Irinotecan Medac: informazioni dettagliate

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE IRINOTECAN MEDAC (IRINOTECAN MEDAC)

Composizione:

principio attivo: irinotecan;

1 ml di concentrato contiene irinotecano cloridrato triidrato 20 mg (equivalente a 17,33 mg di irinotecan);

eccipienti: acido lattico, sorbitolo (E 420), idrossido di sodio, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione limpida di colore giallo.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antineoplastici. Inibitori della topoisomerasi I di tipo citostatico.

Codice ATC L01CE02.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Irinotecan è un derivato semisintetico della camptotecina. È un agente antineoplastico che agisce come inibitore specifico della DNA topoisomerasi I. Sotto l'azione delle carbossil esterasi, presenti nella maggior parte dei tessuti, il farmaco viene metabolizzato in SN-38, una sostanza più attiva rispetto all'enzima topoisomerasi I purificato e più citotossica rispetto all'irinotecan, nei confronti di diverse linee cellulari tumorali umane e murine. L'inibizione della DNA topoisomerasi I indotta da irinotecan o da SN-38 provoca danni a livello del singolo filamento del DNA, bloccando la forcella di replicazione e determinando un effetto citotossico. È stato dimostrato che tale effetto citotossico è dipendente dal tempo e specifico per la fase S del ciclo cellulare.

In vitro, irinotecan e SN-38 non sono risultati essere significativamente riconosciuti dalla glicoproteina-P, una proteina di resistenza multipla, e hanno mostrato attività citotossica su linee cellulari resistenti a doxorubicina e vinblastina.

Inoltre, irinotecan ha dimostrato un ampio spettro di attività antineoplastica in vivo nei confronti di modelli di tumore nel topo (adenocarcinoma del dotto pancreatico P03, adenocarcinoma mammario MA16/C, adenocarcinomi del colon C38 e C51) e di xeno-trapianti di tumori umani (adenocarcinoma del colon Co-4, adenocarcinoma mammario Mx-1, adenocarcinomi gastrici ST-15 e ST-16). Irinotecan risulta efficace anche nei confronti di tumori che esprimono la glicoproteina-P, proteina di resistenza multipla (leucemie P388 resistenti a vincristina e doxorubicina).

Oltre all'attività antineoplastica del medicinale Irinotecan Medac, l'effetto farmacologico più rilevante di irinotecan è l'inibizione dell'attività della colinesterasi.

Dati dagli studi clinici

Terapia combinata di prima linea per carcinoma colorettale metastatico

In combinazione con acido folinico e 5-fluorouracile.

Uno studio di fase III è stato condotto su 385 pazienti affetti da carcinoma colorettale metastatico mai trattati in precedenza per questa malattia. Il trattamento è stato effettuato secondo due schemi di somministrazione del farmaco in studio: «una volta ogni due settimane» (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia») o «una volta alla settimana». Nello schema «una volta ogni due settimane», al giorno 1, dopo somministrazione di irinotecan alla dose di 180 mg/m² di superficie corporea (una volta ogni due settimane), venivano somministrate infusioni di acido folinico (AF) (200 mg/m² di superficie corporea per via endovenosa nell'arco di 2 ore) e 5-fluorouracile (5-FU) (400 mg/m² di superficie corporea per via endovenosa in bolo seguito da 600 mg/m² di superficie corporea per 22 ore per via endovenosa come infusione continua). Al giorno 2, AF e 5-FU venivano somministrati alle stesse dosi e con lo stesso schema. Nello schema «una volta alla settimana», per 6 settimane consecutive, dopo somministrazione di irinotecan alla dose di 80 mg/m² di superficie corporea, venivano somministrate infusioni di AF (500 mg/m² di superficie corporea per via endovenosa nell'arco di 2 ore) e 5-FU (2300 mg/m² di superficie corporea per 24 ore per via endovenosa come infusione continua). Nello studio di terapia combinata con i due regimi di trattamento sopra descritti, l'efficacia di irinotecan è stata valutata su 198 pazienti.

	Regimi combinati (n=198)		"1 volta alla settimana" (n=50)		"1 volta ogni 2 settimane" (n=148)
	Irinotecan + 5-FU/CF	5-FU/ CF	Irinotecan + 5-FU/CF	5-FU/ CF	Irinotecan + 5-FU/CF	5-FU/ CF
Frequenza di risposta (%)	40,8*	23,1*	51,2*	28,6*	37,5*	21,6*
Valore p	p < 0,001		p=0,045		p=0,005
Mediana fino alla progressione (mesi)	6,7	4,4	7,2	6,5	6,5	3,7
Valore p	NS		NS		p=0,001
Mediana della durata della risposta (mesi)	9,3	8,8	8,9	6,7	9,3	9,5
Valore p	NS		p=0,043		NS
Mediana della durata della risposta e stabilizzazione (mesi)	8,6	6,2	8,3	6,7	8,5	5,6
Valore p	p < 0,001		NS		p=0,003
Mediana dell'inefficacia della terapia (mesi)	5,3	3,8	5,4	5,0	5,1	3,0
Valore p	p=0,0014		NS		p < 0,001
Mediana della sopravvivenza (mesi)	16,8	14,0	19,2	14,1	15,6	13,0
Valore p	p=0,028		NS		p=0,041

5-FU: 5-fluorouracile

FA: acido folinico

NS: non significativo;

* secondo l'analisi condotta nel gruppo per protocollo.

Con lo schema «1 volta alla settimana», l'incidenza di diarrea di grado elevato è stata del 44,4% nei pazienti trattati con irinotecan in combinazione con 5-FU/FA e del 25,6% nei pazienti trattati solo con 5-FU/FA. L'incidenza di neutropenia di grado elevato (numero di neutrofili inferiore a 500 cellule/mm³) è stata del 5,8% nei pazienti trattati con irinotecan in combinazione con 5-FU/FA e del 2,4% nei pazienti trattati solo con 5-FU/FA. Inoltre, la mediana del tempo fino al definitivo peggioramento dello stato di salute nel gruppo con regimi combinati contenenti irinotecan è risultata significativamente maggiore rispetto al gruppo trattato solo con 5-FU/FA (p=0,046).

La qualità della vita in questo studio di Fase III è stata valutata mediante il questionario EORTC QLQ-C30. Il tempo fino al definitivo peggioramento nel gruppo trattato con irinotecan si è mantenuto costantemente più lungo. I cambiamenti progressivi del parametro relativo allo Stato Generale di Salute/qualità della vita nel gruppo con terapia combinata contenente irinotecan sono risultati leggermente migliori (sebbene non significativi), indicando la possibilità di un trattamento efficace con irinotecan all'interno di una terapia combinata senza compromettere la qualità della vita.

In terapia combinata con bevacizumab

L'uso di bevacizumab in combinazione con irinotecan/5-FU/FA come trattamento di prima linea del carcinoma metastatico del colon-retto è stato valutato in uno studio clinico randomizzato in doppio cieco con controllo attivo di Fase III (studio AVF2107g). L'aggiunta di bevacizumab alla combinazione irinotecan/5-FU/FA ha determinato un aumento statisticamente significativo della sopravvivenza globale. Il beneficio clinico, valutato in termini di sopravvivenza globale, è risultato evidente in tutti i sottogruppi di pazienti precedentemente definiti, inclusi quelli suddivisi per età, sesso, stato di salute, localizzazione del tumore primitivo, numero di organi interessati e durata del processo metastatico (si veda anche il foglio illustrativo di bevacizumab). I risultati dell'analisi dell'efficacia nello studio AVF2107g sono riportati nella tabella seguente.

	Gruppo 1 Irinotecan/5-FU/FA + placebo	Gruppo 2 Irinotecan/5-FU/FA + bevacizumab
Numero di pazienti	411	402
Sopravvivenza globale
Mediana (mesi)	15,6	20,3
Intervallo di confidenza al 95 % (IC)	14,29 – 16,99	18,46 – 24,18
Rapporto dei rischi^b		0,660
Valore p		0,00004
Sopravvivenza libera da progressione
Mediana (mesi)	6,2	10,6
Rapporto dei rischi^b		0,54
Valore p		< 0,0001
Frequenza globale di risposta
Frequenza (%)	34,8	44,8
IC 95 %	30,2 – 39,6	39,9 – 49,8
Valore p		0,0036
Durata della risposta
Mediana (mesi)	7,1	10,4
25-75 percentile (mesi)	4,7 – 11,8	6,7 – 15,0

e 5 mg/kg ogni 2 settimane;
b rispetto al gruppo di controllo;
IC = intervallo di confidenza.
In terapia combinata con cetuximab

Lo studio randomizzato EMR 62 202-013, condotto su 599 pazienti con carcinoma colorettale metastatico precedentemente non trattato, aveva lo scopo di confrontare la combinazione di cetuximab e irinotecan con o senza aggiunta di infusioni di 5-FU/FA (599 pazienti). Nel gruppo di pazienti valutati per lo stato del gene KRAS, i pazienti con tumori caratterizzati dal tipo selvaggio di questo gene rappresentavano il 64%. I risultati dell'efficacia ottenuti in questo studio sono riportati nella tabella seguente.

