Irinotecan Medak: información detallada

INSTRUCCIÓN PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO IRINOTECÁN MEDAC (IRINOTECAN MEDAC)

Composición:

Principio activo: irinotecan;

1 ml de concentrado contiene 20 mg de clorhidrato de irinotecán trihidrato (equivalente a 17,33 mg de irinotecán);

Sustancias auxiliares: ácido láctico, sorbitol (E 420), hidróxido de sodio, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Concentrado para preparar solución para perfusión.

Propiedades físicas y químicas principales: solución transparente de color amarillo.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antineoplásicos. Inhibidores de la topoisomerasa I de acción citostática.

Código ATC L01CE02.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinámica

Mecanismo de acción

La irinotecana es un derivado semisintético de la camptotecina. Es un medicamento antineoplásico que actúa como un inhibidor específico de la ADN topoisomerasa I. Bajo la acción de la carboxilesterasa, en la mayoría de los tejidos el fármaco se metaboliza en el compuesto SN-38, que es más activo frente a la topoisomerasa I purificada y más citotóxico que la irinotecana frente a diversas líneas celulares tumorales humanas y de ratón. La inhibición de la ADN topoisomerasa I por la irinotecana o por el SN-38 provoca daño en una cadena del ADN, lo que bloquea la horquilla de replicación y conduce a un efecto citotóxico. Se ha demostrado que este efecto citotóxico es dependiente del tiempo y específico de la fase S del ciclo celular.

In vitro, ni la irinotecana ni el SN-38 fueron reconocidos significativamente por la glucoproteína P, una proteína de resistencia múltiple, y ejercieron actividad citotóxica sobre líneas celulares resistentes a doxorrubicina y vinblastina.

Además, la irinotecana presenta un amplio espectro de actividad antineoplásica in vivo frente a modelos de tumores en ratones (adenocarcinoma del conducto pancreático P03, adenocarcinoma de mama MA16/C, adenocarcinomas del colon C38 y C51) y frente a xenoinjertos de tumores humanos (adenocarcinoma del colon Co-4, adenocarcinoma de mama Mx-1, adenocarcinomas gástricos ST-15 y ST-16). La irinotecana también es eficaz frente a tumores que expresan la glucoproteína P, proteína de resistencia múltiple (leucemias P388 resistentes a vincristina y doxorrubicina).

Además de la actividad antineoplásica del medicamento Irinotecan medac, el efecto farmacológico más relevante de la irinotecana es la inhibición de la actividad de la acetilcolinesterasa.

Datos de estudios clínicos

Terapia combinada de primera línea en cáncer colorrectal metastásico

En terapia combinada con ácido folínico y 5-fluorouracilo.

Se realizó un estudio de Fase III con 385 pacientes con cáncer colorrectal metastásico que no habían recibido tratamiento previo para esta enfermedad. El tratamiento se administró según los esquemas de uso del fármaco en estudio «una vez cada 2 semanas» (véase la sección «Modo de administración y dosis») o «una vez por semana». En el régimen «una vez cada 2 semanas», en el día 1, tras la administración de irinotecana a una dosis de 180 mg/m² de superficie corporal (una vez cada 2 semanas), se administraron infusiones de ácido folínico (AF) (200 mg/m² de superficie corporal por vía intravenosa durante 2 horas) y 5-fluorouracilo (5-FU) (400 mg/m² de superficie corporal por vía intravenosa en bolo, seguido de 600 mg/m² de superficie corporal durante 22 horas por vía intravenosa en forma de infusión). En el día 2, el AF y el 5-FU se administraron en las mismas dosis y según el mismo esquema. En el régimen «una vez por semana», durante 6 semanas, tras la administración de irinotecana a una dosis de 80 mg/m² de superficie corporal, se administraron infusiones de AF (500 mg/m² de superficie corporal por vía intravenosa durante 2 horas) y 5-FU (2300 mg/m² de superficie corporal durante 24 horas por vía intravenosa en forma de infusión). En el estudio de terapia combinada con los dos regímenes de tratamiento descritos anteriormente, la eficacia de la irinotecana se evaluó en 198 pacientes.

	Regímenes combinados (n=198)		«1 vez por semana» (n=50)		«1 vez cada 2 semanas» (n=148)
	Irinotecán + 5-FU/CF	5-FU/ CF	Irínotecan + 5-FU/CF	5-FU/ CF	Irínotecan + 5-FU/CF	5-FU/ CF
Frecuencia de respuesta (%)	40,8*	23,1*	51,2*	28,6*	37,5*	21,6*
Valor p	p < 0,001		p=0,045		p=0,005
Mediana hasta la progresión (meses)	6,7	4,4	7,2	6,5	6,5	3,7
Valor p	p < 0,001		NS		p=0,001
Mediana de duración de la respuesta (meses)	9,3	8,8	8,9	6,7	9,3	9,5
Valor p	NS		p=0,043		NS
Mediana de duración de la respuesta y estabilización (meses)	8,6	6,2	8,3	6,7	8,5	5,6
Valor p	p < 0,001		NS		p=0,003
Mediana de ineficacia del tratamiento (meses)	5,3	3,8	5,4	5,0	5,1	3,0
Valor p	p=0,0014		NS		p < 0,001
Mediana de supervivencia (meses)	16,8	14,0	19,2	14,1	15,6	13,0
Valor p	p=0,028		NS		p=0,041

5-FU: 5-fluorouracilo

FA: ácido fólico

NS: no significativo;

* según el análisis realizado en el grupo de cumplimiento del protocolo.

Con el régimen «una vez por semana», la frecuencia de diarrea de grado grave fue del 44,4 % en los pacientes que recibieron irinotecán en combinación con 5-FU/FA y del 25,6 % en los pacientes que recibieron únicamente 5-FU/FA. La frecuencia de neutropenia de grado grave (recuento de neutrófilos inferior a 500 células/mm³) fue del 5,8 % en los pacientes que recibieron irinotecán en combinación con 5-FU/FA y del 2,4 % en los pacientes que recibieron únicamente 5-FU/FA. Además, la mediana del tiempo hasta el deterioro definitivo del estado de salud en el grupo de regímenes combinados con irinotecán fue significativamente mayor que en el grupo tratado únicamente con 5-FU/FA (p = 0,046).

La calidad de vida en este estudio de fase III se evaluó mediante el cuestionario EORTC QLQ-C30. El tiempo hasta el deterioro definitivo fue consistentemente más prolongado en el grupo tratado con irinotecán. Los cambios progresivos en el puntaje de Estado General de Salud/Calidad de Vida en el grupo de terapia combinada con irinotecán fueron ligeramente mejores (aunque no significativos), lo que sugiere la posibilidad de un tratamiento eficaz con irinotecán en el contexto de terapia combinada sin deterioro de la calidad de vida.

En terapia combinada con bevacizumab

La evaluación del uso de bevacizumab en combinación con irinotecán/5-FU/FA como tratamiento de primera línea en carcinoma metastásico del colon o recto se realizó en un estudio clínico aleatorizado, doble ciego, con control activo, de fase III (estudio AVF2107g). La adición de bevacizumab a la combinación irinotecán/5-FU/FA condujo a un aumento estadísticamente significativo de la supervivencia global. El beneficio clínico, evaluado según el parámetro de supervivencia global, fue evidente en todos los subgrupos previamente definidos, incluyendo grupos definidos por edad, sexo, estado de salud, localización del tumor primario, número de órganos afectados y duración del proceso metastásico (véase también el prospecto de bevacizumab). Los resultados de la evaluación de la eficacia en el estudio AVF2107g se presentan en la tabla siguiente.

	Grupo 1 Irinotecán/5-FU/FA + placebo	Grupo 2 Irinotecán/5-FU/FA + bevacizumab
Número de pacientes	411	402
Supervivencia global
Mediana (meses)	15,6	20,3
Intervalo de confianza del 95 % (IC)	14,29 – 16,99	18,46 – 24,18
Relación de riesgosb		0,660
Valor de p		0,00004
Supervivencia libre de progresión
Mediana (meses)	6,2	10,6
Relación de riesgosb		0,54
Valor de p		< 0,0001
Tasa de respuesta global
Tasa (%)	34,8	44,8
IC del 95 %	30,2 – 39,6	39,9 – 49,8
Valor de p		0,0036
Duración de la respuesta
Mediana (meses)	7,1	10,4
Percentil 25-75 (meses)	4,7 – 11,8	6,7 – 15,0

a 5 mg/kg cada 2 semanas;
b en comparación con el grupo control;
IC: intervalo de confianza.

En terapia combinada con cetuximab

Se realizó un estudio aleatorizado, EMR 62 202-013, con participación de 599 pacientes con cáncer colorrectal metastásico que no habían recibido tratamiento previo, con el objetivo de comparar la combinación de cetuximab e irinotecán con o sin la adición de infusiones de 5-FU/FA (599 pacientes). En el grupo de pacientes evaluados según el estado del gen KRAS, los pacientes con tumores que presentaban el tipo silvestre de este gen representaron el 64 %. Los resultados de la evaluación de la eficacia obtenidos en este estudio se presentan en la tabla siguiente.

