Irynotekan Shilpa

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU IRYNOTEKAN SHILPA (Irinotecan Shilpa)

Skład:

substancja czynna: irynotekan;

1 ml roztworu koncentratu zawiera 20 mg irynotekanu chlorowodoranu trihydrazyny, co
odpowiada 17,33 mg irynotekanu;

substancje pomocnicze: sorbitol 400, kwas mlekowy, wodorotlenek sodu, kwas chlorowodorowy, woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Koncentrat do sporządzenia roztworu do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty, jasnożółty roztwór, wolny od widocznych zanieczyszczeń mechanicznych.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwnowotworowe. Irynotekan.

Kod ATC L01X X19.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Dane badań eksperymentalnych.

Irynotekan jest półsyntetyczną pochodną kamptotecyny. Jest lekiem przeciwnowotworowym, który działa jako specyficzny inhibitor topoizomerazy DNA I. Pod wpływem karboksylowe-estrasy w większości tkanek irynotekan ulega metabolizmowi do związku SN-38, który jest bardziej aktywny w stosunku do oczyszczonej topoizomerazy I oraz bardziej cytotoksyczny w porównaniu z irynotekanem wobec szeregu linii komórkowych nowotworów człowieka i myszy. Hamowanie
topoizomerazy DNA I przez irynotekan lub SN-38 prowadzi do uszkodzenia jednej nici DNA, co blokuje widły replikacyjne i powoduje działanie cytotoksyczne. Wykazano, że taki efekt cytotoksyczny jest zależny od czasu i jest specyficzny dla
fazy S cyklu komórkowego.

Irynotekan oraz SN-38 in vitro nie są znacznie rozpoznawane przez białko P-glikoproteinę (białko wielolekooporności) i wykazują działanie cytotoksyczne na linie komórkowe oporne na działanie doksorubicyny i winblastyny. Ponadto irynotekan wykazuje szeroki zakres działania przeciwnowotworowego in vivo przeciwko modelom nowotworów u myszy (gruczolakorak przewodu trzustki P03, gruczolakorak piersi MA16/C, gruczolakoraki jelita grubego C38 i C51) oraz ksenotransplantatom nowotworów człowieka (gruczolakorak jelita grubego Co-4, gruczolakorak piersi Mx-1, gruczolakoraki żołądka ST-15 i ST-16). Irynotekan jest również skuteczny przeciwko nowotworom eksprymującym białko P-glikoproteinę (leukemii oporne na winykrystinę i doksorubicynę P 388). Oprócz działania przeciwnowotworowego, najważniejszym działaniem farmakologicznym irynotekanu jest hamowanie aktywności acetylocholinesterazy.

Dane badań klinicznych.

• Terapia połączeniowa linii pierwszej w przerzutowym raku jelita grubego.
  • W terapii połączonej z kwasem folinowym (KF) i 5-fluorouracylem (5-FU).

Badanie fazy III przeprowadzono u 385 pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego, którzy wcześniej nie byli leczeni z powodu tej choroby. Leczenie prowadzono według schematów podawania badanego leku „1 raz na 2 tygodnie” (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”) lub „1 raz w tygodniu”. W trybie leczenia „1 raz na 2 tygodnie” w 1. dniu po podaniu chlorku irynotekanu w dawce 180 mg/m² powierzchni ciała (1 raz na 2 tygodnie) przeprowadzano infuzje KF (200 mg/m² powierzchni ciała dożylnie przez 2 godziny) oraz 5-FU (400 mg/m² powierzchni ciała dożylnie bolusowo, a następnie dodatkowo 600 mg/m² powierzchni ciała przez 22 godziny dożylnie w postaci infuzji). W 2. dniu podawano KF i 5-FU w tych samych dawkach i według tego samego schematu. W trybie leczenia „1 raz w tygodniu” przez 6 tygodni po podaniu chlorku irynotekanu w dawce 80 mg/m² powierzchni ciała przeprowadzano infuzje KF (500 mg/m² powierzchni ciała dożylnie przez 2 godziny) oraz 5-FU (2300 mg/m² powierzchni ciała przez 24 godziny dożylnie w postaci infuzji).

W badaniu terapii połączonej z zastosowaniem dwóch powyższych trybów leczenia oceniano skuteczność irynotekanu u 198 pacjentów.

Tabela 1

NZ: Nieistotne.

*: Zgodnie z analizą przeprowadzoną w grupie wykonania wymagań protokołu.

Przy stosowaniu schematu „1 raz w tygodniu” częstość występowania biegunki ciężkiego stopnia wynosiła 44,4% u pacjentów, którzy otrzymywali terapię irynotekanem w kombinacji z 5-FU/FK oraz 25,6% u pacjentów, którzy otrzymywali wyłącznie 5-FU/FK. Częstość występowania ciężkiej neutropenii (liczba neutrofili poniżej 500 komórek/mm³) wynosiła 5,8% u pacjentów, którzy otrzymywali irynotekan w kombinacji z 5-FU/FK oraz 2,4% u pacjentów, którzy otrzymywali wyłącznie 5-FU/FK. Ponadto mediana czasu do ostatecznego pogorszenia stanu zdrowia w grupie kombinowanych reżimów z zastosowaniem irynotekanu była istotnie dłuższa niż w grupie leczenia wyłącznie 5-FU/FK (p=0,046).

Jakość życia w tym badaniu fazy III oceniano za pomocą kwestionariusza EORTC QLQ-C30. Czas do ostatecznego pogorszenia w grupie leczenia irynotekanem był stabilnie dłuższy. Stopniowe zmiany wskaźnika Ogólnego Stanu Zdrowia/jakości życia w grupie kombinowanej terapii z zastosowaniem irynotekanu były nieco lepsze (choć nieistotne), co sugeruje możliwość skutecznego stosowania irynotekanu w ramach terapii kombinowanej bez pogorszenia jakości życia.

• W terapii skojarzonej z bevacizumabem.

Ocena stosowania bevacizumabu w kombinacji z irynotekanem/5-FU/FK jako leczenia pierwszej linii przerzutowego raka okrężnicy lub odbytnicy została przeprowadzona w randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu klinicznym fazy III z aktywnym kontrolowaniem (badanie AVF2107g). Dodanie bevacizumabu do kombinacji irynotekan/5-FU/FK prowadziło do statystycznie istotnego wydłużenia przeżycia całkowitego. Korzyść kliniczna, oceniana za pomocą wskaźnika przeżycia całkowitego, była wyraźna we wszystkich wcześniej określonych podgrupach pacjentów, w tym grupach wybranych według wieku, płci, stanu zdrowia, położenia pierwotnego guza, liczby narządzonych narządów oraz czasu trwania procesu przerzutowego. Wyniki oceny skuteczności w badaniu AVF2107g przedstawiono w poniższej tabeli 2.

Tabela 2

a – 5 mg/kg co dwa tygodnie;

b – w porównaniu z grupą kontrolną.

• W trybie leczenia skojarzonego z cetuksymabem.

Przeprowadzono randomizowane badanie EMR 62 202-013 z udziałem 599 pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia, w celu porównania kombinacji cetuksymabu i irynotekanu z lub bez dodania infuzji 5-FU/FC (599 pacjentów). W grupie pacjentów ocenianych pod względem stanu genu KRAS, pacjenci z guzami charakteryzującymi się typem dzikim tego genu stanowili 64%. Wyniki oceny skuteczności uzyskane w tym badaniu przedstawiono w poniższej tabeli 3.

Tabela 3

DZ – przedział ufności.

• W leczeniu skojarzonym z kaptabitanem.

Wyniki randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego III fazy (CAIRO) potwierdzają stosowanie kaptabitanu w dawce początkowej 1000 mg/m² powierzchni ciała (przez 2 tygodnie z 3) w połączeniu z irynotekanem jako leczenia pierwszej linii u pacjentów z przerzutowym nowotworem jelita grubego. 820 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy leczenia sekwencyjnego (n=410) lub leczenia skojarzonego (n=410). Leczenie sekwencyjne obejmowało terapię pierwszej linii (kaptabitan w dawce 1250 mg/m² powierzchni ciała 2 razy dziennie przez 14 dni), terapię drugiej linii (irynotekan 350 mg/m² powierzchni ciała w dniu 1) oraz skojarzoną terapię trzeciej linii (kaptabitan 1000 mg/m² powierzchni ciała 2 razy dziennie przez 14 dni i oksaliplatyna 130 mg/m² powierzchni ciała w dniu 1). Leczenie skojarzone obejmowało terapię pierwszej linii (kaptabitan w dawce 1000 mg/m² powierzchni ciała 2 razy dziennie przez 14 dni) w połączeniu z irynotekanem (250 mg/m² powierzchni ciała w dniu 1) (XELIRI) oraz terapię drugiej linii (kaptabitan 1000 mg/m² powierzchni ciała 2 razy dziennie przez 14 dni i oksaliplatyna 130 mg/m² powierzchni ciała w dniu 1). Wszystkie cykle leczenia prowadzono w odstępach 3-tygodniowych. W trakcie leczenia pierwszej linii mediana przeżycia bez postępu choroby w grupie pacjentów rozpoczynających leczenie wynosiła 5,8 miesiąca (95 % DZ: 5,1–6,2 miesiąca) dla leczenia kaptabitanem jako monoterapii oraz 7,8 miesiąca (95 % DZ: 7,0–8,3 miesiąca) dla XELIRI (p=0,0002).

