Irynotekan Medak

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU IRYNOTEKAN MEDAK (IRINOTECAN MEDAC)

Skład:

substancja czynna: irinotecan;

1 ml roztworu koncentratu zawiera 20 mg irynotekanu chlorowodorku trihydratu (co odpowiada 17,33 mg irynotekanu);

substancje pomocnicze: kwas mlekowy, sorbitol (E 420), wodorotlenek sodu, woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Koncentrat do sporządzenia roztworu do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty żółty roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwnowotworowe. Inhibitory topoizomerazy I typu cytotoksycznego.

Kod ATC L01CE02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Irynotekan – półsyntetyczny pochodny kamptotecyny. Jest lekiem przeciwnowotworowym, który stanowi specyficzny inhibitor topoizomerazy DNA typu I. Pod wpływem karboksylesterazy w większości tkanek lek jest metabolizowany do związku SN-38, który jest bardziej aktywny w stosunku do oczyszczonej topoizomerazy I oraz bardziej cytotoksyczny w porównaniu z irynotekanem wobec szeregu linii komórkowych nowotworów człowieka i myszy. Hamowanie topoizomerazy DNA typu I przez irynotekan lub SN-38 prowadzi do uszkodzenia jednej nici DNA, co blokuje widły replikacyjne i powoduje działanie cytotoksyczne. Wykazano, że ten cytotoksyczny efekt jest zależny od czasu i specyficzny dla fazy S cyklu komórkowego.

In vitro nie stwierdzono, aby irynotekan oraz SN-38 były znacząco rozpoznawane przez białko glikoproteinę P, białko odporności wielolekowej, oraz wykazywały działanie cytotoksyczne na linie komórkowe oporne na działanie doksorubicyny i winblastyny.

Ponadto irynotekan wykazuje szeroki zakres aktywności przeciwnowotworowej in vivo wobec modeli nowotworów u myszy (gruczolakorak przewodu trzustki P03, gruczolakorak piersi MA16/C, gruczolakoraki okrężnicy C38 i C51) oraz ksenotransplantatów nowotworów człowieka (gruczolakorak okrężnicy Co-4, gruczolakorak piersi Mx-1, gruczolakoraki żołądka ST-15 i ST-16). Irynotekan jest również skuteczny wobec nowotworów wyrażających glikoproteinę P, białko odporności wielolekowej (oporne na winykrynę i doksorubicynę białaczki P388).

Oprócz aktywności przeciwnowotworowej leku Irynotekan Medak, najważniejszym działaniem farmakologicznym irynotekanu jest hamowanie aktywności acetylocholinesterazy.

Dane z badań klinicznych

Leczenie skojarzone – linia pierwsza w przełomowym raku jelita grubego

W terapii skojarzonej z kwasem folinowym i 5-fluorouracylem.

Przeprowadzono badanie fazy III z udziałem 385 pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego, którzy wcześniej nie byli leczeni z powodu tej choroby. Leczenie prowadzono według schematów podawania badanego leku „1 raz na 2 tygodnie” (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”) lub „1 raz w tydzień”. W schemacie leczenia „1 raz na 2 tygodnie” w dniu 1 po podaniu irynotekanu w dawce 180 mg/m² powierzchni ciała (1 raz na 2 tygodnie) prowadzono infuzje kwasu folinowego (KF) (200 mg/m² powierzchni ciała dożylnie przez 2 godziny) oraz 5-fluorouracylu (5-FU) (400 mg/m² powierzchni ciała dożylnie bolusowo, a następnie dodatkowo 600 mg/m² powierzchni ciała przez 22 godziny dożylnie w postaci infuzji). W dniu 2 KF i 5-FU podawano w tych samych dawkach i według tego samego schematu. W schemacie leczenia „1 raz w tydzień” przez 6 tygodni po podaniu irynotekanu w dawce 80 mg/m² powierzchni ciała prowadzono infuzje KF (500 mg/m² powierzchni ciała dożylnie przez 2 godziny) oraz 5-FU (2300 mg/m² powierzchni ciała przez 24 godziny dożylnie w postaci infuzji). W badaniu terapii skojarzonej z zastosowaniem dwóch powyżej opisanych schematów leczenia skuteczność irynotekanu oceniano u 198 pacjentów.

5-FU: 5-fluorouracyl

FA: kwas folinowy

NS – nieistotne;

* zgodnie z analizą przeprowadzoną w grupie wykonania wymagań protokołu.

W przypadku stosowania schematu „1 raz w tygodniu” częstość występowania biegunki ciężkiego stopnia wynosiła 44,4% u pacjentów otrzymujących irynotekan w połączeniu z 5-FU/FA oraz 25,6% u pacjentów otrzymujących wyłącznie 5-FU/FA. Częstość występowania ciężkiej neutropenii (ilość neutrofili poniżej 500 komórek/mm³) wynosiła 5,8% u pacjentów otrzymujących irynotekan w połączeniu z 5-FU/FA oraz 2,4% u pacjentów otrzymujących wyłącznie 5-FU/FA. Ponadto mediana czasu do ostatecznego pogorszenia stanu zdrowia w grupie trybów kombinowanych z zastosowaniem irynotekanu była istotnie dłuższa niż w grupie leczenia wyłącznie 5-FU/FA (p=0,046).

Jakość życia w tym badaniu III fazy oceniano za pomocą kwestionariusza EORTC QLQ-C30. Czas do ostatecznego pogorszenia w grupie leczenia irynotekanem był stabilnie dłuższy. Stopniowe zmiany wskaźnika Ogólnego Stanu Zdrowia/jakości życia w grupie terapii skojarzonej z zastosowaniem irynotekanu były nieco lepsze (choć nieistotne), co sugeruje możliwość skutecznego leczenia irynotekanem w ramach terapii skojarzonej bez pogorszenia jakości życia.

W terapii skojarzonej z bewacyzumabem

Ocenę stosowania bewacyzumabu w kombinacji z irynotekanem/5-FU/FA jako leczenia pierwszej linii przerzutowego raka jelita grubego lub odbytu przeprowadzono w randomizowanym, podwójnie ślepych badaniach klinicznych fazy III z aktywnym kontrolowaniem (badanie AVF2107g). Dodanie bewacyzumabu do kombinacji irynotekan/5-FU/FA prowadziło do istotnego statystycznie zwiększenia całkowitego przeżycia. Korzyść kliniczna, oceniana za pomocą wskaźnika całkowitego przeżycia, była oczywista we wszystkich wcześniej określonych podgrupach pacjentów, w tym grupach wybranych według wieku, płci, stanu zdrowia, lokalizacji pierwotnego guza, liczby narządów z przerzutami oraz czasu trwania procesu przerzutowego (zob. także instrukcję do stosowania medycznego bewacyzumabu). Wyniki oceny skuteczności w badaniu AVF2107g przedstawiono w poniższej tabeli.

a 5 mg/kg co dwa tygodnie;
b w porównaniu z grupą kontrolną;
CI – przedział ufności.

W leczeniu skojarzonym z cetuksymabem

Zrandomizowane badanie EMR 62 202-013 z udziałem 599 pacjentów z metastatycznym rakiem okrężnicy i odbytu, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia, miało na celu porównanie kombinacji cetuksymabu i irynotekanu z lub bez dodania dożylnej infuzji 5-FU/FK (599 pacjentów). W grupie pacjentów ocenianych pod względem stanu genu KRAS, pacjenci z guzami o typie dzikim tego genu stanowili 64%. Wyniki oceny skuteczności uzyskane w tym badaniu przedstawiono w poniższej tabeli.

W leczeniu łączonego z kapacytabinem

Wyniki randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego fazy III (CAIRO) potwierdzają stosowanie kapacytabinu w dawce początkowej 1000 mg/m2 powierzchni ciała (przez każde 2 tygodnie z 3) w połączeniu z irynotekanem jako leczenia pierwszej linii u pacjentów z przerzutowym rakiem jelota grubego. 820 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy leczenia sekwencyjnego (n=410) lub leczenia łączonego (n=410). Leczenie sekwencyjne składało się z terapii pierwszej linii (kapacytabin w dawce 1250 mg/m2 powierzchni ciała 2 razy dziennie przez 14 dni), terapii drugiej linii (irynotekan 350 mg/m2 powierzchni ciała w dniu 1) oraz terapii łączonej trzeciej linii (kapacytabin 1000 mg/m2 powierzchni ciała 2 razy dziennie przez 14 dni i oksaliplatyna 130 mg/m2 powierzchni ciała w dniu 1). Leczenie łączone składało się z terapii pierwszej linii (kapacytabin w dawce 1000 mg/m2 powierzchni ciała 2 razy dziennie przez 14 dni) w połączeniu z irynotekanem (250 mg/m2 powierzchni ciała w dniu 1) (XELIRI) oraz terapii drugiej linii (kapacytabin 1000 mg/m2 powierzchni ciała 2 razy dziennie przez 14 dni i oksaliplatyna 130 mg/m2 powierzchni ciała w dniu 1). Wszystkie cykle leczenia prowadzono w odstępach 3-tygodniowych. W trakcie leczenia pierwszej linii mediana przeżycia bez postępu choroby w grupie pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie, wynosiła 5,8 miesiąca (95 % CI: 5,1–6,2 miesiąca) dla kapacytabinu jako monoterapii oraz 7,8 miesiąca (95 % CI: 7,0–8,3 miesiąca) dla XELIRI (p=0,0002).