Variables / datos estadísticos	Número total de pacientes		Grupo de pacientes con tipo salvaje del gen KRAS
	Cetuximab + irinotecán + 5-FU/ FA (n=599)	Irinotecán + 5-FU/ FA (n=559)	Cetuximab + irinotecán + 5-FU/FA (n=172)	Irinotecán + 5-FU/ FA (n=176)
Frecuencia de respuesta objetiva (pacientes con respuesta completa o parcial)
% (IC 95 %)	46,9 (42,9; 51,0)	38,7 (34,8; 42,8)	59,3 (51,6; 66,7)	43,2 (35,8; 50,9)
Valor p	0,0038		0,0025
Tiempo de supervivencia sin progresión de la enfermedad
Relación de riesgos (IC 95 %)	0,85 (0,726; 0,998)		0,68 (0,501; 0,934)
Valor p	0,0479		0,0167

En terapia combinada con capecitabina

Los resultados de un estudio aleatorizado y controlado de Fase III (CAIRO) confirman el uso de capecitabina en una dosis inicial de 1000 mg/m² de superficie corporal (durante 2 semanas de cada 3) en combinación con irinotecán como terapia de primera línea para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Se aleatorizaron 820 pacientes a grupos de tratamiento secuencial (n=410) o terapia combinada (n=410). El tratamiento secuencial consistió en terapia de primera línea (capecitabina a dosis de 1250 mg/m² de superficie corporal dos veces al día durante 14 días), terapia de segunda línea (irinotecán 350 mg/m² de superficie corporal en el día 1) y terapia combinada de tercera línea (capecitabina 1000 mg/m² de superficie corporal dos veces al día durante 14 días e oxaliplatino 130 mg/m² de superficie corporal en el día 1). La terapia combinada consistió en terapia de primera línea (capecitabina a dosis de 1000 mg/m² de superficie corporal dos veces al día durante 14 días) en combinación con irinotecán (250 mg/m² de superficie corporal en el día 1) (XELIRI) y terapia de segunda línea (capecitabina 1000 mg/m² de superficie corporal dos veces al día durante 14 días y oxaliplatino 130 mg/m² de superficie corporal en el día 1). Todos los ciclos de tratamiento se administraron con intervalos de 3 semanas. Durante la terapia de primera línea, la mediana de supervivencia libre de progresión en el grupo de pacientes que iniciaron el tratamiento fue de 5,8 meses (IC del 95 %: 5,1–6,2 meses) para el tratamiento con capecitabina como monoterapia y de 7,8 meses (IC del 95 %: 7,0–8,3 meses) para XELIRI (p=0,0002).

Los resultados de un análisis intermedio de un estudio aleatorizado, controlado, multicéntrico de Fase II (AIO KRK 0604) confirman la posibilidad de utilizar capecitabina en una dosis inicial de 800 mg/m² de superficie corporal (durante 2 semanas de cada 3) en combinación con irinotecán y bevacizumab como terapia de primera línea para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Un total de 115 pacientes fueron aleatorizados para recibir tratamiento con la combinación de capecitabina e irinotecán (XELIRI) y bevacizumab: capecitabina (800 mg/m² de superficie corporal dos veces al día durante 2 semanas con una pausa de 7 días), irinotecán (200 mg/m² de superficie corporal en infusión de 30 minutos en el día 1 de cada ciclo de 3 semanas) y bevacizumab (7,5 mg/kg en infusión de 30–90 minutos en el día 1 de cada ciclo de 3 semanas); en total, 118 pacientes fueron aleatorizados al grupo de tratamiento con capecitabina en combinación con oxaliplatino y bevacizumab: capecitabina (1000 mg/m² de superficie corporal dos veces al día durante 2 semanas con una pausa de 7 días), oxaliplatino (130 mg/m² de superficie corporal en infusión de 2 horas en el día 1 de cada ciclo de 3 semanas) y bevacizumab (7,5 mg/kg en infusión de 30–90 minutos en el día 1 de cada ciclo de 3 semanas). La supervivencia libre de progresión a los 6 meses en el grupo de pacientes que iniciaron el tratamiento fue del 80 % en el grupo tratado con XELIRI y bevacizumab y del 74 % en el grupo tratado con XELOX y bevacizumab. La tasa de respuesta general (respuesta completa y parcial) fue del 45 % (XELOX y bevacizumab) frente al 47 % (XELIRI y bevacizumab).

Monoterapia como terapia de segunda línea en carcinoma colorrectal metastásico

Se han realizado estudios clínicos de Fases II/III utilizando un esquema de dosificación de 1 vez cada 3 semanas para tratar a más de 980 pacientes con cáncer colorrectal metastásico en los que un tratamiento previo con 5-FU resultó ineficaz. La eficacia del irinotecán se evaluó en 765 pacientes que, al momento de su inclusión en el estudio, presentaban progresión de la enfermedad documentada durante el tratamiento con 5-FU.

III Fase	Irrototecán comparado con tratamiento de apoyo			Irrototecán comparado con 5-FU
III Fase	Irrototecán	Tratamiento de apoyo	Valor p	Irrototecán	5-FU	Valor p
Número de pacientes	n=183	n=90		n=127	n=129
Supervivencia libre de progresión a los 6 meses (%)	NS	NS		33,5*	26,7	p=0,03
Supervivencia a los 12 meses (%)	36,2*	13,8	p = 0,0001	44,8*	32,4	p=0,0351
Mediana de supervivencia (meses)	9,2*	6,5	p = 0,0001	10,8*	8,5	p=0,0351

NZ – no aplicado;

* - diferencia estadísticamente significativa.

En estudios de fase II realizados con 455 pacientes utilizando un esquema de dosificación de 1 vez cada 3 semanas, la supervivencia libre de progresión a los 6 meses fue del 30 %, y la mediana de supervivencia fue de 9 meses. La mediana de tiempo hasta la progresión fue de 18 semanas. También se realizaron estudios de fase II sin comparación con participación de 304 pacientes, a quienes se administró irinotecán en una dosis de 125 mg/m² de superficie corporal mediante infusiones intravenosas de 90 minutos de duración semanalmente durante 4 semanas, seguido de un período de descanso de 2 semanas. En estos estudios, la mediana de tiempo hasta la progresión fue de 17 semanas y la mediana de supervivencia fue de 10 meses. El perfil de seguridad observado en 193 pacientes tratados con el esquema semanal con dosis inicial de 125 mg/m² de superficie corporal fue similar al observado en los estudios con el esquema de administración de irinotecán 1 vez cada 3 semanas. La mediana de tiempo hasta el primer episodio de diarrea líquida fue de 11 días.

En terapia combinada con cetuximab tras la ineficacia de la terapia citotóxica con irinotecán

La eficacia de la combinación de cetuximab e irinotecán fue evaluada en dos estudios clínicos. En total, 356 pacientes con cáncer colorrectal metastásico que expresaban receptores del factor de crecimiento epidérmico recibieron terapia combinada, específicamente pacientes en quienes la terapia citotóxica con irinotecán había resultado ineficaz. El índice mínimo de estado general de salud según Karnofsky fue de 60 puntos, aunque en la mayoría de los pacientes fue ≥ 80 puntos. En el estudio aleatorizado EMR 62 202-007 se comparó la terapia combinada con cetuximab e irinotecán (218 pacientes) frente a la monoterapia con cetuximab (111 pacientes). En el estudio abierto IMCL CP02-9923 con un solo grupo de tratamiento se evaluó la terapia combinada (138 pacientes). Los resultados de la evaluación de eficacia obtenidos en estos estudios se presentan en la tabla siguiente.

Estudio	n	RCO		RCR		SLPZ (meses)		STC (meses)
Estudio	n	n (%)	IC del 95 %	n (%)	IC del 95 %	Mediana	IC del 95 %	Mediana	IC del 95 %
Cetuximab + irinotecán
EMR 62 202-007	218	50 (22,9)	17,5; 29,1	121 (55,5)	48,6; 62,2	4,1	2,8; 4,3	8,6	7,6; 9,6
IMCL CP02-9923	138	21 (15,2)	9,7; 22,3	84 (60,9)	52,2; 69,1	2,9	2,6; 4,1	8,4	7,2; 10,3
Cetuximab
EMR 62 202-007	111	12 (10,8)	5,7; 18,1	36 (32,4)	23,9; 42,0	1,5	1,4; 2,0	6,9	5,6; 9,1

DI – intervalo de confianza;
RCO – frecuencia de respuesta objetiva (pacientes con respuesta completa o parcial);
RC – frecuencia de control de la enfermedad (pacientes con respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable durante al menos 6 semanas);
SFP – supervivencia libre de progresión;
SG – supervivencia global.

En cuanto a los parámetros de frecuencia de respuesta objetiva, frecuencia de control de la enfermedad y supervivencia libre de progresión, la combinación de cetuximab e irinotecán es más eficaz que la monoterapia con cetuximab. En un estudio aleatorizado no se demostró impacto sobre la supervivencia global (razón de riesgos 0,91, valor de p = 0,48).