Wyniki analizy pośredniej wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego fazy II (AIO KRK 0604) potwierdzają możliwość stosowania kaptabitanu w dawce początkowej 800 mg/m² powierzchni ciała (przez 2 tygodnie z 3) w połączeniu z irynotekanem i bevacizumabem jako leczenia pierwszej linii u pacjentów z przerzutowym nowotworem jelita grubego. 115 pacjentów zostało losowo przydzielonych do leczenia kombinacją kaptabitanu i irynotekanu (XELIRI) oraz bevacizumabu: kaptabitan (800 mg/m² powierzchni ciała 2 razy dziennie przez 2 tygodnie z 7-dniową przerwą), irynotekan (200 mg/m² powierzchni ciała w postaci infuzji trwającej 30 minut w dniu 1 każdego cyklu trwającego 3 tygodnie) oraz bevacizumab (7,5 mg/kg w postaci infuzji trwającej 30–90 minut w dniu 1 każdego cyklu trwającego 3 tygodnie); łącznie 118 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy leczenia kaptabitanem w połączeniu z oksaliplatyną i bevacizumabem: kaptabitan (1000 mg/m² powierzchni ciała 2 razy dziennie przez 2 tygodnie z 7-dniową przerwą), oksaliplatyna (130 mg/m² powierzchni ciała w postaci 2-godzinnej infuzji w dniu 1 każdego cyklu trwającego 3 tygodnie) oraz bevacizumab (7,5 mg/kg w postaci infuzji trwającej 30–90 minut w dniu 1 każdego cyklu trwającego 3 tygodnie). Przeżycie bez postępu choroby po 6 miesiącach w grupie pacjentów rozpoczynających leczenie wynosiło 80 % w grupie leczenia XELIRI i bevacizumabem oraz 74 % w grupie leczenia XELOX i bevacizumabem. Ogólna częstość odpowiedzi (pełna i częściowa odpowiedź) wyniosła 45 % (XELOX i bevacizumab) w porównaniu do 47 % (XELIRI i bevacizumab).

• Monoterapia jako leczenie drugiej linii przerzutowego nowotworu jelita grubego.

Przeprowadzono badania kliniczne fazy II/III z zastosowaniem schematu dawkowania 1 raz na 3 tygodnie u ponad 980 pacjentów z przerzutowym nowotworem jelita grubego, u których poprzednia terapia 5-FU okazała się nieskuteczna. Skuteczność stosowania irynotekanu oceniano u 765 pacjentów, u których na moment włączenia do badania stwierdzono dokumentalne postępy choroby podczas leczenia 5-FU.

Tabela 4

NZ – nie dotyczy.

* – Statystycznie istotna różnica.

W badaniach fazy II, w których wzięło udział 455 pacjentów i zastosowano schemat dawkowania 1 raz na 3 tygodnie, przeżycie bez postępu choroby po 6 miesiącach wynosiło 30%, a mediana przeżycia wynosiła 9 miesięcy. Mediana czasu do progresji wynosiła 18 tygodni.

Dodatkowo przeprowadzono badania fazy II bez porównania, w których wzięło udział 304 pacjentów, którym lek podawano w dawce 125 mg/m² powierzchni ciała w postaci 90-minutowych wlewu dożylnych co tydzień przez 4 tygodnie, po których następował 2-tygodniowy okres odpoczynku. W tych badaniach mediana czasu do progresji wynosiła 17 tygodni, a mediana przeżycia – 10 miesięcy. Profil bezpieczeństwa obserwowany u 193 pacjentów leczonych według schematu tygodniowego z początkową dawką 125 mg/m² powierzchni ciała był podobny do wyników uzyskanych w badaniach zastosowania leku według schematu 1 raz na 3 tygodnie. Mediana czasu wystąpienia pierwszego epizodu biegunki wynosiła 11 dni.

• W terapii skojarzonej z cetuksymabem po nieskutecznej terapii cytotoksycznej z zastosowaniem irynotekanu.

Skuteczność zastosowania kombinacji cetuksymabu i irynotekanu badano w dwóch badaniach klinicznych. Łącznie terapię skojarzoną otrzymało 356 pacjentów z przerzutowym rakiem okrężnicy i odbytnicy, którzy wykazywali ekspresję receptorów czynnika wzrostu naskórkowego, a konkretnie pacjentów, u których terapia cytotoksyczna z zastosowaniem irynotekanu okazała się nieskuteczna. Minimalny wskaźnik sprawności według Karnofskiego wynosił 60 punktów, ale u większości pacjentów – ≥ 80 punktów.

W randomizowanym badaniu EMR 62 202-007 porównywano stosowanie terapii skojarzonej z cetuksymabem i irynotekanem (218 pacjentów) z monoterapią cetuksymabem (111 pacjentów).

W otwartym badaniu IMCL CP02-9923 z jedną grupą leczenia oceniano terapię skojarzoną (138 pacjentów).

Wyniki oceny skuteczności uzyskane w tych badaniach przedstawiono w poniższej tabeli 5.

Tabela 5

CI – przedział ufności.

1 – częstość kontroli choroby (pacjenci z pełną odpowiedzią, częściową odpowiedzią lub stabilnym przebiegiem choroby przez co najmniej 6 miesięcy).

2 – częstość obiektywnej odpowiedzi (pacjenci z pełną lub częściową odpowiedzią).

W odniesieniu do częstości obiektywnej odpowiedzi, częstości kontroli choroby oraz przeżycia bez postępu choroby kombinacja cetuksymabu i irynotekanu jest bardziej skuteczna niż monoterapia cetuksymabem. W badaniu randomizowanym nie wykazano wpływu na przeżycie ogólne (stosunek ryzyka 0,91, wartość p=0,48).

Farmakokinetyka/farmakodynamika.

Intensywność głównych objawów toksyczności występujących po podaniu irynotekanu (np. leukopenia i biegunka) jest związana z poziomem ekspozycji (AUC) substancji czynnej i metabolitu SN-38. Stwierdzono istotną korelację między nasileniem toksyczności hematologicznej (minimalne wartości, do których spadały poziomy leukocytów i neutrofili) lub biegunki a wartościami AUC dla irynotekanu i metabolitu SN-38 podczas monoterapii.

• Pacjenci z obniżoną aktywnością UGT1A1.

Urydynodifosfo-glukuronotransferaza 1A1 (UGT1A1) uczestniczy w metabolicznej inaktywacji SN-38, aktywnego metabolitu irynotekanu, z tworzeniem nieaktywnego SN-38-glukuronidu (SN-38G). Gen UGT1A1 charakteryzuje się wysokim stopniem polimorfizmu, co prowadzi do różnego stopnia wpływu na metabolizm u pacjentów. Szczególny wariant genu UGT1A1 zawiera polimorficzną sekwencję w regionie promotorowym; ten wariant nosi nazwę UGT1A1*28. Ten wariant, jak również inne dziedziczne zaburzenia ekspresji UGT1A1 (takie jak zespół Gilberta lub zespół Criglera-Najjara) są związane z obniżoną aktywnością tego enzymu. Wyniki meta-analizy wskazują, że pacjenci z zespołem Criglera-Najjara (typ 1 i 2) lub homozygotyczni pod względem allelu UGT1A1*28 (zespół Gilberta) należą do grupy zwiększonych ryzyka wystąpienia toksyczności hematologicznej (stopnie 3 i 4) po podaniu średnich lub wysokich dawek irynotekanu (> 150 mg/m²). Związek między genotypem UGT1A1 a występowaniem biegunki spowodowanej irynotekanem nie został ustalony.

Pacjentom, u których znane jest homozygotyczne nosicielstwo allelu UGT1A1*28, należy podawać standardową początkową dawkę irynotekanu. Jednak należy obserwować tych pacjentów pod kątem objawów toksyczności hematologicznej. U pacjentów, u których w poprzednich cyklach leczenia wystąpiły objawy toksyczności hematologicznej, należy rozważyć możliwość zmniejszenia początkowej dawki irynotekanu. Dokładna wielkość zmniejszenia początkowej dawki u tej grupy pacjentów nie została ustalona. Wszelkie dalsze zmiany dawkowania należy prowadzić, biorąc pod uwagę tolerancję leczenia przez pacjenta (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Obecnie brakuje wystarczających danych klinicznych, aby wyciągnąć wnioski dotyczące celowości genotypowania pacjentów pod względem alleli UGT1A1.