Wyniki analizy pośredniej wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego fazy II (AIO KRK 0604) potwierdzają możliwość stosowania kapacytabinu w dawce początkowej 800 mg/m2 powierzchni ciała (przez każde 2 tygodnie z 3) w połączeniu z irynotekanem i bevacyzumabem jako leczenia pierwszej linii u pacjentów z przerzutowym rakiem jelota grubego. 115 pacjentów zostało losowo przydzielonych do leczenia kombinacją kapacytabinu i irynotekanu (XELIRI) oraz bevacyzumabu: kapacytabin (800 mg/m2 powierzchni ciała 2 razy dziennie przez 2 tygodnie z 7-dniową przerwą), irynotekan (200 mg/m2 powierzchni ciała w postaci 30-minutowej infuzji w dniu 1 każdego cyklu trwającego 3 tygodnie) i bevacyzumab (7,5 mg/kg w postaci 30–90-minutowej infuzji w dniu 1 każdego cyklu trwającego 3 tygodnie); łącznie 118 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy leczenia kapacytabinem w połączeniu z oksaliplatyną i bevacyzumabem: kapacytabin (1000 mg/m2 powierzchni ciała 2 razy dziennie przez 2 tygodnie z 7-dniową przerwą), oksaliplatyna (130 mg/m2 powierzchni ciała w postaci 2-godzinnej infuzji w dniu 1 każdego cyklu trwającego 3 tygodnie) i bevacyzumab (7,5 mg/kg w postaci infuzji trwającej 30–90 minut w dniu 1 każdego cyklu trwającego 3 tygodnie). Przeżycie bez postępu choroby po 6 miesiącach u pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie, wynosiło 80 % w grupie leczenia XELIRI i bevacyzumabem oraz 74 % w grupie leczenia XELOX i bevacyzumabem. Ogólna częstość odpowiedzi (pełna i częściowa odpowiedź) wyniosła 45 % (XELOX i bevacyzumab) w porównaniu do 47 % (XELIRI i bevacyzumab).

Monoterapia jako leczenie drugiej linii przerzutowego raka jelota grubego

Przeprowadzono badania kliniczne fazy II/III z zastosowaniem schematu dawkowania 1 raz na 3 tygodnie u ponad 980 pacjentów z przerzutowym rakiem jelota grubego, u których poprzednia terapia 5-FU okazała się nieskuteczna. Skuteczność irynotekanu oceniano u 765 pacjentów, u których w momencie włączenia do badania stwierdzono dokumentowane postępowanie choroby podczas leczenia 5-FU.

NZ – nie zastosowano;

* - statystycznie istotna różnica.

W badaniach fazy II przeprowadzonych wśród 455 pacjentów z zastosowaniem schematu dawkowania 1 raz na 3 tygodnie przeżycie bez postępu choroby po 6 miesiącach wynosiło 30%, a mediana przeżycia wyniosła 9 miesięcy. Mediana czasu do progresji wyniosła 18 tygodni. Przeprowadzono również badania fazy II bez grupy porównawczej wśród 304 pacjentów, którym podawano irynotekan w dawce 125 mg/m² powierzchni ciała w postaci dożylnej infuzji trwającej 90 minut co tydzień przez 4 tygodnie, po czym następował 2-tygodniowy okres odpoczynku. W tych badaniach mediana czasu do progresji wyniosła 17 tygodni, a mediana przeżycia wyniosła 10 miesięcy. Profil bezpieczeństwa obserwowany u 193 pacjentów leczonych według schematu tygodniowego z początkową dawką 125 mg/m² powierzchni ciała był podobny do wyników uzyskanych w badaniach schematu podawania irynotekanu 1 raz na 3 tygodnie. Mediana czasu wystąpienia pierwszego epizodu biegunki wyniosła 11 dni.

W leczeniu skojarzonym z cetuksymabem po nieskutecznej terapii cytotoksycznej z zastosowaniem irynotekanu

Skuteczność stosowania kombinacji cetuksymabu i irynotekanu oceniano w dwóch badaniach klinicznych. Łącznie skojarzone leczenie otrzymało 356 pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego, którzy wykazywali ekspresję receptora czynnika wzrostu naskórkowego, a konkretnie pacjentów, u których terapia cytotoksyczna z zastosowaniem irynotekanu okazała się nieskuteczna. Minimalny wskaźnik sprawności według Karnowskiego wynosił 60 punktów, jednak u większości pacjentów był on ≥ 80 punktów. W randomizowanym badaniu EMR 62 202-007 porównywano stosowanie terapii skojarzonej cetuksymabem i irynotekanem (218 pacjentów) z monoterapią cetuksymabem (111 pacjentów). W otwartym badaniu IMCL CP02-9923 z jedną grupą leczenia oceniano terapię skojarzoną (138 pacjentów). Wyniki oceny skuteczności uzyskane w tych badaniach przedstawiono w poniższej tabeli.

CI – przedział ufności;

ORR – częstość odpowiedzi obiektywnej (pacjenci z pełną lub częściową odpowiedzią);

DCR – częstość kontrolowania choroby (pacjenci z pełną odpowiedzią, częściową odpowiedzią lub stabilizacją choroby przez co najmniej 6 tygodni);

PFS – przeżycie wolne od progresji;

OS – całkowity czas przeżycia.

W odniesieniu do częstości odpowiedzi obiektywnej, częstości kontrolowania choroby oraz przeżycia wolnego od progresji, kombinacja cetuksymabu i irynotekanu jest bardziej skuteczna niż monoterapia cetuksymabem. W badaniu randomizowanym nie wykazano wpływu na całkowity czas przeżycia (stosunek ryzyka 0,91, wartość p=0,48).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Na końcu infuzji przy podaniu zalecanej dawki 350 mg/m² powierzchni ciała średnie wartości maksymalnego stężenia w osoczu wynosiły 7,7 µg/ml dla irynotekanu i 56 ng/ml dla SN-38, a średnie wartości pola pod krzywą farmakokinetyczną (AUC) wynosiły odpowiednio 34 µg×godz./ml i 451 ng×godz./ml. Dla SN-38 charakterystyczne są zwykle wyraźne indywidualne zmiany parametrów farmakokinetycznych.

Rozkład

W badaniu fazy I z udziałem 60 pacjentów, którzy otrzymywali irynotekan w dawkach od 100 do 750 mg/m² powierzchni ciała w postaci 30-minutowej dożylnej infuzji co trzy tygodnie, objętość rozkładu w stanie stacjonarnym (Vss) wynosiła 157 l/m² powierzchni ciała.

Stopień wiązania z białkami osocza in vitro dla irynotekanu i SN-38 wynosił odpowiednio około 65 % i 95 %.

Biota transformacja

Badania bilansu masy i metabolizmu z wykorzystaniem irynotekanu znakowanego izotopem 14C wykazały, że ponad 50 % podanej dożylnie dawki irynotekanu wydala się w niezmienionej formie, z czego 33 % dawki wydalało się z kałem (głównie drogą żółciową) i 22 % – z moczem.

Każda z dwóch poniższych ścieżek metabolizmu odpowiada za przekształcenie co najmniej 12 % dawki:

• hydroliza pod wpływem karboksylesterazy prowadząca do powstania aktywnego metabolitu SN-38, który wydala się głównie poprzez glukuronidację, a następnie wydalanie koniugatu glukuronowego przez wątrobę i nerki (mniej niż 0,5 % dawki irynotekanu); uważa się, że SN-38-glukuronid ulega dalszej hydrolizie w przewodzie pokarmowym;
• utlenianie za pomocą cytochromów P450 3A prowadzące do rozszczepienia zewnętrznego pierścienia piperydynowego i powstania pochodnej kwasu aminopentanowego oraz pochodnej pierwotnego aminu (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Niezmieniony irynotekan stanowi główną frakcję leku w osoczu. Pozostałe składniki, w kolejności malejącej udziału objętościowego, to pochodna kwasu aminopentanowego, SN-38-glukuronid i SN-38. Tylko SN-38 wykazuje istotne działanie cytotoksyczne.

Wydalanie

W badaniu fazy I z udziałem 60 pacjentów, którzy otrzymywali irynotekan w dawkach od 100 do 750 mg/m² w postaci 30-minutowej dożylnej infuzji co 3 tygodnie, obserwowano dwu- lub trójfazową eliminację plazmatyczną irynotekanu. Średni klirens irynotekanu w osoczu wynosił 15 l/godz./m², objętość rozkładu w stanie równowagi (Vss) – 157 l/m². Średni okres półtrwania w osoczu w pierwszej fazie modelu trójfazowego wynosił 12 minut, w drugiej fazie – 2,5 godziny, w trzeciej fazie – 14,2 godziny. Eliminacja plazmatyczna SN-38 była dwufazowa, a średni końcowy okres półtrwania wynosił 13,8 godziny.

Klirens irynotekanu zmniejsza się o około 40 % u pacjentów z hiperbilirubinemią, u których stężenie bilirubiny przekracza wartość normalną od 1,5 do 3 razy. U takich pacjentów dawka irynotekanu 200 mg/m² prowadzi do ekspozycji na lek w osoczu porównywalnej do tej przy dawce 350 mg/m² u pacjentów z nowotworem i normalnymi parametrami funkcji wątroby.