Farmacocinética.

Absorción

Al final de la infusión tras la administración de la dosis recomendada de 350 mg/m² de superficie corporal, los valores medios de la concentración máxima en plasma fueron de 7,7 µg/ml para el irinotecán y de 56 ng/ml para el SN-38, y los valores medios del área bajo la curva farmacocinética (AUC) fueron de 34 µg×h/ml y 451 ng×h/ml, respectivamente. Para el SN-38, generalmente se observan variaciones individuales notables en las características farmacocinéticas.

Disposición

En un estudio de fase I con 60 pacientes que recibieron irinotecán en dosis de 100 a 750 mg/m² de superficie corporal mediante infusión intravenosa de 30 minutos cada tres semanas, el volumen de distribución en estado estacionario (Vss) fue de 157 l/m² de superficie corporal.

La unión a las proteínas plasmáticas in vitro para el irinotecán y el SN-38 fue aproximadamente del 65 % y del 95 %, respectivamente.

Biotransformación

Los estudios de balance de masas y metabolismo con irinotecán marcado con isótopo 14C demostraron que más del 50 % de la dosis intravenosa administrada de irinotecán se excreta sin cambios, siendo el 33 % de la dosis eliminado por heces (principalmente mediante bilis) y el 22 % por orina.

Cada una de las dos vías metabólicas siguientes es responsable de la transformación de al menos el 12 % de la dosis:

hidrólisis por acción de carboxilesterasas, que produce el metabolito activo SN-38, que se elimina principalmente mediante glucuronidación, con posterior excreción del conjugado glucurónido por hígado y riñón (menos del 0,5 % de la dosis de irinotecán); se considera que el SN-38-glucurónido sufre posterior hidrólisis en el tracto gastrointestinal;
oxidación mediada por citocromos P450 3A, que conduce a la ruptura del anillo piperidínico externo, formando un derivado de ácido aminopentenoico y un derivado de amina primaria (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

El irinotecán sin modificar constituye la fracción principal del fármaco en plasma. Otras fracciones, en orden decreciente de abundancia, son el derivado de ácido aminopentenoico, el SN-38-glucurónido y el SN-38. Solo el SN-38 ejerce una acción citotóxica significativa.

Eliminación

En un estudio de fase I con 60 pacientes que recibieron irinotecán en dosis de 100 a 750 mg/m² mediante infusión intravenosa de 30 minutos cada 3 semanas, se observó una eliminación plasmática bifásica o trifásica del irinotecán. La depuración media del irinotecán en plasma fue de 15 l/h/m², y el volumen de distribución en estado de equilibrio (Vss) fue de 157 l/m². El período medio de semieliminación plasmática fue de 12 minutos en la primera fase del modelo trifásico, 2,5 horas en la segunda fase y 14,2 horas en la tercera fase. La eliminación plasmática del SN-38 fue bifásica, con un período medio terminal de semieliminación de 13,8 horas.

La depuración del irinotecán disminuye aproximadamente un 40 % en pacientes con bilirrubinemia en la que el nivel de bilirrubina excede entre 1,5 y 3 veces el valor normal superior. En estos pacientes, una dosis de irinotecán de 200 mg/m² produce una exposición al fármaco en plasma comparable a la observada con una dosis de 350 mg/m² en pacientes con cáncer y función hepática normal.

Linealidad/no linealidad

Se realizó un análisis de farmacocinética poblacional del irinotecán en una muestra de 148 pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Estos pacientes recibieron irinotecán en diferentes dosis y regímenes de dosificación en estudios de fase II. Los parámetros farmacocinéticos, determinados mediante un modelo tricompartimental, fueron similares a los obtenidos en estudios de fase I. Los resultados de todos los estudios indican que la exposición al irinotecán (CPT-11) y al SN-38 aumenta proporcionalmente con la dosis de CPT-11. La farmacocinética de estos compuestos no depende del número de ciclos previos de tratamiento ni del régimen de dosificación.

Interacciones farmacocinéticas/farmacodinámicas

La intensidad de los principales efectos tóxicos observados tras la administración del fármaco (por ejemplo, leucopenia y diarrea) está relacionada con los niveles de AUC de la sustancia activa y del metabolito SN-38. Se ha establecido una correlación significativa entre la intensidad de la toxicidad hematológica (valores mínimos alcanzados por leucocitos y neutrófilos) o la diarrea y los valores de AUC del irinotecán y del metabolito SN-38 durante la monoterapia.

Pacientes con actividad reducida de UGT1A1

La UDP-glucuronoil-transferasa 1A1 (UGT1A1) participa en la transformación del SN-38, metabolito activo del irinotecán, en el glucurónido inactivo SN-38 (SN-38G). El gen UGT1A1 presenta un alto grado de polimorfismo, lo que da lugar a diversas variantes en la intensidad del metabolismo. Las variantes genéticas más estudiadas de UGT1A1 son UGT1A1*28 y UGT1A1*6. Estas variantes y otras deficiencias congénitas en la expresión de UGT1A1 (como el síndrome de Gilbert y el síndrome de Crigler-Najjar) se asocian con una actividad enzimática reducida.

Los pacientes con metabolismo deficiente de UGT1A1 (por ejemplo, homocigotos para las variantes UGT1A1*28 o *6) tienen un mayor riesgo de reacciones adversas graves, como neutropenia y diarrea, tras la administración de irinotecán, como consecuencia de la acumulación de SN-38. Según datos de varios metaanálisis, el riesgo es mayor en pacientes que reciben dosis de irinotecán >180 mg/m² (véase la sección «Instrucciones de uso»).

La genotipificación de UGT1A1 puede utilizarse para identificar pacientes con mayor riesgo de desarrollar neutropenia grave y diarrea. El genotipo homocigoto UGT1A1*28 se presenta con una frecuencia del 8–20 % en la población de Europa, África, Oriente Medio y América Latina. La variante *6 es casi inexistente en estas poblaciones. En la población del este de Asia, la variante *28/*28 se encuentra en aproximadamente el 1–4 %, la variante *6/*28 en el 3–8 % y la variante *6/*6 en el 2–6 %. En Asia central y del sur, la variante *28/*28 se encuentra en aproximadamente el 17 % de la población, la variante *6/*28 en el 4 % y la variante *6/*6 en el 0,2 %.

Datos preclínicos de seguridad

Se ha demostrado que el irinotecán y el SN-38 presentan actividad mutagénica in vitro en células CHO en el ensayo de aberraciones cromosómicas, así como in vivo en ratones en el ensayo de micronúcleos.

Sin embargo, en el ensayo de Ames se demostró que carecen de cualquier potencial mutagénico.

En ratas a las que se administró la dosis máxima de 150 mg/m² una vez por semana durante 13 semanas (menos de la mitad de la dosis recomendada en humanos), no se informó de tumores relacionados con el tratamiento 91 semanas después de finalizar el tratamiento.

Se realizaron estudios de toxicidad con dosis única y múltiple de irinotecán en ratones, ratas y perros. Los principales efectos tóxicos se observaron en el sistema hematopoyético y linfático. En perros se informó de diarrea retardada asociada con atrofia y necrosis focal de la mucosa intestinal. También se observó alopecia. La gravedad de estos efectos fue dependiente de la dosis y reversible.

Reproducción

El irinotecán mostró efectos teratogénicos en ratas y conejos a dosis inferiores a la dosis terapéutica humana. En crías de ratas con malformaciones externas nacidas de madres tratadas con irinotecán se observó una reducción de la viabilidad. Esto no se observó en crías morfológicamente normales. En ratas preñadas tratadas con irinotecán se observó una reducción del peso de la placenta y, en su descendencia, una disminución de la viabilidad fetal y un aumento en los casos de alteraciones del comportamiento.

Características clínicas.

Indicaciones.

Para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico:

en combinación con 5-fluorouracilo y ácido folínico en pacientes que no han recibido previamente quimioterapia para el tratamiento de la enfermedad metastásica;
como monoterapia en pacientes en los que el régimen de tratamiento con 5-fluorouracilo ha resultado ineficaz.

En combinación con cetuximab, Irinotecán medac se utiliza para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico con tipo salvaje del gen KRAS que expresa receptores del factor de crecimiento epidérmico, en pacientes que previamente no han recibido tratamiento para el cáncer metastásico o en los que el tratamiento citotóxico con irinotecán ha resultado ineficaz (véase la sección «Farmacodinámica»).

En combinación con 5-fluorouracilo, ácido folínico y bevacizumab, Irinotecán medac se utiliza como terapia de primera línea en pacientes con carcinoma metastásico del colon o recto.

En combinación con capecitabina (con o sin bevacizumab), Irinotecán medac se utiliza como terapia de primera línea en pacientes con cáncer colorrectal metastásico.

Contraindicaciones.