Farmakokinetyka.

W badaniu fazy I z udziałem 60 pacjentów, którzy co 3 tygodnie otrzymywali irynotekan w dawkach od 100 do 750 mg/m² powierzchni ciała w postaci 30-minutowej infuzji dożylnej, wykazano, że profil eliminacji irynotekanu ma charakter dwu- lub trójfazowy. Średni klirens leku z osocza wynosił 15 l/h/m², a objętość rozłożenia w stanie równowagi (Vss) wynosiła 157 l/m² powierzchni ciała. Średni okres półwylęgania z osocza w pierwszej fazie modelu trójfazowego wynosił 12 minut, w drugiej fazie – 2,5 godziny, a okres półwylęgania w fazie końcowej wynosił 14,2 godziny. Eliminacja SN-38 ma charakter dwufazowy, a średnia długość końcowego okresu półwylęgania tej substancji wynosi 13,8 godziny. Na końcu infuzji po podaniu zalecanej dawki 350 mg/m² powierzchni ciała średnie wartości maksymalnej stężenia w osoczu wynosiły 7,7 µg/ml dla irynotekanu i 56 ng/ml dla SN-38, a średnie wartości pola pod krzywą farmakokinetyczną (AUC) wynosiły odpowiednio 34 µg•h/ml i 451 ng•h/ml. Dla SN-38 charakterystyczne są wyraźne indywidualne różnice farmakokinetyczne.

Analiza populacyjnej farmakokinetyki irynotekanu została przeprowadzona w grupie 148 pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego. Pacjenci ci otrzymywali irynotekan w różnych dawkach i według różnych schematów dawkowania w badaniach fazy II. Parametry farmakokinetyczne ustalone za pomocą modelu trójkomorowego były podobne do parametrów uzyskanych w badaniach fazy I. Wyniki wszystkich badań wskazują, że ekspozycja na irynotekan (CPT-11) i SN-38 wzrasta proporcjonalnie do podanej dawki CPT-11. Farmakokinetyka tych związków nie zależy od liczby poprzednich cykli leczenia ani od schematu dawkowania.

Wiązanie z białkami osocza in vitro wynosi około 65% dla irynotekanu i około 95% dla SN-38.

Badania bilansu masy i metabolizmu z zastosowaniem leku znakowanego izotopem 14C wykazały, że więcej niż 50% podanej dożylnie dawki irynotekanu wydala się w niezmienionej formie, przy czym 33% dawki wydalało się z kałem (głównie z żółcią) i 22% – z moczem.

Każda z dwóch następujących dróg metabolizmu odpowiada za przekształcenie co najmniej 12% dawki:

• hydroliza pod wpływem karboksylowestryazy prowadząca do powstania aktywnego metabolitu SN-38, który wydala się głównie poprzez glukuronidację z dalszym wydaleniem koniugatu glukuronowego przez wątrobę i nerki (mniej niż 0,5% dawki irynotekanu). Uważa się, że SN-38-glukuronid ulega następnie hydrolizie w przewodzie pokarmowym;
• utlenianie przy udziale cytochromów P450 3A prowadzące do rozwarstwienia zewnętrznego pierścienia piperidynowego z powstaniem pochodnej kwasu aminopentanowego i pochodnej pierwotnego aminu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Niezmieniony irynotekan stanowi główną frakcję leku w osoczu. Następnie, w kolejności malejącej ilości, występują pochodna kwasu aminopentanowego, SN-38-glukuronid i SN-38. Tylko SN-38 wykazuje istotne działanie cytotoksyczne.

U pacjentów z poziomem bilirubiny przekraczającym górny limit normy od 1,5 do 3 razy klirens irynotekanu zmniejsza się o około 40%. U pacjentów z tej grupy podanie 200 mg irynotekanu/m² powierzchni ciała prowadzi do takiej samej ekspozycji leku w osoczu krwi, jak podanie 350 mg irynotekanu/m² powierzchni ciała pacjentom z nowotworem i prawidłowymi parametrami funkcji wątroby.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie pacjentów z zaawansowanym rakiem jelita grubego:

• w połączeniu z 5-fluorouracylem (5-FU) i kwasem folinowym (KF) u pacjentów, którzy nie otrzymali wcześniejszej chemioterapii w leczeniu choroby zaawansowanej;
• jako monoterapia u pacjentów, u których ustalony tryb leczenia z zastosowaniem 5-FU okazał się nieskuteczny.

Irynotekan w połączeniu z cetuksymabem stosuje się w leczeniu przerzutowego raka jelita grubego z typem dzikim genu KRAS, który eksprymuje receptory czynnika wzrostu naskórkowego, u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia raka przerzutowego lub u których leczenie cytotoksyczne z zastosowaniem irynotekanu okazało się nieskuteczne.

Irynotekan w połączeniu z 5-FU, KF i bevacyzumabem stosuje się jako terapię pierwszej linii u pacjentów z przerzutowymi rakiem okrężnicy lub odbytnicy.

Irynotekan w połączeniu z kapacytabinem (z dodatkiem bevacyzumabu lub bez niego) stosuje się jako terapię pierwszej linii u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego.

Przeciwwskazania.

• Przewlekłe choroby zapalne jelit i/lub niedrożność jelit (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).
• W wywiadzie ciężkie reakcje nadwrażliwości na irynotekanu chlorowodorek trihydrolu lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku Irynotekan Shilpa.
• Okres ciąży lub karmienia piersią.
• Poziom bilirubiny wyższy niż górna granica normy więcej niż 3-krotnie.
• Ciężka niedostateczność szpiku kostnego.
• Stan ogólny pacjenta > 2 (według klasyfikacji WHO).
• Jednoczesne leczenie ziołem świetlika (Hypericum perforatum).
• Jednoczesne stosowanie żywych osłabionych szczepionek (np. szczepionka przeciw żółtej gorączce).

Szczególne środki ostrożności.

Podczas przygotowywania i podawania irynotekanu należy zachować ostrożność i używać okularów, masek i rękawiczek. Jeśli substancja czynna lub przygotowany roztwór do wlewów wpadnie na skórę, należy natychmiast dokładnie wypłukać ją wodą z mydłem. Jeśli substancja czynna lub przygotowany roztwór do wlewów wpadnie na błony śluzowe, należy je natychmiast wypłukać wodą.

Unieszkodliwienie

Wszystkie materiały używane do rozcieńczania i podawania leku należy unieszkodliwiać zgodnie ze standardowymi procedurami dla leków cytotoksycznych.

Szczególne środki ostrożności dotyczące przechowywania.

Roztwór leku Irynotekan Shilpa w roztworach do wlewu (0,9 % roztwór (masa/objętość) chlorku sodu oraz 5 % roztwór (masa/objętość) glukozy) zachowuje stabilność fizyczną i chemiczną przez okres do 28 dni pod warunkiem ochrony przed światłem i przechowywania w pojemnikach z polietylenu niskiej gęstości lub pojemnikach z PVC w temperaturze 5 °C lub 30 °C. Wykazano, że w przypadku braku ochrony przed światłem roztwór zachowuje stabilność fizyko-chemiczną przez okres do 3 dni.

Z drugiej strony, w celu zmniejszenia ryzyka zanieczyszczenia mikrobiologicznego zaleca się przygotowywanie roztworów do wlewu bezpośrednio przed podaniem i jak najszybsze przeprowadzenie wlewu po przygotowaniu roztworu. Jeśli roztwór nie zostanie podany natychmiast po przygotowaniu, odpowiedzialność za warunki i czas przechowywania roztworu do momentu jego podania ponosi użytkownik. Jeśli roztwór nie został przygotowany w kontrolowanych i walidowanych warunkach bezpylnych, należy go przechowywać w temperaturze 2–8 °C przez nie więcej niż 24 godziny.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Nie można wykluczyć interakcji między irynotekanem a blokerami neuromięśniowymi. Ponieważ irynotekan wykazuje działanie antycholinesterazowe, leki, które również wykazują działanie antycholinesterazowe, mogą przedłużać czas blokady neuromięśniowej suksametoniu i przeciwdziałać blokowaniu neuromięśniowemu leków niepolarizujących.

Wyniki kilku badań wykazały, że jednoczesne stosowanie leków przeciwpadaczkowych-induktorów CYP3A (np. karbamazepiny, fenytoiny lub fenylobutyrazolu) obniża ekspozycję na irynotekan, SN-38 i SN-38-glukuronid oraz prowadzi do zmniejszenia efektu farmakodynamicznego. Działanie tych leków przeciwpadaczkowych polegało na obniżeniu AUC dla SN-08 i SN-38-glukuronidu o 50 % lub więcej. Oprócz indukcji cytochromu P450 3A, obniżenie ekspozycji na irynotekan i jego metabolity może być również spowodowane zwiększoną glukuronizacją i intensywniejszym wydzielaniem z żółcią.