Variabili / dati statistici	Totale dei pazienti		Gruppo di pazienti con tipo selvaggio del gene KRAS
	Cetuximab + irinotecan + 5-FU/ LV (n=599)	Irinotecan + 5-FU/ LV (n=559)	Cetuximab +irinotecan + 5-FU/LV (n=172)	Irinotecan + 5-FU/ LV (n=176)
Frequenza di risposta oggettiva (pazienti con risposta completa o parziale)
% (95 % CI)	46,9 (42,9; 51,0)	38,7 (34,8; 42,8)	59,3 (51,6; 66,7)	43,2 (35,8; 50,9)
Valore p	0,0038		0,0025
Tempo di sopravvivenza libera da progressione della malattia
Rapporto dei rischi (95 % CI)	0,85 (0,726; 0,998)		0,68 (0,501; 0,934)
Valore p	0,0479		0,0167

In combinazione con capecitabina

I risultati di uno studio randomizzato controllato di Fase III (CAIRO) confermano l'utilizzo della capecitabina alla dose iniziale di 1000 mg/m² di superficie corporea (per 2 settimane su 3) in combinazione con irinotecano come trattamento di prima linea nei pazienti con carcinoma colorettale metastatico. 820 pazienti sono stati randomizzati in gruppi di trattamento sequenziale (n=410) o di trattamento combinato (n=410). Il trattamento sequenziale consisteva in un trattamento di prima linea (capecitabina alla dose di 1250 mg/m² di superficie corporea 2 volte al giorno per 14 giorni), un trattamento di seconda linea (irinotecano 350 mg/m² di superficie corporea al giorno 1) e un trattamento combinato di terza linea (capecitabina 1000 mg/m² di superficie corporea 2 volte al giorno per 14 giorni e ossalaplatino 130 mg/m² di superficie corporea al giorno 1). Il trattamento combinato consisteva in un trattamento di prima linea (capecitabina alla dose di 1000 mg/m² di superficie corporea 2 volte al giorno per 14 giorni) in associazione con irinotecano (250 mg/m² di superficie corporea al giorno 1) (XELIRI) e un trattamento di seconda linea (capecitabina 1000 mg/m² di superficie corporea 2 volte al giorno per 14 giorni e ossalaplatino 130 mg/m² di superficie corporea al giorno 1). Tutti i cicli di trattamento sono stati somministrati con un intervallo di 3 settimane. Durante il trattamento di prima linea, la mediana della sopravvivenza libera da progressione nel gruppo di pazienti che ha iniziato il trattamento è stata di 5,8 mesi (IC 95%: 5,1–6,2 mesi) per il trattamento con capecitabina come monoterapia e di 7,8 mesi (IC 95%: 7,0–8,3 mesi) per XELIRI (p=0,0002).

I risultati di un'analisi intermedia di uno studio randomizzato controllato multicentrico di Fase II (AIO KRK 0604) confermano la possibilità di utilizzare la capecitabina alla dose iniziale di 800 mg/m² di superficie corporea (per 2 settimane su 3) in combinazione con irinotecano e bevacizumab come trattamento di prima linea nei pazienti con carcinoma colorettale metastatico. 115 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con la combinazione di capecitabina e irinotecano (XELIRI) e bevacizumab: capecitabina (800 mg/m² di superficie corporea 2 volte al giorno per 2 settimane con una pausa di 7 giorni), irinotecano (200 mg/m² di superficie corporea come infusione da 30 minuti al giorno 1 di ogni ciclo di 3 settimane) e bevacizumab (7,5 mg/kg come infusione da 30-90 minuti al giorno 1 di ogni ciclo di 3 settimane); complessivamente, 118 pazienti sono stati randomizzati al gruppo di trattamento con capecitabina in combinazione con ossalaplatino e bevacizumab: capecitabina (1000 mg/m² di superficie corporea 2 volte al giorno per 2 settimane con una pausa di 7 giorni), ossalaplatino (130 mg/m² di superficie corporea come infusione da 2 ore al giorno 1 di ogni ciclo di 3 settimane) e bevacizumab (7,5 mg/kg come infusione da 30-90 minuti al giorno 1 di ogni ciclo di 3 settimane). La sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi nel gruppo di pazienti che ha iniziato il trattamento è stata dell'80% nel gruppo trattato con XELIRI e bevacizumab e del 74% nel gruppo trattato con XELOX e bevacizumab. La frequenza globale di risposta (risposta completa e parziale) è stata del 45% (XELOX e bevacizumab) contro il 47% (XELIRI e bevacizumab).

Monoterapia come trattamento di seconda linea nel carcinoma colorettale metastatico

Sono stati condotti studi clinici di Fase II/III con uno schema di somministrazione una volta ogni 3 settimane per il trattamento di oltre 980 pazienti con carcinoma colorettale metastatico in cui un precedente trattamento con 5-FU si era dimostrato inefficace. L'efficacia dell'irinotecano è stata valutata in 765 pazienti che all'arruolamento nello studio presentavano una progressione documentata della malattia durante il trattamento con 5-FU.

III Fase	Irinotecan Medac rispetto al trattamento di supporto			Irinotecan Medac rispetto a 5-FU
III Fase	Irinotecan Medac	Trattamento di supporto	Valore p	Irinotecan Medac	5-FU	Valore p
Numero di pazienti	n=183	n=90		n=127	n=129
Sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi (%)	ND	ND		33,5*	26,7	p=0,03
Sopravvivenza a 12 mesi (%)	36,2*	13,8	p = 0,0001	44,8*	32,4	p=0,0351
Mediana della sopravvivenza (mesi)	9,2*	6,5	p = 0,0001	10,8*	8,5	p=0,0351

NS – non specificato;

* - differenza statisticamente significativa.

Negli studi di Fase II condotti su 455 pazienti con uno schema posologico di 1 volta ogni 3 settimane, la sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi era del 30%, e la sopravvivenza mediana era di 9 mesi. La mediana del tempo alla progressione era di 18 settimane. Sono stati inoltre condotti studi di Fase II non comparativi su 304 pazienti, ai quali veniva somministrato irinotecan alla dose di 125 mg/m² di superficie corporea come infusione endovenosa della durata di 90 minuti, una volta alla settimana per 4 settimane, seguita da un periodo di riposo di 2 settimane. In questi studi, la mediana del tempo alla progressione era di 17 settimane e la sopravvivenza mediana era di 10 mesi. Il profilo di sicurezza osservato nei 193 pazienti trattati con lo schema settimanale alla dose iniziale di 125 mg/m² di superficie corporea era simile a quello osservato negli studi con lo schema di somministrazione di irinotecan una volta ogni 3 settimane. La mediana del tempo alla comparsa del primo episodio di diarrea era di 11 giorni.

Terapia combinata con cetuximab dopo fallimento della terapia citotossica contenente irinotecan

L'efficacia della combinazione di cetuximab e irinotecan è stata valutata in due studi clinici. In totale, 356 pazienti con carcinoma colorettale metastatico che esprimeva recettori per il fattore di crescita epidermico, e per i quali la terapia citotossica contenente irinotecan si era rivelata inefficace, hanno ricevuto la terapia combinata. L'indice minimo di stato di salute secondo Karnofsky era di 60 punti, ma nella maggior parte dei pazienti era ≥ 80 punti. Nello studio randomizzato EMR 62 202-007, è stata confrontata la terapia combinata con cetuximab e irinotecan (218 pazienti) con la monoterapia con cetuximab (111 pazienti). In uno studio aperto IMCL CP02-9923 con un solo gruppo di trattamento, è stata valutata la terapia combinata (138 pazienti). I risultati dell'efficacia ottenuti in questi studi sono riportati nella tabella seguente.

Studio	n	RR		DCO		PFS (mesi)		OS (mesi)
Studio	n	n (%)	95% CI	n (%)	95 % CI	Mediana	95 % CI	Mediana	95 % CI
Cetuximab + Irinotecan Medac
EMR 62 202-007	218	50 (22,9)	17,5, 29,1	121 (55,5)	48,6, 62,2	4,1	2,8; 4,3	8,6	7,6; 9,6
IMCL CP02-9923	138	21 (15,2)	9,7 22,3	84 (60,9)	52,2 69,1	2,9	2,6; 4,1	8,4	7,2; 10,3
Cetuximab
EMR 62 202-007	111	12 (10,8)	5,7 18,1	36 (32,4)	23,9 42,0	1,5	1,4; 2,0	6,9	5,6; 9,1

CI – intervallo di confidenza;

RR – tasso di risposta obiettiva (pazienti con risposta completa o parziale);

DCR – tasso di controllo della malattia (pazienti con risposta completa, risposta parziale o malattia stabile per almeno 6 settimane);

PFS – sopravvivenza libera da progressione;

OS – durata della sopravvivenza globale.

Per quanto riguarda il tasso di risposta obiettiva, il tasso di controllo della malattia e la sopravvivenza libera da progressione, la combinazione di cetuximab e irinotecan è più efficace rispetto alla monoterapia con cetuximab. In uno studio randomizzato non è stato dimostrato alcun effetto sulla sopravvivenza globale (hazard ratio 0,91, valore p=0,48).