Enfermedades inflamatorias intestinales crónicas y/o obstrucción intestinal (véase la sección «Precauciones de uso»);
hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
período de lactancia (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»);
niveles séricos de bilirrubina que superan en tres veces el límite superior normal (véase la sección «Precauciones de uso»);
insuficiencia medular grave;
estado general del paciente > 2 (según la clasificación de la OMS);
administración concomitante de hipérico (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
vacunas vivas atenuadas (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

En caso de tratamiento combinado con cetuximab o bevacizumab, véanse las contraindicaciones adicionales descritas en las instrucciones de uso de esos medicamentos.

Medidas especiales de seguridad.

Como con otros agentes antineoplásicos, se deben tomar precauciones para garantizar un manejo seguro del medicamento Irinotecán medac durante su dilución y administración. Durante el manejo de este medicamento se deben utilizar gafas protectoras, mascarilla y guantes.

Si el concentrado o la solución para infusión preparada entra accidentalmente en contacto con la piel, esta debe lavarse inmediata y cuidadosamente con agua y jabón. Si el concentrado o la solución para infusión entra en contacto con membranas mucosas, estas deben lavarse inmediatamente con agua.

Preparación de la solución para administración intravenosa.

La solución de Irinotecán medac para infusión debe prepararse en condiciones asépticas (véase la sección «Período de validez»).

Si tras la dilución del concentrado en los frascos se observa cualquier precipitado, el medicamento debe desecharse de acuerdo con los procedimientos estándar para citostáticos.

En condiciones asépticas, se extrae con una jeringa calibrada la cantidad necesaria de concentrado del frasco y se inyecta en una bolsa de infusión de 250 ml o en un frasco que contenga solución de cloruro sódico al 0,9 % o solución de glucosa al 5 %. La solución para infusión debe mezclarse cuidadosamente girando manualmente el frasco.

Desecho.

Todo medicamento no utilizado o material empleado debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Uso concomitante contraindicado (véase la sección «Contraindicaciones»)

Hipérico

Reducción de los niveles plasmáticos del metabolito activo del irinotecán, SN-38. En un pequeño estudio de farmacocinética (n=5), en el que se administró irinotecán a una dosis de 350 mg/m² de superficie corporal en combinación con hipérico (Hypericum perforatum) a una dosis de 900 mg, se observó una reducción del 42 % en la concentración plasmática de SN-38, el metabolito activo del irinotecán. Por lo tanto, no se debe administrar hipérico simultáneamente con irinotecán.

Vacunas vivas atenuadas (por ejemplo, vacuna contra la fiebre amarilla)

Riesgo de enfermedad sistémica con posible resultado letal. La administración concomitante de vacunas vivas atenuadas está contraindicada durante el tratamiento con irinotecán y durante los 6 meses posteriores a la finalización de la quimioterapia. Puede considerarse la administración de vacunas inactivadas, aunque la respuesta inmunitaria puede estar disminuida.

No se recomienda el uso concomitante de medicamentos (véase la sección «Precauciones de uso»)

La administración concomitante de irinotecán con inductores o inhibidores potentes del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) puede alterar el metabolismo del irinotecán, por lo que debe evitarse (véase la sección «Precauciones de uso»).

Inductores potentes de CYP3A4 y/o UGT1A1 (por ejemplo, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína o apalutamida).

Riesgo de reducción de la eficacia del irinotecán, de SN-38, del glucurónido de SN-38 y de disminución del efecto farmacodinámico. Varios estudios han demostrado que la administración concomitante de fármacos antiepilépticos inductores de CYP3A reduce la eficacia del irinotecán, de SN-38 y del glucurónido de SN-38 y conduce a una disminución del efecto farmacodinámico. Estos fármacos antiepilépticos indujeron una reducción del AUC de SN-38 y del glucurónido de SN-38 en más del 50 %. Además de la inducción de las enzimas CYP3A4, la disminución de la eficacia del irinotecán y sus metabolitos puede deberse también a un aumento de la glucuronidación y una excreción biliar más intensa. Adicionalmente, con fenitoína: riesgo de empeoramiento de las convulsiones debido a la reducción de la absorción de fenitoína por los agentes citostáticos.

Inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, inhibidores de la proteasa, claritromicina, eritromicina, telitromicina)

Un estudio demostró que la administración concomitante de ketoconazol redujo el AUC del metabolito APC en un 87 % y el AUC del metabolito SN-38 en un 109 % en comparación con el uso de irinotecán como monoterapia.

Inhibidores de UGT1A1 (por ejemplo, atazanavir, ketoconazol, regorafenib)

Riesgo de aumento de la exposición sistémica a SN-38, el metabolito activo del irinotecán. Los médicos deben tener esto en cuenta al prescribir conjuntamente estos dos medicamentos.

Otros inhibidores de CYP3A4 (por ejemplo, crizotinib, idelalisib)

Riesgo de aumento de la toxicidad del irinotecán debido a la reducción de su metabolismo cuando se administra concomitantemente con crizotinib o idelalisib.

Uso con precaución

Antagonistas de la vitamina K

Aumento del riesgo de hemorragias y fenómenos trombóticos en enfermedades neoplásicas. Si se indican antagonistas de la vitamina K, es necesaria una frecuencia aumentada de monitoreo de la Relación Internacional Normalizada (INR).

El uso concomitante requiere atención

Inmunosupresores (por ejemplo, ciclosporina, tacrolimus)

Inmunosupresión excesiva con riesgo de proliferación linfocitaria.

Agentes bloqueadores neuromusculares

No puede descartarse una interacción entre el irinotecán y los bloqueadores neuromusculares. Dado que el irinotecán tiene un efecto anticolinesterásico, los medicamentos con acción anticolinesterásica pueden prolongar el efecto bloqueante neuromuscular del suxametonio y la bloqueo neuromuscular de agentes no despolarizantes.

Otras combinaciones

5-fluorouracilo/ácido folínico

La administración concomitante de 5-FU/FA dentro de un régimen combinado no altera la farmacocinética del irinotecán.

Bevacizumab

Los resultados de estudios específicos sobre interacciones entre medicamentos no han demostrado un efecto significativo de bevacizumab sobre la farmacocinética del irinotecán ni de su metabolito activo SN-38. Sin embargo, esto no excluye un posible aumento de la toxicidad debido a sus propiedades farmacológicas.

Cetuximab

No existe información sobre el efecto de cetuximab sobre el perfil de seguridad del irinotecán ni sobre un efecto similar del irinotecán sobre cetuximab.

Agentes antineoplásicos (incluyendo flucitosina como profármaco del 5-fluorouracilo)

Los efectos adversos del irinotecán, como la mielosupresión, pueden potenciarse con otros medicamentos antineoplásicos que tengan un perfil de efectos adversos similar.

Características de uso.

Irinotecan medac debe administrarse exclusivamente en una unidad especializada en quimioterapia citotóxica. Este medicamento debe utilizarse únicamente bajo supervisión médica por un profesional con experiencia en tratamiento quimioterapéutico antineoplásico.

Debido a la naturaleza y frecuencia de las reacciones adversas, en los siguientes casos Irinotecan medac debe administrarse únicamente tras una evaluación del balance entre beneficio esperado y riesgos potenciales del tratamiento:

para el tratamiento de pacientes con factores de riesgo, especialmente pacientes con un estado general según la escala OMS igual a 2;
en casos aislados y raros, cuando se considera que los pacientes probablemente no seguirán las recomendaciones para el manejo de reacciones adversas (necesidad de tratamiento inmediato y prolongado de la diarrea en combinación con ingesta abundante de líquidos al inicio de la diarrea retardada). A tales pacientes se les recomienda una observación cuidadosa en condiciones hospitalarias.

Cuando se utiliza el clorhidrato de irinotecán como tratamiento monoterápico, el esquema posológico consiste en una administración cada 3 semanas. No obstante, puede utilizarse un esquema posológico semanal (véase la sección «Propiedades farmacológicas») en pacientes que requieran un seguimiento más estrecho o que tengan riesgo de neutropenia grave.

Diarréa retardada

Se debe advertir a los pacientes sobre el riesgo potencial de desarrollar diarrea retardada, que aparece más de 24 horas después de la administración de Irinotecan medac y en cualquier momento antes del inicio de un nuevo ciclo de tratamiento. En monoterapia, la mediana de aparición del primer episodio de evacuaciones líquidas fue de 5 días tras la administración del medicamento. Los pacientes deben informar inmediatamente al médico sobre la aparición de diarrea y comenzar inmediatamente el tratamiento adecuado.

Pertenecen al grupo de riesgo elevado para desarrollar diarrea los pacientes que previamente han recibido radioterapia abdominal o pélvica, los pacientes con leucocitosis basal, los pacientes con estado de salud ≥ 2 según la escala OMS y las mujeres. En ausencia de tratamiento adecuado, la diarrea puede poner en peligro la vida, especialmente si se asocia con neutropenia.