Liniowość/nieliniowość

Analiza farmakokinetyki populacyjnej irynotekanu została przeprowadzona w grupie 148 pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego. Pacjenci ci otrzymywali irynotekan w różnych dawkach i według różnych schematów dawkowania w badaniach fazy II. Parametry farmakokinetyczne ustalone za pomocą modelu trójkomorowego były podobne do parametrów uzyskanych w badaniach fazy I. Wyniki wszystkich badań wskazują, że ekspozycja na irynotekan (CPT-11) oraz SN-38 wzrasta proporcjonalnie do dawki CPT-11. Farmakokinetyka tych związków nie zależy od liczby poprzednich cykli leczenia ani od schematu dawkowania.

Zależności farmakokinetyka/farmakodynamika

Intensywność głównych objawów toksyczności obserwowanych po zastosowaniu leku (np. leukopenia i biegunka) wiąże się ze stężeniem AUC substancji czynnej i metabolitu SN-38. Wykazano istotną korelację między nasileniem toksyczności hematologicznej (minimalne wartości, do których spadały poziomy leukocytów i neutrofili) lub biegunki a wartościami AUC dla irynotekanu i metabolitu SN-38 przy monoterapii.

Pacjenci z obniżoną aktywnością UGT1A1

Urydynodifosforo-glukuronozylotransferaza 1A1 (UGT1A1) bierze udział w przekształcaniu SN-38, aktywnego metabolitu irynotekanu, w nieaktywny glukuronid SN-38 (SN-38G). Gen UGT1A1 charakteryzuje się wysokim stopniem polimorfizmu, co prowadzi do występowania różnych wariantów intensywności metabolizmu. Najlepiej zbadanymi wariantami genetycznymi UGT1A1 są UGT1A1*28 i UGT1A1*6. Te warianty oraz inne wrodzone zaburzenia ekspresji UGT1A1 (takie jak zespół Gilberta i zespół Criglera-Najara) wiąże się ze zmniejszoną aktywnością tego enzymu.

Pacjenci, którzy słabo metabolizują UGT1A1 (np. homozygotyczni pod względem wariantów UGT1A1*28 lub *6), mają zwiększone ryzyko ciężkich działań niepożądanych, takich jak neutropenia i biegunka, po podaniu irynotekanu, jako wynik akumulacji SN-38. Według danych kilku metaanaliz, ryzyko jest większe u pacjentów otrzymujących dawki irynotekanu >180 mg/m² (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Do wykrywania pacjentów z zwiększone ryzykiem ciężkiej neutropenii i biegunki można wykorzystać genotypowanie UGT1A1. Homozygotyczny UGT1A1*28 występuje z częstością 8–20 % w populacji Europy, Afryki, Bliskiego Wschodu i Ameryki Łacińskiej. Wariant *6 jest niemal nieobecny w tych populacjach. W populacji Azji Wschodniej wariant *28/*28 występuje u około 1–4 %, wariant *6/*28 – u 3–8 %, wariant *6/*6 – u 2–6 %. W Azji Środkowej i Południowej wariant *28/*28 występuje u około 17 % populacji, wariant *6/*28 – u 4 %, wariant *6/*6 – u 0,2 %.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Wykazano, że irynotekan i SN-38 wykazują aktywność mutagenną in vitro w komórkach CHO w teście na aberracje chromosomowe, a także in vivo u myszy w teście mikrojądrowym.

Jednakże w teście Ames’a wykazano, że nie posiadają one żadnego potencjału mutagennego.

U szczurów, którym podawano maksymalną dawkę 150 mg/m² raz w tygodniu przez 13 tygodni (mniej niż połowa zalecanej dawki u człowieka), po 91 tygodniach od zakończenia leczenia nie odnotowano nowotworów związanych z leczeniem.

Badania toksyczności po jednorazowym i wielokrotnym podaniu dawki irynotekanu przeprowadzono na myszach, szczurach i psach. Główne efekty toksyczne stwierdzono w układzie hematopoetycznym i limfatycznym. U psów opisywano opóźnioną biegunkę związaną z atrofią i martwicą ogniskową błony śluzowej jelita. Obserwowano również alopecję. Nasilenie tych efektów zależało od dawki i było odwracalne.

Reprodukcja

Irynotekan wykazywał działanie teratogenne u szczurów i królików w dawkach niższych niż dawka terapeutyczna u człowieka. U szczurów z zewnętrznymi odchyleniami, urodzonych przez szczury, którym podawano irynotekan, stwierdzono obniżoną płodność. Nie zaobserwowano tego u morfologicznie normalnych młodych szczurów. U ciężarnych szczurów, którym podawano irynotekan, obserwowano zmniejszenie masy łożyska, a u ich potomstwa – zmniejszenie żywotności płodu i zwiększenie przypadków zaburzeń zachowania.

Właściwości kliniczne.

Wskazania

W leczeniu rozsianego nowotworu złośliwego jelita grubego i odbytu:

• w połączeniu z 5-fluorouracylem i kwasem folinowym u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii w leczeniu choroby rozsianej;
• jako monoterapia u pacjentów, u których dotychczasowe leczenie z zastosowaniem 5-fluorouracylemu okazało się nieskuteczne.

Irynotekan Medak w połączeniu z cetuksymabem stosuje się w leczeniu przerzutowego nowotworu złośliwego jelita grubego i odbytu z typem dzikim genu KRAS, wyrażającego receptory czynnika wzrostu naskórkowego, u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia z powodu przerzutów lub u których leczenie cytostatykami zawierającymi irynotekan okazało się nieskuteczne (patrz rozdział „Farmakodynamika”).

Irynotekan Medak w połączeniu z 5-fluorouracylem, kwasem folinowym i bevacizumabem stosuje się jako terapię pierwszej linii u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego lub odbytu.

Irynotekan Medak w połączeniu z kapacytabinem (z dodatkiem bevacizumabu lub bez niego) stosuje się jako terapię pierwszej linii u pacjentów z przerzutowym nowotworem złośliwym jelita grubego i odbytu.

Przeciwwskazania

• Przewlekłe choroby zapalne jelit i/lub obturacja jelita (patrz rozdział „Szczególne środki ostrożności”);
• podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na substancje pomocnicze leku;
• okres karmienia piersią (patrz rozdziały „Szczególne środki ostrożności” i „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”);
• poziom bilirubiny we krwi przekraczający trzykrotnie górną granicę normy (patrz rozdział „Szczególne środki ostrożności”);
• ciężka niedostateczność szpiku kostnego;
• stan ogólny pacjenta > 2 (według klasyfikacji WHO);
• jednoczesne stosowanie ziele zaprawcze (Hypericum perforatum) (patrz rozdział „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”);
• żywe osłabione szczepionki (patrz rozdział „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

W przypadku leczenia skojarzonego z cetuksymabem lub bevacizumabem patrz dodatkowe przeciwwskazania podane w ulotkach do odpowiednich leków.

Szczególne środki ostrożności

Tak jak w przypadku innych leków przeciwnowotworowych, należy zachować środki ostrożności dotyczące bezpiecznego obchodzenia się z lekiem Irynotekan Medak podczas rozcieńczania i stosowania. Podczas pracy z tym lekiem należy używać okularów ochronnych, maseczki i rękawiczek.

W przypadku przypadkowego kontaktu stężonego roztworu lub przygotowanego roztworu do wlewu dożylnego z skórą, należy ją natychmiast dokładnie przemyć wodą z mydłem. W przypadku kontaktu stężonego roztworu lub przygotowanego roztworu do wlewu z błonami śluzowymi należy je natychmiast przemyć wodą.

Przygotowanie roztworu do wstrzykiwania dożylnego

Roztwór leku Irynotekan Medak do wlewu należy przygotowywać w warunkach bezpylnych (patrz rozdział „Okres ważności”).

Jeśli po rozcieńczeniu stężonego roztworu w fiolkach pojawi się osad, lek należy zniszczyć zgodnie ze standardowymi procedurami dotyczącymi cytostatyków.

W warunkach bezpylnych, za pomocą kalibrowanej strzykawki pobiera się z fiolki niezbędną ilość stężonego roztworu i wprowadza do worka infuzyjnego o pojemności 250 ml lub do fiolki zawierającej 0,9 % roztwór chlorku sodu lub 5 % roztwór glukozy. Przygotowany roztwór do wlewu należy dokładnie wymieszać, delikatnie obracając fiolkę.

Utylizacja

Wszystkie niewykorzystane leki lub zużyty materiał należy zniszczyć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań

Leki, których jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz rozdział „Przeciwwskazania”)

Ziele zaprawcze (Hypericum perforatum)

Obniżenie stężenia aktywnego metabolitu irynotekanu, SN-38, we krwi. W małym badaniu farmakokinetycznym (n=5), w którym irynotekan w dawce 350 mg/m² powierzchni ciała podawano w połączeniu z ziołem zaprawczym (Hypericum perforatum) w dawce 900 mg, zaobserwowano obniżenie stężenia SN-38, aktywnego metabolitu irynotekanu, we krwi o 42 %. Dlatego nie należy stosować zioła zaprawczego jednocześnie z irynotekanem.

