa o insufficienza circolatoria.

Durante il trattamento e per almeno tre mesi dopo la sua conclusione, i pazienti devono utilizzare metodi contraccettivi.

Si deve evitare l’uso concomitante di irinotecan con potenti inibitori (ad esempio chetoconazolo) o induttori (ad esempio rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, apalutamide) del CYP3A4, poiché tale associazione può alterare il metabolismo di irinotecan (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Donne in età fertile/uso di metodi contraccettivi in uomini e donne.

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con irinotecan e per 1 mese dopo il trattamento; gli uomini devono utilizzare metodi contraccettivi durante il trattamento e per 3 mesi dopo la fine del ciclo di trattamento.

Gravidanza.

Non esistono dati sull’uso di irinotecan in donne in gravidanza. Negli studi sugli animali è stato dimostrato che irinotecan ha effetti embriotossici e teratogeni. Pertanto, considerati i risultati degli studi sugli animali e il meccanismo d’azione di irinotecan, Irinotecan Shilpa non deve essere utilizzato durante la gravidanza, salvo in caso di stretta necessità.

Allattamento.

L’irinotecan marcato con 14C è stato rilevato nel latte di ratti femmine. Non è noto se irinotecan passi nel latte materno umano. Pertanto, a causa della possibilità di effetti indesiderati nei lattanti allattati al seno, l’allattamento deve essere sospeso durante il trattamento con irinotecan (vedi sezione «Controindicazioni»).

Effetto sulla funzione riproduttiva.

Non esistono dati sull’effetto di irinotecan sulla funzione riproduttiva umana. Negli studi sugli animali sono stati documentati effetti indesiderati di irinotecan sulla funzione riproduttiva della prole animale.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

I pazienti devono essere avvertiti della possibile comparsa di capogiri o disturbi visivi entro 24 ore dalla somministrazione di irinotecan e devono essere consigliati di non guidare veicoli né utilizzare macchinari in caso di comparsa di tali sintomi.

Modalità di somministrazione e dosi.

Questo medicinale è indicato esclusivamente per il trattamento degli adulti. La soluzione per infusione deve essere somministrata in una vena periferica o centrale.

Preparazione della soluzione per somministrazione endovenosa.

Come per tutti i medicinali somministrati per via iniettiva, la soluzione del medicinale Irinotecan Shilpa deve essere preparata nel rispetto delle norme di asepsi. Se nel flacone o dopo la ricostituzione è visibile un precipitato, il medicinale deve essere smaltito seguendo le procedure standard per lo smaltimento dei farmaci citotossici.

Rispettando le norme di asepsi, prelevare con siringa calibrata la quantità necessaria di soluzione del medicinale Irinotecan Shilpa dal flacone e trasferirla nel sacchetto o nella fiala per infusione da 250 ml contenente soluzione fisiologica 0,9 % di cloruro di sodio o soluzione glucosata al 5 %. Mescolare accuratamente la soluzione ruotando manualmente il contenitore.

Dosi raccomandate del medicinale.

Nella monoterapia, irinotecan viene generalmente somministrato una volta ogni 3 settimane. Tuttavia, nei pazienti che potrebbero richiedere un monitoraggio più stretto o che sono a rischio aumentato di neutropenia grave, può essere considerata una schedula settimanale (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Monoterapia (per pazienti precedentemente trattati): la dose raccomandata del medicinale Irinotecan Shilpa è di 350 mg/m² di superficie corporea, somministrati per infusione endovenosa della durata di 30–90 minuti ogni 3 settimane (vedere la sezione «Avvertenze particolari»).

Terapia combinata (per pazienti precedentemente non trattati): l’efficacia e la sicurezza dell’irinotecan in combinazione con 5-FU e LV sono state valutate secondo il seguente schema posologico (vedere la sezione «Farmacodinamica») – irinotecan e 5-FU/LV ogni 2 settimane. La dose raccomandata del medicinale Irinotecan Shilpa è di 180 mg/m² di superficie corporea, somministrati per infusione endovenosa della durata di 30–90 minuti ogni 2 settimane, seguiti dalla successiva infusione di LV o 5-FU. Generalmente, si dovrebbe utilizzare la stessa dose di irinotecan utilizzata negli ultimi cicli di trattamento con irinotecan. L’irinotecan deve essere somministrato non prima di 1 ora dopo il termine dell’infusione di cetuximab.