Farmacocinetica.

Assorbimento

Alla fine dell'infusione, dopo somministrazione della dose raccomandata di 350 mg/m² di superficie corporea, i valori medi della concentrazione massima nel plasma erano di 7,7 µg/ml per irinotecan e di 56 ng/ml per SN-38, mentre i valori medi dell'area sotto la curva farmacocinetica (AUC) erano rispettivamente di 34 µg×h/ml e 451 ng×h/ml. Per SN-38 sono generalmente osservate marcate variazioni individuali delle caratteristiche farmacocinetiche.

Distribuzione

In uno studio di Fase I condotto su 60 pazienti che avevano ricevuto irinotecan alle dosi da 100 a 750 mg/m² di superficie corporea come infusione endovenosa di 30 minuti ogni tre settimane, il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vss) era di 157 l/m² di superficie corporea.

Il legame alle proteine plasmatiche di irinotecan e SN-38 in vitro era rispettivamente di circa il 65% e il 95%.

Biocinismo

Gli studi di bilancio di massa e di metabolismo con irinotecan marcato con isotopo 14C hanno dimostrato che oltre il 50% della dose endovenosa somministrata di irinotecan viene escreta in forma invariata, di cui il 33% con le feci (principalmente attraverso la bile) e il 22% con le urine.

Ciascuno dei due seguenti percorsi metabolici trasforma almeno il 12% della dose:

idrolisi mediata da carbossil-esterasi con formazione del metabolita attivo SN-38, che viene eliminato principalmente tramite glucuronizzazione con successiva escrezione del coniugato glucuronico attraverso fegato e reni (meno dello 0,5% della dose di irinotecan); si ritiene che il glucuronide di SN-38 subisca successivamente idrolisi nell'apparato digerente;
ossidazione mediata dai citocromi P450 3A che porta alla rottura dell'anello piperidinico esterno con formazione di un derivato dell'acido aminopentenoico e di un derivato di ammina primaria (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L'irinotecan in forma invariata costituisce la frazione principale del farmaco nel plasma. Altri componenti, in ordine decrescente di abbondanza, sono il derivato dell'acido aminopentenoico, il glucuronide di SN-38 e SN-38. Solo SN-38 esercita un'azione citotossica significativa.

Eliminazione

In uno studio di Fase I su 60 pazienti che avevano ricevuto irinotecan alle dosi da 100 a 750 mg/m² come infusione endovenosa di 30 minuti ogni 3 settimane, si osserva un'eliminazione plasmatica bifasica o trifasica di irinotecan. La clearance media plasmatica di irinotecan era di 15 l/ora/m², il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vss) era di 157 l/m². Il tempo medio di emivita plasmatica durante la prima fase del modello trifasico era di 12 minuti, durante la seconda fase di 2,5 ore e durante la terza fase di 14,2 ore. L'eliminazione plasmatica di SN-38 era bifasica con un tempo medio di emivita terminale di 13,8 ore.

La clearance di irinotecan diminuisce di circa il 40% nei pazienti con bilirubinemia in cui il livello di bilirubina supera il LSN da 1,5 a 3 volte. In questi pazienti, una dose di irinotecan di 200 mg/m² determina un'esposizione plasmatica del farmaco paragonabile a quella ottenuta con una dose di 350 mg/m² in pazienti oncologici con funzionalità epatica normale.

Linearità/non linearità

È stato effettuato un'analisi farmacocinetica di popolazione di irinotecan su un campione di 148 pazienti con carcinoma colorettale metastatico. Questi pazienti avevano ricevuto irinotecan a diverse dosi e secondo diversi schemi di somministrazione in studi di Fase II. I parametri farmacocinetici, determinati tramite un modello a tre camere, erano simili a quelli ottenuti negli studi di Fase I. I risultati di tutti gli studi indicano che l'esposizione a irinotecan (CPT-11) e a SN-38 aumenta proporzionalmente alla dose di CPT-11. La farmacocinetica di questi composti non dipende dal numero di cicli di trattamento precedenti né dallo schema di somministrazione.

Interazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche

L'intensità degli effetti tossici principali osservati con l'uso del medicinale (ad esempio leucopenia e diarrea) è correlata ai livelli di AUC della sostanza attiva e del metabolita SN-38. È stata dimostrata una correlazione significativa tra l'intensità della tossicità ematologica (valori minimi raggiunti dai livelli di leucociti e neutrofili) o della diarrea e i valori di AUC per irinotecan e per il metabolita SN-38 in monoterapia.

Pazienti con ridotta attività di UGT1A1

L'UDP-glucuronosil-transferasi 1A1 (UGT1A1) è coinvolta nella trasformazione di SN-38, il metabolita attivo di irinotecan, nel glucuronide inattivo SN-38 (SN-38G). Il gene UGT1A1 è caratterizzato da un elevato polimorfismo, che determina la presenza di diverse varianti nell'intensità del metabolismo. Le varianti genetiche di UGT1A1 più studiate sono UGT1A1*28 e UGT1A1*6. Queste varianti e altre anomalie congenite dell'espressione di UGT1A1 (come la sindrome di Gilbert e la sindrome di Crigler-Najjar) sono associate a una ridotta attività di questo enzima.

I pazienti con scadente metabolizzazione da parte di UGT1A1 (ad esempio omozigoti per le varianti UGT1A1*28 o *6) presentano un rischio aumentato di reazioni avverse gravi, come neutropenia e diarrea, dopo l'assunzione di irinotecan, come conseguenza dell'accumulo di SN-38. Secondo i dati di diversi metanalisi, il rischio è maggiore nei pazienti che ricevono dosi di irinotecan >180 mg/m² (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Il genotipaggio di UGT1A1 può essere utilizzato per identificare i pazienti con rischio aumentato di sviluppare neutropenia grave e diarrea. L'omozigosi UGT1A1*28 si verifica con una frequenza dell'8–20% nella popolazione europea, africana, del Medio Oriente e latinoamericana. La variante *6 è quasi assente in queste popolazioni. Nella popolazione dell'Asia orientale, la variante *28/*28 è presente in circa l'1–4%, la variante *6/*28 nel 3–8% e la variante *6/*6 nel 2–6%. Nell'Asia centrale e meridionale, la variante *28/*28 si verifica in circa il 17% della popolazione, la variante *6/*28 nel 4% e la variante *6/*6 nello 0,2%.

Dati preclinici di sicurezza

È stato dimostrato che irinotecan e SN-38 esercitano un'attività mutagena in vitro nelle cellule CHO nel test di aberrazione cromosomica e in vivo nei topi nel test della micronucleazione.

Tuttavia, nel test di Ames è stato dimostrato che non presentano alcun potenziale mutageno.

Nei ratti ai quali è stata somministrata una dose massima di 150 mg/m² una volta alla settimana per 13 settimane (meno della metà della dose raccomandata nell'uomo), non sono state segnalate neoplasie correlate al trattamento 91 settimane dopo la fine del trattamento.

Sono stati condotti studi di tossicità con somministrazione singola e multipla di irinotecan su topi, ratti e cani. Gli effetti tossici principali sono stati osservati nei sistemi ematopoietico e linfatico. Nei cani sono state segnalate diarrea ritardata associata ad atrofia e necrosi focale della mucosa intestinale. È stata osservata anche alopecia. La gravità di questi effetti era dose-dipendente e reversibile.

Riproduzione

Irinotecan ha mostrato un effetto teratogeno nei ratti e nei conigli a dosi inferiori alla dose terapeutica nell'uomo. Nei ratti con anomalie esterne nati da ratti trattati con irinotecan è stata osservata una riduzione della fertilità. Questo non è stato osservato nei ratti morfologicamente normali. In ratti gravidi trattati con irinotecan è stata osservata una riduzione del peso della placenta e, nella loro prole, una riduzione della vitalità fetale e un aumento degli episodi di disturbi del comportamento.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni

Per il trattamento del carcinoma colorettale metastatico:

in combinazione con 5-fluorouracile e acido folinico in pazienti che non hanno ricevuto una chemioterapia precedente per il trattamento della malattia metastatica;
come monoterapia in pazienti nei quali un regime di trattamento contenente 5-fluorouracile si è dimostrato inefficace.

In combinazione con cetuximab, Irinotecan Medac è indicato per il trattamento del carcinoma colorettale metastatico con gene KRAS di tipo selvaggio che esprime recettori del fattore di crescita epidermico, in pazienti precedentemente non trattati per carcinoma metastatico o nei quali un trattamento citotossico a base di irinotecan si è dimostrato inefficace (vedi sezione «Farmacodinamica»).

In combinazione con 5-fluorouracile, acido folinico e bevacizumab, Irinotecan Medac è indicato come terapia di prima linea in pazienti con carcinoma metastatico del colon o del retto.

In combinazione con capecitabina (con o senza aggiunta di bevacizumab), Irinotecan Medac è indicato come terapia di prima linea in pazienti con carcinoma colorettale metastatico.

