Иринотекан медак: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ИРИНОТЕКАН МЕДАК (IRINOTECAN MEDAC)

Состав:

действующее вещество: irinotecan;

1 мл концентрата содержит иринотекана гидрохлорида тригидрата 20 мг (в пересчете на иринотекан 17,33 мг);

вспомогательные вещества: кислота молочная, сорбит (E 420), натрия гидроксид, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические средства. Ингибиторы цитостатической топоизомеразы I.

Код АТХ L01CE02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Иринотекан — полусинтетическое производное камптотецина. Это противоопухолевое лекарственное средство, являющееся специфическим ингибитором ДНК-топоизомеразы I. Под действием карбоксилэстеразы в большинстве тканей препарат метаболизируется до соединения SN-38, которое является более активным в отношении очищенной топоизомеразы I и более цитотоксичным по сравнению с иринотеканом в отношении ряда линий опухолевых клеток человека и мышей. Ингибирование ДНК-топоизомеразы I под действием иринотекана или SN-38 приводит к повреждению одной цепи ДНК, что блокирует репликационную вилку и вызывает цитотоксическое действие. Установлено, что такой цитотоксический эффект зависит от времени и специфичен для S-фазы клеточного цикла.

In vitro не было выявлено, чтобы иринотекан и SN-38 в значительной степени распознавались Р-гликопротеином — мультирезистентным белком, и оказывали цитотоксическое действие на клеточные линии, резистентные к воздействию доксорубицина и винбластина.

Кроме того, иринотекан обладает широким спектром противоопухолевой активности in vivo против моделей опухолей у мышей (аденокарцинома протока поджелудочной железы Р03, аденокарцинома молочной железы МА16/С, аденокарциномы толстой кишки С38 и С51) и ксенотрансплантатов опухолей человека (аденокарцинома толстой кишки Со-4, аденокарцинома молочной железы Мх-1, аденокарциномы желудка ST-15 и ST-16). Иринотекан также эффективен против опухолей, экспрессирующих Р-гликопротеин — мультирезистентный белок (винкристин- и доксорубицинрезистентные лейкемии Р 388).

Помимо противоопухолевой активности препарата Иринотекан медак, наиболее значимым фармакологическим действием иринотекана является ингибирование активности ацетилхолинэстеразы.

Данные клинических исследований

Комбинированная терапия первой линии метастатической колоректальной карциномы

В комбинированной терапии с фолиниевой кислотой и 5-фторурацилом.

Исследование III фазы было проведено с участием 385 пациентов с метастатическим колоректальным раком, ранее не получавших лечение этого заболевания. Лечение проводилось по схемам применения исследуемого препарата «1 раз в 2 недели» (см. раздел «Способ применения и дозы») или «1 раз в неделю». При режиме лечения «1 раз в 2 недели» в 1-й день после введения иринотекана в дозе 180 мг/м² поверхности тела (1 раз в 2 недели) проводили инфузии фолиевой кислоты (ФК) (200 мг/м² поверхности тела внутривенно в течение 2 часов) и 5-фторурацила (5-ФУ) (400 мг/м² поверхности тела внутривенно болюсно, затем ещё 600 мг/м² поверхности тела в течение 22 часов внутривенно в виде инфузии). Во 2-й день ФК и 5-ФУ вводили в тех же дозах и по той же схеме. При режиме лечения «1 раз в неделю» в течение 6 недель после введения иринотекана в дозе 80 мг/м² поверхности тела проводили инфузии ФК (500 мг/м² поверхности тела внутривенно в течение 2 часов) и 5-ФУ (2300 мг/м² поверхности тела в течение 24 часов внутривенно в виде инфузии). В исследовании комбинированной терапии с применением двух описанных выше режимов лечения эффективность иринотекана оценивали у 198 пациентов.

	Комбинированные режимы (n=198)		«1 раз в неделю» (n=50)		«1 раз в 2 недели» (n=148)
	Иринотекан + 5‑ФУ/ФК	5-ФУ/ ФК	Иринотекан + 5-ФУ/ФК	5-ФУ/ ФК	Иринотекан + 5‑ФУ/ФК	5-ФУ/ ФК
Частота ответа (%)	40,8*	23,1*	51,2*	28,6*	37,5*	21,6*
Значение р	р < 0,001		р=0,045		р=0,005
Медиана до прогрессирования (месяцев)	6,7	4,4	7,2	6,5	6,5	3,7
Значение р	р < 0,001		НЗ		р=0,001
Медиана продолжительности ответа (месяцев)	9,3	8,8	8,9	6,7	9,3	9,5
Значение р	НЗ		р=0,043		НЗ
Медиана продолжительности ответа и стабилизации (месяцев)	8,6	6,2	8,3	6,7	8,5	5,6
Значение р	р < 0,001		НЗ		р=0,003
Медиана неэффективности лечения (месяцев)	5,3	3,8	5,4	5,0	5,1	3,0
Значение р	р=0,0014		НЗ		р < 0,001
Медиана выживания (месяцев)	16,8	14,0	19,2	14,1	15,6	13,0
Значение р	р=0,028		НЗ		р=0,041

5-ФУ: 5-фторурацил

ФК: фолиевая кислота

НЗ – не значимый;

* согласно анализу, проведённому в группе выполнения требований протокола.

При применении схемы «1 раз в неделю» частота развития тяжёлой диареи составляла 44,4 % у пациентов, получавших иринотекан в комбинации с 5‑ФУ/ФК, и 25,6 % — у пациентов, получавших только 5‑ФУ/ФК. Частота развития тяжёлой нейтропении (количество нейтрофилов менее 500 клеток/мм3) составляла 5,8 % у пациентов, получавших иринотекан в комбинации с 5‑ФУ/ФК, и 2,4 % — у пациентов, получавших только 5-ФУ/ФК. Кроме того, медиана до окончательного ухудшения состояния здоровья в группе комбинированных режимов с применением иринотекана была значительно больше, чем в группе лечения только 5-ФУ/ФК (р=0,046).

Качество жизни в этом исследовании III фазы оценивали с помощью опросника EORTC QLQ-C30. Время до окончательного ухудшения в группе лечения иринотеканом было стабильно более длительным. Постепенные изменения показателя Глобального Состояния Здоровья/качества жизни в группе комбинированной терапии с применением иринотекана были немного лучше (хотя и не значимо), что свидетельствует о возможности эффективного лечения иринотеканом в составе комбинированной терапии без ухудшения качества жизни.

В комбинированной терапии с бевацизумабом

Оценку применения бевацизумаба в комбинации с иринотеканом/5-ФУ/ФК как лечения первой линии метастатической карциномы толстой или прямой кишки проводили в рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании III фазы с активным контролем (исследование AVF2107g). Добавление бевацизумаба к комбинации иринотекан/5-ФУ/ФК приводило к статистически значимому увеличению общей выживаемости. Клиническая польза, оцениваемая по показателю общей выживаемости, была очевидной во всех заранее определённых подгруппах пациентов, включая группы, отобранные по возрасту, полу, состоянию здоровья, локализации первичной опухоли, количеству поражённых органов и продолжительности метастатического процесса (см. также инструкцию по медицинскому применению бевацизумаба). Результаты оценки эффективности в исследовании AVF2107g приведены в таблице ниже.

	Группа 1 Иринотекан/5-ФУ/ФК + плацебо	Группа 2 Иринотекан/5-ФУ/ФК + бевацизумаб
Количество пациентов	411	402
Общая выживаемость
Медиана (месяцев)	15,6	20,3
95 % доверительный интервал (ДИ)	14,29 – 16,99	18,46 – 24,18
Соотношение рисков^б		0,660
Значение р		0,00004
Выживание без прогрессирования
Медиана (месяцев)	6,2	10,6
Соотношение рисков^б		0,54
Значение р		< 0,0001
Общая частота ответа
Частота (%)	34,8	44,8
95 % ДИ	30,2 – 39,6	39,9 – 49,8
Значение р		0,0036
Продолжительность ответа
Медиана (месяцев)	7,1	10,4
25 – 75 перцентиль (месяцев)	4,7 – 11,8	6,7 – 15,0

а 5 мг/кг каждые 2 недели;

б по сравнению с контрольной группой;

ДИ – доверительный интервал.

В комбинированной терапии с цетуксимабом

Рандомизированное исследование EMR 62 202-013 с участием 599 пациентов с метастатическим колоректальным раком, ранее не получавших лечения, было проведено с целью сравнения комбинации цетуксимаба и иринотекана с добавлением или без добавления инфузий 5-ФУ/ФК (599 пациентов). В группе пациентов, оценивавшихся по статусу гена KRAS, пациенты с опухолями, характеризующимися диким типом этого гена, составляли 64 %. Результаты оценки эффективности, полученные в этом исследовании, приведены в таблице ниже.