Tras el primer episodio de evacuaciones líquidas, el paciente debe comenzar inmediatamente a ingerir grandes cantidades de líquidos que contengan electrolitos y recibir tratamiento antidiarreico adecuado. El tratamiento antidiarreico debe realizarse en la unidad donde se administró Irinotecan medac. Tras el alta hospitalaria, el paciente debe recibir medicamentos prescritos para poder iniciar el tratamiento de la diarrea inmediatamente tras su aparición. Además, los pacientes deben informar sobre la aparición de diarrea al personal médico de la unidad donde se les administró Irinotecan medac.

El tratamiento antidiarreico recomendado actualmente consiste en la administración de altas dosis de loperamida (4 mg en la primera dosis y 2 mg cada 2 horas). El tratamiento debe continuar durante 12 horas tras el último episodio de evacuaciones líquidas. El esquema de tratamiento no debe modificarse. La loperamida en estas dosis no debe administrarse nunca más de 48 horas debido al riesgo de obstrucción intestinal paralítica; sin embargo, el tratamiento no debe durar menos de 12 horas.

Si la diarrea se asocia con neutropenia grave (recuento de neutrófilos inferior a 500 células/mm³), además del tratamiento antidiarreico, se deben administrar antibióticos de amplio espectro con fines profilácticos.

Además del uso de antibióticos para el tratamiento de la diarrea, se recomienda la hospitalización de los pacientes si:

la diarrea se asocia con fiebre;
la diarrea es de grado severo (el paciente requiere rehidratación intravenosa);
la diarrea persiste durante 48 horas tras el inicio del tratamiento con altas dosis de loperamida.

No se debe administrar loperamida con fines profilácticos a pacientes que han desarrollado diarrea retardada en ciclos previos de tratamiento.

A los pacientes con diarrea de grado severo se les recomienda reducir la dosis en ciclos posteriores de tratamiento (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Efectos sobre el sistema sanguíneo

En estudios clínicos, la frecuencia de neutropenia de grado III-IV según la Escala de Evaluación de Criterios Comunes de Toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTC) fue significativamente mayor en pacientes que previamente habían recibido irradiación de órganos pélvicos/abdominales en comparación con pacientes que no habían recibido irradiación. Los pacientes con niveles basales de bilirrubina sérica total de 1,0 mg/dl o más también tuvieron una probabilidad significativamente mayor de desarrollar neutropenia de grado III-IV durante el primer ciclo de tratamiento en comparación con pacientes con niveles de bilirrubina inferiores a 1,0 mg/dl.

Se recomienda realizar un hemograma completo semanalmente durante el tratamiento con irinotecán. Los pacientes con neutropenia febril (temperatura corporal > 38 °C y recuento de neutrófilos ≤ 1000 células/mm³) deben comenzar inmediatamente la administración intravenosa de antibióticos de amplio espectro en condiciones hospitalarias.

A los pacientes con antecedentes de manifestaciones hematológicas graves se les recomienda reducir la dosis en administraciones posteriores de este medicamento (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Existe un riesgo aumentado de infecciones y desarrollo de toxicidad hematológica en pacientes con diarrea grave. A estos pacientes se les debe realizar un hemograma.

Alteraciones hepáticas

Se deben realizar pruebas hepáticas durante el tratamiento y antes del inicio de cada ciclo.

Se debe realizar un análisis completo de sangre semanalmente en pacientes con niveles de bilirrubina que superen entre 1,5 y 3 veces el límite superior normal (LSN), debido a la reducción del aclaramiento de irinotecán (véase la sección «Farmacocinética») y al aumento del riesgo de hematotoxicidad. Para pacientes con niveles de bilirrubina que superen 3 veces el LSN, véase la sección «Contraindicaciones».

Náuseas y vómitos

Se recomienda el tratamiento profiláctico con medicamentos antieméticos antes del inicio del ciclo de tratamiento con irinotecán. Los pacientes con diarrea retardada asociada a vómitos deben hospitalizarse urgentemente para recibir tratamiento integral.

Síndrome colinérgico agudo

En caso de aparición de síndrome colinérgico agudo (diarrea temprana en combinación con otros síntomas como sudoración excesiva, espasmos abdominales, miosis y salivación aumentada), se debe administrar sulfato de atropina (0,25 mg por vía subcutánea) en ausencia de contraindicaciones clínicas (véase la sección «Reacciones adversas»).

La aparición de estos síntomas, que pueden observarse durante o inmediatamente después de la infusión de irinotecán, se asocia con la actividad anticolinesterásica del compuesto inicial de irinotecán. Se prevé que la frecuencia de aparición aumente con dosis más altas de irinotecán.

Debe tenerse precaución al administrar el medicamento a pacientes con asma bronquial. A los pacientes con antecedentes de síndrome colinérgico agudo grave se recomienda la administración profiláctica de sulfato de atropina seguida de la administración de irinotecán.

Alteraciones del sistema respiratorio

La enfermedad pulmonar intersticial, que se manifiesta como infiltrados pulmonares, no es un fenómeno común con el tratamiento con irinotecán. La enfermedad pulmonar intersticial puede tener consecuencias fatales. Los factores de riesgo posiblemente asociados con el desarrollo de enfermedad pulmonar intersticial incluyen el uso de medicamentos neumotóxicos, radioterapia y factores estimulantes de colonias. Se debe controlar cuidadosamente el estado de los pacientes con factores de riesgo respecto a la aparición de síntomas de alteraciones respiratorias antes y durante el tratamiento con irinotecán.

Extravasación

Aunque el irinotecán no pertenece a los medicamentos que causan formación de ampollas cutáneas, se debe evitar la extravasación y observar el sitio de infusión para detectar oportunamente signos de inflamación. En caso de extravasación, se recomienda lavar el sitio de infusión y aplicar hielo.

Pacientes de edad avanzada

Debido a la mayor frecuencia de disminución de las funciones biológicas del organismo, especialmente la función hepática, se debe tener precaución al seleccionar la dosis de irinotecán en pacientes de edad avanzada (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Enfermedades inflamatorias intestinales crónicas y/u obstrucción intestinal

No se debe administrar irinotecán a los pacientes hasta que se haya resuelto la obstrucción intestinal (véase la sección «Contraindicaciones»).

Pacientes con alteraciones de la función renal

Se ha observado aumento de creatinina sérica o nitrógeno ureico en sangre. Se han descrito casos de insuficiencia renal aguda. Estos fenómenos generalmente se han asociado con complicaciones infecciosas o deshidratación debido a náuseas, vómitos o diarrea. Además, se han notificado casos aislados de alteración de la función renal debido al síndrome de lisis tumoral.

No se han realizado estudios adicionales en este grupo de pacientes.

Tratamiento radioterápico

Los pacientes que previamente han recibido irradiación pélvica o abdominal pertenecen al grupo de riesgo elevado de desarrollar mielosupresión tras el tratamiento con irinotecán. Los médicos deben administrar este medicamento con precaución a pacientes que previamente hayan recibido radioterapia extensiva (por ejemplo, irradiación > 25 % de la médula ósea durante las 6 semanas previas al inicio del tratamiento con irinotecán). Este grupo de pacientes puede requerir ajuste de la dosis del medicamento (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Alteraciones cardiovasculares

Tras el tratamiento con irinotecán se han observado casos de lesión miocárdica isquémica, principalmente en presencia de antecedentes de trastornos cardiovasculares, factores de riesgo de enfermedad cardíaca o tras quimioterapia citotóxica (véase la sección «Reacciones adversas»).

Por tanto, se debe controlar cuidadosamente el estado de los pacientes con factores de riesgo conocidos y minimizar todos los factores de riesgo modificables (por ejemplo, tabaquismo, hipertensión arterial e hiperlipidemia).

Alteraciones vasculares

En pacientes con múltiples factores de riesgo además del tumor primario, el uso de irinotecán se ha asociado raramente con complicaciones tromboembólicas (embolia pulmonar, trombosis venosa y tromboembolia arterial).

Otros factores

La administración concomitante de irinotecán con un inhibidor fuerte (por ejemplo, ketoconazol) o un inductor (por ejemplo, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína) del CYP3A4 puede alterar el metabolismo del irinotecán y debe evitarse (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).

Se han observado casos aislados de insuficiencia renal, hipotensión arterial o insuficiencia circulatoria debida a deshidratación relacionada con diarrea y/o vómitos, o en caso de sepsis.

Pacientes con actividad reducida de UGT1A1

Los pacientes con metabolismo deficiente de UGT1A1, como los pacientes con síndrome de Gilbert (por ejemplo, homocigotos para las variantes UGT1A1*28 o *6), tienen un riesgo aumentado de desarrollar neutropenia grave y diarrea tras el tratamiento con irinotecán. Este riesgo aumenta con dosis más altas de irinotecán.

Aunque no se ha establecido un valor preciso para la dosis inicial, se debe considerar la conveniencia de reducir la dosis inicial de irinotecán en pacientes con metabolismo deficiente de UGT1A1, especialmente en pacientes que reciben dosis > 180 mg/m², o en pacientes debilitados. Se deben tener en cuenta las recomendaciones clínicas sobre la dosificación para este grupo de pacientes. Las dosis posteriores pueden aumentarse según la tolerancia individual al tratamiento.