Controindicazioni

Malattie infiammatorie croniche intestinali e/o ostruzione intestinale (vedi sezione «Precauzioni d'uso»);
ipersensibilità al principio attivo o agli eccipienti del medicinale;
periodo di allattamento (vedi sezioni «Precauzioni d'uso» e «Uso in gravidanza o durante l'allattamento»);
livelli ematici di bilirubina superiori a 3 volte il limite superiore della norma (vedi sezione «Precauzioni d'uso»);
grave insufficienza del midollo osseo;
stato generale del paziente > 2 (secondo la classificazione OMS);
somministrazione concomitante di erba di San Giovanni (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
vaccini vivi attenuati (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Nel caso di trattamento combinato con cetuximab o bevacizumab, vedere le controindicazioni aggiuntive riportate nel foglio illustrativo dei rispettivi medicinali.

Misure di sicurezza particolari

Come per l'uso di altri agenti antineoplastici, è necessario adottare precauzioni per la manipolazione sicura di Irinotecan Medac durante la diluizione e la somministrazione. Durante la manipolazione del medicinale si devono utilizzare occhiali protettivi, maschera e guanti.

In caso di contatto accidentale del concentrato o della soluzione per infusione con la cute, questa deve essere immediatamente e accuratamente lavata con acqua e sapone. Se il concentrato o la soluzione per infusione entra in contatto con le membrane mucose, queste devono essere immediatamente sciacquate con acqua.

Preparazione della soluzione per somministrazione endovenosa

La soluzione per infusione di Irinotecan Medac deve essere preparata in condizioni asettiche (vedi sezione «Periodo di validità»).

Se dopo la diluizione del concentrato nei flaconi si osserva la formazione di un precipitato, il medicinale deve essere smaltito secondo le procedure standard per i citostatici.

In condizioni asettiche, prelevare dal flacone con una siringa calibrata la quantità necessaria di concentrato e iniettarla in un sacca per infusione da 250 ml o in un flacone contenente soluzione di sodio cloruro 0,9% o soluzione glucosio 5%. La soluzione per infusione deve essere accuratamente mescolata ruotando manualmente il contenitore.

Smaltimento

Qualsiasi medicinale non utilizzato o materiale usato deve essere smaltito in conformità con i requisiti locali.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Associazioni medicinali controindicate (vedi sezione «Controindicazioni»)

Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)

Diminuzione dei livelli plasmatici del metabolita attivo dell'irinotecan, SN-38. In uno studio farmacocinetico di piccole dimensioni (n=5), in cui irinotecan alla dose di 350 mg/m² di superficie corporea è stato somministrato in combinazione con erba di San Giovanni alla dose di 900 mg, si è osservata una riduzione del 42% della concentrazione plasmatica di SN-38, il metabolita attivo dell'irinotecan. Pertanto, l'uso concomitante di erba di San Giovanni con irinotecan non deve essere effettuato.

Vaccini vivi attenuati (ad es. vaccino contro la febbre gialla)

Rischio di malattie sistemiche con possibile esito letale. L'uso concomitante di vaccini vivi attenuati è controindicato durante il trattamento con irinotecan e per un periodo di 6 mesi dopo la fine della chemioterapia. È possibile somministrare vaccini inattivati, tuttavia la risposta immunitaria a tali vaccini potrebbe essere ridotta.

Associazioni medicinali non raccomandate (vedi sezione «Precauzioni d'uso»)

La somministrazione concomitante di irinotecan con forti induttori/inibitori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) può alterare il metabolismo dell'irinotecan e pertanto deve essere evitata (vedi sezione «Precauzioni d'uso»).

Forti induttori di CYP3A4 e/o UGT1A1 (ad es. rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina o apalutamide)

Rischio di riduzione dell'efficacia di irinotecan, SN-38, glucuronide di SN-38 e riduzione dell'effetto farmacodinamico. Diversi studi hanno dimostrato che la somministrazione concomitante di farmaci anticonvulsivanti induttori di CYP3A riduce l'efficacia di irinotecan, SN-38 e glucuronide di SN-38 e porta a una riduzione dell'effetto farmacodinamico. L'effetto di tali farmaci anticonvulsivanti si è tradotto in una riduzione dell'AUC di SN-38 e del glucuronide di SN-38 di oltre il 50%. Oltre all'induzione degli enzimi CYP3A4, la riduzione dell'efficacia di irinotecan e dei suoi metaboliti può essere dovuta anche a un aumento della glucuronizzazione e a un'escrezione biliare più intensa. In aggiunta, con fenitoina: rischio di peggioramento delle convulsioni dovuto alla ridotta assorbimento della fenitoina da parte dei farmaci citostatici.

Forti inibitori di CYP3A4 (ad es. chetocanazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi, claritromicina, eritromicina, telitromicina)

Uno studio ha dimostrato che la somministrazione concomitante di chetocanazolo ha portato a una riduzione dell'AUC del metabolita APC dell'87% e una riduzione dell'AUC del metabolita SN-38 del 109% rispetto alla somministrazione di irinotecan come monoterapia.

Inibitori di UGT1A1 (ad es. atazanavir, chetocanazolo, regorafenib)

Rischio di aumento dell'esposizione sistemica a SN-38, il metabolita attivo dell'irinotecan. I medici devono tenere conto di questo aspetto quando prescrivono concomitantemente questi due farmaci.

Altri inibitori di CYP3A4 (ad es. crizotinib, idelalisib)

Rischio di aumento della tossicità dell'irinotecan a causa della riduzione del suo metabolismo con la somministrazione concomitante di crizotinib o idelalisib.

Da usare con cautela

Antagonisti della vitamina K

Aumentato rischio di emorragie e fenomeni trombotici nelle malattie tumorali. Se indicato, l'uso di antagonisti della vitamina K richiede un monitoraggio più frequente del Rapporto Internazionale Normalizzato (INR).

La somministrazione concomitante richiede attenzione

Immunosoppressori (ad es. ciclosporina, tacrolimus)

Eccessiva immunosoppressione con rischio di proliferazione linfocitaria.

Agenti bloccanti neuromuscolari

Non può essere esclusa un'interazione tra irinotecan e i bloccanti neuromuscolari. Poiché l'irinotecan ha un'azione anticolinesterasica, farmaci con azione anticolinesterasica possono prolungare l'effetto bloccante neuromuscolare della succinilcolina e la bloccata neuromuscolare dei farmaci non depolarizzanti.

Altre combinazioni

5-fluorouracile/acido folinico

La somministrazione concomitante di 5-FU/acido folinico in regime combinato non altera la farmacocinetica dell'irinotecan.

Bevacizumab

I risultati di studi specifici sull'interazione tra farmaci non hanno dimostrato un'influenza significativa di bevacizumab sulla farmacocinetica dell'irinotecan e del suo metabolita attivo SN-38. Tuttavia, ciò non esclude un eventuale aumento della tossicità dovuto alle proprietà farmacologiche combinate.

Cetuximab

Non sono disponibili informazioni sull'effetto di cetuximab sul profilo di sicurezza dell'irinotecan o sull'effetto reciproco dell'irinotecan su cetuximab.

Agenti antineoplastici (incluso il flucitosina come profarmaco del 5-fluorouracile)

Gli effetti collaterali dell'irinotecan, come la mielosoppressione, possono essere potenziati da altri agenti antitumorali con un profilo di effetti collaterali simile.

Caratteristiche particolari di impiego.

Irinotecan Medac deve essere utilizzato esclusivamente in reparti specializzati nella somministrazione di chemioterapia citotossica. Questo medicinale deve essere somministrato esclusivamente sotto il controllo di un medico esperto nel trattamento chemioterapico antineoplastico.

A causa della natura e della frequenza degli effetti indesiderati nei casi di seguito indicati, Irinotecan Medac deve essere utilizzato solo dopo una valutazione del rapporto tra benefici attesi e rischi potenziali del trattamento:

per il trattamento di pazienti con fattori di rischio, in particolare pazienti con uno stato generale secondo l'indice OMS pari a 2;
in rari casi particolari, quando si ritiene che i pazienti difficilmente seguiranno le raccomandazioni per la gestione degli effetti indesiderati (necessità di un trattamento immediato e prolungato della diarrea in combinazione con un elevato apporto di liquidi all'insorgere della diarrea ritardata). Tali pazienti devono essere sottoposti a un attento monitoraggio in regime ospedaliero.

Quando irinotecano cloridrato viene utilizzato come terapia monoterapica, lo schema posologico prevede una somministrazione ogni 3 settimane. Tuttavia, lo schema posologico settimanale (vedi sezione «Proprietà farmacologiche») può essere utilizzato in pazienti che richiedono un ulteriore attento monitoraggio o che presentano un rischio di neutropenia grave.

Diarrea ritardata

I pazienti devono essere informati del rischio di sviluppare diarrea ritardata, che si manifesta più di 24 ore dopo la somministrazione di Irinotecan Medac e in qualsiasi momento fino all'inizio di un nuovo ciclo di trattamento. Nella monoterapia, la mediana di insorgenza del primo episodio di evacuazioni molli è di 5 giorni dopo la somministrazione di Irinotecan Medac. I pazienti devono informare immediatamente il medico in caso di comparsa di diarrea e devono iniziare tempestivamente il trattamento appropriato.