Переменные/ статистические данные	Общее количество пациентов		Группа пациентов с диким типом гена KRAS
	Цетуксимаб + иринотекан + 5‑ФУ/ ФК (n=599)	Иринотекан + 5‑ФУ/ ФК (n=559)	Цетуксимаб + иринотекан + 5‑ФУ/ФК (n=172)	Иринотекан + 5‑ФУ/ ФК (n=176)
Частота объективного ответа (пациенты с полным или частичным ответом)
% (95 % ДИ)	46,9 (42,9; 51,0)	38,7 (34,8; 42,8)	59,3 (51,6; 66,7)	43,2 (35,8; 50,9)
Значение р	0,0038		0,0025
Время выживания без прогрессирования заболевания
Соотношение рисков (95 % ДИ)	0,85 (0,726; 0,998)		0,68 (0,501; 0,934)
Значение р	0,0479		0,0167

В комбинированной терапии с капецитабином

Результаты рандомизированного контролируемого исследования III фазы (CAIRO) подтверждают применение капецитабина в начальной дозе 1000 мг/м² поверхности тела (в течение каждых 2 недель из 3) в комбинации с иринотеканом в качестве терапии первой линии для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком. 820 пациентов были рандомизированы в группы последовательного лечения (n=410) или комбинированной терапии (n=410). Последовательное лечение включало терапию первой линии (капецитабин в дозе 1250 мг/м² поверхности тела 2 раза в сутки в течение 14 дней), терапию второй линии (иринотекан 350 мг/м² поверхности тела в день 1) и комбинированную терапию третьей линии (капецитабин 1000 мг/м² поверхности тела 2 раза в сутки в течение 14 дней и оксалиплатин 130 мг/м² поверхности тела в день 1). Комбинированная терапия включала терапию первой линии (капецитабин в дозе 1000 мг/м² поверхности тела 2 раза в сутки в течение 14 дней) в сочетании с иринотеканом (250 мг/м² поверхности тела в день 1) (XELIRI) и терапию второй линии (капецитабин 1000 мг/м² поверхности тела 2 раза в сутки в течение 14 дней и оксалиплатин 130 мг/м² поверхности тела в день 1). Все циклы лечения проводились с интервалом в 3 недели. В ходе терапии первой линии медиана выживаемости без прогрессирования у группы пациентов, начавших лечение, составила 5,8 месяца (95 % ДИ: 5,1–6,2 месяца) при лечении капецитабином в качестве монотерапии и 7,8 месяца (95 % ДИ: 7,0–8,3 месяца) при XELIRI (р=0,0002).

Результаты промежуточного анализа многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования фазы II (AIO KRK 0604) подтверждают возможность применения капецитабина в начальной дозе 800 мг/м² поверхности тела (в течение каждых 2 недель из 3) в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом в качестве терапии первой линии для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком. 115 пациентов были рандомизированы для лечения комбинацией капецитабина и иринотекана (XELIRI) и бевацизумабом: капецитабин (800 мг/м² поверхности тела 2 раза в сутки в течение 2 недель с 7-дневным перерывом), иринотекан (200 мг/м² поверхности тела в виде инфузии продолжительностью 30 минут в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели) и бевацизумаб (7,5 мг/кг в виде инфузии продолжительностью 30–90 минут в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели); всего 118 пациентов были рандомизированы в группу лечения капецитабином в комбинации с оксалиплатином и бевацизумабом: капецитабин (1000 мг/м² поверхности тела 2 раза в сутки в течение 2 недель с 7-дневным перерывом), оксалиплатин (130 мг/м² поверхности тела в виде 2-часовой инфузии в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели) и бевацизумаб (7,5 мг/кг в виде инфузии продолжительностью 30–90 минут в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели). Выживаемость без прогрессирования через 6 месяцев у группы пациентов, начавших лечение, составила 80 % в группе лечения XELIRI и бевацизумабом и 74 % — в группе лечения XELOX и бевацизумабом. Общая частота ответа (полный и частичный ответ) составила 45 % (XELOX и бевацизумаб) против 47 % (XELIRI и бевацизумаб).

Монотерапия в качестве терапии второй линии метастатической колоректальной карциномы

Были проведены клинические исследования II/III фазы с применением схемы дозирования 1 раз в 3 недели для лечения более чем 980 пациентов с метастатическим колоректальным раком, у которых предыдущий курс лечения 5-ФУ оказался неэффективным. Эффективность иринотекана оценивали у 765 пациентов, у которых на момент включения в исследование имело место документально подтверждённое прогрессирование заболевания при применении 5-ФУ.

III ФазА	Иринотекан по сравнению с поддерживающей терапией			Иринотекан по сравнению с 5-ФУ
III ФазА	Иринотекан	Поддерживающая терапия	Значение р	Иринотекан	5-ФУ	Значение р
Количество пациентов	n=183	n=90		n=127	n=129
Выживание без прогрессирования через 6 месяцев (%)	НЗ	НЗ		33,5*	26,7	p=0,03
Выживание через 12 месяцев (%)	36,2*	13,8	p = 0,0001	44,8*	32,4	p=0,0351
Медиана выживания (месяцев)	9,2*	6,5	p = 0,0001	10,8*	8,5	p=0,0351

НЗ – не применено;

* - статистически значимое различие.

В исследованиях II фазы с участием 455 пациентов, в которых применяли схему дозирования 1 раз в 3 недели, выживаемость без прогрессирования через 6 месяцев составила 30 %, а медиана выживания составила 9 месяцев. Медиана до прогрессирования составила 18 недель. Также были проведены неконтролируемые исследования II фазы с участием 304 пациентов, которым вводили иринотекан в дозе 125 мг/м² площади тела в виде внутривенных инфузий продолжительностью 90 минут еженедельно в течение 4 недель с последующим двухнедельным периодом отдыха. В этих исследованиях медиана до прогрессирования составила 17 недель, а медиана выживания — 10 месяцев. Профиль безопасности, наблюдавшийся у 193 пациентов, получавших лечение по еженедельной схеме с начальной дозой 125 мг/м² площади тела, был сопоставим с показателями, полученными в исследованиях схемы введения иринотекана 1 раз в 3 недели. Медиана времени до первого эпизода диареи составила 11 дней.

В комбинированной терапии с цетуксимабом после неэффективности цитотоксической терапии с применением иринотекана

Эффективность применения комбинации цетуксимаба и иринотекана изучали в двух клинических исследованиях. Всего комбинированную терапию получили 356 пациентов с метастатическим колоректальным раком, экспрессирующим рецепторы к эпидермальному фактору роста, а именно — пациентов, у которых цитотоксическая терапия с применением иринотекана оказалась неэффективной. Минимальный индекс состояния здоровья по Карновского составлял 60 баллов, однако у большинства пациентов — ≥ 80 баллов. В рандомизированном исследовании EMR 62 202-007 сравнивали применение комбинированной терапии цетуксимабом и иринотеканом (218 пациентов) и монотерапию цетуксимабом (111 пациентов). В открытом исследовании IMCL CP02-9923 с одной группой лечения изучали комбинированную терапию (138 пациентов). Результаты оценки эффективности, полученные в этих исследованиях, приведены в таблице ниже.

Исследование	n	ЧОВ		ЧКХ		ВБПЗ (месяцы)		ТЗВ (месяцы)
Исследование	n	n (%)	95% ДИ	n (%)	95 % ДИ	Медиана	95 % ДИ	Медиана	95 % ДИ
Цетуксимаб + иринотекан
EMR 62 202-007	218	50 (22,9)	17,5, 29,1	121 (55,5)	48,6, 62,2	4,1	2,8; 4,3	8,6	7,6; 9,6
IMCL CP02-9923	138	21 (15,2)	9,7 22,3	84 (60,9)	52,2 69,1	2,9	2,6; 4,1	8,4	7,2; 10,3
Цетуксимаб
EMR 62 202-007	111	12 (10,8)	5,7 18,1	36 (32,4)	23,9 42,0	1,5	1,4; 2,0	6,9	5,6; 9,1

ДИ – доверительный интервал;

ЧОО – частота объективного ответа (пациенты с полным или частичным ответом);

ЧКЗ – частота контроля заболевания (пациенты с полным ответом, частичным ответом или стабильным заболеванием не менее 6 недель);

ББП – безпрогрессивное выживание;

ОВ – общая выживаемость.