La genotipificación de UGT1A1 puede utilizarse para identificar pacientes con riesgo aumentado de neutropenia grave y diarrea, aunque el beneficio clínico de la genotipificación antes del tratamiento no está bien definido, ya que el polimorfismo UGT1A1 no explica toda la toxicidad observada con el tratamiento con irinotecán (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Anticoncepción en hombres y mujeres

Debido al potencial genotóxico, se debe asesorar a las mujeres en edad fértil sobre la necesidad de utilizar métodos anticonceptivos de alta eficacia durante el tratamiento y durante 6 meses tras la administración de la última dosis de irinotecán.

Debido al potencial genotóxico, se debe asesorar a los pacientes de sexo masculino con parejas fértiles sobre la necesidad de utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 3 meses tras la administración de la última dosis de irinotecán. Véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia».

Período de lactancia

Debido al riesgo potencial de reacciones adversas en lactantes, la lactancia debe interrumpirse durante el tratamiento con este medicamento (véase las secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Este medicamento contiene sorbitol (véase la sección «Composición»), que es una fuente de fructosa. No se debe administrar este medicamento a pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa (HFI) salvo en casos de extrema necesidad. En lactantes y niños menores de 2 años, la HFI puede no haber sido aún diagnosticada. Los medicamentos que contienen fructosa y se administran por vía intravenosa pueden tener efectos potencialmente mortales en personas con HFI, por lo que no deben administrarse a este grupo de pacientes salvo que exista una necesidad clínica muy justificada o no haya alternativas.

Antes de la administración de este medicamento a cada paciente, se debe obtener un historial clínico sobre síntomas de HFI.

Este medicamento contiene 45 mg de sorbitol por 1 ml.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, prácticamente exento de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Anticoncepción

Embarazo

Los datos sobre el uso de irinotecán en mujeres embarazadas son limitados. En estudios en animales se ha demostrado que el irinotecán tiene efectos embriotóxicos y teratogénicos (véase la sección «Datos preclínicos de seguridad»). Por tanto, considerando los resultados de los estudios en animales y el mecanismo de acción del irinotecán, no se debe administrar irinotecán durante el embarazo, salvo en casos de extrema necesidad. No se debe administrar irinotecán a mujeres en edad fértil hasta que se haya excluido el embarazo. Se debe evitar el embarazo si alguno de los miembros de la pareja está recibiendo irinotecán.

Período de lactancia

Los datos disponibles son limitados, pero permiten suponer que el irinotecán y sus metabolitos se excretan en la leche materna. Por tanto, debido al riesgo potencial de reacciones adversas en lactantes, la lactancia debe interrumpirse durante el tratamiento con este medicamento (véase la sección «Contraindicaciones» y «Características de uso»).

Fertilidad

En estudios en animales se ha documentado el efecto del irinotecán sobre la fertilidad de la descendencia (véase la sección «Datos preclínicos de seguridad»).

Antes de iniciar el tratamiento, debe considerarse la posibilidad de asesorar a los pacientes sobre la conservación de células reproductivas.

Capacidad para influir en la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

Se debe advertir a los pacientes sobre la posible aparición de mareo o trastornos visuales durante las 24 horas posteriores a la administración de irinotecán; por tanto, durante el tratamiento con irinotecán se debe tener especial precaución al conducir vehículos o manejar mecanismos si aparecen tales síntomas.

Vía de administración y dosis.

El medicamento está indicado exclusivamente para el tratamiento de adultos. Tras la dilución, la solución de irinotecán para perfusión se administra por vía venosa periférica o central.

Monoterapia (para pacientes previamente tratados).

La dosis recomendada de irinotecán es de 350 mg/m², administrada mediante perfusión intravenosa de 30 a 90 minutos cada 3 semanas (véanse las secciones «Propiedades de uso» y «Precauciones de seguridad especiales»).

Tratamiento combinado (para pacientes no previamente tratados).

La eficacia y seguridad del medicamento en combinación con 5-fluorouracilo (5-FU) y ácido folínico (AF) se evaluaron según el esquema de dosificación siguiente (véase la sección «Farmacodinámica»).

Esinotecán/5-FU/AF cada 2 semanas.

La dosis recomendada de irinotecán es de 180 mg/m² cada 2 semanas como perfusión intravenosa durante 30 a 90 minutos, seguida de la administración de ácido folínico y 5-fluorouracilo.

La información sobre las dosis y la vía de administración concomitante de cetuximab puede encontrarse en la ficha técnica de este medicamento. Habitualmente se utiliza la misma dosis de irinotecán que en ciclos anteriores de tratamiento con regímenes que incluyen irinotecán. El irinotecán debe administrarse no antes de 1 hora después de finalizada la perfusión de cetuximab.

La información sobre las dosis y la vía de administración del bevacizumab puede encontrarse en el prospecto de este medicamento.

Ajuste de la dosis.

El irinotecán debe administrarse tras la desaparición completa de todos los efectos adversos según la escala de evaluación NCI-CTC (Criterios Comunes de Toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU.) con grados de severidad 0 o 1, y cuando la diarrea relacionada con el tratamiento haya desaparecido completamente.

Al inicio de la siguiente perfusión, las dosis de irinotecán y de 5-FU, si se administra, deben reducirse según el nivel más alto de toxicidad observado durante la perfusión anterior. El tratamiento debe posponerse entre 1 y 2 semanas hasta la desaparición de los efectos adversos relacionados con el medicamento.

En caso de presentarse los siguientes efectos adversos, la dosis de irinotecán y/o de 5-FU, si se administra, debe reducirse entre un 15 y un 20 %:

Síntomas hematológicos de toxicidad (neutropenia de grado 4, neutropenia con fiebre (neutropenia grados 3-4 y fiebre grados 2-4), trombocitopenia y leucopenia (grado 4 de toxicidad));
Síntomas no hematológicos de toxicidad (grados 3-4).

Se deben seguir las recomendaciones para el ajuste de la dosis de cetuximab cuando se utiliza en combinación con irinotecán, según la información incluida en la ficha técnica de este medicamento.

La información sobre la modificación de la dosis de bevacizumab en el tratamiento combinado con bevacizumab e irinotecán/5-FU/AF puede encontrarse en la ficha técnica de este medicamento.

En pacientes de 65 años o más, al utilizar irinotecán y capecitabina, se recomienda reducir la dosis de capecitabina a 800 mg/m² de superficie corporal dos veces al día, según lo indicado en la ficha técnica de capecitabina. Véanse también las recomendaciones sobre el ajuste de dosis de la combinación de medicamentos indicadas en la ficha técnica de capecitabina.

Duración del tratamiento.

El tratamiento con irinotecán medac debe continuar mientras exista progresión objetiva de la enfermedad o síntomas de toxicidad inaceptables.

Grupos especiales de pacientes.

Pacientes con alteración de la función hepática

Monoterapia

En pacientes con índice de estado general ≤ 2, la dosis inicial de irinotecán medac debe establecerse según el nivel de bilirrubina en sangre (cuando el nivel de bilirrubina supere el límite superior normal hasta 3 veces). En estos pacientes con hiperbilirrubinemia y tiempo de protrombina superior al 50 %, el aclaramiento de irinotecán se reduce (véase la sección «Farmacocinética»), lo que aumenta el riesgo de hematotoxicidad. Por tanto, a este grupo de pacientes se les debe realizar un hemograma completo semanalmente.

Para pacientes con niveles de bilirrubina que superan el LSN en ≤ 1,5 veces, la dosis recomendada de irinotecán es de 350 mg/m².
Para pacientes con niveles de bilirrubina que superan el LSN entre 1,5 y 3 veces, la dosis recomendada de irinotecán es de 200 mg/m².
A los pacientes con niveles de bilirrubina que superan el LSN en > 3 veces no se debe administrar irinotecán (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Tratamiento combinado

No existen datos sobre pacientes con insuficiencia hepática que hayan recibido irinotecán durante tratamiento combinado.

Pacientes con alteración de la función renal

El irinotecán no se recomienda en pacientes con alteración de la función renal, ya que no se han realizado estudios en este grupo de pacientes (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

Pacientes de edad avanzada

No se han realizado estudios farmacocinéticos especiales en pacientes de edad avanzada. La dosis debe ajustarse con precaución en cada caso individual debido a la disminución natural de las funciones biológicas. Este grupo de pacientes requiere una observación más estrecha (véase la sección «Precauciones de uso»).

Vía de administración

Las instrucciones para la dilución del medicamento antes de su administración se encuentran en la sección «Precauciones de seguridad especiales».

Niños.

No existen datos publicados sobre la seguridad y eficacia del uso de irinotecán en niños.

Sobredosis.

Se han notificado casos de sobredosis, que pueden tener consecuencias letales, con dosis del medicamento aproximadamente el doble de la dosis terapéutica recomendada. Las reacciones adversas más relevantes fueron neutropenia grave y diarrea grave. No existe antídoto conocido para el medicamento irinotecán medac. Debe administrarse un tratamiento de soporte intensivo para prevenir la deshidratación debida a la diarrea y tratar posibles complicaciones infecciosas.