I pazienti a rischio elevato di sviluppare diarrea includono coloro che hanno precedentemente ricevuto radioterapia all'addome o al bacino, pazienti con leucocitosi basale, pazienti con stato di salute ≥ 2 secondo l'indice OMS e le donne. In assenza di un trattamento adeguato, la diarrea può diventare pericolosa per la vita, specialmente se accompagnata da neutropenia.

Dopo il primo episodio di evacuazioni molli, il paziente deve iniziare immediatamente ad assumere grandi quantità di liquidi contenenti elettroliti e deve ricevere un trattamento antidiarroico appropriato. Il trattamento antidiarroico deve essere effettuato nel reparto in cui è stato somministrato Irinotecan Medac. Dopo l’eventuale dimissione, il paziente deve ricevere i farmaci prescritti per poter iniziare il trattamento della diarrea immediatamente dopo la sua comparsa. Inoltre, i pazienti devono informare il medico del reparto in cui è stato somministrato Irinotecan Medac della comparsa di diarrea.

Il trattamento antidiarroico raccomandato attualmente prevede l’uso di alte dosi di loperamide (4 mg alla prima dose e 2 mg ogni 2 ore). Il trattamento deve proseguire per 12 ore dopo l’ultimo episodio di evacuazioni molli. Lo schema terapeutico non deve essere modificato. La loperamide a queste dosi non deve essere utilizzata per più di 48 ore a causa del rischio di ostruzione intestinale paralitica; tuttavia, il trattamento non deve durare meno di 12 ore.

Se la diarrea è accompagnata da neutropenia grave (numero di neutrofili inferiore a 500 cellule/mm³), oltre al trattamento antidiarroico devono essere somministrati antibiotici a spettro ampio a scopo profilattico.

Oltre all’uso di antibiotici per il trattamento della diarrea, si raccomanda il ricovero ospedaliero dei pazienti se:

la diarrea è accompagnata da febbre;
la diarrea è di grado severo (il paziente necessita di reidratazione endovenosa);
la diarrea persiste per 48 ore dopo l’inizio del trattamento con alte dosi di loperamide.

La loperamide non deve essere utilizzata a scopo profilattico in pazienti che hanno sviluppato diarrea ritardata nei cicli precedenti.

Ai pazienti con diarrea di grado severo si raccomanda una riduzione della dose nei cicli successivi (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Effetti sul sistema emopoietico

Negli studi clinici, la frequenza di neutropenia di grado III-IV secondo la scala di valutazione dei criteri comuni di tossicità del National Cancer Institute (NCI CTC) è risultata significativamente più elevata nei pazienti precedentemente sottoposti a radioterapia pelvica/addominale rispetto ai pazienti non irradiati. Anche i pazienti con livelli basali di bilirubina totale sierica ≥ 1,0 mg/dl hanno mostrato una probabilità significativamente maggiore di sviluppare neutropenia di grado III-IV durante il primo ciclo di terapia rispetto ai pazienti con livelli di bilirubina inferiori a 1,0 mg/dl.

Si raccomanda di effettuare un emogramma completo settimanalmente durante il trattamento con irinotecano. I pazienti con neutropenia febbrile (temperatura corporea > 38°C e numero di neutrofili ≤ 1000 cellule/mm³) devono iniziare immediatamente la somministrazione endovenosa di antibiotici a spettro ampio in regime ospedaliero.

Ai pazienti con antecedenti di manifestazioni ematologiche gravi si raccomanda una riduzione della dose nel successivo utilizzo di questo medicinale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Esiste un rischio aumentato di infezioni e di sviluppo di tossicità ematologica nei pazienti con diarrea grave. In questi pazienti è necessario effettuare un emogramma clinico.

Alterazioni epatiche

Devono essere effettuati esami epatici durante il trattamento e prima di ogni ciclo.

Un emogramma completo settimanale deve essere effettuato nei pazienti con livelli di bilirubina da 1,5 a 3 volte superiori al limite superiore della norma (LSN), a causa della riduzione del clearance di irinotecano (vedi sezione «Farmacocinetica») e del maggiore rischio di tossicità ematologica. Per i pazienti con livelli di bilirubina superiori a 3 volte il LSN, vedere la sezione «Controindicazioni».

Nausea e vomito

Prima dell’inizio del trattamento con irinotecano si raccomanda un trattamento profilattico con farmaci antiemetici. I pazienti con diarrea ritardata accompagnata da vomito devono essere ricoverati urgentemente per un trattamento completo.

Sindrome colinergica acuta

In caso di comparsa di sindrome colinergica acuta (diarrea precoce in combinazione con altri sintomi come sudorazione eccessiva, crampi addominali, miosi e ipersalivazione), deve essere somministrato solfato di atropina (0,25 mg per via sottocutanea) in assenza di controindicazioni cliniche (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Questi sintomi, che possono manifestarsi durante o immediatamente dopo l’infusione di irinotecano, sono attribuiti all’attività anticolinesterasica della molecola iniziale di irinotecano. Si ritiene che l’incidenza di tali sintomi aumenti con dosi più elevate di irinotecano.

Si raccomanda cautela nell’utilizzo del medicinale in pazienti con asma bronchiale. Nei pazienti con anamnesi di sindrome colinergica acuta grave si raccomanda la somministrazione profilattica di solfato di atropina prima della somministrazione di irinotecano.

Disturbi del sistema respiratorio

La malattia polmonare interstiziale, caratterizzata da infiltrati polmonari, non è un evento comune con il trattamento con irinotecano. Tuttavia, la malattia polmonare interstiziale può portare a esiti letali. I fattori di rischio potenzialmente associati allo sviluppo di malattia polmonare interstiziale includono l’uso di farmaci pneumotossici, radioterapia e fattori stimolanti la colonia. È necessario monitorare attentamente i pazienti con fattori di rischio per la comparsa di sintomi di disturbi respiratori prima e durante il trattamento con irinotecano.

Extravasazione

Sebbene irinotecano non appartenga ai farmaci vescicanti, si deve evitare l’extravasazione e monitorare attentamente il sito di infusione per rilevare precocemente segni di infiammazione. In caso di extravasazione, si raccomanda di lavare l’area interessata e applicare del ghiaccio.

Pazienti anziani

A causa della maggiore frequenza di riduzione delle funzioni biologiche, in particolare della funzione epatica, si raccomanda cautela nella scelta della dose di irinotecano nei pazienti anziani (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Malattie infiammatorie croniche intestinali e/o ostruzione intestinale

I pazienti non devono ricevere irinotecano finché non viene risolta l’ostruzione intestinale (vedi sezione «Controindicazioni»).

Pazienti con compromissione della funzione renale

È stato osservato un aumento dei livelli sierici di creatinina o di azotemia. Sono stati riportati casi di insufficienza renale acuta. Tali eventi sono generalmente correlati a complicanze infettive o disidratazione dovuta a nausea, vomito o diarrea. Inoltre, sono stati segnalati casi isolati di compromissione renale dovuta al sindrome da lisi tumorale.

Non sono stati condotti ulteriori studi in questo gruppo di pazienti.

Terapia radiante

I pazienti precedentemente sottoposti a radioterapia pelvica o addominale appartengono a un gruppo a rischio aumentato di mielosoppressione dopo il trattamento con irinotecano. I medici devono usare cautela nell’utilizzare questo medicinale in pazienti che hanno ricevuto in passato una radioterapia estesa (ad esempio, irradiazione > 25% del midollo osseo entro 6 settimane dall’inizio del trattamento con irinotecano). Questo gruppo di pazienti potrebbe richiedere un aggiustamento della dose del farmaco (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Disturbi cardiaci

Dopo il trattamento con irinotecano sono stati osservati casi di lesioni miocardiche ischemiche, soprattutto in pazienti con anamnesi di disturbi cardiovascolari, fattori di rischio per malattie cardiache o dopo chemioterapia citotossica (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti con noti fattori di rischio e la minimizzazione di tutti i fattori di rischio modificabili (ad esempio fumo, ipertensione arteriosa e iperlipidemia).

Disturbi vascolari

In pazienti con multipli fattori di rischio oltre alla neoplasia di base, l’uso di irinotecano è stato raramente associato a complicanze tromboemboliche (embolia polmonare, trombosi venosa e tromboembolia arteriosa).

Altri fattori

La somministrazione concomitante di irinotecano con un forte inibitore (ad esempio chetoconazolo) o induttore (ad esempio rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina) del CYP3A4 può alterare il metabolismo di irinotecano e deve essere evitata (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Sono stati osservati casi isolati di insufficienza renale, ipotensione arteriosa o insufficienza circolatoria dovuta a disidratazione associata a diarrea e/o vomito o in caso di sepsi.

Pazienti con ridotta attività di UGT1A1

I pazienti con metabolismo debole di UGT1A1, come quelli con sindrome di Gilbert (ad esempio, omozigoti per le varianti UGT1A1*28 o *6), hanno un rischio aumentato di sviluppare neutropenia grave e diarrea dopo il trattamento con irinotecano. Questo rischio aumenta con dosi più elevate di irinotecano.