Adattamento della dose.

L’irinotecan deve essere somministrato solo dopo un’adeguata risoluzione di tutti gli effetti indesiderati al grado 0 o 1 secondo la scala NCI-CTC (Criteri Comuni di Valutazione della Tossicità del National Cancer Institute) e dopo la completa cessazione della diarrea correlata al trattamento.

All’inizio del successivo ciclo di infusione, la dose del medicinale Irinotecan Shilpa e del 5-FU, se utilizzato, deve essere ridotta in base al grado più grave degli effetti indesiderati osservati durante l’infusione precedente.

Il trattamento deve essere rinviato per 1–2 settimane per consentire la risoluzione degli effetti indesiderati correlati al trattamento.

La dose di irinotecan e/o 5-FU deve essere ridotta del 15–20 % in caso di comparsa dei seguenti effetti indesiderati:

ematotossicità (neutropenia di grado 4, neutropenia febbrile (neutropenia di grado 3–4 e febbre di grado 2–4), trombocitopenia e leucopenia (grado 4));
tossicità non ematologica (grado 3–4).

Nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni sottoposti a trattamento con irinotecan e capecitabina, si raccomanda di ridurre la dose di capecitabina a 800 mg/m² di superficie corporea due volte al giorno.

Durata del trattamento.

La terapia con irinotecan deve essere continuata finché persistono segni oggettivi di progressione della malattia o finché non insorga una tossicità inaccettabile.

Popolazioni particolari.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Monoterapia.

Nei pazienti con stato generale ≤ 2, la dose iniziale di irinotecan deve essere determinata in base al livello ematico di bilirubina (in caso di aumento della bilirubina fino a 3 volte il limite superiore della norma). In questi pazienti con iperbilirubinemia e tempo di protrombina superiore al 50 %, il clearance di irinotecan è ridotto (vedere la sezione «Farmacocinetica»), con conseguente aumento del rischio di ematotossicità. Pertanto, in questa categoria di pazienti, è necessario effettuare un controllo settimanale dell’emocromo.
Nei pazienti con livello di bilirubina fino a 1,5 volte il limite superiore della norma, la dose raccomandata di irinotecan è di 350 mg/m² di superficie corporea.
Nei pazienti con livello di bilirubina da 1,5 a 3 volte il limite superiore della norma, la dose raccomandata del medicinale Irinotecan Shilpa è di 200 mg/m² di superficie corporea.
Nei pazienti con livello di bilirubina superiore a 3 volte il limite superiore della norma, Irinotecan Shilpa non deve essere utilizzato (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze particolari»).

Non sono disponibili informazioni sull’uso di irinotecan in combinazione con altri farmaci in pazienti con compromissione epatica.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale.

L’uso di irinotecan in pazienti con compromissione renale non è raccomandato, poiché non sono stati condotti studi clinici su questa categoria di pazienti (vedere le sezioni «Avvertenze particolari» e «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani.

Non sono stati condotti studi farmacocinetici specifici nei pazienti anziani. Tuttavia, in questa categoria di pazienti la dose deve essere scelta con cautela, poiché è più frequente una riduzione delle funzioni fisiologiche. Questi pazienti richiedono un monitoraggio più intensivo (vedere la sezione «Avvertenze particolari»).

Come per tutti gli altri agenti antineoplastici, Irinotecan Shilpa deve essere preparato e somministrato con cautela. L’uso di occhiali protettivi, maschera e guanti è obbligatorio.

In caso di contatto del concentrato o della soluzione per infusione con la cute, lavare immediatamente la zona interessata con abbondante acqua e sapone; in caso di contatto con le mucose, risciacquare immediatamente con acqua.

Smaltimento.

Tutti i materiali utilizzati per la ricostituzione e la somministrazione del medicinale devono essere smaltiti secondo le procedure standard dell’istituto sanitario per i farmaci citotossici.

Pediatria. Irinotecan Shilpa è indicato esclusivamente per il trattamento degli adulti.

Sovradosaggio.

Sono stati riportati casi di sovradosaggio, potenzialmente letali, con dosi del farmaco circa doppie rispetto alla dose terapeutica raccomandata. Gli effetti indesiderati più rilevanti sono stati neutropenia grave e diarrea grave. Non esiste un antidoto specifico per irinotecan. È necessario attuare un trattamento di supporto intensivo per prevenire la disidratazione dovuta alla diarrea e per trattare eventuali complicanze infettive.