Żywe osłabione szczepionki (np. szczepionka przeciw żółtej gorączce)

Ryzyko rozwoju chorób systemowych z możliwym śmiertelnym skutkiem. Jednoczesne stosowanie żywych osłabionych szczepionek jest przeciwwskazane podczas leczenia irynotekanem oraz przez 6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii. Możliwe jest stosowanie szczepionek inaktywowanych, jednak odpowiedź na nie może być obniżona.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania leków (patrz rozdział „Szczególne środki ostrożności”)

Jednoczesne stosowanie irynotekanu z silnymi induktorami/inhibitorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) może zmienić metabolizm irynotekanu, należy go więc unikać (patrz rozdział „Szczególne środki ostrożności”).

Silne induktory CYP3A4 i/lub UGT1A1 (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, fenylobutyrazon lub apalutamid)

Ryzyko zmniejszenia skuteczności irynotekanu, SN-38, glukuronidu SN-38 oraz obniżenia efektu farmakodynamicznego. Kilka badań wykazało, że jednoczesne stosowanie leków przeciwdrgawkowych – induktorów CYP3A zmniejsza skuteczność irynotekanu, SN-38, glukuronidu SN-38 i prowadzi do obniżenia efektu farmakodynamicznego. Działanie tych leków przeciwdrgawkowych polegało na obniżeniu AUC dla SN-38 i SN-38-glukuronidu o ponad 50 %. Oprócz indukcji enzymów CYP3A4, zmniejszenie skuteczności irynotekanu i jego metabolitów może być również spowodowane zwiększoną glukuronizacją i intensywniejszym wydzielaniem z żółcią. Dodatkowo w połączeniu z fenytoiną: ryzyko nasilenia drgawek, wynikającego ze zmniejszenia wchłaniania fenytoiny przez leki cytostatyczne.

Silne inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozaconazol, inhibitory proteazy, klaritromycyna, erytromycyna, telitromycyna)

W wyniku badań stwierdzono, że jednoczesne stosowanie ketokonazolu prowadziło do obniżenia AUC metabolitu APC o 87 %, a AUC metabolitu SN-38 obniżała się o 109 % w porównaniu z monoterapią irynotekanem.

Inhibitory UGT1A1 (np. atazanawir, ketokonazol, regorafenib)

Ryzyko zwiększenia ekspozycji systemowej na SN-38, aktywny metabolit irynotekanu. Lekarze powinni brać to pod uwagę przy jednoczesnym przepisywaniu obu leków.

Inne inhibitory CYP3A4 (np. kryzotynib, idelalisib)

Ryzyko zwiększenia toksyczności irynotekanu z powodu zmniejszenia jego metabolizmu przy jednoczesnym stosowaniu kryzotynibu lub idelalisibu.

Stosować z ostrożnością

Antagoniści witaminy K

Zwiększony ryzyko krwawień i zjawisk trombotycznych w przypadku nowotworów. Jeśli stosowanie antagonistów witaminy K jest wskazane, konieczna jest częstsza kontrola Międzynarodowego Stosunku Znormalizowanego (INR).

Jednoczesne stosowanie wymaga uwagi

Immunosupresyjne (np. cyklosporyna, tachrolimus)

Nadmierna immunosupresja z ryzykiem proliferacji limfocytów.

Środki blokujące działanie nerwowo-mięśniowe

Nie można wykluczyć oddziaływania między irynotekanem a blokerami połączenia nerwowo-mięśniowego. Ponieważ irynotekan wykazuje działanie antycholinesterazowe, leki o działaniu antycholinesterazowym mogą przedłużać działanie blokujące nerwowo-mięśniowe suksametoniu oraz blokadę nerwowo-mięśniową leków niedepolaryzujących.

Inne kombinacje

5-fluorouracyl/kwas folinowy

Jednoczesne stosowanie 5-FU/CF w ramach terapii skojarzonej nie zmienia farmakokinetyki irynotekanu.

Bevacizumab

Wyniki specyficznego badania interakcji leków nie wykazały istotnego wpływu bevacizumabu na farmakokinetykę irynotekanu i jego aktywnego metabolitu SN-38. Jednakże nie wyklucza to żadnego zwiększenia toksyczności z powodu ich właściwości farmakologicznych.

Cetuksymab

Brak informacji dotyczących wpływu cetuksymabu na profil bezpieczeństwa irynotekanu lub analogicznego wpływu irynotekanu na cetuksymab.

Leki przeciwnowotworowe (w tym flucytozyna jako prolek 5-fluorouracylu)

Efekty niepożądane irynotekanu, takie jak mielosupresja, mogą być nasilone przez inne leki przeciwnowotworowe o podobnym profilu działań niepożądanych.

Szczególne środki ostrożności.

Zastosowanie Irynotekan Medak należy ograniczyć wyłącznie do oddziałów specjalizujących się w przeprowadzaniu cytotoksycznej chemioterapii. Lek ten należy stosować wyłącznie pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w leczeniu przeciwnowotworowym za pomocą chemioterapii.

Ze względu na charakter i częstość występowania działań niepożądanych, Irynotekan Medak należy stosować jedynie po wcześniejszej ocenie stosunku oczekiwanej korzyści do możliwych ryzyk terapii w następujących przypadkach:

• u pacjentów z czynnikami ryzyka, w szczególności u pacjentów z ogólnym stanem zdrowia według skali WHO wynoszącym 2;
• w pojedynczych rzadkich przypadkach, gdy uważa się, że pacjenci raczej nie będą przestrzegać zaleceń dotyczących leczenia działań niepożądanych (konieczność natychmiastowego i długotrwałego leczenia biegunki w połączeniu z dużym spożyciem płynów przy wystąpieniu późnej biegunki). Takim pacjentom zaleca się ścisłą obserwację w warunkach szpitalnych.

Schemat dawkowania irynotekanu hydrochloranu stosowanego jako leczenie monoterapią polega na podawaniu raz na 3 tygodnie. Jednakże schemat dawkowania raz w tygodniu (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”) może być stosowany u pacjentów wymagających dalszej ścisłej obserwacji lub u pacjentów z ryzykiem wystąpienia ciężkiej neutropenii.

Późna biegunka

Pacjentów należy uprzedzić o możliwym ryzyku wystąpienia późnej biegunki, która pojawia się ponad 24 godziny po podaniu Irynotekan Medak i może wystąpić w dowolnym momencie przed rozpoczęciem kolejnego cyklu leczenia. Przy monoterapii mediana wystąpienia pierwszego epizodu luźnych stolców wynosiła 5 dni od momentu podania Irynotekan Medak. Pacjenci powinni niezwłocznie powiadomić lekarza o wystąpieniu biegunki i natychmiast rozpocząć odpowiednią terapię.

Do grupy pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia biegunki należą osoby wcześniej leczone radioterapią obszaru brzucha lub miednicy, pacjenci z hiperleukocytozą w stanie wyjściowym, pacjenci z indeksem stanu zdrowia ≥ 2 oraz kobiety. W przypadku braku odpowiedniego leczenia biegunka może stanowić zagrożenie dla życia, szczególnie jeśli towarzyszy jej neutropenia.

Po pierwszym epizodzie luźnych stolców pacjent powinien natychmiast rozpocząć przyjmowanie dużej ilości płynów zawierających elektrolity oraz odpowiednie leczenie przeciwbiegunkowe. Leczenie przeciwbiegunkowe należy prowadzić w oddziale, w którym podano Irynotekan Medak. Po wypisaniu ze szpitala pacjent powinien otrzymać przepisane leki, aby móc rozpocząć leczenie biegunki natychmiast po jej wystąpieniu. Ponadto pacjenci powinni powiadomić o wystąpieniu biegunki lekarza oddziału, w którym podano Irynotekan Medak.

Obecnie zalecane leczenie przeciwbiegunkowe polega na stosowaniu wysokich dawek loperamidu (4 mg jako pierwsza dawka, następnie 2 mg co 2 godziny). Leczenie należy kontynuować przez 12 godzin po ostatnim epizodzie luźnych stolców. Schemat leczenia nie podlega modyfikacji. Loperamidu w takich dawkach nie należy stosować dłużej niż 48 godzin ze względu na ryzyko wystąpienia niedrożności paralitycznej jelita; jednocześnie leczenie nie powinno trwać krócej niż 12 godzin.

Jeśli biegunka towarzyszy ciężka neutropenia (liczba neutrofili mniejsza niż 500 komórek/mm³), należy dodatkowo do leczenia przeciwbiegunkowego zastosować antybiotyki o szerokim spektrum działania w celu profilaktyki.

Ponadto, w przypadku biegunki zaleca się hospitalizację pacjentów, jeśli:

• biegunka towarzyszy gorączka;
• występuje ciężka biegunka (wymagająca nawodnienia dożylnego);
• biegunka utrzymuje się przez 48 godzin po rozpoczęciu leczenia wysokimi dawkami loperamidu.

Nie należy stosować loperamidu w celach profilaktycznych u pacjentów, u których w poprzednich cyklach leczenia wystąpiła późna biegunka.

Pacjentom z ciężką biegunką zaleca się zmniejszenie dawki w kolejnych cyklach leczenia (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Wpływ na układ krwionośny

W badaniach klinicznych częstość neutropenii III–IV stopnia według Skali oceny ogólnych kryteriów toksyczności Narodowego Instytutu Nowotworów (NCI CTC) była znacznie wyższa u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali napromienianie narządów miednicy małej/brzusznej, w porównaniu z pacjentami, którzy nie otrzymywali takiego napromieniania. Pacjenci z wyjściowym stężeniem bilirubiny całkowitej w surowicy 1,0 mg/dl lub wyższym mieli również znacznie większe prawdopodobieństwo wystąpienia neutropenii III–IV stopnia podczas pierwszego cyklu terapii w porównaniu z pacjentami, u których poziom bilirubiny był niższy niż 1,0 mg/dl.