Sebbene il valore esatto della dose iniziale non sia stato stabilito, si dovrebbe considerare la possibilità di ridurre la dose iniziale di irinotecano nei pazienti con metabolismo scadente di UGT1A1, specialmente in quelli che ricevono dosi > 180 mg/m² o in pazienti debilitati. È necessario considerare le raccomandazioni cliniche relative alla posologia per questo gruppo di pazienti. Le dosi successive possono essere aumentate in base alla tolleranza individuale al trattamento.

Il genotipaggio di UGT1A1 può essere utilizzato per identificare pazienti a rischio aumentato di neutropenia grave e diarrea, ma il beneficio clinico del genotipaggio prima del trattamento non è chiaro, poiché il polimorfismo di UGT1A1 non spiega tutta la tossicità osservata con la terapia con irinotecano (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Contraccezione in uomini e donne

A causa del potenziale genotossico, è necessario consigliare alle pazienti in età fertile l’uso di metodi contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento e per 6 mesi dopo l’ultima dose di irinotecano.

A causa del potenziale genotossico, è necessario consigliare ai pazienti di sesso maschile con partner in età fertile l’uso di metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 3 mesi dopo l’ultima dose di irinotecano. Vedere sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento».

Allattamento

A causa del potenziale di sviluppare effetti indesiderati nei neonati, l’allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con il medicinale (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche particolari di impiego»).

Questo medicinale contiene sorbitolo (vedi sezione «Composizione»), che è una fonte di fruttosio. Questo medicinale non deve essere somministrato ai pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio (HFI) se non strettamente necessario. Nei neonati e nei bambini sotto i 2 anni di età, l’HFI potrebbe non essere ancora diagnosticata. I medicinali contenenti fruttosio somministrati per via endovenosa possono avere effetti pericolosi per la vita nei soggetti con HFI; pertanto, non devono essere somministrati a questo gruppo di pazienti se non vi è una forte necessità clinica o se esiste un’alternativa.

Prima della somministrazione di questo medicinale, è necessario raccogliere l’anamnesi per i sintomi di HFI in ogni paziente.

Questo medicinale contiene 45 mg di sorbitolo in 1 ml.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè praticamente privo di sodio.

Uso in gravidanza o durante l’allattamento.

Contraccezione

A causa del potenziale genotossico, è necessario consigliare ai pazienti di sesso maschile con partner in età fertile l’uso di metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 3 mesi dopo l’ultima dose di irinotecano (vedi sezione «Caratteristiche particolari di impiego»).

Gravidanza

I dati sull’uso di irinotecano in donne in gravidanza sono limitati. Negli studi sugli animali è stato dimostrato che irinotecano ha effetti embriotossici e teratogeni (vedi sezione «Dati preclinici di sicurezza»). Pertanto, considerando i risultati degli studi sugli animali e il meccanismo d’azione di irinotecano, non si deve utilizzare irinotecano durante la gravidanza, salvo in casi di estrema necessità. Non si deve somministrare irinotecano a donne in età fertile finché non sia stata esclusa la gravidanza. È necessario evitare la gravidanza se uno dei partner sta ricevendo irinotecano.

Allattamento

I dati disponibili sono limitati, ma suggeriscono che irinotecano e i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Pertanto, a causa del potenziale di sviluppare effetti indesiderati nei neonati, l’allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con il medicinale (vedi sezione «Controindicazioni» e «Caratteristiche particolari di impiego»).

Fertilità

Negli studi sugli animali è stato documentato un effetto di irinotecano sulla fertilità della prole (vedi sezione «Dati preclinici di sicurezza»).

Prima dell’inizio del trattamento, è necessario considerare la possibilità di consigliare ai pazienti la conservazione delle cellule sessuali.

Capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

I pazienti devono essere avvertiti della possibile comparsa di vertigini o disturbi visivi entro 24 ore dalla somministrazione di irinotecano; pertanto, durante il trattamento con irinotecano è necessario prestare particolare cautela nella guida di veicoli a motore o nell’uso di macchinari in caso di comparsa di tali sintomi.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il medicinale è indicato esclusivamente per il trattamento degli adulti. Dopo la diluizione, la soluzione di irinotecan per infusione deve essere somministrata in una vena periferica o centrale.

Monoterapia (per pazienti precedentemente trattati).

La dose raccomandata di irinotecan è di 350 mg/m², da somministrare per infusione endovenosa della durata di 30–90 minuti ogni 3 settimane (vedere le sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Precauzioni particolari di impiego»).

Trattamento combinato (per pazienti precedentemente non trattati).

L’efficacia e la sicurezza dell’uso del medicinale in combinazione con 5-fluorouracile (5-FU) e acido folinico (FA) sono state valutate secondo lo schema posologico indicato di seguito (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Irinotecan/5-FU/FA ogni 2 settimane.

La dose raccomandata di irinotecan è di 180 mg/m² ogni 2 settimane come infusione endovenosa della durata di 30–90 minuti, seguita dall’infusione di acido folinico e 5-fluorouracile.

Per informazioni sulle dosi e sulle modalità di somministrazione concomitante di cetuximab, si rimanda al foglio illustrativo di tale medicinale. Generalmente si utilizza la stessa dose di irinotecan impiegata nei precedenti cicli di trattamento con schemi contenenti irinotecan. L’irinotecan deve essere somministrato non prima di 1 ora dopo il termine dell’infusione di cetuximab.

Per informazioni sulle dosi e sulle modalità di somministrazione di bevacizumab, si rimanda al foglio illustrativo di tale medicinale.

Adattamento posologico.

L’irinotecan deve essere somministrato solo dopo la completa scomparsa di tutti gli effetti indesiderati, valutati secondo la scala NCI-CTC (Criteri Comuni di Tossicità del National Cancer Institute) di grado 0 o 1, e solo quando la diarrea correlata al trattamento è completamente scomparsa.

All’inizio del successivo ciclo di infusione, la dose di irinotecan e di 5-FU, se utilizzato, deve essere ridotta in base al livello di tossicità più elevato osservato durante il precedente ciclo di infusione. Il trattamento deve essere sospeso per 1–2 settimane fino alla scomparsa degli effetti indesiderati correlati al medicinale.

In caso di comparsa degli effetti indesiderati elencati di seguito, la dose di irinotecan e/o di 5-FU, se utilizzato, deve essere ridotta del 15–20%:

manifestazioni ematologiche di tossicità (neutropenia di grado 4, neutropenia con febbre (neutropenia di grado 3–4 e febbre di grado 2–4), trombocitopenia e leucopenia (grado 4));
manifestazioni non ematologiche di tossicità (grado 3–4).

Si devono seguire le raccomandazioni per l’aggiustamento della dose di cetuximab quando utilizzato in combinazione con irinotecan, come indicato nel foglio illustrativo di tale medicinale.

Per informazioni sull’aggiustamento della dose di bevacizumab in caso di trattamento combinato con bevacizumab e irinotecan/5-FU/FA, si rimanda al foglio illustrativo di tale medicinale.

Nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni sottoposti a trattamento con irinotecan e capecitabina, si raccomanda di ridurre la dose di capecitabina a 800 mg/m² di superficie corporea due volte al giorno, come indicato nel foglio illustrativo di capecitabina. Vedere anche le raccomandazioni per la modifica della dose della combinazione di medicinali riportate nel foglio illustrativo di capecitabina.

Durata del trattamento.

Il trattamento con Irinotecan Medac deve essere proseguito fino alla progressione oggettiva della malattia o all’insorgenza di tossicità inaccettabile.

Popolazioni speciali di pazienti.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica

Monoterapia

Nei pazienti con stato generale ≤ 2, la dose iniziale di Irinotecan Medac deve essere determinata in base al livello ematico di bilirubina (quando il livello di bilirubina supera il limite superiore della norma non più di 3 volte). In tali pazienti con iperbilirubinemia e tempo di protrombina > 50%, il clearance di irinotecan è ridotto (vedere la sezione «Farmacocinetica»), aumentando così il rischio di ematotossicità. Pertanto, in questi pazienti è necessario effettuare settimanalmente un emocromo completo.

Per i pazienti con livello di bilirubina che supera il LSN fino a 1,5 volte, la dose raccomandata di irinotecan è di 350 mg/m².
Per i pazienti con livello di bilirubina che supera il LSN da 1,5 a 3 volte, la dose raccomandata di irinotecan è di 200 mg/m².
Nei pazienti con livello di bilirubina che supera il LSN di oltre 3 volte, l’uso di irinotecan è controindicato (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Trattamento combinato

Non sono disponibili dati su pazienti con insufficienza epatica trattati con irinotecan in regime combinato.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale

L’irinotecan non è raccomandato nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, poiché studi in questa popolazione non sono stati condotti (vedere le sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Studi specifici di farmacocinetica nei pazienti anziani non sono stati effettuati. La dose deve essere adattata con cautela in ogni singolo caso a causa del fisiologico declino delle funzioni biologiche. Questa popolazione richiede un monitoraggio più attento (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Modalità di somministrazione

Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima dell’uso, vedere la sezione «Precauzioni particolari di impiego».