Effetti indesiderati.

Dati dagli studi clinici.*

I dati sugli effetti indesiderati sono stati ottenuti da studi sul cancro colorettale metastatico; la frequenza di comparsa è riportata di seguito. Quando il medicinale viene utilizzato per indicazioni diverse dal cancro colorettale, ci si aspetta che si verifichino effetti indesiderati simili.

Gli effetti indesiderati dose-limitanti più comuni (≥ 1/10) dell'irinotecan sono la diarrea ritardata (che si verifica più di 24 ore dopo la somministrazione del medicinale) e disturbi ematici, compresi neutropenia, anemia e trombocitopenia.

La neutropenia è l'effetto tossico dose-limitante. La neutropenia era reversibile e non cumulativa; durante la monoterapia o la terapia combinata, il tempo medio per raggiungere il livello minimo di neutrofili era di 8 giorni.

Un sindrome colinergica acuta transitoria di grado grave è stata osservata molto frequentemente.

I sintomi principali erano diarrea precoce e altri sintomi vari, come dolore addominale, sudorazione, miosi e ipersalivazione, che si manifestavano durante o entro le prime 24 ore dopo l'infusione di irinotecan. Questi sintomi scomparivano dopo la somministrazione di atropina (vedere la sezione «Indicazioni speciali per l'uso»).

Monoterapia.

Gli effetti indesiderati seguenti, che potrebbero o probabilmente erano correlati all'amministrazione di irinotecan, sono stati riportati in 765 pazienti che hanno ricevuto la dose raccomandata di 350 mg/m² come monoterapia. La frequenza degli effetti indesiderati è classificata come segue: molto frequente (≥ 1/10), frequente (da ≥ 1/100 a < 1/10), non frequente (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000) e molto raro (< 1/10000). All'interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Effetti indesiderati riportati durante la monoterapia con irinotecan (schema 350 mg/m² ogni 3 settimane):

Infezioni e infestazioni.

Frequente: infezioni.

Patologie del sistema emolinfopoietico.

Molto frequente: neutropenia, anemia.

Frequente: trombocitopenia, neutropenia febbrile.

Patologie del sistema gastrointestinale e del metabolismo.

Molto frequente: riduzione dell'appetito.

Patologie del sistema nervoso.

Molto frequente: sindrome colinergica.

Patologie gastrointestinali.

Molto frequente: diarrea, vomito, nausea, dolore addominale.

Frequente: stitichezza.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo.

Molto frequente: alopecia (reversibile).

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione.

Molto frequente: mucosite, febbre, astenia.

Risultati degli esami di laboratorio e strumentali.

Frequente: aumento della creatinina ematica, aumento delle transaminasi (ALT e AST), aumento della bilirubina, aumento della fosfatasi alcalina ematica.

Descrizione di effetti indesiderati specifici (durante monoterapia).

Diaria grave si è verificata nel 20% dei pazienti che seguivano le raccomandazioni per il controllo della diarrea. Nei cicli di terapia valutabili, la diarrea grave si è verificata nel 14%. Il tempo medio di comparsa delle feci liquide dopo l'infusione di irinotecan era di 5 giorni.

Nausea e vomito erano gravi in circa il 10% dei pazienti che ricevevano farmaci antiemetici.

Stitichezza si è verificata in meno del 10% dei pazienti.

Neutropenia si è verificata nel 78,7% dei pazienti, di cui il 22,6% ha presentato un decorso grave (numero di neutrofili < 500 cellule/mm³). Nei cicli di terapia valutabili, nel 18% dei pazienti il numero di neutrofili era inferiore a 1000 cellule/mm³, compreso il 7,6% con numero di neutrofili < 500 cellule/mm³.

Il completo ripristino dei valori avveniva di solito entro 22 giorni.

Febbre con neutropenia grave si è verificata nel 6,2% dei pazienti e nel 1,7% di tutti i cicli di terapia.

Episodi di infezione si sono verificati in circa il 10,3% dei pazienti (2,5% di tutti i cicli di terapia) ed erano associati a neutropenia grave in circa il 5,3% dei pazienti (1,1% di tutti i cicli di terapia); in 2 casi questa complicanza ha portato a esito fatale.