Zaleca się przeprowadzanie ogólnego badania krwi co tydzień w trakcie leczenia irynotekanem. Pacjenci z febrilną neutropenią (temperatura ciała > 38°C i liczba neutrofili ≤ 1000 komórek/mm³) powinni niezwłocznie rozpocząć leczenie dożylnymi antybiotykami o szerokim spektrum działania w warunkach szpitalnych.

Pacjentom z ciężkimi hematologicznymi objawami w wywiadzie zaleca się zmniejszenie dawki przy kolejnych dawkach tego leku (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Istnieje zwiększone ryzyko infekcji i rozwoju toksyczności hematologicznej u pacjentów z ciężką biegunką. Takim pacjentom należy wykonać morfologię krwi.

Zaburzenia ze strony wątroby

Należy przeprowadzać badania czynnościowe wątroby w trakcie leczenia oraz przed rozpoczęciem każdego cyklu.

Pacjentom z poziomem bilirubiny przekraczającym 1,5–3 razy górną granicę normy (GGN) należy co tydzień wykonywać pełne badanie krwi ze względu na zmniejszenie klirensu irynotekanu (patrz sekcja „Farmakokinetyka”) i zwiększone ryzyko wystąpienia toksyczności hematologicznej. W przypadku pacjentów z poziomem bilirubiny przekraczającym 3 razy GGN, patrz sekcja „Przeciwwskazania”.

Nudności i wymioty

Przed rozpoczęciem cyklu terapii irynotekanem zaleca się profilaktyczne leczenie lekami przeciwwymiotnymi. Pacjentów z późną biegunką towarzyszącą wymiotom należy niezwłocznie hospitalizować w celu kompleksowego leczenia.

Ostry zespół cholinergiczny

W przypadku wystąpienia ostrego zespołu cholinergicznego (wczesna biegunka w połączeniu z innymi objawami, takimi jak nadmierne pocenie się, skurcze brzucha, miazga i nadmierne ślinienie) należy podać siarczan atropiny (0,25 mg podskórnie) w przypadku braku przeciwwskazań klinicznych (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Wystąpienie tych objawów, które mogą być obserwowane podczas lub bezpośrednio po infuzji irynotekanu, wiąże się z działaniem antycholinesterazowym pierwotnej substancji irynotekanu. Przewiduje się, że przy stosowaniu wyższych dawek irynotekanu częstotliwość występowania tych objawów będzie wzrastać.

Należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku u pacjentów z astmą oskrzelową. Pacjentom z ciężkim ostrym zespołem cholinergicznym w wywiadzie zaleca się profilaktyczne podanie siarczanu atropiny przed podaniem irynotekanu.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego

Choroba śródmiąższowa płuc, objawiająca się jako infiltraty płucne, nie jest powszechnym zjawiskiem w leczeniu irynotekanem. Choroba śródmiąższowa płuc może prowadzić do śmiertelnego skutku. Czynniki ryzyka, które mogą być związane z rozwojem choroby śródmiąższowej płuc, obejmują stosowanie leków pneumotoksycznych, radioterapię oraz czynniki stymulujące wzrost komórek mięśni szpiku. Należy dokładnie monitorować stan pacjentów z czynnikami ryzyka pod kątem pojawienia się objawów zaburzeń układu oddechowego przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia irynotekanem.

Ekstrawazacja

Chociaż irynotekan nie należy do leków powodujących powstawanie pęcherzy skórnych, należy unikać ekstrawazacji i obserwować miejsce infuzji, aby w porę zauważyć objawy zapalenia. W przypadku wystąpienia ekstrawazacji zaleca się przemyć miejsce infuzji i nałożyć lód.

Pacjenci w wieku podeszłym

Ze względu na większą częstość zmniejszenia funkcji biologicznych organizmu, w szczególności zmniejszenia funkcji wątroby, należy zachować ostrożność przy doborze dawki irynotekanu u pacjentów w wieku podeszłym (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Przewlekłe choroby zapalne jelit i/lub obturacja jelita

Nie należy stosować irynotekanu u pacjentów, dopóki nie zostanie usunięta obturacja jelita (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Obserwowano wzrost stężenia kreatyniny surowicy lub azotu mocznika we krwi. Zanotowano przypadki ostrej niewydolności nerek. Zjawiska te były zazwyczaj związane z powikłaniami infekcyjnymi lub odwodnieniem organizmu spowodowanym nudnościami, wymiotami lub biegunką. Ponadto zgłaszano pojedyncze przypadki zaburzeń funkcji nerek spowodowane zespołem lizy guza.

Nie przeprowadzono dodatkowych badań u tej grupy pacjentów.

Terapia napromienianiem

Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali napromienianie miednicy lub jamy brzusznej, należą do grupy zwiększonych ryzyka mielosupresji po leczeniu irynotekanem. Lekarze powinni zachować ostrożność przy stosowaniu tego leku u pacjentów, którzy w przeszłości otrzymali intensywną radioterapię (np. napromienienie > 25% szpiku kostnego w ciągu 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia irynotekanem). Ta grupa pacjentów może wymagać korekty dawki leku (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zaburzenia ze strony serca

Po leczeniu irynotekanem obserwowano przypadki uszkodzeń ischemicznych mięśnia sercowego, głównie u pacjentów z wywiadem zaburzeń układu sercowo-naczyniowego, czynników ryzyka chorób serca lub po cytotoksycznej chemioterapii (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Należy dokładnie monitorować stan pacjentów z znanymi czynnikami ryzyka oraz minimalizować wszystkie zmienne czynniki ryzyka (np. palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia).

Zaburzenia ze strony naczyń

U pacjentów z wieloma czynnikami ryzyka oprócz nowotworu pierwotnego, rzadko stwierdzano powikłania tromboemboliczne (zator płucny, zakrzepica żylna, zakrzepica tętnicza) po zastosowaniu irynotekanu.

Inne czynniki

Jednoczesne podawanie irynotekanu z silnym inhibitorem (np. ketokonazolem) lub induktorem (np. ryfampicyną, karbamazepinem, fenylobarbitalą, fenytoiną) CYP3A4 może zmienić metabolizm irynotekanu i należy go unikać (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy oddziaływania”).

Obserwowano pojedyncze przypadki niewydolności nerek, hipotensji tętniczej lub niewydolności krążenia spowodowane odwodnieniem organizmu związanym z biegunką i/lub wymiotami lub w przypadku sepsy.

Pacjenci z obniżoną aktywnością UGT1A1

Pacjenci z słabym metabolizmem UGT1A1, tacy jak pacjenci z zespołem Gilberta (np. homozygotyczni pod względem wariantów UGT1A1*28 lub *6), mają zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej neutropenii i biegunki po leczeniu irynotekanem. Ryzyko to wzrasta wraz ze wzrostem dawki irynotekanu.

Chociaż dokładna wartość początkowej dawki nie została ustalona, należy rozważyć możliwość zmniejszenia początkowej dawki irynotekanu u pacjentów z słabym metabolizmem UGT1A1, szczególnie u pacjentów otrzymujących dawki > 180 mg/m² lub u pacjentów osłabionych. Należy wziąć pod uwagę kliniczne zalecenia dotyczące dawkowania dla tej grupy pacjentów. Kolejne dawki mogą być zwiększane w zależności od indywidualnej tolerancji leczenia przez pacjenta.

Genotypowanie UGT1A1 może być stosowane do identyfikacji pacjentów z zwiększone ryzykiem ciężkiej neutropenii i biegunki, jednak korzyść kliniczna genotypowania przed leczeniem jest nieokreślona, ponieważ polimorfizm UGT1A1 nie uwzględnia całej toksyczności obserwowanej podczas terapii irynotekanem (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Ze względu na potencjalną genotoksyczność należy skonsultować pacjentki w wieku rozrodczym w kwestii konieczności stosowania skutecznych środków antykoncepcyjnych podczas leczenia i przez 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki irynotekanu.

Ze względu na potencjalną genotoksyczność należy skonsultować pacjentów płci męskiej, którzy mają partnerki w wieku rozrodczym, w kwestii konieczności stosowania skutecznych środków antykoncepcyjnych podczas leczenia i przez 3 miesiące po podaniu ostatniej dawki irynotekanu. Patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”.

Okres karmienia piersią

Ze względu na potencjalne ryzyko działań niepożądanych u niemowląt, karmienie piersią należy przerwać w okresie stosowania leku (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Ten lek zawiera sorbit (patrz sekcja „Skład”), który jest źródłem fruktozy. Nie należy stosować tego leku pacjentom z dziedziczną nietolerancją fruktozy (HFI), chyba że jest to konieczne klinicznie. U niemowląt i małych dzieci do 2 roku życia HFI może nie być jeszcze zdiagnozowane. Leki zawierające fruktozę i podawane dożylne mogą mieć skutki zagrożone dla życia u osób z HFI, dlatego nie należy ich podawać tej grupie pacjentów, chyba że istnieje duża konieczność kliniczna lub dostępna jest alternatywa.

Przed zastosowaniem tego leku u każdego pacjenta należy zebrać wywiad dotyczący objawów HFI.