Bambini.

Non sono disponibili dati pubblicati sulla sicurezza ed efficacia dell’uso di irinotecan nei bambini.

Sovradosaggio.

Sono stati riportati casi di sovradosaggio, potenzialmente letali, con dosi di medicinale circa doppie rispetto alla dose terapeutica raccomandata. Le reazioni avverse più rilevanti sono state neutropenia grave e diarrea grave. Non esiste un antidoto specifico per Irinotecan Medac. Si deve attuare un trattamento di supporto intensivo per prevenire la disidratazione dovuta alla diarrea e per trattare eventuali complicanze infettive.

Effetti indesiderati.

Studi clinici

I dati sugli effetti indesiderati sono stati raccolti attentamente durante gli studi sul cancro colorettale metastatico; la frequenza di comparsa è riportata di seguito. Quando il medicinale viene utilizzato per indicazioni diverse dal cancro colorettale, ci si aspetta che si verifichino effetti indesiderati simili.

Gli effetti indesiderati dose-limitanti più comuni (≥1/10) dell'irinotecan sono la diarrea ritardata (che si verifica più di 24 ore dopo la somministrazione del farmaco) e le alterazioni ematiche, comprese neutropenia, anemia e trombocitopenia.

L'effetto tossico dose-limitante è la neutropenia. La neutropenia era di carattere reversibile e non cumulativo; con terapia monoinfusione o terapia combinata, il tempo medio per raggiungere il livello minimo di neutrofili era di 8 giorni.

Un sindrome colinergica acuta transitoria di grado severo è stata osservata molto frequentemente.

I sintomi principali erano diarrea precoce e altri sintomi come dolore addominale, sudorazione eccessiva, miosi e ipersalivazione, che si manifestavano durante o entro le prime 24 ore dopo l'infusione di irinotecan. Questi sintomi si risolvevano dopo la somministrazione di atropina (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Monoterapia

Gli effetti indesiderati seguenti, possibilmente o probabilmente correlati all’irinotecan, sono stati riportati in 765 pazienti trattati con la dose raccomandata di 350 mg/m² come monoterapia. La frequenza degli effetti indesiderati è classificata come segue: molto frequente (≥1/10), frequente (da 1/100 a <1/10), non frequente (da 1/1.000 a <1/100), raro (da 1/10.000 a <1/1.000) e molto raro (<1/10.000).

Effetti indesiderati riportati durante la monoterapia con irinotecan (schema 350 mg/m² ogni 3 settimane):

Infezioni e infestazioni

Frequente: infezioni.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto frequente: neutropenia, anemia.

Frequente: trombocitopenia, neutropenia febbrile.

Patologie del sistema gastrointestinale e del metabolismo

Molto frequente: riduzione dell’appetito.

Patologie del sistema nervoso

Molto frequente: sindrome colinergica.

Patologie gastrointestinali

Molto frequente: diarrea, vomito, nausea, dolore addominale.

Frequente: stitichezza.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto frequente: alopecia (reversibile).

Patologie generali e condizioni in sede di somministrazione

Molto frequente: mucosite, febbre, astenia.

Risultati degli esami di laboratorio e strumentali

Frequente: aumento della creatinina ematica, aumento delle transaminasi (ALT e AST), aumento della bilirubina, aumento della fosfatasi alcalina ematica.

Descrizione di specifici effetti indesiderati (durante monoterapia)

Diaria grave si è verificata nel 20% dei pazienti che seguivano le raccomandazioni per il controllo della diarrea. Nei cicli di trattamento valutabili, la diarrea grave si è verificata nel 14%. Il tempo medio di comparsa delle feci liquide dopo l’infusione di irinotecan era di 5 giorni.

Nausea e vomito di grado severo si sono verificati in circa il 10% dei pazienti trattati con antiemetici.

Stitichezza si è verificata in meno del 10% dei pazienti.

Neutropenia si è verificata nel 78,7% dei pazienti, di cui il 22,6% ha presentato un grado severo (numero di neutrofili < 500 cellule/mm³). Nei cicli di trattamento valutabili, nel 18% il numero di neutrofili era inferiore a 1000 cellule/mm³, compreso il 7,6% con numero di neutrofili < 500 cellule/mm³.

Il completo recupero dei valori richiedeva in genere fino a 22 giorni.

Neutropenia febbrile si è verificata nel 6,2% dei pazienti e nell’1,7% di tutti i cicli di trattamento.

Infezioni si sono verificate in circa il 10,3% dei pazienti (2,5% di tutti i cicli di trattamento) ed erano associate a neutropenia grave in circa il 5,3% dei pazienti (1,1% di tutti i cicli di trattamento); in due casi questa complicanza ha portato a esito fatale.

Anemia è stata osservata in circa il 58,7% dei pazienti (8% con emoglobina < 8 g/dL e 0,9% con emoglobina < 6,5 g/dL).

Trombocitopenia (<100.000 cellule/mm³) si è verificata nel 7,4% dei pazienti (1,8% di tutti i cicli di trattamento), di cui lo 0,9% dei pazienti (0,2% dei cicli di trattamento) aveva un numero di piastrine ≤ 50.000 cellule/mm³.

In quasi tutti i pazienti, il recupero dei valori richiedeva fino a 22 giorni.

Sindrome colinergica acuta transitoria di grado severo si è verificata nel 9% dei pazienti in monoterapia.

Astenia di grado severo si è verificata in meno del 10% dei pazienti in monoterapia. La relazione causale tra questo evento e l’uso di irinotecan non è stata chiaramente stabilita.

Febbre in assenza di infezione o neutropenia grave concomitante si è verificata nel 12% dei pazienti in monoterapia.

Esami di laboratorio: un lieve o moderato aumento transitorio dei livelli sierici di transaminasi, fosfatasi alcalina o bilirubina è stato osservato rispettivamente nel 9,2%, 8,1% e 1,8% dei pazienti in assenza di metastasi epatiche in progressione.

Un lieve o moderato aumento transitorio del livello sierico di creatinina è stato osservato nel 7,3% dei pazienti.

Terapia combinata

Gli effetti indesiderati descritti in questa sezione si riferiscono all’irinotecan.

Non ci sono prove che cetuximab influenzi il profilo di sicurezza dell’irinotecan o viceversa. Durante la terapia combinata con cetuximab sono stati riportati effetti indesiderati aggiuntivi attesi con cetuximab (ad esempio, eruzioni acneiformi nell’88% dei casi). Le informazioni sugli effetti indesiderati della combinazione irinotecan e cetuximab sono anche riportate nel foglio illustrativo dei rispettivi medicinali.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati riportati in pazienti trattati con capecitabina in combinazione con irinotecan, in aggiunta a quelli osservati con la monoterapia con capecitabina o con frequenza maggiore rispetto alla monoterapia con capecitabina.

Molto frequente – tutti i gradi di gravità degli effetti indesiderati: trombosi/embolia.

Frequente – tutti i gradi di gravità degli effetti indesiderati: reazioni di ipersensibilità, ischemia/infarto miocardico.

Frequente – effetti indesiderati di grado III e IV: neutropenia febbrile. Informazioni complete sugli effetti indesiderati della capecitabina sono riportate nel foglio illustrativo di questo medicinale.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati di grado III e IV riportati in pazienti trattati con capecitabina in combinazione con irinotecan e bevacizumab, in aggiunta a quelli osservati con la monoterapia con capecitabina o con frequenza maggiore rispetto alla monoterapia con capecitabina: frequente – effetti indesiderati di grado III e IV: neutropenia, trombosi/embolia, ipertensione arteriosa, ischemia/infarto miocardico. Informazioni complete sugli effetti indesiderati della capecitabina e del bevacizumab sono riportate nel foglio illustrativo di questi medicinali.

L’insorgenza di ipertensione arteriosa di grado III è stato il principale rischio significativo associato all’aggiunta di bevacizumab allo schema irinotecan/5-FU/leucovorina. Inoltre, con questo schema terapeutico è stata osservata una leggera aumento della frequenza di effetti indesiderati da chemioterapia di grado III/IV – diarrea e leucopenia – rispetto ai pazienti trattati solo con irinotecan/5-FU/leucovorina. Altre informazioni sugli effetti indesiderati della terapia combinata con bevacizumab sono riportate nel foglio illustrativo di questo medicinale.

Sono stati condotti studi sull’uso di irinotecan in combinazione con 5-FU e leucovorina per il trattamento del cancro colorettale metastatico.

I dati di sicurezza sugli effetti indesiderati ottenuti negli studi clinici mostrano che gli effetti indesiderati di grado III o IV secondo la scala del National Cancer Institute, possibilmente o probabilmente correlati al trattamento, si verificano molto frequentemente nei seguenti sistemi/organi secondo MedDRA: sangue e sistema linfatico, apparato gastrointestinale, cute e tessuto sottocutaneo.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati possibilmente o probabilmente correlati all’uso di irinotecan, riportati in 145 pazienti trattati con irinotecan alla dose raccomandata di 180 mg/m² in terapia combinata con 5-FU/leucovorina ogni 2 settimane.