Anemia è stata riportata in circa il 58,7% dei pazienti (8% con emoglobina < 8 g/dl e 0,9% con emoglobina < 6,5 g/dl).

Trombocitopenia (< 100000 cellule/mm³) si è verificata nel 7,4% dei pazienti (1,8% di tutti i cicli di terapia), di cui lo 0,9% dei pazienti (0,2% dei cicli di terapia) aveva un numero di piastrine ≤ 50000 cellule/mm³.

In quasi tutti i pazienti, il ripristino dei valori avveniva entro 22 giorni.

Sindrome colinergica acuta.

Una sindrome colinergica acuta transitoria di grado grave si è verificata nel 9% dei pazienti sottoposti a monoterapia.

Astenia era grave in meno del 10% dei pazienti sottoposti a monoterapia. Il rapporto causale tra questo fenomeno e l'uso di irinotecan non è stato chiaramente stabilito. Febbre in assenza di infezione o neutropenia grave concomitante si è verificata nel 12% dei pazienti sottoposti a monoterapia.

Analisi di laboratorio.

Un lieve o moderato aumento transitorio dei livelli sierici di transaminasi, fosfatasi alcalina o bilirubina è stato osservato rispettivamente nel 9,2%, 8,1% e 1,8% dei pazienti in assenza di metastasi epatiche in progressione.

Un lieve o moderato aumento transitorio del livello sierico di creatinina è stato osservato nel 7,3% dei pazienti.

Terapia combinata.

Gli effetti indesiderati descritti in questa sezione si riferiscono all'irinotecan.

Non ci sono prove che il cetuximab influisca sul profilo di sicurezza dell'irinotecan o viceversa. Durante la terapia combinata con cetuximab sono stati riportati effetti indesiderati aggiuntivi attesi con l'uso di cetuximab (ad esempio eruzione acneiforme nell'88% dei casi). Informazioni sugli effetti indesiderati dell'uso combinato di irinotecan e cetuximab sono anche riportate nel foglio illustrativo dei rispettivi medicinali.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati riportati in pazienti che hanno ricevuto capecitabina in combinazione con irinotecan, oltre a quelli osservati con la monoterapia con capecitabina o che si sono verificati con frequenza maggiore rispetto alla monoterapia con capecitabina.

Molto frequente, tutti i gradi di gravità degli effetti indesiderati: trombosi/embolia.

Frequente, tutti i gradi di gravità degli effetti indesiderati: reazioni di ipersensibilità, ischemia/infarto del miocardio.

Frequente, effetti indesiderati di grado 3 e 4: neutropenia febbrile.

Informazioni complete sugli effetti indesiderati della capecitabina sono riportate nel foglio illustrativo di questo medicinale.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati di grado 3 e 4 riportati in pazienti che hanno ricevuto capecitabina in combinazione con irinotecan e bevacizumab, oltre a quelli osservati con la monoterapia con capecitabina o che si sono verificati con frequenza maggiore rispetto alla monoterapia con capecitabina.

Frequente, effetti indesiderati di grado 3 e 4: neutropenia, trombosi/embolia, ipertensione arteriosa, ischemia/infarto del miocardio.

Informazioni complete sugli effetti indesiderati della capecitabina e del bevacizumab sono riportate nel foglio illustrativo di questi medicinali.

Lo sviluppo di ipertensione arteriosa di grado 3 è stato il principale rischio significativo associato all'aggiunta di bevacizumab al regime di irinotecan/5-FU/FC in bolo. Inoltre, con questo regime terapeutico è stata osservata una leggera aumento della frequenza di effetti indesiderati da chemioterapia di grado 3/4 – diarrea e leucopenia – rispetto ai pazienti che ricevevano solo il regime in bolo di irinotecan/5-FU/FC. Altre informazioni sugli effetti indesiderati della terapia combinata con bevacizumab sono riportate nel foglio illustrativo di questo medicinale.

Sono stati condotti studi sull'uso di irinotecan in combinazione con 5-FU e FC per il trattamento del cancro colorettale metastatico.

I dati di sicurezza sugli effetti indesiderati ottenuti negli studi clinici mostrano che effetti indesiderati di grado 3 o 4 secondo la scala del National Cancer Institute, possibilmente o probabilmente correlati all'uso della terapia, si verificano molto frequentemente nei seguenti sistemi organici secondo MedDRA: sangue e sistema linfatico, apparato gastrointestinale, cute e tessuto sottocutaneo.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati, possibilmente o probabilmente correlati all'uso di irinotecan, riportati in 145 pazienti che hanno ricevuto irinotecan alla dose raccomandata di 180 mg/m² in terapia combinata con 5-FU/FC ogni 2 settimane.