W wyniku badania stwierdzono, że jednoczesne stosowanie ketokonazolu prowadziło do obniżenia AUC metabolitu APC o 87 %, natomiast AUC metabolitu SN-38 wzrastało o 109 % w porównaniu z zastosowaniem irynotekanu jako monoterapii.

Należy zachować ostrożność przy leczeniu pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują inhibitory (np. ketokonazol) lub induktory (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenylobutyrazol, fenytoina lub apalutamid) metabolizmu leków poprzez cytochrom P450 3A4. Jednoczesne stosowanie irynotekanu i induktorów/inhibitorów tej drogi metabolicznej może prowadzić do zmiany intensywności metabolizmu irynotekanu, dlatego należy unikać takiego jednoczesnego stosowania (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie 5-FU/KF w ramach terapii kombinowanej nie zmienia farmakokinetyki irynotekanu.

Siarczan atazanawiru. Jednoczesne stosowanie irynotekanu z siarczanem atazanawiru (inhibitor CYP3A4 i UGT1A1) może zwiększać ekspozycję systemową na aktywny metabolit irynotekanu SN-38. Lekarze powinni brać pod uwagę tę możliwość przy jednoczesnym przepisywaniu obu tych leków.

Interakcje charakterystyczne dla wszystkich leków cytotoksycznych.

U pacjentów z nowotworami istnieje zwiększony ryzyko wystąpienia zjawisk zakrzepowo-zatorowych. Takim pacjentom zazwyczaj należy stosować leki przeciwkrzepliwe. W przypadku wskazań do stosowania antykoagulantów – antagonistów witaminy K – należy częściej niż zwykle kontrolować wartość Międzynarodowego Normalizowanego Stosunku (INR). Jest to związane z wąskim zakresem terapeutycznym tych leków, dużą indywidualną zmiennością wskaźników trombogenności krwi oraz możliwymi interakcjami między doustnymi antykoagulantami a przeciwnowotworowymi lekami chemioterapeutycznymi.

Przeciwwskazane jednoczesne stosowanie następujących leków z lekiem Irynotekan Shilpa (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

• Żywe osłabione szczepionki (np. szczepionka przeciw żółtej gorączce) – ze względu na ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowej reakcji na szczepionkę z możliwym skutkiem śmiertelnym (np. infekcje). Takie ryzyko zwiększa się u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym z powodu choroby podstawowej. Należy stosować szczepionki inaktywowane, jeśli istnieją (np. polio), jednak odpowiedź organizmu na takie szczepionki może być zmniejszona.
• Ziele świetlika (Hypericum perforatum) – ze względu na obniżenie stężenia SN-38 we krwi. W małym badaniu farmakokinetycznym (n=5), w którym irynotekan w dawce 350 mg/m² powierzchni ciała podawano w połączeniu z ziołem świetlika (Hypericum perforatum) w dawce 900 mg, zaobserwowano obniżenie stężenia SN-38, aktywnego metabolitu irynotekanu, we krwi o 42 %.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania następujących leków z lekiem Irynotekan Shilpa.

Jednoczesne stosowanie irynotekanu i silnych inhibitorów lub induktorów cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) (np. karbamazepiny, fenylobutyrazolu, fenytoiny lub apalutamidu) może prowadzić do zmiany intensywności metabolizmu irynotekanu, dlatego należy unikać takiego jednoczesnego stosowania (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Następujące leki należy stosować razem z lekiem Irynotekan Shilpa z zachowaniem ostrożności.

• Cyklosporyna, tacrolimus – ze względu na ryzyko nadmiernego przygnębienia układu odpornościowego z ryzykiem proliferacji limfocytów.

Brak informacji dotyczących wpływu cetuksymabu na profil bezpieczeństwa irynotekanu lub analogicznego wpływu irynotekanu na cetuksymab.

Wyniki specyficznego badania interakcji między lekami nie wykazały istotnego wpływu bevacyzumabu na farmakokinetykę irynotekanu i jego aktywnego metabolitu SN-38. Jednak nie wyklucza to żadnego zwiększenia toksyczności z powodu ich właściwości farmakologicznych.

Inne kombinacje.

Środki antyneoplastyczne (w tym flucytozyna jako prolek 5-fluorouracylu). Efekty uboczne irynotekanu, takie jak mielosupresja, mogą być nasilane przez inne leki przeciwnowotworowe o podobnym profilu działań niepożądanych.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania.

Lek Irynotekan Shilpa należy stosować wyłącznie w oddziałach specjalizujących się w przeprowadzaniu cytostatycznej chemioterapii. Środek ten należy stosować wyłącznie pod kontrolą lekarza z doświadczeniem w leczeniu przeciwnowotworowym metodami chemioterapii.

Ze względu na charakter i częstość występowania działań niepożądanych, irynotekan należy stosować wyłącznie po wcześniejszej ocenie stosunku oczekiwanej korzyści do możliwych ryzyk związanych z leczeniem w następujących przypadkach:

• w leczeniu pacjentów z czynnikami ryzyka, w szczególności pacjentów z ogólnym stanem zdrowia według skali WHO wynoszącym 2;
• w pojedynczych, rzadkich przypadkach, gdy uważa się, że pacjenci raczej nie będą przestrzegać zaleceń dotyczących leczenia działań niepożądanych (niezbędność natychmiastowego i długotrwałego leczenia biegunki w połączeniu z przyjmowaniem dużej ilości płynów przy wystąpieniu późnej biegunki). Takim pacjentom zaleca się staranność nadzoru w warunkach szpitalnych.

Późna biegunka.

Należy uprzedzić pacjentów o możliwym ryzyku wystąpienia późnej biegunki, która pojawia się ponad 24 godziny po podaniu irynotekanu i w dowolnym czasie aż do rozpoczęcia kolejnego cyklu leczenia. Przy monoterapii mediana wystąpienia pierwszego epizodu luźnych stolców wynosiła 5 dni od momentu podania irynotekanu. Pacjenci powinni niezwłocznie powiadomić lekarza o wystąpieniu biegunki i natychmiast rozpocząć odpowiednią terapię.

Do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia biegunki należą pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali radioterapię okolicy brzucha lub miednicy, pacjenci z hiperleukocytą na wstępnym poziomie, pacjenci z indeksem stanu zdrowia ≥ 2 oraz kobiety. W przypadku braku odpowiedniego leczenia biegunka może stanowić zagrożenie dla życia, szczególnie jeśli towarzyszy jej neutropenia.

Po pierwszym epizodzie luźnych stolców pacjent powinien natychmiast rozpocząć przyjmowanie dużej ilości płynów zawierających elektrolity oraz odpowiednie leczenie przeciwbiegunkowe. Leczenie przeciwbiegunkowe należy prowadzić w oddziale, w którym podano irynotekan. Po wypisaniu z szpitala pacjent powinien otrzymać przepisane leki, aby mieć możliwość natychmiastowego rozpoczęcia leczenia biegunki zaraz po jej wystąpieniu. Ponadto pacjenci powinni powiadomić lekarza z oddziału, w którym podano irynotekan, o wystąpieniu biegunki.

Obecnie zalecane leczenie przeciwbiegunkowe polega na stosowaniu wysokich dawek loperamidu (4 mg przy pierwszym podaniu i następnie 2 mg co 2 godziny). Leczenie należy prowadzić przez 12 godzin po ostatnim epizodzie luźnych stolców. Schemat leczenia nie podlega modyfikacji. Loperamidu w takich dawkach nie należy w żadnym wypadku stosować dłużej niż 48 godzin ze względu na ryzyko wystąpienia niedrożności jelit paralitycznej; jednocześnie leczenie nie powinno trwać krócej niż 12 godzin.

W przypadkach, gdy biegunka towarzyszy ciężka neutropenia (liczba neutrofili poniżej 500 komórek/mm³), należy dodatkowo do leczenia przeciwbiegunkowego zastosować antybiotyki o szerokim spektrum działania w celu profilaktyki.

Dodatkowo do stosowania antybiotyków w leczeniu biegunki zaleca się hospitalizację pacjentów w następujących przypadkach:

• biegunka towarzysząca gorączce;
• ciężka biegunka (wymagająca nawadniania dożylnego);
• biegunka, która utrzymuje się przez 48 godzin po rozpoczęciu leczenia wysokimi dawkami loperamidu.

Loperamidu nie należy stosować profilaktycznie, nawet u pacjentów, u których w poprzednich cyklach leczenia występowała późna biegunka.

Pacjentom z ciężką biegunką zaleca się zmniejszenie dawki w kolejnych cyklach leczenia (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”).

Wpływ na układ krwiotwórczy.