По показателям частоты объективного ответа, частоты контроля заболевания и безпрогрессивного выживания комбинация цетуксимаба и иринотекана является более эффективной, чем монотерапия цетуксимабом. В рандомизированном исследовании не было продемонстрировано влияния на общую выживаемость (отношение рисков 0,91, значение р=0,48).

Фармакокинетика.

Всасывание

В конце инфузии при введении рекомендованной дозы 350 мг/м² поверхности тела средние значения максимальной концентрации в плазме крови составляли 7,7 мкг/мл для иринотекана и 56 нг/мл для SN-38, а средние значения площади под фармакокинетической кривой (AUC) составляли 34 мкг×ч/мл и 451 нг×ч/мл соответственно. Для SN-38 обычно характерны выраженные индивидуальные изменения фармакокинетических характеристик.

Распределение

В исследовании I фазы с участием 60 пациентов, получавших иринотекан в дозах от 100 до 750 мг/м² поверхности тела в виде 30-минутной внутривенной инфузии каждые три недели, объём распределения в стационарном состоянии (Vss) составлял 157 л/м² поверхности тела.

Связывание с белками плазмы крови для иринотекана и SN-38 in vitro составляло приблизительно 65 % и 95 % соответственно.

Биотрансформация

Исследования баланса массы и метаболизма с применением иринотекана, меченного изотопом 14С, продемонстрировали, что более 50 % введённой внутривенно дозы иринотекана выводится в неизменённом виде, причём 33 % дозы выводится с калом (преимущественно с помощью желчи) и 22 % — с мочой.

Каждый из двух нижеперечисленных путей метаболизма обеспечивает превращение не менее 12 % дозы:

гидролиз под действием карбоксилэстеразы с образованием активного метаболита SN-38, который выводится из организма преимущественно за счёт глюкуронизации с последующим выведением глюкуронидного конъюгата через печень и почки (менее 0,5 % дозы иринотекана); считается, что SN-38-глюкуронид в дальнейшем подвергается гидролизу в желудочно-кишечном тракте;
окисление с участием цитохромов P450 3A приводит к разрыву внешнего пиперидинового кольца с образованием производного аминопентановой кислоты и производного первичного амина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Неизменённый иринотекан составляет основную фракцию препарата в плазме крови. Другими компонентами, в порядке убывания их объёмной доли, являются производное аминопентановой кислоты, SN-38-глюкуронид и SN-38. Только SN-38 оказывает значимое цитотоксическое действие.

Выведение

В исследовании I фазы с участием 60 пациентов, получавших иринотекан в дозах от 100 до 750 мг/м² в виде 30-минутной внутривенной инфузии каждые 3 недели, наблюдалась двух- или трёхфазная плазменная элиминация иринотекана. Средний клиренс иринотекана в плазме крови составлял 15 л/ч/м², объём распределения в равновесном состоянии (Vss) — 157 л/м². Средний период полувыведения из плазмы крови в первой фазе трёхфазной модели составлял 12 мин, во второй фазе — 2,5 часа, в третьей фазе — 14,2 часа. Плазменная элиминация SN-38 была двухфазной со средним конечным периодом полувыведения 13,8 часа.

Клиренс иринотекана уменьшается приблизительно на 40 % у пациентов с билирубинемией, у которых уровень билирубина превышает ВГН в 1,5–3 раза. У таких пациентов доза иринотекана 200 мг/м² приводит к экспозиции препарата в плазме крови, сопоставимой с таковой при дозе 350 мг/м² у пациентов с раком с нормальными показателями функции печени.

Линейность/нелинейность

Анализ популяционной фармакокинетики иринотекана был проведён в выборке 148 пациентов с метастатическим колоректальным раком. Эти пациенты получали иринотекан в различных дозах и по различным схемам дозирования в исследованиях II фазы. Фармакокинетические параметры, установленные с помощью трёхкамерной модели, были схожи с параметрами, полученными в ходе исследований I фазы. Результаты всех исследований свидетельствуют, что экспозиция иринотекана (СРТ-11) и SN-38 возрастает пропорционально дозе СРТ-11. Фармакокинетика этих соединений не зависит от количества предыдущих циклов лечения и схемы дозирования.

Фармакокинетические/фармакодинамические взаимодействия

Выраженность основных проявлений токсичности, наблюдавшихся при применении препарата (например, лейкопения и диарея), связана с уровнем AUC действующего вещества и метаболита SN-38. Была установлена значимая корреляция между выраженностью гематологической токсичности (минимальные значения, до которых снижались уровни лейкоцитов и нейтрофилов) или диареи и значениями AUC для иринотекана и метаболита SN-38 при монотерапии.

Пациенты со сниженной активностью UGT1A1

Уридин-дифосфат-глюкуронозил-трансфераза 1A1 (UGT1A1) участвует в превращении SN-38, активного метаболита иринотекана, в неактивный глюкуронид SN-38 (SN-38G). Ген UGT1A1 характеризуется высоким полиморфизмом, что обеспечивает наличие различных вариантов интенсивности метаболизма. Наиболее изученными генетическими вариантами UGT1A1 являются UGT1A1*28 и UGT1A1*6. Эти варианты и другие врождённые дефекты экспрессии UGT1A1 (такие как синдром Жильбера и синдром Криглера — Найяра) связаны со сниженной активностью этого фермента.

Пациенты, которые плохо метаболизируют UGT1A1 (например, гомозиготы по вариантам UGT1A1*28 или *6), имеют повышенный риск серьёзных побочных реакций, таких как нейтропения и диарея, после приёма иринотекана, как следствие накопления SN-38. Согласно данным нескольких метаанализов, риск выше у пациентов, получающих дозы иринотекана >180 мг/м² (см. раздел Особенности применения).

Для выявления пациентов с повышенным риском развития тяжёлой нейтропении и диареи можно использовать генотипирование UGT1A1. Гомозиготный UGT1A1*28 встречается с частотой 8–20 % в населении Европы, Африки, Ближнего Востока и Латинской Америки. Вариант *6 почти отсутствует в этих популяциях. В населении Восточной Азии вариант *28/*28 определяется приблизительно у 1–4 %, вариант *6/*28 — у 3–8 %, вариант *6/*6 — у 2–6 %. В Центральной и Южной Азии вариант *28/*28 встречается у около 17 % населения, вариант *6/*28 — у 4 %, вариант *6/*6 — у 0,2 %.

Доклинические данные по безопасности

Было показано, что иринотекан и SN-38 проявляют мутагенную активность in vitro в клетках CHO в тесте на хромосомные аберрации, а также in vivo у мышей в тесте на микроядра.

Однако в тесте Эймса было показано, что они лишены любого мутагенного потенциала.

У крыс, которым вводили 1 раз в неделю в течение 13 недель максимальную дозу 150 мг/м² (что менее половины рекомендованной дозы для человека), через 91 неделю после окончания лечения не было сообщено о связанных с лечением опухолях.

Исследования токсичности при однократном и многократном введении дозы иринотекана проводились на мышах, крысах и собаках. Основные токсические эффекты были выявлены в гематопоэтической и лимфатической системах. У собак сообщали о задержке диареи, связанной с атрофией и фокальным некрозом слизистой оболочки кишечника. Также наблюдалась алопеция. Тяжесть этих эффектов зависела от дозы и была обратимой.

Репродукция

Иринотекан проявлял тератогенный эффект у крыс и кроликов в дозах, меньших терапевтической дозы для человека. У крыс с внешними отклонениями, родившихся от крыс, которым вводили иринотекан, отмечалось снижение фертильности. Это не было замечено у морфологически нормальных крысят. У беременных крыс, которым вводили иринотекан, наблюдалось уменьшение массы плаценты, а у их потомства — снижение жизнеспособности плода и увеличение случаев нарушения поведения.

Клинические характеристики.

Показания.

Для лечения распространенного колоректального рака:

в комбинации с 5-фторурацилом и фолиниевой кислотой у пациентов, ранее не получавших химиотерапию для лечения распространенного заболевания;
в качестве монотерапии у пациентов, у которых режим лечения с применением 5-фторурацила оказался неэффективным.

В комбинации с цетуксимабом иринотекан медак применяют для лечения метастатического колоректального рака с диким типом гена KRAS, экспрессирующим рецепторы эпидермального фактора роста, у пациентов, ранее не получавших лечение по поводу метастатического рака, или у пациентов, у которых цитотоксическая терапия с применением иринотекана оказалась неэффективной (см. раздел «Фармакодинамика»).