Effetti indesiderati riportati durante la terapia combinata con irinotecan (schema 180 mg/m² ogni 2 settimane):

Infezioni e infestazioni.

Frequente: infezioni.

Patologie del sistema emolinfopoietico.

Molto frequente: trombocitopenia, neutropenia, anemia.

Frequente: neutropenia febbrile.

Patologie del sistema gastrointestinale e del metabolismo.

Molto frequente: riduzione dell'appetito.

Patologie del sistema nervoso.

Molto frequente: sindrome colinergica.

Patologie gastrointestinali.

Molto frequente: diarrea, vomito, nausea.

Frequente: dolore addominale, stitichezza.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo.

Molto frequente: alopecia (reversibile).

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione.

Molto frequente: mucosite, astenia.

Frequente: febbre.

Risultati degli esami di laboratorio e strumentali.

Molto frequente: aumento delle transaminasi (ALT e AST), aumento della bilirubina, aumento della fosfatasi alcalina ematica.

Descrizione di effetti indesiderati specifici (durante terapia combinata).

Diaria grave si è verificata nel 13,1% dei pazienti che seguivano le raccomandazioni per il controllo della diarrea. Nei cicli di terapia valutabili, la diarrea grave si è verificata nel 3,9%.

Nausea e vomito di grado grave si sono verificati con frequenza inferiore (rispettivamente nel 2,1% e 2,8% dei pazienti).

Stitichezza dovuta all'uso di irinotecan e/o loperamide si è verificata nel 3,4% dei pazienti.

Neutropenia si è verificata nell'82,5% dei pazienti, di cui il 9,8% ha presentato un decorso grave (numero di neutrofili < 500 cellule/mm³). Nei cicli di terapia valutabili, nel 67,3% dei pazienti il numero di neutrofili era inferiore a 1000 cellule/mm³, compreso il 2,7% con numero di neutrofili < 500 cellule/mm³. Il completo ripristino dei valori avveniva di solito entro 7-8 giorni.

Febbre con neutropenia grave si è verificata nel 3,4% dei pazienti e nell'0,9% di tutti i cicli di terapia.

Episodi di infezione si sono verificati in circa il 2% dei pazienti (0,5% di tutti i cicli di terapia) ed erano associati a neutropenia grave in circa il 2,1% dei pazienti (0,5% di tutti i cicli di terapia); in 1 caso questa complicanza ha portato a esito fatale.

Anemia si è verificata nel 97,2% dei pazienti (2,1% con emoglobina < 8 g/dl).

Trombocitopenia (< 100000 cellule/mm³) si è verificata nel 32,6% dei pazienti e nel 21,8% di tutti i cicli di terapia. Non sono stati osservati casi di trombocitopenia grave (< 50000 cellule/mm³).

Sindrome colinergica acuta.

Una sindrome colinergica acuta transitoria di grado grave si è verificata nell'1,4% dei pazienti sottoposti a terapia combinata.

Astenia era grave nel 6,2% dei pazienti sottoposti a terapia combinata. Il rapporto causale tra questo fenomeno e l'uso di irinotecan non è stato chiaramente stabilito.

Febbre in assenza di infezione o neutropenia grave concomitante si è verificata nel 6,2% dei pazienti sottoposti a terapia combinata.

Analisi di laboratorio.

Un aumento transitorio (gradi 1 e 2) dei livelli sierici di AST, ALT, fosfatasi alcalina o bilirubina è stato osservato rispettivamente nel 15%, 11%, 11% e 10% dei pazienti in assenza di metastasi epatiche in progressione. Un aumento transitorio di questi parametri di grado 3 è stato osservato rispettivamente nello 0%, 0%, 0% e 1% dei pazienti. Non sono stati osservati casi di grado 4 di questa reazione avversa.

Sono stati riportati molto raramente aumenti dell'amilasi e/o della lipasi.

Sono stati riportati casi rari di ipokaliemia e iponatriemia, la cui comparsa era principalmente associata a diarrea e vomito.

Altri effetti indesiderati riportati negli studi clinici con irinotecan secondo lo schema una volta alla settimana.