W badaniach klinicznych częstość neutropenii stopnia 3–4 według Skali oceny ogólnych kryteriów toksyczności Narodowego Instytutu Nowotworów (NCI CTC) była znacznie wyższa u pacjentów, którzy wcześniej otrzymali napromienienie narządów miednicy małej/brzusznej, w porównaniu z pacjentami, którzy nie otrzymali takiego napromienienia. Pacjenci z początkowym poziomem całkowitego bilirubiny surowicy 1,0 mg/dl lub więcej również mieli znacznie większe prawdopodobieństwo wystąpienia neutropenii stopnia 3–4 podczas pierwszego cyklu terapii w porównaniu z pacjentami, u których poziom bilirubiny był poniżej 1,0 mg/dl.

W trakcie leczenia irynotekanem zaleca się cotygodniową kontrolę wyników morfologii krwi. Pacjentów należy uprzedzić o ryzyku wystąpienia neutropenii i znaczeniu gorączki. Leczenie neutropenii febrylnej (temperatura > 38 °C i liczba neutrofili ≤ 1000 komórek/mm³) należy rozpocząć natychmiast w warunkach szpitalnych z dożylnym podaniem antybiotyków o szerokim spektrum działania.

Pacjentom z powikłaniami ciężkiego stopnia ze strony układu krwiotwórczego zaleca się zmniejszenie dawki w kolejnych cyklach leczenia (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”). U pacjentów z ciężką biegunką zwiększa się ryzyko wystąpienia infekcji i objawów toksyczności hematologicznej. Takim pacjentom należy przeprowadzić morfologię krwi.

Zaburzenia ze strony wątroby.

Na wstępnym poziomie oraz przed rozpoczęciem każdego cyklu należy przeprowadzić badania czynności wątroby.

Pacjentom z poziomem bilirubiny powyżej górnej granicy normy od 1,5 do 3 razy należy cotygodniowo kontrolować wyniki morfologii krwi ze względu na obniżenie klirensu irynotekanu (patrz sekcja „Farmakokinetyka”) oraz zwiększone ryzyko hematotoksyczności. Pacjentom z poziomem bilirubiny powyżej górnej granicy normy więcej niż 3 razy – patrz sekcja „Przeciwwskazania”.

Świństwo i wymioty.

Zaleca się stosowanie leków przeciwwymiotnych w celu profilaktyki przed rozpoczęciem każdego cyklu leczenia irynotekanem. Podczas stosowania leku często występuje świąd i wymioty. Pacjenci z wymiotami towarzyszącymi późnej biegunce wymagają szybkiej hospitalizacji w celu odpowiedniego leczenia.

Ostre zaburzenia cholinergiczne.

W przypadku braku przeciwwskazań klinicznych (patrz sekcja „Działania niepożądane”) przy wystąpieniu ostrego zespołu cholinergicznego (wczesna biegunka w połączeniu z różnymi innymi objawami i objawami takimi jak nadmierna potliwość, bóle brzucha, mioza i nadmierne wydzielanie śliny) należy podać 0,25 mg siarczanu atropiny podskórnie.

Objawy te, które mogą występować podczas lub bezpośrednio po infuzji irynotekanu, wiąże się z działaniem przeciwcholinesterazowym pierwotnej substancji irynotekanu. Przewiduje się, że przy stosowaniu wyższych dawek irynotekanu częstotliwość ich występowania będzie wzrastać.

Pacjentów z astmą należy leczyć ostrożnie. Pacjentom z ostrym zespołem cholinergicznym ciężkiego stopnia przed podaniem kolejnych dawek irynotekanu zaleca się profilaktyczne leczenie siarczanem atropiny.

Zaburzenia oddechowe.

Podczas leczenia irynotekanem możliwe są rzadkie przypadki wystąpienia choroby śródmiąższowej płuc, objawiającej się powstawaniem infiltratów w płucach. Choroba śródmiąższowa płuc może prowadzić do śmiertelnego skutku. Do czynników ryzyka, które mogą być związane z rozwojem choroby śródmiąższowej płuc, należą stosowanie leków toksycznych dla płuc, radioterapia oraz czynniki stymulujące wzrost komórek. Pacjentów z istniejącymi czynnikami ryzyka należy starannie obserwować przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia irynotekanem pod kątem wystąpienia objawów ze strony układu oddechowego.

Ekstrawazacja.

Chociaż irynotekan nie należy do leków powodujących powstawanie pęcherzy na skórze, należy go podawać ostrożnie, aby uniknąć ekstrawazacji oraz kontrolować stan miejsca infuzji pod kątem objawów zapalenia. W przypadku wypływu leku poza naczynie zaleca się przemyć miejsce infuzji i nałożyć zimno.

Pacjenci w wieku podeszłym.

Ze względu na większą częstość obniżenia funkcji biologicznych, w szczególności funkcji wątroby, dawkę leku Irynotekan Shilpa u pacjentów w wieku podeszłym należy dobrać ostrożnie (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”).

Przewlekłe choroby zapalne jelit i/lub obturacja jelita.

Pacjentom nie należy stosować irynotekanu do czasu ustąpienia obturacji jelita (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Zaburzenia funkcji nerek.

Obserwowano podwyższenie poziomu kreatyniny surowicy lub mocznika we krwi. Były przypadki ostrej niewydolności nerek. Zjawiska te były zazwyczaj związane z powikłaniami infekcyjnymi lub odwodnieniem organizmu w wyniku świądu, wymiotów lub biegunki. Ponadto otrzymywano doniesienia o pojedynczych przypadkach zaburzeń funkcji nerek w wyniku zespołu lizy nowotworu.

Terapia promieniowana.

Pacjenci, którzy wcześniej otrzymali napromienienie narządów miednicy małej/brzusznej, mają zwiększone ryzyko wystąpienia mielosupresji po podaniu irynotekanu. Lekarze powinni ostrożnie stosować ten lek u pacjentów, którzy w przeszłości otrzymali intensywną radioterapię (np. napromienienie > 25% szpiku kostnego w ciągu 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia irynotekanem). Tej grupie pacjentów może być potrzebna korekta dawki leku (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”).

Zaburzenia ze strony serca.

Po podaniu irynotekanu obserwowano przypadki wystąpienia niedokrwienia mięśnia sercowego, głównie u pacjentów z istniejącymi chorobami serca, innymi znanymi czynnikami ryzyka chorób serca oraz u pacjentów, którzy wcześniej otrzymali cytotoksyczną chemioterapię (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

W związku z tym pacjenci z znanymi czynnikami ryzyka wymagają starannego nadzoru. Należy podjąć działania zmierzające do zminimalizowania wszystkich czynników ryzyka podlegających regulacji (np. palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia).

Zaburzenia ze strony naczyń.

U pacjentów z wieloma czynnikami ryzyka oprócz nowotworu pierwotnego rzadko stosowanie irynotekanu wiązano z wystąpieniem powikłań tromboembolicznych (zator płucny, zakrzepica żylna, zakrzepowo-zatorowa choroba tętnic).

Wpływ immunosupresantów/zwiększona podatność na infekcje.

Podawanie żywych lub osłabionych szczepionek pacjentom z osłabionym w wyniku działania leków chemioterapeutycznych (w tym irynotekanu) układem odpornościowym może prowadzić do rozwoju ciężkich infekcji i nawet do infekcji zakończonych śmiercią. Należy unikać szczepienia żywymi szczepionkami pacjentów stosujących irynotekan. Dopuszczalne jest stosowanie szczepionek martwych lub inaktywowanych, jednak odpowiedź na takie szczepionki może być osłabiona.

Inne czynniki.

Ponieważ lek zawiera sorbitol, nie można go stosować w leczeniu pacjentów z dziedziczną nietolerancją fruktozy.

U pacjentów z odwodnieniem w wyniku biegunki i/lub wymiotów, a także u pacjentów z sepsą, rzadko wystąpiły przypadki niewydolności nerek, hipotensji tętniczej lub niewydolności krążenia.

W trakcie leczenia oraz co najmniej przez trzy miesiące po zakończeniu leczenia pacjenci powinni stosować metody antykoncepcji.

Należy unikać stosowania irynotekanu w połączeniu z silnymi inhibitorami (np. ketokonazol) lub induktorami (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, apalutamid) CYP3A4, ponieważ takie połączenie może zmienić metabolizm irynotekanu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym/stosowanie środków antykoncepcji u mężczyzn i kobiet.

Kobietom, które mogą zajść w ciążę, należy stosować skuteczne środki antykoncepcji w trakcie leczenia irynotekanem i przez 1 miesiąc po zakończeniu leczenia, a mężczyznom – w trakcie leczenia i przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia.

Okres ciąży.

Brak danych dotyczących stosowania irynotekanu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano, że irynotekan wykazuje działanie embriotoksyczne i teratogenne. W związku z wynikami badań na zwierzętach i mechanizmem działania irynotekanu, Irynotekan Shilpa nie powinien być stosowany w okresie ciąży, z wyjątkiem przypadków najwyższej konieczności.

Okres karmienia piersią.