Ten lek zawiera 45 mg sorbitu w 1 ml.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, czyli jest praktycznie wolny od sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Antykoncepcja

Ze względu na potencjalną genotoksyczność należy skonsultować pacjentki w wieku rozrodczym w kwestii konieczności stosowania skutecznych środków antykoncepcyjnych podczas leczenia i przez 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki irynotekanu (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Ze względu na potencjalną genotoksyczność należy skonsultować pacjentów płci męskiej, którzy mają partnerki w wieku rozrodczym, w kwestii konieczności stosowania skutecznych środków antykoncepcyjnych podczas leczenia i przez 3 miesiące po podaniu ostatniej dawki irynotekanu (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Ciąża

Dane dotyczące stosowania irynotekanu u ciężarnych kobiet są ograniczone. W badaniach na zwierzętach wykazano działanie embriotoksyczne i teratogenne irynotekanu (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”). Z uwagi na wyniki badań na zwierzętach i mechanizm działania irynotekanu, nie należy stosować irynotekanu w czasie ciąży, chyba że w skrajnych przypadkach. Kobiety w wieku rozrodczym nie powinny otrzymywać irynotekanu, dopóki nie zostanie wykluczona ciąża. Należy unikać ciąży, jeśli którykolwiek z partnerów otrzymuje irynotekan.

Okres karmienia piersią

Dane są ograniczone, ale pozwalają przypuszczać, że irynotekan i jego metabolit wydzielają się w mleku matki. Zatem ze względu na potencjalne ryzyko działań niepożądanych u niemowląt, karmienie piersią należy przerwać w okresie stosowania leku (patrz sekcja „Przeciwwskazania” i „Szczególne środki ostrożności”).

Niepłodność

W badaniach na zwierzętach udokumentowano wpływ irynotekanu na płodność potomstwa (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”).

Przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć możliwość konsultacji pacjentów w kwestii zabezpieczenia komórek rozrodczych.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Pacjentów należy uprzedzić o możliwym wystąpieniu zawrotów głowy lub zaburzeń wzroku w ciągu 24 godzin po podaniu irynotekanu, dlatego w trakcie terapii irynotekanem należy zachować szczególną ostrożność przy prowadzeniu pojazdów lub pracy z innymi maszynami w przypadku wystąpienia takich objawów.

Sposób stosowania i dawki.

Lek jest przeznaczony wyłącznie do leczenia dorosłych. Po rozcieńczeniu roztwór irynotekanu do infuzji podaje się do żyły obwodowej lub centralnej.

Monoterapia (dla pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leczenie).

Zalecana dawka irynotekanu wynosi 350 mg/m2, podawana w formie wewnątrzżylnej infuzji trwającej 30–90 minut co 3 tygodnie (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Szczególne środki ostrożności podczas stosowania”).

Kombinowane leczenie (dla pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia).

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku w kombinacji z 5-fluorouracylem (5-FU) i kwasem folinianowym (KF) oceniano według poniższego schematu dawkowania (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Irynotekan/5-FU/KF 1 raz na 2 tygodnie.

Zalecana dawka irynotekanu wynosi 180 mg/m2 1 raz na 2 tygodnie jako wewnątrzżylowa infuzja trwająca 30–90 minut, po której podaje się kwas folinianowy i 5-fluorouracyl.

Informacje dotyczące dawek i sposobu współpodawania cetuksymabu można znaleźć w ulotce do tego leku. Zwykle stosuje się taką samą dawkę irynotekanu, jak w poprzednich cyklach leczenia z wykorzystaniem schematów zawierających irynotekan. Irynotekan należy podawać nie wcześniej niż 1 godzinę po zakończeniu infuzji cetuksymabu.

Informacje dotyczące dawek i sposobu podawania bevacizumabu można znaleźć w instrukcji do tego leku.

Dobór dawki.

Irynotekan należy podawać dopiero po pełnym ustąpieniu wszystkich działań niepożądanych zgodnie z kryteriami oceny toksyczności NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) do stopnia 0 lub 1 oraz po całkowitym ustąpieniu biegunki związanej z leczeniem.

Na początku kolejnej infuzji dawki irynotekanu i 5-FU, jeśli jest stosowany, należy odpowiednio zmniejszyć w zależności od najwyższego poziomu toksyczności zaobserwowanego podczas poprzedniej infuzji. Leczenie należy odłożyć na 1–2 tygodnie, aż do ustąpienia działań niepożądanych związanych z lekiem.

W przypadku wystąpienia poniższych działań niepożądanych dawkę irynotekanu i/lub 5-FU, jeśli jest stosowany, należy zmniejszyć o 15–20 %:

• objawy toksyczności hematologicznej (neutropenia stopnia 4, neutropenia towarzysząca gorączce (neutropenia stopni 3–4 i gorączka stopni 2–4), trombocytopenia i leukopenia (stopień 4));
• objawy toksyczności pozahematologicznej (stopnie 3–4).

Należy przestrzegać zaleceń dotyczących dostosowywania dawki cetuksymabu przy jego stosowaniu w połączeniu z irynotekanem, zgodnie z informacjami zawartymi w ulotce do tego leku.

Informacje dotyczące modyfikacji dawki bevacizumabu w leczeniu kombinowanym bevacizumabem z irynotekanem/5-FU/KF można znaleźć w ulotce do tego leku.

Pacjentom powyżej 65. roku życia stosującym irynotekan i kapacytabinę zaleca się zmniejszenie dawki kapacytabiny do 800 mg/m2 powierzchni ciała 2 razy dziennie zgodnie z instrukcją do kapacytabiny. Zobacz również zalecenia dotyczące modyfikacji dawki w połączeniu leków, zawarte w instrukcji do kapacytabiny.

Czas trwania leczenia.

Leczenie irynotekanem Medak należy kontynuować do momentu stwierdzenia obiektywnego postępu choroby lub wystąpienia nieznośnych objawów toksyczności.

Specjalne grupy pacjentów.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby

Monoterapia

Początkową dawkę irynotekanu Medak u pacjentów z oceną stanu ogólnego ≤ 2 należy ustalać na podstawie stężenia bilirubiny we krwi (przy wzroście bilirubiny powyżej górnej granicy normy nie więcej niż 3-krotnie). U tych pacjentów z hiperbilirubinemią i czasem protrombinowym przekraczającym 50% obserwuje się obniżenie klirensu irynotekanu (patrz sekcja „Farmakokinetyka”), co zwiększa ryzyko hematotoksyczności. Dlatego tej grupie pacjentów należy przeprowadzać co tydzień pełny obraz krwi.

• Dla pacjentów ze stężeniem bilirubiny przekraczającym GGN nie więcej niż 1,5-krotnie, zalecana dawka irynotekanu wynosi 350 mg/m2.
• Dla pacjentów ze stężeniem bilirubiny przekraczającym GGN 1,5–3-krotnie, zalecana dawka irynotekanu wynosi 200 mg/m2.
• Pacjentom ze stężeniem bilirubiny przekraczającym GGN > 3-krotnie nie należy stosować irynotekanu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leczenie kombinowane

Brak danych dotyczących pacjentów z niewydolnością wątroby, którzy otrzymywali irynotekan w ramach terapii kombinowanej.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek

Irynotekan nie jest zalecany pacjentom z zaburzeniem funkcji nerek, ponieważ nie przeprowadzono badań u tej grupy pacjentów (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Farmakokinetyka”).

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne u pacjentów w podeszłym wieku nie były przeprowadzane. Należy zachować ostrożność przy doborze dawki w każdym przypadku z powodu naturalnego obniżenia funkcji biologicznych. Grupa ta wymaga bardziej intensywnego nadzoru (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Sposób podania

Instrukcje dotyczące rozcieńczania leku przed zastosowaniem znajdują się w sekcji „Szczególne środki ostrożności podczas stosowania”.

Dzieci.

Brak opublikowanych danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania irynotekanu u dzieci.

Przedawkowanie.

Zgłaszano przypadki przedawkowania, które mogą mieć śmiertelny skutek, przy stosowaniu dawek leku około dwukrotnie przekraczających zalecaną dawkę terapeutyczną. Najważniejszymi działaniami niepożądanymi były ciężka neutropenia i ciężka biegunka. Nie istnieje znany antydotum na lek Irynotekan Medak. Należy stosować maksymalnie intensywne leczenie wspierające, aby zapobiec odwodnieniu spowodowanemu biegunką oraz leczyć możliwe powikłania infekcyjne.

Efekty uboczne.

Badania kliniczne

Dane dotyczące efektów ubocznych zostały starannie zebrane w trakcie badań raka jelita grubego z przerzutami; częstość ich występowania podano poniżej. Przy stosowaniu leku w innych wskazaniach niż rak jelita grubego oczekuje się wystąpienia podobnych efektów ubocznych.

Najczęstsze (≥1/10) ograniczające dawkę efekty uboczne irynotekanu to późna biegunka (występująca ponad 24 godziny po podaniu leku) oraz zaburzenia ze strony układu krwiotwórczego, w tym neutropenia, anemia i trombocytopenia.

Neutropenia jest toksycznym efektem ograniczającym dawkę. Neutropenia miała charakter odwracalny i nie była kumulatywna; przy monoterapii lub terapii skojarzonej średni czas osiągnięcia minimalnego poziomu neutrofili wynosił 8 dni.