Negli studi clinici con irinotecan sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati aggiuntivi correlati all'uso del medicinale: dolore, sepsi, disturbi del retto, candidosi gastrointestinale, ipomagnesemia, eruzione cutanea, sintomi cutanei, disturbi della deambulazione, confusione mentale, cefalea, sincope, vampate, bradicardia, infezioni delle vie urinarie, dolore toracico, aumento della gamma-glutamiltransferasi, emorragie, sindrome da lisi tumorale, malattie cardiovascolari (angina, arresto cardiaco, infarto del miocardio, ischemia miocardica, disturbi dei vasi periferici, malattie vascolari) e fenomeni tromboembolici (trombosi arteriosa, ictus ischemico, disturbi della circolazione cerebrale, tromboflebite profonda, embolia delle estremità inferiori, embolia polmonare, tromboflebite, trombosi e morte improvvisa) (vedere la sezione «Indicazioni speciali per l'uso»).

Monitoraggio post-commercializzazione.

La frequenza degli effetti indesiderati durante il monitoraggio post-commercializzazione è sconosciuta (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni: colite pseudomembranosa, un caso documentato da analisi batteriologica (Clostridium difficile), sepsi.

Patologie del sistema emolinfopoietico: trombocitopenia del sangue periferico con formazione di anticorpi antitrombocitari.

Patologie del sistema gastrointestinale e del metabolismo: disidratazione (a causa di diarrea e vomito), ipovolemia.

Patologie del sistema immunitario: reazioni di ipersensibilità, reazione anafilattica.

Patologie del sistema nervoso: disturbi del linguaggio, prevalentemente reversibili e in alcuni casi associati alla sindrome colinergica osservata durante o immediatamente dopo l'infusione di irinotecan, parestesia.

Patologie cardiache: ipertensione arteriosa (durante o dopo l'infusione), insufficienza cardiocircolatoria*.

Patologie del sistema respiratorio, torace e mediastino: malattie interstiziali polmonari, manifestate da infiltrati polmonari, si verificano raramente durante il trattamento con irinotecan (sono stati riportati casi di effetti precoci come dispnea (vedere la sezione «Indicazioni speciali per l'uso»)); dispnea (vedere la sezione «Indicazioni speciali per l'uso»), singhiozzo.

Patologie gastrointestinali: ostruzione intestinale, ileo: sono stati riportati anche casi di ileo senza precedente colite, megacolon, emorragia gastrointestinale, colite, in alcuni casi la colite è stata complicata da ulcere, emorragia, ileo o infezione, typhlitis, colite ischemica, colite ulcerosa, emorragia gastrointestinale, aumento sintomatico o asintomatico degli enzimi pancreatici, perforazione intestinale.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: reazioni cutanee.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione: reazioni nel sito di infusione.

Risultati degli esami di laboratorio e strumentali: aumento dell'amilasi ematica, aumento della lipasi, ipokaliemia, iponatriemia, prevalentemente associata a diarrea e vomito, sono stati riportati molto raramente casi di aumento dei livelli sierici di transaminasi (AST e ALT) in assenza di metastasi epatiche in progressione.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: contrazioni muscolari o crampi.

Patologie renali e urinarie: alterazione della funzionalità renale e insufficienza renale acuta si sono solitamente verificate in pazienti con infezione e/o ipovolemia sviluppatasi a seguito di tossicità gastrointestinale grave*, insufficienza renale*.

Patologie vascolari: ipotensione*.

* Casi rari di insufficienza renale, ipotensione o insufficienza cardiocircolatoria si sono verificati in pazienti che avevano subito disidratazione a causa di diarrea e/o vomito o sepsi.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell'imballaggio originale a una temperatura non superiore a 30 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

Non mescolare con altri medicinali. L'incompatibilità del medicinale è sconosciuta.

Confezione.

5 ml o 15 ml di concentrato per soluzione per infusione in flaconcini di vetro scuro chiusi con tappo di gomma e capsula di alluminio con componente flip-off. Un flaconcino per confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Su prescrizione medica.

Produttore. Shilpa Medika Limited.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività. Unità 4, Farmaceutiche Formulazioni SEZ, Lotti da S-20 a S-26, Farmaceutica SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polapally, Jadcherla, Mahbubnagar, Telangana, 509301, India.