Oznaczony 14C irynotekan został wykryty w mleku samic szczurów. Nie wiadomo, czy irynotekan przenika do mleka kobiecego. W związku z możliwym wystąpieniem działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, w czasie leczenia irynotekanem należy przerwać karmienie piersią (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Wpływ na funkcję rozrodczą.

Brak informacji dotyczących wpływu irynotekanu na funkcję rozrodczą człowieka. W badaniach na zwierzętach udokumentowano działania niepożądane irynotekanu na funkcję rozrodczą potomstwa zwierząt.

Wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Należy uprzedzić pacjentów o możliwym wystąpieniu zawrotów głowy lub zaburzeń wzroku w ciągu 24 godzin po podaniu irynotekanu oraz zalecić im, aby w przypadku wystąpienia powyższych objawów nie prowadzili pojazdów i nie pracowali z innymi maszynami.

Sposób stosowania i dawki.

Lek ten przeznaczony jest wyłącznie do leczenia dorosłych. Roztwór do infuzji należy podawać do żyły obwodowej lub dożylnie centralnie.

Przygotowanie roztworu do wstrzykiwania dożylnego.

Podobnie jak w przypadku innych leków podawanych dożylnie, roztwór leku Irynotekan Shilpa należy przygotowywać z zachowaniem zasad aseptyki. Jeśli w fiolce lub po rozpuszczeniu pojawi się widoczny osad, lek należy zutylizować zgodnie ze standardowymi procedurami utylizacji leków cytotoksycznych.

Z zachowaniem zasad aseptyki, za pomocą kalibrowanej strzykawki pobrać odpowiednią ilość roztworu leku Irynotekan Shilpa z fiolki i wprowadzić dawkę do worka infuzyjnego lub butelki o pojemności 250 ml zawierającej 0,9 % roztwór chlorku sodu lub 5 % roztwór glukozy. Roztwór dokładnie wymieszać, delikatnie obracając pojemnik.

Zalecane dawki leku.

W monoterapii irynotekan należy zazwyczaj podawać raz na 3 tygodnie. Natomiast u pacjentów, którzy mogą wymagać bardziej intensywnego nadzoru lub u których istnieje zwiększony ryzyko wystąpienia ciężkiej neutropenii, można rozważyć schemat tygodniowy podawania leku (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Monoterapia (dla pacjentów wcześniej leczonych): zalecana dawka leku Irynotekan Shilpa wynosi 350 mg/m² powierzchni ciała, podawana w formie dożylnej infuzji trwającej 30–90 minut co 3 tygodnie (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Terapia skojarzona (dla pacjentów wcześniej nieleczonych): skuteczność i bezpieczeństwo stosowania irynotekanu w połączeniu z 5-FU i FK oceniano według następującego schematu dawkowania (patrz sekcja „Farmakodynamika”) – irynotekan oraz 5-FU/FK co 2 tygodnie. Zalecana dawka leku Irynotekan Shilpa wynosi 180 mg/m² powierzchni ciała, podawana w formie dożylnej infuzji trwającej 30–90 minut raz na 2 tygodnie, po czym następuje podanie FK lub 5-FU w formie infuzji. Zazwyczaj należy stosować taką samą dawkę irynotekanu, jak w ostatnich cyklach leczenia irynotekanem. Irynotekan należy podawać nie wcześniej niż 1 godzinę po zakończeniu infuzji cetuksymabu.

Korekta dawki.

Irynotekan należy podawać dopiero po pełnym ustąpieniu wszystkich działań niepożądanych do stopnia 0 lub 1 według skali NCI-CTC (ogólne kryteria oceny toksyczności Narodowego Instytutu Nowotworów) oraz po całkowitym ustąpieniu leczeniowej biegunki.

Na początku kolejnej infuzji dawkę leku Irynotekan Shilpa oraz 5-FU, jeśli jest stosowany, należy zmniejszyć w zależności od najcięższego stopnia działań niepożądanych zaobserwowanych podczas poprzedniej infuzji.

Należy odłożyć rozpoczęcie leczenia o 1–2 tygodnie w celu ustąpienia powiązanych z leczeniem działań niepożądanych.

W przypadku wystąpienia następujących działań niepożądanych dawkę irynotekanu i/lub 5-FU należy zmniejszyć o 15–20 %:

• toksyczność hematologiczna (neutropenia stopnia 4, febrilna neutropenia (neutropenia stopnia 3–4 i gorączka stopnia 2–4), trombocytopenia i leukopenia (stopnia 4));
• toksyczność pozahematologiczna (stopnia 3–4).

Pacjentom w wieku powyżej 65 lat, stosującym irynotekan i kapacytabinę, zaleca się zmniejszenie dawki kapacytabiny do 800 mg/m² powierzchni ciała 2 razy dziennie.

Czas trwania leczenia.

Leczenie irynotekanem należy kontynuować do momentu stwierdzenia obiektywnych oznak progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

Osoby szczególne.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby.

Monoterapia.

• U pacjentów z indeksem stanu ogólnego ≤ 2 początkową dawkę irynotekanu należy ustalać na podstawie stężenia bilirubiny we krwi (przy wzroście stężenia bilirubiny powyżej górnej granicy normy nie więcej niż 3-krotnie). U tych pacjentów z hiperbilirubinemią i czasem protrombinowym przekraczającym 50 %, klirens irynotekanu jest obniżony (patrz sekcja „Farmakokinetyka”), co zwiększa ryzyko wystąpienia toksyczności hematologicznej. Dlatego u tej grupy pacjentów należy co tydzień kontrolować wyniki morfologii krwi.
• U pacjentów ze stężeniem bilirubiny powyżej górnej granicy normy nie więcej niż 1,5-krotnie zalecana dawka irynotekanu wynosi 350 mg/m² powierzchni ciała.
• U pacjentów ze stężeniem bilirubiny powyżej górnej granicy normy od 1,5 do 3-krotnie zalecana dawka leku Irynotekan Shilpa wynosi 200 mg/m² powierzchni ciała.
• U pacjentów ze stężeniem bilirubiny powyżej górnej granicy normy więcej niż 3-krotnie nie należy stosować Irynotekan Shilpa (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Brak informacji dotyczących stosowania irynotekanu w połączeniu z innymi lekami u pacjentów z uszkodzeniem wątroby.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek.

Nie zaleca się stosowania irynotekanu u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, ponieważ nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania leku u tej grupy pacjentów (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Farmakokinetyka”).

Pacjenci w podeszłym wieku.

Specjalistycznych badań farmakokinetycznych z udziałem pacjentów w podeszłym wieku nie przeprowadzono. Jednakże u pacjentów tej grupy należy starannie dobrać dawkę, ponieważ u nich znacznie częściej występuje obniżenie funkcji biologicznych. Pacjenci tej grupy wiekowej wymagają bardziej intensywnego nadzoru (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwnowotworowych, Irynotekan Shilpa należy przygotowywać do stosowania i stosować ostrożnie. Obowiązkowe jest stosowanie ochronnych okularów, masek i rękawiczek.

W przypadku przypadnięcia stężonego roztworu lub roztworu do infuzji na skórę należy natychmiast przemyć roztwór i dokładnie umyć miejsce kontaktu wodą z mydłem, a w przypadku kontaktu z błonami śluzowymi – należy natychmiast przemyć wodą.

Utylizacja.

Wszystkie materiały stosowane do rozpuszczania i podawania leku podlegają utylizacji zgodnie ze standardowymi procedurami zakładu medycznego dotyczącymi stosowania leków cytotoksycznych.

Dzieci. Irynotekan Shilpa przeznaczony jest wyłącznie do leczenia dorosłych.

Przedawkowanie.

Zgłoszono przypadki przedawkowania, które mogą mieć śmiertelny skutek, przy stosowaniu dawek leku około dwukrotnie przekraczających zalecaną dawkę terapeutyczną. Najważniejszymi działaniami niepożądanymi były ciężka neutropenia i ciężka biegunka. Nie istnieje znany antydotum na irynotekan. Należy prowadzić maksymalnie intensywne leczenie wspierające, aby zapobiec odwodnieniu spowodowanemu biegunką oraz leczyć ewentualne powikłania infekcyjne.

Efekty uboczne.

Dane z badań klinicznych.

Dane dotyczące efektów ubocznych uzyskano w badaniach przeprowadzonych u chorych na przerzutowego raka jelita grubego; częstotliwość ich występowania podano poniżej. Przy stosowaniu leku w innych wskazaniach niż rak jelita grubego oczekuje się podobnych efektów ubocznych.

Najczęstsze (≥ 1/10) ograniczające dawkę efekty uboczne irynotekanu to późna biegunka (występująca ponad 24 godziny po podaniu leku) oraz zaburzenia układu krążenia, w tym neutropenia, anemia i trombocytopenia.

Neutropenia jest ograniczającym dawkę efektem toksycznym. Neutropenia miała charakter odwracalny i nie była kumulatywna; przy monoterapii lub terapii skojarzonej średni czas osiągnięcia minimalnego poziomu neutrofili wynosił 8 dni.