Często obserwowano przejściowy ostry zespół cholinergiczny ciężkiego stopnia.

Główne objawy to wczesna biegunka oraz inne objawy, takie jak ból brzucha, nadmierna potliwość, mioza i nadmierne wydzielanie śliny, pojawiające się podczas infuzji irynotekanu lub w ciągu pierwszych 24 godzin po infuzji. Objawy te ustępowały po podaniu atropiny (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Monoterapia

Poniższe efekty uboczne, które możliwe lub prawdopodobnie były związane z podaniem irynotekanu, zgłaszano u 765 pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę 350 mg/m² w formie monoterapii. Częstość występowania efektów ubocznych sklasyfikowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (od 1/100 do <1/10), rzadko (od 1/1000 do <1/100), bardzo rzadko (od 1/10000 do <1/1000) oraz bardzo rzadko (<1/10 000).

Efekty uboczne zgłaszane podczas monoterapii irynotekanem (według schematu 350 mg/m² co 3 tygodnie):

Infekcje i inwazje

Często: infekcje.

Ze strony układu krwiotwórczego i układu limfatycznego

Bardzo często: neutropenia, anemia.

Często: trombocytopenia, neutropenia febrilna.

Ze strony trawienia i metabolizmu

Bardzo często: spadek apetytu.

Ze strony układu nerwowego

Bardzo często: zespół cholinergiczny.

Ze strony przewodu pokarmowego

Bardzo często: biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha.

Często: zaparcia.

Ze strony skóry i tkanek podskórnych

Bardzo często: łysienie (odwracalne).

Stan ogólny i reakcje w miejscu podania

Bardzo często: zapalenie błon śluzowych, gorączka, osłabienie.

Wyniki badań laboratoryjnych i instrumentalnych

Często: podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi, podwyższenie stężenia transaminaz (ALT i AST), podwyższenie stężenia bilirubiny, podwyższenie stężenia fosfatazy alkalicznej we krwi.

Opis poszczególnych efektów ubocznych (przy monoterapii)

Ciężka biegunka występowała u 20% pacjentów przestrzegających zaleceń dotyczących kontroli biegunki. W cyklach terapii poddanych ocenie ciężka biegunka występowała u 14%. Średni czas wystąpienia luźnych stolców po infuzji irynotekanu wynosił 5 dni.

Nudności i wymioty występowały w ciężkim przebiegu u około 10% pacjentów otrzymujących leki przeciwwymiotne.

Zaparcia występowały u mniej niż 10% pacjentów.

Neutropenia występowała u 78,7% pacjentów, z których ciężki przebieg (liczba neutrofili < 500 komórek/mm³) obserwowano u 22,6% pacjentów. W cyklach terapii poddanych ocenie liczba neutrofili była mniejsza niż 1000 komórek/mm³ u 18%, w tym 7,6% z liczbą neutrofili < 500 komórek/mm³.

Pełne odzyskanie parametrów zwykle trwało do 22 dni.

Neutropenia febrilna występowała u 6,2% pacjentów oraz 1,7% wszystkich cykli terapii.

Infekcje występowały u około 10,3% pacjentów (2,5% wszystkich cykli terapii) i były związane z ciężką neutropenią u około 5,3% pacjentów (1,1% wszystkich cykli terapii); w dwóch przypadkach powikłanie to prowadziło do skutku śmiertelnego.

Anemia występowała u około 58,7% pacjentów (8% z poziomem hemoglobiny < 8 g/dl oraz 0,9% z poziomem hemoglobiny < 6,5 g/dl).

Trombocytopenia (<100 000 komórek/mm³) występowała u 7,4% pacjentów (1,8% wszystkich cykli terapii), wśród których u 0,9% pacjentów (0,2% cykli terapii) liczba płytek krwi wynosiła ≤ 50 000 komórek/mm³.

U niemal wszystkich pacjentów odzyskanie parametrów trwało do 22 dni.

Ostry zespół cholinergiczny – przejściowy ostry zespół cholinergiczny ciężkiego stopnia występował u 9% pacjentów otrzymujących monoterapię.

Osłabienie występowało w ciężkim przebiegu u mniej niż 10% pacjentów otrzymujących monoterapię. Związek przyczynowo-skutkowy między tym zjawiskiem a zastosowaniem irynotekanu nie został jednoznacznie ustalony.

Gorączka w przypadku braku infekcji lub współistniejącej ciężkiej neutropenii występowała u 12% pacjentów otrzymujących monoterapię.

Wskazania laboratoryjne – niewielkie lub umiarkowane przejściowe podwyższenie stężenia transaminaz, fosfatazy alkalicznej lub bilirubiny w surowicy obserwowano odpowiednio u 9,2%, 8,1% i 1,8% pacjentów w przypadku braku postępujących przerzutów do wątroby.

Niewielkie lub umiarkowane przejściowe podwyższenie stężenia kreatyniny w surowicy obserwowano u 7,3% pacjentów.

Terapia skojarzona

Efekty uboczne opisane w tej sekcji dotyczą irynotekanu.

Nie ma dowodów na to, że cetuksymab wpływa na profil bezpieczeństwa irynotekanu lub odwrotnie. Podczas terapii skojarzonej z cetuksymabem zgłaszano dodatkowe efekty uboczne, które można oczekiwać przy stosowaniu cetuksymabu (np. trądzik u 88% przypadków). Informacje dotyczące efektów ubocznych skojarzonego stosowania irynotekanu i cetuksymabu znajdują się również w instrukcji do leku dla celów medycznych odpowiednich leków.

Poniżej przedstawiono efekty uboczne zgłaszane u pacjentów otrzymujących kapacytabinę w połączeniu z irynotekanem, dodatkowo do efektów ubocznych obserwowanych przy monoterapii kapacytabiną lub występujących częściej w porównaniu z monoterapią kapacytabiną.

Bardzo często – wszystkie stopnie nasilenia efektów ubocznych: zatorowość/tromboza.

Często – wszystkie stopnie nasilenia efektów ubocznych: reakcje nadwrażliwości, niedokrwienie/infarkt mięśnia sercowego.

Często – efekty uboczne III i IV stopnia: neutropenia febrilna. Pełne informacje dotyczące efektów ubocznych kapacytabiny znajdują się w instrukcji do leku dla celów medycznych tego leku.

Poniżej przedstawiono efekty uboczne III i IV stopnia nasilenia, zgłaszane u pacjentów otrzymujących kapacytabinę w połączeniu z irynotekanem i bevacyzumabem, dodatkowo do efektów ubocznych obserwowanych przy monoterapii kapacytabiną lub występujących częściej w porównaniu z monoterapią kapacytabiną: często – efekty uboczne III i IV stopnia: neutropenia, zatorowość/tromboza, nadciśnienie tętnicze, niedokrwienie/infarkt mięśnia sercowego. Pełne informacje dotyczące efektów ubocznych kapacytabiny i bevacyzumabu znajdują się w instrukcji do leku dla celów medycznych tych leków.

Rozwój nadciśnienia tętniczego III stopnia był głównym istotnym ryzykiem związanym z dodaniem bevacyzumabu do schematu leczenia z irynotekanem/5-FU/FC. Ponadto przy stosowaniu tego schematu leczenia obserwowano niewielki wzrost częstości występowania efektów ubocznych chemioterapii III/IV stopnia – biegunki i leukopenia – w porównaniu z pacjentami otrzymującymi tylko bolusową dawkę irynotekan/5-FU/FC. Inne informacje dotyczące efektów ubocznych terapii skojarzonej z bevacyzumabem zawarte są w instrukcji do leku dla celów medycznych tego leku.

Przeprowadzono badania dotyczące stosowania irynotekanu w połączeniu z 5-FU i FC w leczeniu przerzutowego raka jelita grubego.

Dane dotyczące bezpieczeństwa efektów ubocznych uzyskane w trakcie badań klinicznych wskazują, że bardzo często występują efekty uboczne III lub IV stopnia według skali Narodowego Instytutu Raka, możliwe lub prawdopodobnie związane z terapią, ze strony następujących klas układów narządów według MedDRA: krew i układ limfatyczny, przewód pokarmowy, skóra i tkanka podskórna.

Poniżej przedstawiono efekty uboczne, które możliwe lub prawdopodobnie były związane ze stosowaniem irynotekanu i o których zgłaszano u 145 pacjentów otrzymujących irynotekan w zalecanej dawce 180 mg/m² w terapii skojarzonej z 5-FU/FC co 2 tygodnie.

Efekty uboczne zgłaszane podczas terapii skojarzonej z irynotekanem (według schematu 180 mg/m² co 2 tygodnie):

Infekcje i inwazje

Często: infekcje.

Ze strony układu krwiotwórczego i układu limfatycznego

Bardzo często: trombocytopenia, neutropenia, anemia.

Często: neutropenia febrilna.

Ze strony trawienia i metabolizmu

Bardzo często: spadek apetytu.

Ze strony układu nerwowego

Bardzo często: zespół cholinergiczny.

Ze strony przewodu pokarmowego

Bardzo często: biegunka, wymioty, nudności.

Często: ból brzucha, zaparcia.

Ze strony skóry i tkanek podskórnych

Bardzo często: łysienie (odwracalne).

Stan ogólny i reakcje w miejscu podania

Bardzo często: zapalenie błon śluzowych, osłabienie.

Często: gorączka.