В комбинации с 5-фторурацилом, фолиниевой кислотой и бевацизумабом иринотекан медак применяют в качестве терапии первой линии у пациентов с метастатическими карциномами толстой или прямой кишки.

В комбинации с капецитабином (с добавлением бевацизумаба или без него) иринотекан медак применяют в качестве терапии первой линии у пациентов с метастатическим колоректальным раком.

Противопоказания.

Хронические воспалительные заболевания кишечника и/или обструкция кишечника (см. раздел «Особенности применения»);
повышенная чувствительность к действующему веществу или к вспомогательным веществам лекарственного средства;
период грудного вскармливания (см. раздел «Особенности применения» и «Применение в период беременности или грудного вскармливания»);
уровень билирубина в крови, превышающий верхнюю границу нормы в 3 раза (см. раздел «Особенности применения»);
тяжелая недостаточность костного мозга;
общее состояние пациента > 2 (по классификации ВОЗ);
одновременное применение зверобоя (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
живые аттенуированные вакцины (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При комбинированной терапии с цетуксимабом или бевацизумабом см. дополнительные противопоказания, указанные в инструкциях по медицинскому применению соответствующих лекарственных средств.

Особые меры безопасности.

Как и при применении других антинеопластических средств, следует соблюдать меры предосторожности по безопасному обращению с препаратом иринотекан медак при его разведении и применении. При работе с данным лекарственным средством следует использовать защитные очки, маску и перчатки.

При случайном попадании концентрата или полученного раствора для инфузий на кожу её следует немедленно и тщательно промыть водой с мылом. Если концентрат или полученный раствор для инфузий попадает на слизистые оболочки, их следует немедленно промыть водой.

Приготовление раствора для внутривенного введения.

Раствор препарата иринотекан медак для инфузий следует готовить в асептических условиях (см. раздел «Срок годности»).

Если после разведения концентрата во флаконах наблюдается какой-либо осадок, препарат следует уничтожить в соответствии со стандартными процедурами для цитостатиков.

Соблюдая асептические условия, с помощью калиброванного шприца отбирают необходимое количество концентрата из флакона и вводят в инфузионный пакет объемом 250 мл или во флакон, содержащий 0,9 % раствор натрия хлорида или 5 % раствор глюкозы. Раствор для инфузий следует тщательно перемешать, вращая флакон вручную.

Утилизация

Любое неиспользованное лекарственное средство или использованный материал должны быть уничтожены в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Противопоказано одновременное применение лекарственных средств (см. раздел «Противопоказания»)

Зверобой

Снижение уровня активного метаболита иринотекана SN-38 в плазме крови. В небольшом исследовании фармакокинетики (n=5), где иринотекан в дозе 350 мг/м² поверхности тела вводили в комбинации со зверобоем (Hypericum perforatum) в дозе 900 мг, наблюдалось снижение концентрации SN-38, активного метаболита иринотекана, в плазме крови на 42 %. Поэтому не следует применять зверобой одновременно с иринотеканом.

Живые аттенуированные вакцины (например, вакцина против жёлтой лихорадки)

Риск развития системных заболеваний с возможным летальным исходом. Одновременное применение живых аттенуированных вакцин противопоказано во время лечения иринотеканом и в течение 6 месяцев после окончания химиотерапии. Возможно применение инактивированных вакцин, однако ответ на них может быть снижен.

Не рекомендуется одновременное применение лекарственных средств (см. раздел «Особенности применения»)

Одновременное применение иринотекана с сильными индукторами/ингибиторами цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) может изменить метаболизм иринотекана, поэтому его следует избегать (см. раздел «Особенности применения»).

Сильные индукторы CYP3A4 и/или UGT1A1 (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин или апалутамид)

Риск снижения эффективности иринотекана, SN-38, глюкуронида SN-38 и снижения фармакодинамического эффекта. Несколько исследований показали, что одновременное применение противосудорожных лекарственных средств — индукторов CYP3A снижает эффективность иринотекана, SN-38, глюкуронида SN-38 и приводит к снижению фармакодинамического эффекта. Действие таких противосудорожных препаратов заключалось в снижении AUC для SN-38 и SN-38-глюкуронида на 50 % и более. Помимо индукции ферментов CYP3A4, снижение эффективности иринотекана и его метаболитов может быть обусловлено также усиленной глюкуронизацией и более интенсивным выведением с желчью. Дополнительно при применении с фенитоином: риск обострения судорог, возникающих вследствие снижения всасывания фенитоина цитостатическими лекарственными средствами.

Сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы протеазы, кларитромицин, эритромицин, телиромицин)

В результате исследования было установлено, что одновременное применение кетоконазола приводило к снижению AUC метаболита APC на 87 %, а AUC метаболита SN-38 снижалась на 109 % по сравнению с применением иринотекана в качестве монотерапии.

Ингибиторы UGT1A1 (например, атазанавир, кетоконазол, регорафениб)

Риск увеличения системной экспозиции SN-38, активного метаболита иринотекана. Врачам следует учитывать это при одновременном назначении этих двух препаратов.

Другие ингибиторы CYP3A4 (например, кризотиниб, иделалисиб)

Риск увеличения токсичности иринотекана вследствие снижения его метаболизма при одновременном применении с кризотинибом или иделалисибом.

Применять с осторожностью

Антагонисты витамина K

Повышенный риск возникновения кровотечений и тромботических явлений при опухолевых заболеваниях. Если показаны антагонисты витамина K, необходима повышенная частота мониторинга Международного нормализованного отношения.

Одновременное применение требует внимания

Иммунодепрессанты (например, циклоспорин, такролимус)

Избыточная иммуносупрессия с риском пролиферации лимфоцитов.

Нейромышечные блокирующие агенты

Невозможно исключить взаимодействие между иринотеканом и блокаторами нейромышечной передачи. Поскольку иринотекан оказывает антихолинэстеразное действие, лекарственные средства с антихолинэстеразной активностью могут удлинять нейромышечное блокирующее действие суксаметония и нейромышечную блокаду недеполяризующих лекарственных средств.

Другие комбинации

5-фторурацил/фолиниевая кислота

Одновременное применение 5-ФУ/ФК в составе комбинированной терапии не изменяет фармакокинетику иринотекана.

Бевацизумаб

Результаты специфического исследования взаимодействия между лекарственными средствами не продемонстрировали значительного влияния бевацизумаба на фармакокинетику иринотекана и его активного метаболита SN-38. Однако это не исключает возможного повышения токсичности вследствие их фармакологических свойств.

Цетуксимаб

Информация о влиянии цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана или аналогичного влияния иринотекана на цетуксимаб отсутствует.

Антинеопластические средства (включая флуцитозин как пролекарство 5-фторурацила)

Побочные эффекты иринотекана, такие как миелосупрессия, могут усиливаться другими противоопухолевыми препаратами, имеющими схожий профиль побочных эффектов.

Особенности применения.

Применять Иринотекан медак следует исключительно в отделении, специализирующемся на проведении цитотоксической химиотерапии. Этот препарат следует применять исключительно под контролем врача, имеющего опыт проведения противоопухолевого химиотерапевтического лечения.

С учетом характера и частоты развития побочных реакций в нижеперечисленных случаях Иринотекан медак необходимо применять только после оценки соотношения ожидаемой пользы и возможных рисков от лечения:

для лечения пациентов с факторами риска, в частности пациентов с показателем общего состояния по индексу ВОЗ, равным 2;
в отдельных редких случаях, когда считается, что пациенты вряд ли будут соблюдать рекомендации по лечению побочных реакций (необходимость немедленного и длительного лечения диареи в сочетании с приемом большого количества жидкости при начале отсроченной диареи). Таким пациентам рекомендуется тщательное наблюдение в условиях стационара.

При применении иринотекана гидрохлорида как средства монотерапии схема дозирования составляет один раз в 3 недели. Однако схему дозирования один раз в неделю (см. раздел «Фармакологические свойства») можно применять пациентам, которые нуждаются в дальнейшем тщательном наблюдении или имеют риск возникновения тяжелой нейтропении.

Отсроченная диарея

Следует предупредить пациентов о возможном риске развития отсроченной диареи, возникающей более чем через 24 часа после применения препарата Иринотекан медак и в любой момент до начала нового цикла лечения. При монотерапии медиана развития первого эпизода жидких испражнений составляла 5 дней с момента введения препарата Иринотекан медак. Пациенты должны немедленно сообщить врачу о развитии диареи и незамедлительно начать соответствующую терапию.