Effetti indesiderati riportati durante la terapia combinata con irinotecan (schema 180 mg/m² ogni 2 settimane):

Infezioni e infestazioni

Frequente: infezioni.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto frequente: trombocitopenia, neutropenia, anemia.

Frequente: neutropenia febbrile.

Patologie del sistema gastrointestinale e del metabolismo

Molto frequente: riduzione dell’appetito.

Patologie del sistema nervoso

Molto frequente: sindrome colinergica.

Patologie gastrointestinali

Molto frequente: diarrea, vomito, nausea.

Frequente: dolore addominale, stitichezza.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto frequente: alopecia (reversibile).

Patologie generali e condizioni in sede di somministrazione

Molto frequente: mucosite, astenia.

Frequente: febbre.

Risultati degli esami di laboratorio e strumentali

Molto frequente: aumento delle transaminasi (ALT e AST), aumento della bilirubina, aumento della fosfatasi alcalina ematica.

Descrizione di specifici effetti indesiderati (durante terapia combinata)

Diaria grave si è verificata nel 13,1% dei pazienti che seguivano le raccomandazioni per il controllo della diarrea. Nei cicli di trattamento valutabili, la diarrea grave si è verificata nel 3,9%.

Nausea e vomito di grado severo si sono verificati con frequenza inferiore (rispettivamente nel 2,1% e 2,8% dei pazienti).

Stitichezza dovuta all’uso di irinotecan e/o loperamide si è verificata nel 3,4% dei pazienti.

Neutropenia si è verificata nell’82,5% dei pazienti, di cui il 9,8% ha presentato un grado severo (numero di neutrofili <500 cellule/mm³). Nei cicli di trattamento valutabili, nel 67,3% il numero di neutrofili era inferiore a 1000 cellule/mm³, compreso il 2,7% con numero di neutrofili < 500 cellule/mm³. Il completo recupero dei valori richiedeva in genere 7-8 giorni.

Neutropenia febbrile si è verificata nel 3,4% dei pazienti (0,9% di tutti i cicli di trattamento).

Infezioni si sono verificate in circa il 2% dei pazienti (0,5% di tutti i cicli di trattamento) ed erano associate a neutropenia grave in circa il 2,1% dei pazienti (0,5% di tutti i cicli di trattamento); in 1 caso questa complicanza ha portato a esito fatale.

Anemia si è verificata nel 97,2% dei pazienti (2,1% con emoglobina < 8 g/dL).

Trombocitopenia (<100.000 cellule/mm³) si è verificata nel 32,6% dei pazienti (21,8% di tutti i cicli di trattamento). Non sono stati osservati casi di trombocitopenia di grado severo (<50.000 cellule/mm³).

Sindrome colinergica acuta transitoria di grado severo si è verificata nell’1,4% dei pazienti in terapia combinata.

Astenia di grado severo si è verificata nel 6,2% dei pazienti in terapia combinata. La relazione causale tra questo evento e l’uso di irinotecan non è stata chiaramente stabilita.

Febbre in assenza di infezione o neutropenia grave concomitante si è verificata nel 6,2% dei pazienti in terapia combinata.

Esami di laboratorio: aumento transitorio (gradi I e II) dei livelli sierici di AST, ALT, fosfatasi alcalina o bilirubina si è verificato rispettivamente nel 15%, 11%, 11% e 10% dei pazienti in assenza di metastasi epatiche in progressione. Aumento di grado III di questi parametri si è verificato rispettivamente nello 0%, 0%, 0% e 1% dei pazienti. Non sono stati osservati casi di grado IV di questo effetto indesiderato.

Sono stati riportati molto raramente aumenti dell’amilasi e/o della lipasi.

Sono stati riportati casi rari di ipokaliemia e iponatriemia, la cui comparsa era principalmente associata a diarrea e vomito.

Altri effetti indesiderati riportati negli studi clinici con irinotecan secondo lo schema settimanale

Negli studi clinici con irinotecan sono stati riportati ulteriori effetti indesiderati correlati al farmaco: dolore, sepsi, disturbi del retto, candidiasi gastrointestinale, ipomagnesemia, eruzioni cutanee, sintomi cutanei, disturbi della deambulazione, confusione mentale, cefalea, sincope, vampate, bradicardia, infezioni del tratto urinario, dolore toracico, aumento della gamma-glutamil transferasi, emorragie, sindrome da lisi tumorale, malattie cardiovascolari (angina, arresto cardiaco, infarto miocardico, ischemia miocardica, disturbi dei vasi periferici, malattie vascolari) e fenomeni tromboembolici (trombosi arteriosa, ictus ischemico, disturbi della circolazione cerebrale, tromboflebite profonda, embolia degli arti inferiori, embolia polmonare, tromboflebite, trombosi e morte improvvisa) (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Farmacovigilanza post-commercializzazione

La frequenza degli effetti indesiderati durante il periodo di farmacovigilanza post-commercializzazione è sconosciuta (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni: colite pseudomembranosa, un caso documentato con analisi batteriologica positiva (Clostridium difficile), sepsi, infezione fungina*, infezione virale**.

Patologie del sistema emolinfopoietico: trombocitopenia del sangue periferico con formazione di anticorpi anti-piastrine.

Patologie del sistema gastrointestinale e del metabolismo: disidratazione (a causa di diarrea e vomito), ipovolemia.

Patologie del sistema immunitario: reazioni di ipersensibilità, reazione anafilattica.

Patologie del sistema nervoso: disturbi del linguaggio, prevalentemente reversibili e in alcuni casi associati alla sindrome colinergica osservata durante o subito dopo l’infusione di irinotecan, parestesia, contrazioni muscolari involontarie.

Patologie cardiache: ipertensione arteriosa (durante o dopo l’infusione), insufficienza cardiocircolatoria***.

Patologie vascolari: ipotensione***.

Patologie del sistema respiratorio, torace e mediastino: malattie interstiziali polmonari, manifestate come infiltrati polmonari, osservate raramente durante il trattamento con irinotecan (sono stati riportati casi di effetti precoci come dispnea (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»)); dispnea (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»), singhiozzo.

Patologie gastrointestinali: ostruzione intestinale, ileo; sono stati riportati anche casi di ileo senza precedente colite, megacolon, emorragia gastrointestinale, colite, in alcuni casi complicata da ulcere, emorragia, ileo o infezione; tifo, colite ischemica, colite ulcerosa, emorragia gastrointestinale, aumento sintomatico o asintomatico degli enzimi pancreatici, perforazione intestinale.

Patologie epatobiliari: steatoepatite, steatosi epatica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: reazioni cutanee.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: contrazioni muscolari o crampi.

Patologie renali e urinarie: alterazione della funzionalità renale e insufficienza renale acuta, osservate generalmente in pazienti con infezione e/o ipovolemia sviluppatesi a seguito di grave tossicità gastrointestinale***, insufficienza renale***.

Patologie generali e condizioni in sede di somministrazione: reazioni in sede di infusione.

Risultati degli esami di laboratorio e strumentali: aumento dell’amilasi ematica, aumento della lipasi, ipokaliemia, iponatriemia, prevalentemente associata a diarrea e vomito; sono stati riportati molto raramente casi di aumento delle transaminasi sieriche (AST e ALT) in assenza di metastasi epatiche in progressione.

* Ad esempio, polmonite da Pneumocystis, aspergillosi broncopolmonare, candidiasi sistemica.

** Esempi: herpes zoster, influenza, riattivazione dell’epatite B, colite da citomegalovirus.

*** Casi rari di insufficienza renale, ipotensione o insufficienza cardiocircolatoria sono stati osservati in pazienti che avevano subito disidratazione dovuta a diarrea e/o vomito o sepsi.

Periodo di validità. 3 anni.

Medicinale diluito (soluzione per infusione)

Dopo diluizione con soluzione fisiologica 0,9% o soluzione glucosata al 5%, la stabilità chimica e fisica è stata dimostrata per 6 ore a temperatura ambiente (circa 25 °C) e in assenza di luce intensa, oppure per 48 ore se conservato in frigorifero (circa 2-8 °C).

Dal punto di vista microbiologico, la soluzione deve essere utilizzata immediatamente. Se non immediatamente utilizzata, la responsabilità della durata e delle condizioni di conservazione ricade sull’utilizzatore, generalmente la soluzione deve essere conservata per non più di 6 ore a temperatura ambiente o 24 ore a 2-8 °C, a meno che la diluizione non sia effettuata in condizioni asettiche controllate e validate.

Condizioni di conservazione.

Conservare in luogo inaccessibile ai bambini e nell’imballaggio originale per proteggere dalla luce.

Non congelare.

Incompatibilità.

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, eccetto soluzione fisiologica 0,9% o soluzione glucosata al 5%.

Confezione.

2 ml, 5 ml o 15 ml in flacone di vetro tipo I; 1 flacone per confezione.

Sul flacone può essere applicata una pellicola protettiva.

Categoria di prescrivibilità.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate m.b.H.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

Theaterstrasse, 6, 22880 Wedel, Germania/Theaterstrasse, 6, 22880 Wedel, Germany.