Reacciones adversas.

Estudios clínicos

Los datos sobre reacciones adversas se recopilaron cuidadosamente durante los estudios sobre cáncer colorrectal metastásico, y la frecuencia de aparición se indica a continuación. Al utilizar el medicamento para indicaciones distintas del cáncer colorrectal, se espera que ocurran reacciones adversas similares.

Las reacciones adversas más frecuentes (≥1/10) limitantes de la dosis de irinotecán son la diarrea tardía (que aparece más de 24 horas después de la administración del medicamento) y trastornos hematológicos, incluyendo neutropenia, anemia y trombocitopenia.

La neutropenia es el efecto tóxico limitante de la dosis. La neutropenia fue reversible y no fue acumulativa; durante el tratamiento monoterápico o combinado, el tiempo medio hasta alcanzar el nivel mínimo de neutrófilos fue de 8 días.

Se observó con mucha frecuencia el síndrome colinérgico agudo transitorio de grado grave.

Sus síntomas principales fueron diarrea precoz y otros diversos síntomas como dolor abdominal, sudoración excesiva, miosis y salivación aumentada, que aparecieron durante la infusión de irinotecán o en las primeras 24 horas posteriores a la infusión. Estos síntomas desaparecieron tras la administración de atropina (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Monoterapia

Las siguientes reacciones adversas, posiblemente o probablemente relacionadas con la administración de irinotecán, se notificaron en 765 pacientes que recibieron la dosis recomendada de 350 mg/m² como monoterapia. La frecuencia de aparición de reacciones adversas se clasifica de la siguiente manera: muy frecuente (≥1/10), frecuente (de 1/100 a <1/10), poco frecuente (de 1/1000 a <1/100), rara (de 1/10000 a <1/1000) y muy rara (<1/10 000).

Reacciones adversas notificadas durante la monoterapia con irinotecán (esquema de 350 mg/m² cada 3 semanas):

Infecciones e infestaciones

Frecuente: infecciones.

Trastornos del sistema sanguíneo y del sistema linfático

Muy frecuente: neutropenia, anemia.

Frecuente: trombocitopenia, neutropenia febril.

Trastornos del metabolismo y nutrición

Muy frecuente: disminución del apetito.

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuente: síndrome colinérgico.

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuente: diarrea, vómitos, náuseas, dolor abdominal.

Frecuente: estreñimiento.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy frecuente: alopecia (reversible).

Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración

Muy frecuente: mucositis, fiebre, astenia.

Resultados de exámenes de laboratorio e instrumentales

Frecuente: aumento del nivel de creatinina en sangre, aumento de los niveles de transaminasas (ALT y AST), aumento del nivel de bilirrubina, aumento del nivel de fosfatasas alcalinas en sangre.

Descripción de reacciones adversas individuales (durante monoterapia)

Diarréa grave se observó en el 20 % de los pacientes que siguieron las recomendaciones para el control de la diarrea. En los ciclos de tratamiento evaluados, la diarrea grave se observó en el 14 %. El tiempo medio hasta la aparición de evacuaciones líquidas tras la infusión de irinotecán fue de 5 días.

Náuseas y vómitos fueron graves en aproximadamente el 10 % de los pacientes que recibieron antieméticos.

Estreñimiento se observó en menos del 10 % de los pacientes.

Neutropenia se observó en el 78,7 % de los pacientes, de los cuales el grado grave (recuento de neutrófilos < 500 células/mm³) se observó en el 22,6 % de los pacientes. En los ciclos de tratamiento evaluados, en el 18 % el recuento de neutrófilos fue inferior a 1000 células/mm³, incluyendo el 7,6 % con recuento de neutrófilos < 500 células/mm³.

La recuperación completa de los parámetros generalmente tomó hasta 22 días.

Neutropenia febril se observó en el 6,2 % de los pacientes y en el 1,7 % de todos los ciclos de tratamiento.

Infecciones ocurrieron aproximadamente en el 10,3 % de los pacientes (2,5 % de todos los ciclos de tratamiento) y estuvieron asociadas con neutropenia grave en aproximadamente el 5,3 % de los pacientes (1,1 % de todos los ciclos de tratamiento); en dos casos esta complicación condujo a un desenlace letal.

Anemia se observó en aproximadamente el 58,7 % de los pacientes (8 % con nivel de hemoglobina < 8 g/dL y 0,9 % con nivel de hemoglobina < 6,5 g/dL).

Trombocitopenia (<100 000 células/mm³) se observó en el 7,4 % de los pacientes (1,8 % de todos los ciclos de tratamiento), de los cuales en el 0,9 % de los pacientes (0,2 % de los ciclos de tratamiento) el recuento de plaquetas fue ≤ 50 000 células/mm³.

En casi todos los pacientes, la recuperación de los parámetros tomó hasta 22 días.

Síndrome colinérgico agudo transitorio agudo de grado grave se observó en el 9 % de los pacientes que recibieron monoterapia.

Astenia fue grave en menos del 10 % de los pacientes que recibieron monoterapia. La relación causal entre este fenómeno y el uso de irinotecán no se estableció claramente.

Fiebre en ausencia de infección o neutropenia grave concomitante ocurrió en el 12 % de los pacientes que recibieron monoterapia.

Indicadores de laboratorio: un ligero o moderado aumento transitorio de los niveles séricos de transaminasas, fosfatasa alcalina o bilirrubina se observó en el 9,2 %, 8,1 % y 1,8 % de los pacientes, respectivamente, en ausencia de metástasis hepáticas progresivas.

Un ligero o moderado aumento transitorio del nivel sérico de creatinina se observó en el 7,3 % de los pacientes.

Tratamiento combinado

Las reacciones adversas descritas en esta sección se refieren al irinotecán.

No hay evidencia de que cetuximab influya en el perfil de seguridad del irinotecán o viceversa. Durante el tratamiento combinado con cetuximab, se notificaron reacciones adversas adicionales esperadas con el uso de cetuximab (por ejemplo, erupción acneiforme en el 88 % de los casos). La información sobre reacciones adversas del uso combinado de irinotecán y cetuximab también se incluye en el prospecto de los medicamentos correspondientes.

A continuación se indican las reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron capecitabina en combinación con irinotecán, además de aquellas reacciones adversas observadas durante la monoterapia con capecitabina o que ocurrieron con mayor frecuencia en comparación con la monoterapia con capecitabina.

Muy frecuente – todos los grados de severidad de reacciones adversas: trombosis/embolia.

Frecuente – todos los grados de severidad de reacciones adversas: reacciones de hipersensibilidad, isquemia/infarto de miocardio.

Frecuente – reacciones adversas de grados III y IV: neutropenia febril. La información completa sobre las reacciones adversas de capecitabina se proporciona en el prospecto de este medicamento.

A continuación se indican las reacciones adversas de grados III y IV de severidad notificadas en pacientes que recibieron capecitabina en combinación con irinotecán y bevacizumab, además de aquellas reacciones observadas durante la monoterapia con capecitabina o que ocurrieron con mayor frecuencia en comparación con la monoterapia con capecitabina: frecuente – reacciones adversas de grados III y IV: neutropenia, trombosis/embolia, hipertensión arterial, isquemia/infarto de miocardio. La información completa sobre las reacciones adversas de capecitabina y bevacizumab se proporciona en el prospecto de estos medicamentos.

El desarrollo de hipertensión arterial de grado III fue el principal riesgo significativo asociado con la adición de bevacizumab al régimen de irinotecán/5-FU/FA en bolo. Además, con este esquema de tratamiento se observó un ligero aumento en la frecuencia de reacciones adversas de quimioterapia de grados III/IV — diarrea y leucopenia — en comparación con los pacientes que recibieron solo el régimen en bolo de irinotecán/5-FU/FA. Otra información sobre reacciones adversas del tratamiento combinado con bevacizumab se proporciona en el prospecto de este medicamento.

Se realizaron estudios sobre el uso de irinotecán en combinación con 5-FU y FA para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico.

Los datos de seguridad sobre reacciones adversas obtenidos durante los estudios clínicos muestran que las reacciones adversas de grados III o IV según la escala del Instituto Nacional del Cáncer, posiblemente o probablemente relacionadas con el tratamiento, se observaron muy frecuentemente en las siguientes clases de sistemas orgánicos según MedDRA: sangre y sistema linfático, tracto gastrointestinal, piel y tejido subcutáneo.

A continuación se indican las reacciones adversas posiblemente o probablemente relacionadas con el uso de irinotecán y notificadas en 145 pacientes que recibieron irinotecán en la dosis recomendada de 180 mg/m² en terapia combinada con 5-FU/FA cada 2 semanas.

Reacciones adversas notificadas durante la terapia combinada con irinotecán (esquema de 180 mg/m² cada 2 semanas):

Infecciones e infestaciones

Frecuente: infecciones.

Trastornos del sistema sanguíneo y del sistema linfático

Muy frecuente: trombocitopenia, neutropenia, anemia.

Frecuente: neutropenia febril.