Wyniki badań laboratoryjnych i instrumentalnych

Bardzo często: podwyższenie stężenia transaminaz (ALT i AST), podwyższenie stężenia bilirubiny, podwyższenie stężenia fosfatazy alkalicznej we krwi.

Opis poszczególnych efektów ubocznych (przy terapii skojarzonej)

Ciężka biegunka występowała u 13,1% pacjentów przestrzegających zaleceń dotyczących kontroli biegunki. W cyklach terapii poddanych ocenie ciężka biegunka występowała u 3,9%.

Nudności i wymioty ciężkiego stopnia występowały rzadziej (odpowiednio u 2,1% i 2,8% pacjentów).

Zaparcia związane ze stosowaniem irynotekanu i/lub loperamidu występowały u 3,4% pacjentów.

Neutropenia występowała u 82,5% pacjentów, wśród których ciężki przebieg (liczba neutrofili <500 komórek/mm³) występował u 9,8% pacjentów. W cyklach terapii poddanych ocenie liczba neutrofili była mniejsza niż 1000 komórek/mm³ u 67,3%, w tym 2,7% z liczbą neutrofili < 500 komórek/mm³. Pełne odzyskanie parametrów zwykle trwało 7–8 dni.

Neutropenia febrilna występowała u 3,4% pacjentów (0,9% wszystkich cykli terapii).

Infekcje występowały u około 2% pacjentów (0,5% wszystkich cykli terapii) i były związane z ciężką neutropenią u około 2,1% pacjentów (0,5% wszystkich cykli terapii); w 1 przypadku powikłanie to prowadziło do skutku śmiertelnego.

Anemia występowała u 97,2% pacjentów (2,1% z poziomem hemoglobiny < 8 g/dl).

Trombocytopenia (<100 000 komórek/mm³) występowała u 32,6% pacjentów (21,8% wszystkich cykli terapii). Nie obserwowano przypadków trombocytopenii ciężkiego stopnia (<50 000 komórek/mm³).

Ostry zespół cholinergiczny – przejściowy ostry zespół cholinergiczny ciężkiego stopnia występował u 1,4% pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną.

Osłabienie występowało w ciężkim przebiegu u 6,2% pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną. Związek przyczynowo-skutkowy między tym zjawiskiem a zastosowaniem irynotekanu nie został jednoznacznie ustalony.

Gorączka w przypadku braku infekcji lub współistniejącej ciężkiej neutropenii występowała u 6,2% pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną.

Wskazania laboratoryjne – przejściowe podwyższenie (stopnie I i II) stężenia w surowicy AST, ALT, fosfatazy alkalicznej lub bilirubiny obserwowano odpowiednio u 15%, 11%, 11% i 10% pacjentów w przypadku braku postępujących przerzutów do wątroby. Przejściowe podwyższenie tych parametrów III stopnia nasilenia obserwowano odpowiednio u 0%, 0%, 0% i 1% pacjentów. Nie obserwowano przypadków IV stopnia nasilenia tego efektu ubocznego.

Bardzo rzadko zgłaszano podwyższenie stężenia amylazy i/lub lipazy.

Zgłaszano rzadkie przypadki hipokaliemii i hipozatrętności, których wystąpienie było głównie związane z biegunką i wymiotami.

Inne efekty uboczne zgłaszane w badaniach klinicznych stosowania irynotekanu według schematu 1 raz w tygodniu

W badaniach klinicznych stosowania irynotekanu zgłaszano następujące dodatkowe efekty uboczne związane ze stosowaniem leku: ból, sepsa, zaburzenia ze strony odbytu, kandydoza przewodu pokarmowego, hipomagnezemia, wysypka, objawy ze strony skóry, zaburzenia chodu, dezorientacja, ból głowy, omdlenia, zawroty głowy, bradykardia, infekcje dróg moczowych, ból w klatce piersiowej, podwyższenie gammaglutamylotransferazy, krwawienia, zespół lizy guza, choroby sercowo-naczyniowe (angina, zatrzymanie akcji serca, infarkt mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego, zaburzenia naczyń obwodowych, choroby naczyń), zjawiska tromboemboliczne (tromboza tętnicza, udar niedokrwienny, zaburzenia krążenia mózgowego, głębokie zapalenie żył, zator naczynia kończyny dolnej, zator płucny, zapalenie żył, tromboza i nagły skutek śmiertelny) (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Obserwacja po rejestracji

Częstość występowania efektów ubocznych w okresie po rejestracji nie jest znana (nie można jej ustalić na podstawie istniejących danych).

Infekcje i inwazje: zapalenie okrężnicy błoniaste (jeden przypadek potwierdzony wynikiem badania bakteriologicznego (Clostridium difficile)), sepsa, infekcja grzybicza*, infekcja wirusowa**.

Ze strony układu krwiotwórczego i układu limfatycznego: trombocytopenia krwi obwodowej z tworzeniem przeciwciał antytrombocytarnych.

Ze strony trawienia i metabolizmu: odwodnienie (w wyniku biegunki i wymiotów), hipowolemia.

Ze strony układu odpornościowego: reakcje nadwrażliwości, reakcja anafilaktyczna.

Ze strony układu nerwowego: zaburzenia mowy, które najczęściej miały charakter odwracalny i w niektórych przypadkach były związane z zespołem cholinergicznym obserwowanym podczas lub bezpośrednio po infuzji irynotekanu, parestezje, mimowolne skurcze mięśni.

Ze strony serca: nadciśnienie tętnicze (podczas lub po infuzji), niewydolność serca***.

Ze strony naczyń: hipotensja***.

Ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersia: choroby śródmiąższowe płuc, objawiające się jako infiltrowanie płuc, rzadko występujące podczas leczenia irynotekanem (zgłaszano przypadki takich wczesnych efektów jak duszność (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”)); duszność (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”), dymka.

Ze strony przewodu pokarmowego: niedrożność jelit, niedrożność jelita cienkiego, zgłaszano również przypadki niedrożności jelita cienkiego bez poprzedniego wystąpienia zapalenia okrężnicy, megakolon, krwawienie przewodu pokarmowego, zapalenie okrężnicy, w pojedynczych przypadkach zapalenie okrężnicy było powikłane wrzodami, krwawieniem, niedrożnością jelita cienkiego lub infekcją; zapalenie ślepej, zapalenie okrężnicy ishemiczne, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, krwawienie przewodu pokarmowego, objawowe lub bezobjawowe podwyższenie stężenia enzymów trzustki, perforacja jelita.

Zaburzenia wątrobowo-żółciowe: steytohepatyt, steatoza wątroby.

Ze strony skóry i tkanek podskórnych: reakcje skórne.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: skurcze mięśni lub drgawki.

Ze strony nerek i dróg moczowych: zaburzenia funkcji nerek i ostra niewydolność nerek, zwykle obserwowane u pacjentów z infekcją i/lub hipowolemią rozwijającą się w wyniku ciężkiej toksyczności przewodu pokarmowego***, niewydolność nerek***.

Stan ogólny i reakcje w miejscu podania: reakcje w miejscu infuzji.

Wyniki badań laboratoryjnych i instrumentalnych: podwyższenie stężenia amylazy we krwi, podwyższenie stężenia lipazy, hipokaliemia, hipozatrętność, głównie związane z biegunką i wymiotami, bardzo rzadko zgłaszano przypadki podwyższenia stężenia transaminaz (AST i ALT) w surowicy w przypadku braku postępujących przerzutów do wątroby.

* Na przykład zapalenie płuc Pneumocystis, grzybica oskrzeli i płuc, kandydoza ogólnoustrojowa.

** Ospaczek, grypa, reaktywacja wirusa zapalenia wątroby B, zapalenie okrężnicy wywołane wirusem cytomegalii.

*** Rzadkie przypadki niewydolności nerek, hipotensji lub niewydolności serca obserwowano u pacjentów, którzy przebyli odwodnienie w wyniku biegunki i/lub wymiotów lub sepsy.

Okres ważności. 3 lata.

Lek rozcieńczony (roztwór do infuzji)

Po rozcieńczeniu 0,9% roztworem chlorku sodu lub 5% roztworem glukozy wykazano stabilność chemiczną i fizyczną przez 6 godzin w warunkach przechowywania w temperaturze pokojowej (około 25°C) i przy stłumionym oświetleniu lub przez 48 godzin w warunkach chłodzenia (około 2–8°C).

Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór należy stosować natychmiast. Jeśli roztwór nie jest stosowany natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania ponosi użytkownik; zazwyczaj roztwór powinien być przechowywany nie dłużej niż 6 godzin w temperaturze pokojowej lub 24 godziny w temperaturze 2–8°C, chyba że rozcieńczenie wykonano w kontrolowanych i walidowanych warunkach bezpylnych.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci, w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Nie zamrażać.

Niezgodność.

Nie wolno mieszać tego leku z innymi lekami, z wyjątkiem 0,9% roztworu chlorku sodu lub 5% roztworu glukozy.

Opakowanie.

2 ml, 5 ml lub 15 ml w fiolce szklanej typu I; 1 fiolka w opakowaniu.

Na fiolkę może być nałożona folia ochronna.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Medac Gesellschaft fur klinische Spezialpraparate m.b.H.

Miejsce produkcji i adres siedziby.

Theaterstrasse, 6, 22880 Wedel, Niemcy/Theaterstrasse, 6, 22880 Wedel, Germany.