К группе повышенного риска развития диареи относятся пациенты, ранее получавшие лучевую терапию области живота или таза, пациенты с исходным гиперлейкоцитозом, пациенты с индексом состояния здоровья ≥ 2 и женщины. При отсутствии надлежащего лечения диарея может угрожать жизни, особенно если она сопровождается нейтропенией.

После первого эпизода жидких испражнений пациенту следует немедленно начать прием большого количества жидкости, содержащей электролиты, и проводить соответствующее противодиарейное лечение. Проводить противодиарейное лечение необходимо в отделении, где пациенту вводили Иринотекан медак. После выписки из больницы пациент должен получить назначенные препараты, чтобы иметь возможность начать лечение диареи сразу после ее возникновения. Кроме того, пациенты должны сообщить о возникновении диареи врачу отделения, в котором пациенту вводили Иринотекан медак.

Рекомендуемое на сегодня противодиарейное лечение заключается в применении высоких доз лоперамида (4 мг при первом применении и по 2 мг каждые 2 часа). Лечение следует проводить в течение 12 часов после последнего эпизода жидких испражнений. Схема лечения не подлежит модификации. Лоперамид в таких дозах ни в коем случае не следует применять дольше 48 часов в связи с риском развития паралитической кишечной непроходимости; в то же время лечение не должно длиться менее 12 часов.

Если диарея сопровождается тяжелой нейтропенией (количество нейтрофилов менее 500 клеток/мм³), дополнительно к противодиарейному лечению следует с профилактической целью применять антибиотики широкого спектра.

Дополнительно к применению антибиотиков для лечения диареи рекомендуется госпитализировать пациентов, если:

диарея сопровождается лихорадкой;
диарея тяжелой степени (пациенту необходимо проводить регидратацию внутривенным путем);
диарея сохраняется в течение 48 часов после начала лечения высокими дозами лоперамида.

Лоперамид не следует применять с профилактической целью пациентам, у которых в предыдущих циклах лечения развивалась отсроченная диарея.

Пациентам с диареей тяжелой степени рекомендовано снизить дозу в последующих циклах лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Влияние на систему крови

В клинических исследованиях частота нейтропении III–IV степени по Шкале оценки общих критериев токсичности Национального института рака (NCI CTC) была значительно выше у пациентов, которым ранее проводили облучение органов малого таза/брюшной полости, по сравнению с пациентами, не получавшими такого облучения. Пациенты с исходным уровнем общего сывороточного билирубина 1,0 мг/дл или более также имели значительно более высокую вероятность возникновения нейтропении III–IV степени во время первого цикла терапии по сравнению с пациентами, у которых уровень билирубина был менее 1,0 мг/дл.

Рекомендуется еженедельно проводить общий анализ крови в процессе лечения иринотеканом. Пациентам с фебрильной нейтропенией (температура тела ˃ 38° C и количество нейтрофилов ≤ 1000 клеток/мм³) необходимо немедленно начать внутривенное введение антибиотиков широкого спектра действия в условиях стационара.

Пациентам с гематологическими проявлениями в тяжелой форме в анамнезе рекомендуют уменьшить дозу при последующем введении этого лекарственного средства (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Существует повышенный риск возникновения инфекций и развития гематологической токсичности у пациентов с тяжелой диареей. Таким пациентам необходимо проводить клинический анализ крови.

Поражения печени

Следует проводить печеночные пробы в течение лечения и перед началом каждого курса.

Еженедельно следует проводить полный анализ крови пациентам с уровнем билирубина, который в 1,5–3 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН), в связи со снижением клиренса иринотекана (см. раздел «Фармакокинетика») и повышением риска развития гематотоксичности. Для пациентов с уровнем билирубина, который в 3 раза превышает ВГН, см. раздел «Противопоказания».

Тошнота и рвота

Перед началом курса терапии иринотеканом рекомендуется профилактическое лечение противорвотными лекарственными средствами. Пациентов с отсроченной диареей, сопровождающейся рвотой, следует срочно госпитализировать для проведения комплексного лечения.

Острый холинергический синдром

При появлении острого холинергического синдрома (ранняя диарея в сочетании с другими симптомами, такими как повышенное потоотделение, спазмы в животе, миоз и повышенное слюноотделение) следует вводить сульфат атропина (0,25 мг подкожно) при отсутствии клинических противопоказаний (см. раздел «Побочные реакции»).

Появление этих симптомов, которые могут наблюдаться во время или сразу после инфузии иринотекана, связывают с антихолинестеразной активностью исходного соединения иринотекана. Предполагается, что при применении более высоких доз иринотекана частота их возникновения будет возрастать.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата пациентам с бронхиальной астмой. Пациентам с острым холинергическим синдромом в тяжелой форме в анамнезе рекомендуется профилактическое введение сульфата атропина с последующим введением иринотекана.

Поражения дыхательной системы

Интерстициальное заболевание легких, проявляющееся как легочные инфильтраты, не является распространенным явлением при лечении иринотеканом. Интерстициальное заболевание легких может привести к летальному исходу. Факторы риска, возможно связанные с развитием интерстициального заболевания легких, включают применение пневмотоксических лекарственных средств, лучевую терапию и колониестимулирующие факторы. Следует тщательно контролировать состояние пациентов с факторами риска на предмет появления симптомов поражений дыхательной системы до начала и в ходе лечения иринотеканом.

Экстравазация

Хотя иринотекан не относится к препаратам, приводящим к образованию кожных пузырей, следует избегать экстравазации и наблюдать за областью инфузии, чтобы своевременно заметить признаки воспаления. В случае появления экстравазации рекомендуется промыть область инфузии и приложить лед.

Пациенты пожилого возраста

В связи с более высокой частотой снижения биологических функций организма, в частности снижения печеночной функции, следует соблюдать осторожность при подборе дозы иринотекана пациентам пожилого возраста (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Хронические воспалительные заболевания кишечника и/или обструкция кишечника

Пациентам не следует применять иринотекан, пока не будет устранена непроходимость кишечника (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с нарушениями функции почек

Наблюдалось повышение уровня сывороточного креатинина или азота мочевины крови. Были случаи острой почечной недостаточности. Эти явления обычно были связаны с осложнениями инфекций или обезвоживанием организма вследствие тошноты, рвоты или диареи. Кроме того, поступали сообщения об отдельных случаях нарушения функции почек вследствие синдрома лизиса опухоли.

Дополнительные исследования в этой группе пациентов не проводились.

Лучевая терапия

Пациенты, которые ранее получали облучение тазовой области или брюшной полости, входят в группу повышенного риска развития миелосупрессии после лечения иринотеканом. Врачи должны с осторожностью применять данный лекарственный препарат пациентам, которые в прошлом получали обширную лучевую терапию (например, облучение > 25 % костного мозга в течение 6 недель до начала лечения иринотеканом). Эта группа пациентов может потребовать коррекции дозы препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Поражения сердца

После лечения иринотеканом наблюдались случаи ишемических поражений миокарда, главным образом при наличии в анамнезе сердечно-сосудистых расстройств, факторов риска появления заболеваний сердца или после цитотоксической химиотерапии (см. раздел «Побочные реакции»).

Таким образом, следует тщательно контролировать состояние пациентов с известными факторами риска, а также минимизировать все изменяемые факторы риска (например, курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия).

Поражения сосудов

У пациентов, имевших множественные факторы риска в дополнение к основному новообразованию, применение иринотекана в редких случаях связывали с возникновением тромбоэмболических осложнений (легочная эмболия, венозный тромбоз и артериальная тромбоэмболия).

Другие факторы

Одновременное введение иринотекана с сильным ингибитором (например, кетоконазолом) или индуктором (например, рифампицином, карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином) CYP3A4 может изменить метаболизм иринотекана и его следует избегать (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Наблюдались отдельные случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения вследствие обезвоживания организма, связанного с диареей и/или рвотой, или в случае сепсиса.

Пациенты со сниженной активностью UGT1A1

Пациенты со слабым метаболизмом UGT1A1, такие как пациенты с синдромом Жильбера (например, гомозиготные по вариантам UGT1A1*28 или *6), имеют повышенный риск развития тяжелой нейтропении и диареи после лечения иринотеканом. Этот риск возрастает с повышением дозы иринотекана.

Хотя точное значение начальной дозы не установлено, следует рассмотреть целесообразность снижения начальной дозы иринотекана для пациентов со слабым метаболизмом UGT1A1, особенно пациентов, которым вводят дозы > 180 мг/м², или для ослабленных пациентов. Необходимо учитывать клинические рекомендации по дозированию для этой группы пациентов. Последующие дозы могут быть увеличены в зависимости от индивидуальной переносимости лечения пациентом.