Przejściowy ostry zespół cholinergiczny ciężkiego stopnia obserwowano bardzo często.

Główne objawy to wczesna biegunka oraz różne inne objawy, takie jak ból brzucha, pocenie się, miazga i nadmierne wydzielanie śliny, pojawiające się podczas infuzji irynotekanu lub w ciągu pierwszych 24 godzin po jej zakończeniu. Objawy te ustępowały po podaniu atropiny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Monoterapia.

O poniższych efektach ubocznych, które możliwe lub prawdopodobnie były związane z podawaniem irynotekanu, zgłoszono u 765 pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę 350 mg/m² w formie monoterapii. Częstotliwość występowania efektów ubocznych sklasyfikowano następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000) i bardzo rzadko (< 1/10000). W ramach każdej grupy częstotliwości efekty uboczne wymieniono w kolejności malejącej ich nasilenia.

Efekty uboczne zgłaszane podczas monoterapii irynotekanem (według schematu 350 mg/m² co 3 tygodnie):

• Infekcje i inwazje.

Często: infekcje.

• Układ krwionośny i układ chłonny.

Bardzo często: neutropenia, anemia.

Często: trombocytopenia, neutropenia gorączkowa.

• Układ pokarmowy i metabolizm.

Bardzo często: obniżenie apetytu.

• Układ nerwowy.

Bardzo często: zespół cholinergiczny.

• Układ pokwiatowo-kiarszowy.

Bardzo często: biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha.

Często: zaparcia.

• Skóra i tkanka podskórna.

Bardzo często: łysienie (odwracalne).

• Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu wstrzymania.

Bardzo często: zapalenie błon śluzowych, gorączka, osłabienie.

• Wyniki badań laboratoryjnych i instrumentalnych.

Często: podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi, podwyższenie stężenia transaminaz (ALT i AST), podwyższenie stężenia bilirubiny, podwyższenie stężenia fosfatazy alkalicznej we krwi.

Opis poszczególnych efektów ubocznych (przy monoterapii).

Ciężka biegunka wystąpiła u 20 % pacjentów przestrzegających zaleceń dotyczących kontroli biegunki. W cyklach terapii poddanych ocenie ciężka biegunka wystąpiła u 14 %. Średni czas wystąpienia luźnych stolców po infuzji irynotekanu wynosił 5 dni.

Nudności i wymioty występowały w ciężkim przebiegu u około 10 % pacjentów otrzymujących leki przeciwwymiotne.

Zaparcia obserwowano u mniej niż 10 % pacjentów.

Neutropenia wystąpiła u 78,7 % pacjentów, z których ciężki przebieg (liczba neutrofili < 500 komórek/mm³) obserwowano u 22,6 % pacjentów. W cyklach terapii poddanych ocenie liczba neutrofili była mniejsza niż 1000 komórek/mm³ u 18 %, w tym u 7,6 % z liczbą neutrofili < 500 komórek/mm³.

Pełne przywrócenie parametrów trwało zazwyczaj do 22 dni.

Gorączka z ciężką neutropenią wystąpiła u 6,2 % pacjentów oraz 1,7 % wszystkich cykli terapii.

Epizody infekcji wystąpiły u około 10,3 % pacjentów (2,5 % wszystkich cykli terapii) i były związane z ciężką neutropenią u około 5,3 % pacjentów (1,1 % wszystkich cykli terapii); w 2 przypadkach powikłanie to doprowadziło do skutku śmiertelnego.

O anemii zgłaszano u około 58,7 % pacjentów (8 % z poziomem hemoglobiny < 8 g/dl oraz 0,9 % z poziomem hemoglobiny < 6,5 g/dl).

Trombocytopenia (< 100000 komórek/mm³) wystąpiła u 7,4 % pacjentów (1,8 % wszystkich cykli terapii), w tym u 0,9 % pacjentów (0,2 % cykli terapii) liczba płytek krwi wynosiła ≤ 50000 komórek/mm³.

U niemal wszystkich pacjentów przywrócenie parametrów trwało do 22 dni.

Ostry zespół cholinergiczny.

Przejściowy ostry zespół cholinergiczny ciężkiego stopnia obserwowano u 9 % pacjentów otrzymujących monoterapię.

Osłabienie występowało w ciężkim przebiegu u mniej niż 10 % pacjentów otrzymujących monoterapię. Związek przyczynowo-skutkowy między tym zjawiskiem a zastosowaniem irynotekanu nie został jednoznacznie ustalony. Gorączka w przypadku braku infekcji lub współistniejącej ciężkiej neutropenii wystąpiła u 12 % pacjentów otrzymujących monoterapię.

Badania laboratoryjne.

Niewielkie lub umiarkowane przejściowe podwyższenie stężenia transaminaz, fosfatazy alkalicznej lub bilirubiny w surowicy obserwowano odpowiednio u 9,2 %, 8,1 % i 1,8 % pacjentów w przypadku braku postępujących przerzutów do wątroby.

Niewielkie lub umiarkowane przejściowe podwyższenie stężenia kreatyniny w surowicy obserwowano u 7,3 % pacjentów.

Terapia skojarzona.

Efekty uboczne opisane w tej sekcji dotyczą irynotekanu.

Nie ma żadnych dowodów, że cetuksymab wpływa na profil bezpieczeństwa irynotekanu lub odwrotnie. Podczas terapii skojarzonej z cetuksymabem zgłaszano dodatkowe efekty uboczne, które można oczekiwać przy stosowaniu cetuksymabu (np. wysypka trądzikowa w 88 % przypadków). Informacje dotyczące efektów ubocznych skojarzonego stosowania irynotekanu i cetuksymabu zawarte są również w ulotce do leku odpowiednich środków leczniczych.

Poniżej przedstawiono efekty uboczne zgłaszane u pacjentów otrzymujących kapacytabinę w połączeniu z irynotekanem, dodatkowo do tych obserwowanych przy monoterapii kapacytabiną lub występujących częściej w porównaniu z monoterapią kapacytabiną.

Bardzo często, wszystkie stopnie nasilenia efektów ubocznych: zakrzepica/embolia.

Często, wszystkie stopnie nasilenia efektów ubocznych: reakcje nadwrażliwości, niedokrwienie/infarkt mięśnia sercowego.

Często, efekty uboczne stopnia 3 i 4: neutropenia gorączkowa.

Pełne informacje dotyczące efektów ubocznych kapacytabiny zawarte są w ulotce do tego leku.

Poniżej przedstawiono efekty uboczne stopnia 3 i 4 nasilenia zgłaszane u pacjentów otrzymujących kapacytabinę w połączeniu z irynotekanem i bevacizumabem, dodatkowo do tych obserwowanych przy monoterapii kapacytabiną lub występujących częściej w porównaniu z monoterapią kapacytabiną.

Często, efekty uboczne stopnia 3 i 4: neutropenia, zakrzepica/embolia, nadciśnienie tętnicze, niedokrwienie/infarkt mięśnia sercowego.

Pełne informacje dotyczące efektów ubocznych kapacytabiny i bevacizumabu zawarte są w ulotce do tych środków leczniczych.

Rozwój nadciśnienia tętniczego stopnia 3 był głównym istotnym ryzykiem związanym z dodaniem bevacizumabu do schematu leczenia zawierającego irynotekan/5-FU/FA. Ponadto, przy stosowaniu tego schematu leczenia obserwowano niewielki wzrost częstości występowania efektów ubocznych chemioterapii stopnia 3/4 – biegunki i leukopenia – w porównaniu z pacjentami otrzymującymi tylko irynotekan/5-FU/FA. Inne informacje dotyczące efektów ubocznych terapii skojarzonej z bevacizumabem zawarte są w ulotce do tego leku.

Przeprowadzono badania dotyczące stosowania irynotekanu w połączeniu z 5-FU i FA w leczeniu przerzutowego raka jelita grubego.

Dane dotyczące bezpieczeństwa efektów ubocznych uzyskane w badaniach klinicznych wskazują, że bardzo często występują efekty uboczne stopnia 3 lub 4 według skali Narodowego Instytutu Raka, które możliwe lub prawdopodobnie są związane ze stosowaniem terapii, ze strony następujących klas układów narządów według MedDRA: krew i układ chłonny, układ pokarmowy, skóra i tkanka podskórna.

Poniżej przedstawiono efekty uboczne, które możliwe lub prawdopodobnie były związane ze stosowaniem irynotekanu i o których zgłoszono u 145 pacjentów otrzymujących irynotekan w zalecanej dawce 180 mg/m² w terapii skojarzonej z 5-FU/FA co 2 tygodnie.

Efekty uboczne zgłaszane podczas terapii skojarzonej z irynotekanem (według schematu 180 mg/m² co 2 tygodnie):

• Infekcje i inwazje.

Często: infekcje.