Trastornos del metabolismo y nutrición

Muy frecuente: disminución del apetito.

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuente: síndrome colinérgico.

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuente: diarrea, vómitos, náuseas.

Frecuente: dolor abdominal, estreñimiento.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy frecuente: alopecia (reversible).

Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración

Muy frecuente: mucositis, astenia.

Frecuente: fiebre.

Resultados de exámenes de laboratorio e instrumentales

Muy frecuente: aumento de los niveles de transaminasas (ALT y AST), aumento del nivel de bilirrubina, aumento del nivel de fosfatasas alcalinas en sangre.

Descripción de reacciones adversas individuales (durante terapia combinada)

Diarréa grave se observó en el 13,1 % de los pacientes que siguieron las recomendaciones para el control de la diarrea. En los ciclos de tratamiento evaluados, la diarrea grave se observó en el 3,9 %.

Náuseas y vómitos graves se observaron con menor frecuencia (en el 2,1 % y 2,8 % de los pacientes, respectivamente).

Estreñimiento debido al uso de irinotecán y/o loperamida se observó en el 3,4 % de los pacientes.

Neutropenia se observó en el 82,5 % de los pacientes, de los cuales el grado grave (recuento de neutrófilos <500 células/mm³) se observó en el 9,8 % de los pacientes. En los ciclos de tratamiento evaluados, en el 67,3 % el recuento de neutrófilos fue inferior a 1000 células/mm³, incluyendo el 2,7 % con recuento de neutrófilos < 500 células/mm³. La recuperación completa de los parámetros generalmente tomó de 7 a 8 días.

Neutropenia febril se observó en el 3,4 % de los pacientes (0,9 % de todos los ciclos de tratamiento).

Infecciones ocurrieron aproximadamente en el 2 % de los pacientes (0,5 % de todos los ciclos de tratamiento) y estuvieron asociadas con neutropenia grave en aproximadamente el 2,1 % de los pacientes (0,5 % de todos los ciclos de tratamiento); en 1 caso esta complicación condujo a un desenlace letal.

Anemia se observó en el 97,2 % de los pacientes (2,1 % con nivel de hemoglobina < 8 g/dL).

Trombocitopenia (<100 000 células/mm³) se observó en el 32,6 % de los pacientes (21,8 % de todos los ciclos de tratamiento). No se observaron casos de trombocitopenia grave (<50 000 células/mm³).

Síndrome colinérgico agudo transitorio agudo de grado grave se observó en el 1,4 % de los pacientes que recibieron terapia combinada.

Astenia fue grave en el 6,2 % de los pacientes que recibieron terapia combinada. La relación causal entre este fenómeno y el uso de irinotecán no se estableció claramente.

Fiebre en ausencia de infección o neutropenia grave concomitante ocurrió en el 6,2 % de los pacientes que recibieron terapia combinada.

Indicadores de laboratorio: un aumento transitorio (grados I y II de severidad) de los niveles séricos de AST, ALT, fosfatasa alcalina o bilirrubina se observó en el 15 %, 11 %, 11 % y 10 % de los pacientes, respectivamente, en ausencia de metástasis hepáticas progresivas. Un aumento transitorio de estos indicadores de grado III de severidad se observó en el 0 %, 0 %, 0 % y 1 % de los pacientes, respectivamente. No se observaron casos de grado IV de severidad de esta reacción adversa.

Muy raramente se notificaron aumentos del nivel de amilasa y/o lipasa.

Se notificaron casos raros de hipocalemia e hiponatremia, cuya aparición estuvo principalmente asociada con diarrea y vómitos.

Otras reacciones adversas notificadas en estudios clínicos sobre el uso semanal de irinotecán

En estudios clínicos sobre el uso de irinotecán se notificaron las siguientes reacciones adversas adicionales relacionadas con el uso del medicamento: dolor, sepsis, trastornos del recto, candidiasis gastrointestinal, hipomagnesemia, erupción cutánea, síntomas cutáneos, alteración de la marcha, confusión mental, cefalea, síncope, sofocos, bradicardia, infecciones del tracto urinario, dolor torácico, aumento de la gammaglutamiltransferasa, hemorragias, síndrome de lisis tumoral, enfermedades cardiovasculares (angina de pecho, paro cardíaco, infarto de miocardio, isquemia miocárdica, trastornos vasculares periféricos, enfermedades vasculares) y fenómenos tromboembólicos (trombosis arterial, accidente cerebrovascular isquémico, trastorno de la circulación cerebral, trombosis venosa profunda, embolia de extremidad inferior, embolia pulmonar, flebitis trombótica, trombosis y muerte súbita) (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Vigilancia poscomercialización

La frecuencia de aparición de reacciones adversas durante el período de vigilancia poscomercialización es desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones: colitis pseudomembranosa, un caso de la cual fue confirmado mediante análisis bacteriológico (Clostridium difficile), sepsis, infección fúngica*, infección viral**.

Trastornos del sistema sanguíneo y del sistema linfático: trombocitopenia periférica con formación de anticuerpos antitrombocíticos.

Trastornos del metabolismo y nutrición: deshidratación (debido a diarrea y vómitos), hipovolemia.

Trastornos del sistema inmunitario: reacciones de hipersensibilidad, reacción anafiláctica.

Trastornos del sistema nervioso: trastornos del habla, que generalmente fueron reversibles y en algunos casos estuvieron asociados con el síndrome colinérgico observado durante o inmediatamente después de la infusión de irinotecán, parestesia, contracciones musculares involuntarias.

Trastornos cardíacos: hipertensión arterial (durante o después de la infusión), insuficiencia cardíaca***.

Trastornos vasculares: hipotensión***.

Trastornos respiratorios, del tórax y del mediastino: enfermedades intersticiales pulmonares, que se manifiestan como infiltrados pulmonares, ocurren raramente durante el tratamiento con irinotecán (se notificaron casos de efectos precoces como disnea (véase la sección «Instrucciones de uso»)); disnea (véase la sección «Instrucciones de uso»), hipo.

Trastornos gastrointestinales: obstrucción intestinal, íleo, también se notificaron casos de íleo sin colitis previa, megacolon, hemorragia gastrointestinal, colitis, en casos aislados la colitis se complicó con úlceras, hemorragia, íleo o infección; tiflitis, colitis isquémica, colitis ulcerosa, hemorragia gastrointestinal, aumento sintomático o asintomático de enzimas pancreáticas, perforación intestinal.

Trastornos hepatobiliares: esteatohepatitis, esteatosis hepática.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: reacciones cutáneas.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo: contracciones musculares o calambres.

Trastornos renales y urinarios: alteración de la función renal e insuficiencia renal aguda generalmente se observaron en pacientes con infección y/o hipovolemia desarrollada como consecuencia de toxicidad gastrointestinal grave***, insuficiencia renal***.

Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración: reacciones en el lugar de infusión.

Resultados de exámenes de laboratorio e instrumentales: aumento del nivel de amilasa en sangre, aumento del nivel de lipasa, hipocalemia, hiponatremia, principalmente asociada con diarrea y vómitos, muy raramente se notificaron casos de aumento de los niveles séricos de transaminasas (AST y ALT) en ausencia de metástasis hepáticas progresivas.

* Por ejemplo, neumonía por Pneumocystis, aspergilosis broncopulmonar, candidiasis sistémica.

** Herpes zóster, gripe, reactivación de hepatitis B, colitis por citomegalovirus.

*** Casos raros de insuficiencia renal, hipotensión o insuficiencia cardíaca se observaron en pacientes que experimentaron deshidratación debido a diarrea y/o vómitos o sepsis.

Período de validez. 3 años.

Medicamento diluido (solución para infusión)

Después de la dilución con solución de cloruro de sodio al 0,9 % o solución de glucosa al 5 %, se demostró estabilidad química y física durante 6 horas cuando se almacena a temperatura ambiente (aproximadamente 25 °C) y con luz no intensa, o durante 48 horas cuando se almacena en refrigeración (aproximadamente a 2-8 °C).

Desde el punto de vista microbiológico, la solución debe usarse inmediatamente. Si la solución no se usa inmediatamente, la responsabilidad sobre la duración y condiciones de almacenamiento recae en el usuario, generalmente la solución debe almacenarse no más de 6 horas a temperatura ambiente o 24 horas a 2-8 °C, a menos que la dilución se realice en condiciones asépticas controladas y validadas.

Condiciones de almacenamiento.

Mantener en un lugar fuera del alcance de los niños, en el embalaje original para protegerlo de la luz.

No congelar.

Incompatibilidades.

Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos, excepto con solución de cloruro de sodio al 0,9 % o solución de glucosa al 5 %.

Envase.

2 ml, 5 ml o 15 ml en un frasco de vidrio tipo I; 1 frasco por caja.

El frasco puede tener una película protectora.

Categoría de dispensación.

Bajo receta médica.

Fabricante.

Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate m.b.H.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Theaterstrasse, 6, 22880 Wedel, Alemania/Theaterstrasse, 6, 22880 Wedel, Germany.