Генотипирование UGT1A1 можно использовать для идентификации пациентов с повышенным риском тяжелой нейтропении и диареи, однако клиническая польза генотипирования перед лечением является неопределенной, поскольку полиморфизм UGT1A1 не учитывает всю токсичность, наблюдаемую при терапии иринотеканом (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Контрацепция у мужчин и женщин

В связи с потенциалом генотоксичности необходимо проконсультировать пациенток репродуктивного возраста о необходимости применения высокоэффективных средств контрацепции в течение лечения и в течение 6 месяцев после применения последней дозы иринотекана.

В связи с потенциалом генотоксичности необходимо проконсультировать пациентов мужского пола, имеющих партнерш репродуктивного возраста, о необходимости использования эффективных средств контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после применения последней дозы иринотекана. См. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью».

Период кормления грудью

В связи с потенциалом развития побочных реакций у младенцев грудное вскармливание следует прервать на период применения препарата (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Этот лекарственный препарат содержит сорбит (см. раздел «Состав»), который является источником фруктозы. Пациентам со врожденной непереносимостью фруктозы (HFI) нельзя применять этот лекарственный препарат без крайней необходимости. У младенцев и маленьких детей в возрасте до 2 лет HFI может еще не быть диагностировано. Лекарственные средства, содержащие фруктозу и вводимые внутривенно, могут иметь опасные для жизни эффекты у людей с HFI, поэтому их не следует вводить этой группе пациентов, если нет большой клинической необходимости или есть альтернатива.

Перед применением этого лекарственного средства для каждого пациента следует собрать анамнез на предмет симптомов HFI.

Этот лекарственный препарат содержит 45 мг сорбита в 1 мл.

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободен от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Контрацепция

В связи с потенциалом генотоксичности необходимо проконсультировать пациенток репродуктивного возраста о необходимости использования высокоэффективных средств контрацепции в течение лечения и в течение 6 месяцев после применения последней дозы иринотекана (см. раздел «Особенности применения»).

В связи с потенциалом генотоксичности следует проконсультировать пациентов мужского пола, имеющих партнерш репродуктивного возраста, о необходимости использования эффективных средств контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после применения последней дозы иринотекана (см. раздел «Особенности применения»).

Беременность

Данные по применению иринотекана беременным женщинам ограничены. В исследованиях на животных было продемонстрировано, что иринотекан оказывает эмбриотоксическое и тератогенное действие (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Таким образом, принимая во внимание результаты исследований на животных и механизм действия иринотекана, не следует применять иринотекан в период беременности, за исключением крайней необходимости. Женщинам детородного возраста не применять иринотекан, пока не будет исключена беременность. Необходимо избегать беременности, если кто-либо из партнеров получает иринотекан.

Период кормления грудью

Наличные данные ограничены, но позволяют предположить, что иринотекан и его метаболит выделяются в грудное молоко. Следовательно, в связи с потенциалом развития побочных реакций у младенцев грудное вскармливание следует прервать на период применения препарата (см. раздел «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Фертильность

В исследованиях на животных было документально зарегистрировано влияние иринотекана на фертильность потомства (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»).

Перед началом применения препарата необходимо рассмотреть возможность консультирования пациентов по вопросам сохранения половых клеток.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациентов следует предупредить о возможном появлении головокружения или нарушений зрения в течение 24 часов после введения иринотекана, поэтому на фоне терапии иринотеканом необходимо соблюдать особую осторожность при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами в случае появления таких симптомов.

Способ применения и дозы.

Препарат предназначен для лечения исключительно взрослых. После разведения раствор иринотекана для инфузий вводят в периферическую или центральную вену.

Монотерапия (для пациентов, ранее получавших лечение).

Рекомендуемая доза иринотекана составляет 350 мг/м², вводят внутривенно капельно в течение 30–90 минут каждые 3 недели (см. разделы «Особенности применения» и «Особые меры безопасности»).

Комбинированное лечение (для пациентов, ранее не получавших лечение).

Эффективность и безопасность применения препарата в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) и фолиниевой кислотой (ФК) оценивали по нижеприведённой схеме дозирования (см. раздел «Фармакодинамика»).

Иринотекан/5-ФУ/ФК 1 раз в 2 недели.

Рекомендуемая доза иринотекана составляет 180 мг/м² 1 раз в 2 недели внутривенно капельно в течение 30–90 минут, после чего вводят фолиевую кислоту и 5-фторурацил.

Информацию о дозах и способах сопутствующего применения цетуксимаба можно найти в описании этого лекарственного средства. Обычно применяют ту же дозу иринотекана, что и в предыдущих курсах лечения по схемам, включающим иринотекан. Иринотекан следует вводить не ранее чем через 1 час после окончания инфузии цетуксимаба.

Информацию о дозах и способах введения бевацизумаба можно найти в инструкции по применению этого лекарственного средства.

Подбор дозы.

Иринотекан следует вводить после полного исчезновения всех побочных эффектов согласно шкале оценки NCI-CTC (общие критерии токсичности Национального института рака США) до степени тяжести 0 или 1, а также в случае, когда связанная с лечением диарея полностью исчезает.

В начале следующей инфузии дозы иринотекана и 5-ФУ, если он применяется, необходимо снизить в соответствии с наиболее высоким уровнем токсичности, наблюдавшимся во время предыдущей инфузии. Лечение следует отложить на 1–2 недели до исчезновения побочных эффектов, связанных с применением препарата.

При появлении нижеперечисленных побочных эффектов дозу иринотекана и/или 5-ФУ, если он применяется, необходимо снизить на 15–20 %:

гематологические симптомы токсичности (нейтропения 4-й степени токсичности, нейтропения, сопровождающаяся лихорадкой (нейтропения 3–4-й степени и лихорадка 2–4-й степени токсичности), тромбоцитопения и лейкопения (4-я степень токсичности));
негематологические симптомы токсичности (3–4-й степени).

Следует соблюдать рекомендации по коррекции дозы цетуксимаба при его применении в комбинации с иринотеканом в соответствии с информацией, приведённой в инструкции по применению этого лекарственного средства.

Информацию о модификации дозы бевацизумаба при комбинированном лечении бевацизумабом с иринотеканом/5-ФУ/ФК можно найти в инструкции по применению этого лекарственного средства.

Пациентам в возрасте от 65 лет при применении иринотекана и капецитабина рекомендуется снижать дозу капецитабина до 800 мг/м² площади тела 2 раза в сутки в соответствии с инструкцией по медицинскому применению капецитабина. См. также рекомендации по изменению дозы комбинации препаратов, приведённые в инструкции по медицинскому применению капецитабина.

Длительность лечения.

Лечение иринотеканом Медак необходимо продолжать до тех пор, пока наблюдается объективное прогрессирование заболевания или непереносимые симптомы токсичности.

Специальные группы пациентов.

Пациенты с нарушением функции печени

Монотерапия

Пациентам с индексом общего состояния ≤ 2 начальную дозу препарата Иринотекан Медак необходимо определять по уровню билирубина в крови (при повышении уровня билирубина выше верхней границы нормы не более чем в 3 раза). У таких пациентов с гипербилирубинемией и протромбированным временем более 50 % снижается клиренс иринотекана (см. раздел «Фармакокинетика»), что увеличивает риск гематотоксичности. Поэтому данной группе пациентов необходимо еженедельно проводить полный анализ крови.

Для пациентов с уровнем билирубина, превышающим ВГН не более чем в 1,5 раза, рекомендуемая доза иринотекана составляет 350 мг/м².
Для пациентов с уровнем билирубина, превышающим ВГН в 1,5–3 раза, рекомендуемая доза иринотекана составляет 200 мг/м².
Пациентам с уровнем билирубина, превышающим ВГН более чем в 3 раза, применять иринотекан не следует (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Комбинированное лечение

Данные о пациентах с печеночной недостаточностью, получавших иринотекан в ходе комбинированной терапии, отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек

Иринотекан не рекомендуется для применения пациентам с нарушением функции почек, поскольку исследования в этой группе пациентов не проводились (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста

Специальные исследования фармакокинетики у пациентов пожилого возраста не проводились. С осторожностью следует подбирать дозу в каждом конкретном случае из-за естественного снижения биологических функций. Эта группа пациентов требует более тщательного наблюдения (см. раздел «Особенности применения»).

Способ введения

Инструкции по разведению лекарственного средства перед применением см. в разделе «Особые меры безопасности».

Дети.

Отсутствуют опубликованные данные о безопасности и эффективности применения иринотекана у детей.