• Układ krwionośny i układ chłonny.

Bardzo często: trombocytopenia, neutropenia, anemia.

Często: neutropenia gorączkowa.

• Układ pokarmowy i metabolizm.

Bardzo często: zmniejszenie apetytu.

• Układ nerwowy.

Bardzo często: zespół cholinergiczny.

• Układ pokwiatowo-kiarszowy.

Bardzo często: biegunka, wymioty, nudności.

Często: ból brzucha, zaparcia.

• Skóra i tkanka podskórna.

Bardzo często: łysienie (odwracalne).

• Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu wstrzymania.

Bardzo często: zapalenie błon śluzowych, osłabienie.

Często: gorączka.

• Wyniki badań laboratoryjnych i instrumentalnych.

Bardzo często: podwyższenie stężenia transaminaz (ALT i AST), podwyższenie stężenia bilirubiny, podwyższenie stężenia fosfatazy alkalicznej we krwi.

Opis poszczególnych efektów ubocznych (przy terapii skojarzonej).

Ciężka biegunka wystąpiła u 13,1 % pacjentów przestrzegających zaleceń dotyczących kontroli biegunki. W cyklach terapii poddanych ocenie ciężka biegunka wystąpiła u 3,9 %.

Nudności i wymioty ciężkiego stopnia obserwowano rzadziej (odpowiednio u 2,1 % i 2,8 % pacjentów).

Zaparcia spowodowane przez irynotekan i/lub loperamid obserwowano u 3,4 % pacjentów.

Neutropenia wystąpiła u 82,5 % pacjentów, z których ciężki przebieg (liczba neutrofili < 500 komórek/mm³) stwierdzono u 9,8 % pacjentów. W cyklach terapii poddanych ocenie liczba neutrofili była mniejsza niż 1000 komórek/mm³ u 67,3 %, w tym u 2,7 % z liczbą neutrofili < 500 komórek/mm³. Pełne przywrócenie parametrów trwało zazwyczaj 7–8 dni.

Gorączka z ciężką neutropenią wystąpiła u 3,4 % pacjentów oraz 0,9 % wszystkich cykli terapii.

Epizody infekcji wystąpiły u około 2 % pacjentów (0,5 % wszystkich cykli terapii) i były związane z ciężką neutropenią u około 2,1 % pacjentów (0,5 % wszystkich cykli terapii); w 1 przypadku powikłanie to doprowadziło do skutku śmiertelnego.

Anemia wystąpiła u 97,2 % pacjentów (2,1 % z poziomem hemoglobiny < 8 g/dl).

Trombocytopenia (< 100000 komórek/mm³) wystąpiła u 32,6 % pacjentów oraz 21,8 % wszystkich cykli terapii. Nie obserwowano przypadków ciężkiej trombocytopenii (< 50000 komórek/mm³).

Ostry zespół cholinergiczny.

Przejściowy ostry zespół cholinergiczny ciężkiego stopnia obserwowano u 1,4 % pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną.

Osłabienie występowało w ciężkim przebiegu u 6,2 % pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną. Związek przyczynowo-skutkowy między tym zjawiskiem a zastosowaniem irynotekanu nie został jednoznacznie ustalony.

Gorączka w przypadku braku infekcji lub współistniejącej ciężkiej neutropenii wystąpiła u 6,2 % pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną.

Badania laboratoryjne.

Przejściowe podwyższenie (stopień 1 i 2) stężenia w surowicy AST, ALT, fosfatazy alkalicznej lub bilirubiny obserwowano odpowiednio u 15 %, 11 %, 11 % i 10 % pacjentów w przypadku braku postępujących przerzutów do wątroby. Przejściowe podwyższenie tych parametrów stopnia 3 obserwowano odpowiednio u 0 %, 0 %, 0 % i 1 % pacjentów. Nie obserwowano przypadków efektu ubocznego stopnia 4.

Bardzo rzadko zgłaszano podwyższenie stężenia amylazy i/lub lipazy.

Zgłaszano rzadkie przypadki hipokaliemii i hipozatriemii, których pojawienie się było głównie związane z biegunką i wymiotami.

Inne efekty uboczne zgłaszane w badaniach klinicznych stosowania irynotekanu według schematu 1 raz w tygodniu.

W badaniach klinicznych stosowania irynotekanu zgłaszano następujące dodatkowe efekty uboczne związane z użyciem leku: ból, sepsa, zaburzenia ze strony odbytnicy, kandydoza przewodu pokarmowego, hipomagnezemia, wysypka, objawy ze strony skóry, zaburzenia chodu, dezorientacja, ból głowy, omdlenia, uderzenia gorąca, bradykardia, infekcje dróg moczowych, ból w klatce piersiowej, podwyższenie gammaglutamylotransferazy, krwawienia, zespół rozpadu guza, choroby układu sercowo-naczyniowego (angina, zatrzymanie akcji serca, infarkt mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego, zaburzenia naczyń obwodowych, choroby naczyń) oraz zjawiska tromboemboliczne (tromboza tętnicza, udar niedokrwienny, zaburzenia krążenia mózgowego, zakrzepica żył głębokich, embolia naczynia kończyny dolnej, embolia płucna, zakrzewica żył, tromboza i nagły skutek śmiertelny) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Obserwacja po rejestracji.

Częstotliwość występowania efektów ubocznych w okresie po rejestracji nie jest znana (niemożliwe do ustalenia na podstawie istniejących danych).

Infekcje i inwazje: zapalenie okrężnicy pseudobłoniaste, jednym przypadku potwierdzone wynikiem badań bakteriologicznych (Clostridium difficile), sepsa.

Układ krwionośny i układ chłonny: trombocytopenia krwi obwodowej z tworzeniem przeciwciał antytrombocytarnych.

Układ pokarmowy i metabolizm: odwodnienie (spowodowane biegunką i wymiotami), hipowolemia.

Układ odpornościowy: reakcje nadwrażliwości, reakcja anafilaktyczna.

Układ nerwowy: zaburzenia mowy, które głównie miały charakter odwracalny i w niektórych przypadkach były związane z zespołem cholinergicznym obserwowanym podczas lub bezpośrednio po infuzji irynotekanu, parestezje.

Serce: nadciśnienie tętnicze (podczas lub po infuzji), niewydolność serca*.

Układ oddechowy, narządy klatki piersiowej i śródpiersia: choroby śródmiąższowe płuc, objawiające się infiltratami płucnymi, rzadko występujące podczas leczenia irynotekanem (zgłaszano przypadki takich wczesnych efektów jak duszność (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”)); duszność (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”), kichanie.

Układ pokwiatowo-kiarszowy: niedrożność jelit, ileusz: zgłaszano również przypadki ileuszu bez poprzedniego wystąpienia zapalenia okrężnicy, megakolon, krwawienie przewodu pokarmowego, zapalenie okrężnicy, w pojedynczych przypadkach zapalenie okrężnicy było powikłane owrzodzeniami, krwawieniem, ileuszem lub infekcją, tyfilit, zapalenie okrężnicy niedokrwienne, zapalenie okrężnicy wrzodziejące, krwawienie przewodu pokarmowego, objawowe lub bezobjawowe podwyższenie stężenia enzymów trzustki, perforacja jelita.

Skóra i tkanka podskórna: reakcje skórne.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu wstrzymania: reakcje w miejscu infuzji.

Wyniki badań laboratoryjnych i instrumentalnych: podwyższenie stężenia amylazy we krwi, podwyższenie stężenia lipazy, hipokaliemia, hipozatriemia, głównie związane z biegunką i wymiotami, bardzo rzadko zgłaszano przypadki podwyższenia stężenia transaminaz (AST i ALT) w surowicy w przypadku braku postępujących przerzutów do wątroby.

Układ mięśniowo-szkieletowy i tkanki łącznej: skurcze mięśni lub drgawki.

Układ nerek i dróg moczowych: zaburzenia funkcji nerek i ostra niewydolność nerek, zwykle obserwowane u pacjentów z infekcją i/lub hipowolemią, rozwijającą się w wyniku ciężkiej toksyczności przewodu pokarmowego*, niewydolność nerek*.

Układ naczyń: hipotensja*.

* Rzadkie przypadki niewydolności nerek, hipotensji lub niewydolności serca obserwowano u pacjentów, którzy doznali odwodnienia spowodowanego biegunką i/lub wymiotami lub sepsą.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 30 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Nie mieszać z innymi lekami. Niezgodność leku nie jest znana.

Opakowanie.

Po 5 ml lub po 15 ml koncentratu do roztworu do wlewu w fiolkach z ciemnego szkła, zamkniętych gumową korką i aluminiową pokrywką z elementem flip-off. Po jednej fiolce w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Shilpa Medicines Limited.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności. Jednostka 4, Pharmaceutical Formulations SEZ, działka od S-20 do S-26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polepally, Jadcherla, Mahbubnagar, Telangana, 509301, Indie.