Передозировка.

Имеются сообщения о случаях передозировки, которые могут иметь летальный исход, при применении доз препарата, приблизительно вдвое превышавших рекомендуемую терапевтическую дозу. Наиболее значимыми побочными реакциями были тяжелая нейтропения и тяжелая диарея. Антидот к препарату Иринотекан Медак неизвестен. Необходимо проводить максимально интенсивное поддерживающее лечение, чтобы предотвратить обезвоживание вследствие диареи и лечить возможные инфекционные осложнения.

Побочные реакции.

Клинические исследования

Данные о побочных реакциях были тщательно собраны в ходе исследований метастатического колоректального рака, частота их появления приведена ниже. При применении препарата для других показаний, кроме колоректального рака, ожидается возникновение схожих побочных реакций.

Наиболее распространенными (≥1/10) дозолимитирующими побочными реакциями иринотекана являются отсроченная диарея (возникает более чем через 24 часа после введения препарата) и нарушения со стороны крови, включая нейтропению, анемию и тромбоцитопению.

Нейтропения является дозолимитирующим токсическим эффектом. Нейтропения имела обратимый характер и не была кумулятивной; при монотерапии или комбинированной терапии среднее время до достижения минимального уровня нейтрофилов составляло 8 дней.

Очень часто наблюдался транзиторный острый холинергический синдром тяжелой степени.

Основными его симптомами были ранняя диарея и различные другие симптомы, такие как боль в животе, повышенное потоотделение, миоз и повышенное слюноотделение, возникающие во время инфузии иринотекана или в течение первых 24 часов после инфузии. Эти симптомы исчезали после применения атропина (см. раздел «Особенности применения»).

Монотерапия

О следующих побочных реакциях, которые, возможно или вероятно, были связаны с введением иринотекана, сообщали у 765 пациентов, получавших рекомендованную дозу 350 мг/м² в виде монотерапии. Частота возникновения побочных реакций классифицирована следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от 1/100 до <1/10), нечасто (от 1/1000 до <1/100), редко (от 1/10000 до <1/1000) и очень редко (<1/10 000).

Побочные реакции, о которых сообщали при монотерапии иринотеканом (по схеме 350 мг/м² каждые 3 недели):

Инфекции и инвазии

Часто: инфекции.

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Очень часто: нейтропения, анемия.

Часто: тромбоцитопения, фебрильная нейтропения.

Со стороны пищеварения и метаболизма

Очень часто: снижение аппетита.

Со стороны нервной системы

Очень часто: холинергический синдром.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: диарея, рвота, тошнота, боль в животе.

Часто: запор.

Со стороны кожи и подкожной ткани

Очень часто: алопеция (обратимая).

Общие нарушения и реакции в месте введения инъекции

Очень часто: воспаление слизистых оболочек, лихорадка, астения.

Результаты лабораторных и инструментальных исследований

Часто: повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня трансаминаз (АЛТ и АСТ), повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови.

Описание отдельных побочных реакций (при монотерапии)

Тяжелая диарея наблюдалась у 20 % пациентов, соблюдавших рекомендации по контролю диареи. В оцениваемых циклах терапии тяжелая диарея наблюдалась у 14 %. Среднее время до появления жидких испражнений после инфузии иринотекана составляло 5 дней.

Тошнота и рвота были тяжелыми примерно у 10 % пациентов, получавших противорвотные препараты.

Запор наблюдался менее чем у 10 % пациентов.

Нейтропения наблюдалась у 78,7 % пациентов, среди которых тяжелая степень (количество нейтрофилов < 500 клеток/мм³) наблюдалась у 22,6 % пациентов. В оцениваемых циклах терапии у 18 % количество нейтрофилов было менее 1000 клеток/мм³, включая 7,6 % с количеством нейтрофилов < 500 клеток/мм³.

Полное восстановление показателей обычно продолжалось до 22 дней.

Фебрильная нейтропения наблюдалась у 6,2 % пациентов и 1,7 % всех циклов терапии.

Инфекции возникали примерно у 10,3 % пациентов (2,5 % всех циклов терапии) и были связаны с тяжелой нейтропенией примерно у 5,3 % пациентов (1,1 % всех циклов терапии); в двух случаях это осложнение привело к летальному исходу.

Анемия отмечалась примерно у 58,7 % пациентов (8 % с уровнем гемоглобина < 8 г/дл и 0,9 % с уровнем гемоглобина < 6,5 г/дл).

Тромбоцитопения (<100 000 клеток/мм³) наблюдалась у 7,4 % пациентов (1,8 % всех циклов терапии), среди которых у 0,9 % пациентов (0,2 % циклов терапии) количество тромбоцитов было ≤ 50 000 клеток/мм³.

У почти всех пациентов восстановление показателей продолжалось до 22 дней.

Острый холинергический синдром — транзиторный острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался у 9 % пациентов, получавших монотерапию.

Астения была тяжелой менее чем у 10 % пациентов, получавших монотерапию. Причинно-следственная связь между этим явлением и применением иринотекана не была четко установлена.

Лихорадка в отсутствие инфекции или сопутствующей тяжелой нейтропении возникала у 12 % пациентов, получавших монотерапию.

Лабораторные показатели — незначительное или умеренное транзиторное повышение сывороточных уровней трансаминаз, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдалось у 9,2 %, 8,1 % и 1,8 % пациентов соответственно при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени.

Незначительное или умеренное транзиторное повышение уровня сывороточного креатинина наблюдалось у 7,3 % пациентов.

Комбинированная терапия

Описанные в этом разделе побочные реакции относятся к иринотекану.

Нет никаких доказательств того, что цетуксимаб влияет на профиль безопасности иринотекана или наоборот. При комбинированной терапии с цетуксимабом поступали сообщения о дополнительных побочных реакциях, ожидаемых при применении цетуксимаба (например, акнеформная сыпь — в 88 % случаев). Информация о побочных реакциях комбинированного применения иринотекана и цетуксимаба также приведена в инструкции по медицинскому применению соответствующих лекарственных средств.

Ниже приведены побочные реакции, о которых сообщали у пациентов, получавших капецитабин в комбинации с иринотеканом, дополнительно к тем побочным реакциям, которые наблюдались при монотерапии капецитабином или возникали с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином.

Очень часто — все степени тяжести побочных реакций: тромбоз/эмболия.

Часто — все степени тяжести побочных реакций: реакции повышенной чувствительности, ишемия/инфаркт миокарда.

Часто — побочные реакции III и IV степени: фебрильная нейтропения. Полная информация о побочных реакциях капецитабина приведена в инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства.

Ниже приведены побочные реакции III и IV степени тяжести, о которых сообщали у пациентов, получавших капецитабин в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом, дополнительно к тем реакциям, которые наблюдались при монотерапии капецитабином или возникали с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином: часто — побочные реакции III и IV степени: нейтропения, тромбоз/эмболия, артериальная гипертензия, ишемия/инфаркт миокарда. Полная информация о побочных реакциях капецитабина и бевацизумаба приведена в инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Развитие артериальной гипертензии III степени было основным существенным риском, связанным с добавлением бевацизумаба к болюсной дозе препаратов иринотекан/5-ФУ/ФК. Кроме того, при использовании этой схемы лечения наблюдалось незначительное увеличение частоты побочных реакций химиотерапии III/IV степени — диареи и лейкопении по сравнению с пациентами, получавшими только болюсную дозу иринотекан/5-ФУ/ФК. Другая информация о побочных реакциях комбинированной терапии с бевацизумабом приведена в инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства.

Были проведены исследования применения иринотекана в комбинации с 5-ФУ и ФК для лечения метастатического колоректального рака.

Данные безопасности по побочным реакциям, полученные в ходе клинических исследований, показывают, что очень часто наблюдаются побочные реакции III или IV степени по шкале Национального института рака, которые, возможно или вероятно, связаны с применением терапии, со стороны таких классов систем органов по MedDRA: кровь и лимфатическая система, желудочно-кишечный тракт, кожа и подкожная ткань.

Ниже приведены побочные реакции, которые, возможно или вероятно, были связаны с применением иринотекана и о которых сообщали у 145 пациентов, получавших иринотекан в рекомендованной дозе 180 мг/м² в комбинированной терапии с 5-ФУ/ФК каждые 2 недели.

Побочные реакции, о которых сообщали при комбинированной терапии с иринотеканом (по схеме 180 мг/м² каждые 2 недели):

Инфекции и инвазии

Часто: инфекции.

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Очень часто: тромбоцитопения, нейтропения, анемия.

Часто: фебрильная нейтропения.

Со стороны пищеварения и метаболизма

Очень часто: снижение аппетита.

Со стороны нервной системы

Очень часто: холинергический синдром.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: диарея, рвота, тошнота.

Часто: боль в животе, запор.

Со стороны кожи и подкожной ткани

Очень часто: алопеция (обратимая).

Общие нарушения и реакции в месте введения инъекции

Очень часто: воспаление слизистых оболочек, астения.

Часто: лихорадка.

Результаты лабораторных и инструментальных исследований

Очень часто: повышение уровня трансаминаз (АЛТ и АСТ), повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови.

Описание отдельных побочных реакций (при комбинированной терапии)

Тяжелая диарея наблюдалась у 13,1 % пациентов, соблюдавших рекомендации по контролю диареи. В оцениваемых циклах терапии тяжелая диарея наблюдалась у 3,9 %.

Тошнота и рвота тяжелой степени наблюдались с меньшей частотой (у 2,1 % и 2,8 % пациентов соответственно).

Запор вследствие применения иринотекана и/или лоперамида наблюдался у 3,4 % пациентов.

Нейтропения наблюдалась у 82,5 % пациентов, среди которых тяжелая степень (количество нейтрофилов <500 клеток/мм³) была у 9,8 % пациентов. В оцениваемых циклах терапии у 67,3 % количество нейтрофилов было менее 1000 клеток/мм³, включая 2,7 % с количеством нейтрофилов < 500 клеток/мм³. Полное восстановление показателей обычно продолжалось до 7–8 дней.

Фебрильная нейтропения наблюдалась у 3,4 % пациентов (0,9 % всех циклов терапии).

Инфекции возникали примерно у 2 % пациентов (0,5 % всех циклов терапии) и были связаны с тяжелой нейтропенией примерно у 2,1 % пациентов (0,5 % всех циклов терапии); в 1 случае это осложнение привело к летальному исходу.

Анемия наблюдалась у 97,2 % пациентов (2,1 % с уровнем гемоглобина < 8 г/дл).

Тромбоцитопения (<100 000 клеток/мм³) наблюдалась у 32,6 % пациентов (21,8 % всех циклов терапии). Случаев тромбоцитопении тяжелой степени (<50 000 клеток/мм³) не наблюдалось.

Острый холинергический синдром — транзиторный острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался у 1,4 % пациентов, получавших комбинированную терапию.

Астения была тяжелой у 6,2 % пациентов, получавших комбинированную терапию. Причинно-следственная связь между этим явлением и применением иринотекана не была четко установлена.

Лихорадка в отсутствие инфекции или сопутствующей тяжелой нейтропении имела место у 6,2 % пациентов, получавших комбинированную терапию.

Лабораторные показатели — транзиторное повышение (I и II степени тяжести) сывороточных уровней АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдалось у 15 %, 11 %, 11 % и 10 % пациентов соответственно при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени. Транзиторное повышение этих показателей III степени тяжести наблюдалось у 0 %, 0 %, 0 % и 1 % пациентов соответственно. Случаев IV степени тяжести данной побочной реакции не наблюдалось.

Очень редко поступали сообщения о повышении уровня амилазы и/или липазы.

Сообщали о редких случаях гипокалиемии и гипонатриемии, появление которых было преимущественно связано с диареей и рвотой.

Другие побочные реакции, о которых сообщали в клинических исследованиях применения иринотекана по схеме 1 раз в неделю

В клинических исследованиях применения иринотекана сообщали о следующих дополнительных побочных реакциях, связанных с применением препарата: боль, сепсис, нарушения со стороны прямой кишки, кандидомикоз желудочно-кишечного тракта, гипомагниемия, высыпания, симптомы со стороны кожи, нарушение походки, спутанность сознания, головная боль, синкопе, приливы, брадикардия, инфекции мочевыводящих путей, боль в груди, повышение гаммаглутамилтрансферазы, кровотечения, синдром лизиса опухоли, сердечно-сосудистые заболевания (стенокардия, остановка сердца, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, нарушения со стороны периферических сосудов, сосудистые заболевания) и тромбоэмболические явления (артериальный тромбоз, ишемический инсульт, нарушение мозгового кровообращения, глубокий тромбофлебит, эмболия сосудов нижней конечности, легочная эмболия, тромбофлебит, тромбоз и внезапный летальный исход) (см. раздел «Особенности применения»).

Послепрегистрационное наблюдение

Частота возникновения побочных реакций в периоде после регистрации неизвестна (невозможно установить на основании имеющихся данных).

Инфекции и инвазии: псевдомембранозный колит, один случай которого был документально подтвержден результатом бактериологического анализа (Clostridium difficile), сепсис, грибковая инфекция*, вирусная инфекция**.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: тромбоцитопения периферической крови с образованием антитромбоцитарных антител.

Со стороны пищеварения и метаболизма: обезвоживание (вследствие диареи и рвоты), гиповолемия.

Со стороны иммунной системы: реакции повышенной чувствительности, анафилактическая реакция.

Со стороны нервной системы: нарушения речи, которые преимущественно имели обратимый характер и в некоторых случаях были связаны с холинергическим синдромом, наблюдавшимся во время или сразу после инфузии иринотекана, парестезия, непроизвольные сокращения мышц.

Со стороны сердца: артериальная гипертензия (во время или после инфузии), сердечно-сосудистая недостаточность***.

Со стороны сосудов: гипотензия***.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: интерстициальные заболевания легких, проявляющиеся в виде легочных инфильтратов, во время лечения иринотеканом наблюдаются нечасто (сообщали о случаях таких ранних эффектов, как одышка (см. раздел «Особенности применения»)); одышка (см. раздел «Особенности применения»), икота.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: кишечная непроходимость, илеус, также сообщали о случаях илеуса без предшествующего возникновения колита, мегаколон, желудочно-кишечное кровотечение, колит, в отдельных случаях колит был осложнен язвами, кровотечением, илеусом или инфекцией; тифлит, ишемический колит, язвенный колит, желудочно-кишечное кровотечение, симптоматическое или бессимптомное повышение уровня ферментов поджелудочной железы, перфорация кишечника.

Гепатобилиарные нарушения: стеатогепатит, стеатоз печени.

Со стороны кожи и подкожной ткани: кожные реакции.

Со стороны мышечно-скелетной системы и соединительной ткани: сокращения мышц или судороги.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек и острая почечная недостаточность обычно наблюдались у пациентов с инфекцией и/или гиповолемией, развившейся вследствие тяжелой желудочно-кишечной токсичности***, почечная недостаточность***.

Общие нарушения и реакции в месте введения инъекции: реакции в месте инфузии.

Результаты лабораторных и инструментальных исследований: повышение уровня амилазы в крови, повышение уровня липазы, гипокалиемия, гипонатриемия, преимущественно связанная с диареей и рвотой, очень редко поступали сообщения о случаях повышения сывороточных уровней трансаминаз (АСТ и АЛТ) при отсутствии прогрессирующих метастазов печени.

* Например, пневмоцистная пневмония, бронхолегочный аспергиллез, системный кандидоз.

** Опоясывающий герпес, грипп, реактивация гепатита В, цитомегаловирусный колит.

*** Редкие случаи почечной недостаточности, гипотензии или сердечно-сосудистой недостаточности наблюдались у пациентов, перенесших обезвоживание вследствие диареи и/или рвоты или сепсиса.

Срок годности. 3 года.

Разведенный лекарственный препарат (раствор для инфузий)

После разведения 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы продемонстрирована химическая и физическая стабильность при применении в течение 6 часов при хранении при комнатной температуре (приблизительно 25 °С) и при неярком освещении или 48 часов при хранении в холодильнике (приблизительно при 2–8 °С).

С микробиологической точки зрения раствор следует использовать немедленно. Если раствор не используется немедленно, ответственность за продолжительность и условия его хранения несет потребитель, обычно раствор должен храниться не более 6 часов при комнатной температуре или 24 часа при 2–8 °C, если только разведение не выполняется в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте, в оригинальной упаковке для защиты от света.

Не замораживать.

Несовместимость.

Данный лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы.

Упаковка.

По 2 мл, 5 мл или 15 мл в стеклянном флаконе типа I; по 1 флакону в пачке.

На флакон может быть нанесена защитная пленка.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Медак Гезельшафт фюр клинише Спецьяльпрепарате мбХ / Medac Gesellschaft fur klinische Spezialpraparate m.b.H.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Театерштрассе, 6, 22880 Ведель, Германия / Theaterstrasse, 6, 22880 Wedel, Germany.