Иринотекан amaksa: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Иринотекан Амакса Irinotecan Amaxa

Состав:

действующее вещество: иринотекан;

1 мл концентрата содержит 20 мг иринотекана гидрохлорида тригидрата, что соответствует 17,33 мг иринотекана;

вспомогательные вещества: D-сорбит, кислота молочная, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор жёлтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Ингибиторы цитостатической топоизомеразы I. Код АТХ L01С Е02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Иринотекан Амакса представляет собой полусинтетическое вещество, производное камптотецина. Это противоопухолевое средство, являющееся специфическим ингибитором ДНК-топоизомеразы I. Под действием карбоксилэстеразы в большинстве тканей препарат метаболизируется до соединения SN-38, которое по сравнению с иринотеканом является более активным в отношении очищенной топоизомеразы I и более цитотоксичным в отношении ряда линий опухолевых клеток человека и мышей. Ингибирование ДНК-топоизомеразы I под действием иринотекана или SN-38 приводит к повреждениям одноцепочечной ДНК, которые блокируют репликационную вилку ДНК и вызывают цитотоксическое действие. Установлено, что такой цитотоксический эффект является зависимым от времени и специфичным для S-фазы клеточного цикла.

Помимо противоопухолевой активности, наиболее значимым фармакологическим действием иринотекана является подавление активности ацетилхолинэстеразы.

Пациенты со сниженной активностью UGT1A1.

Уридиндифосфат-глюкуронилтрансфераза 1А1 (UGT1A1) участвует в метаболической инактивации SN-38 — активного метаболита иринотекана — с образованием неактивного SN-38-глюкуронида (SN-38G). Ген UGT1A1 характеризуется высоким полиморфизмом, что обусловливает наличие различных вариантов интенсивности метаболизма в популяции. Один особый вариант гена UGT1A1 содержит полиморфный участок в области промотора; этот вариант называется UGT1A1*28. Такой вариант, а также другие наследственные нарушения экспрессии UGT1A1 (например, синдром Жильбера или синдром Криглера–Найяра) ассоциируются со сниженной активностью этого фермента. Результаты метаанализа свидетельствуют, что пациенты с синдромом Криглера–Найяра (типы 1 и 2) или гомозиготы по аллелю UGT1A1*28 (синдром Жильбера) входят в группу повышенного риска развития гематологической токсичности (III и IV степени) после введения средних или высоких доз иринотекана (>150 мг/м²). Взаимосвязь между генотипом UGT1A1 и развитием диареи под действием иринотекана не установлена.

Пациентам с известной гомозиготностью по аллелю UGT1A1*28 следует применять обычную начальную дозу иринотекана. Вместе с тем за этими пациентами необходимо тщательно наблюдать на предмет проявлений гематологической токсичности. У пациентов, у которых в ходе предыдущих курсов лечения уже возникали проявления гематологической токсичности, следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы иринотекана. Точная величина снижения начальной дозы для этой группы пациентов не установлена. Все последующие изменения дозировки следует проводить с учётом переносимости лечения пациентом (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). На сегодняшний день клинических данных недостаточно для вывода о целесообразности генотипирования пациентов по аллелям UGT1A1.

Фармакокинетика.

После введения иринотекана в дозе 100–750 мг/м² путём 30-минутной внутривенной инфузии каждые 3 недели наблюдается двух- или трёхфазовая плазменная элиминация иринотекана. Средний плазменный клиренс составляет 15 л/ч/м², объём распределения в состоянии равновесия (Vss) — 157 л/м² площади поверхности тела. Средний период полувыведения из плазмы крови в первой фазе трёхфазовой модели составлял 12 мин, во второй фазе — 2,5 часа, в третьей фазе — 14,2 часа. Плазменная элиминация SN-38 была двухфазной со средним конечным периодом полувыведения 13,8 часа.

Связывание с белками плазмы крови in vitro составляет приблизительно 65 % для иринотекана и 95 % для метаболита SN-38.

Более 50 % дозы иринотекана, введённого внутривенно, выводится в неизменённом виде, 33 % — с калом, в основном через жёлчь, и 22 % — с мочой.

Клиренс иринотекана уменьшается почти на 40 % у пациентов с билирубинемией (концентрация общего билирубина в сыворотке крови в 1,5–3 раза выше верхней границы нормы). У этих пациентов доза иринотекана 200 мг/м² приводит к экспозиции препарата в плазме крови, сопоставимой с таковой при дозе 350 мг/м² у больных раком с нормальными показателями функции печени.

Интенсивность наиболее выраженных токсических эффектов иринотекана (например, лейконейтропении и диареи) связана с воздействием (площадь под кривой «концентрация–время» (AUC)) неизменённого иринотекана и его метаболита SN-38. При монотерапии наблюдалась существенная взаимосвязь между гематологической токсичностью (снижение количества лейкоцитов и нейтрофилов до минимума) или интенсивностью диареи и AUC иринотекана и его метаболита SN-38.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение пациентов с распространенным колоректальным раком:

в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) и фолиниевой кислотой (ФК), если пациенты ранее не получали химиотерапию для лечения распространенного заболевания;
в виде монотерапии, если режим лечения с применением 5-ФУ оказался неэффективным.

Иринотекан Амакса в комбинации с цетуксимабом показан для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком с диким типом гена KRAS, сопровождающимся повышенной экспрессией рецептора эпидермального фактора роста (РЭФР), которые ранее не получали химиотерапию или после неэффективной цитотоксической терапии, включавшей иринотекан.

Иринотекан Амакса в комбинации с 5-ФУ, ФК и бевацизумабом применяют в качестве терапии первой линии пациентам с метастатическими карциномами толстой или прямой кишки.

Иринотекан Амакса в комбинации с капецитабином (с добавлением бевацизумаба или без него) применяют в качестве терапии первой линии пациентам с метастатическим колоректальным раком.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов.
Хронические воспалительные заболевания кишечника и/или обструкция кишечника (см. раздел «Особенности применения»).
Период грудного вскармливания (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).
Уровень билирубина выше верхней границы нормы более чем в 3 раза (см. раздел «Особенности применения»).
Тяжелая недостаточность костного мозга.
Состояние здоровья по индексу ВОЗ > 2.
Совместное лечение зверобоем (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Живые аттенуированные вакцины.

Полная информация о противопоказаниях цетуксимаба, бевацизумаба или капецитабина приведена в соответствующих инструкциях по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Лекарственные средства, одновременное назначение которых с препаратом Иринотекан Амакса противопоказано (см. раздел «Противопоказания»):

Зверобой обыкновенный – в небольшом исследовании фармакокинетики, где иринотекан в дозе 350 мг/м² поверхности тела вводили в комбинации со зверобоем (Hypericum perforatum) в дозе 900 мг, наблюдалось снижение концентрации SN-38, активного метаболита иринотекана, в плазме крови на 42 %. Поэтому не следует применять зверобой вместе с иринотеканом.

Живые аттенуированные вакцины (например, вакцина против жёлтой лихорадки) – риск развития системных заболеваний с возможным летальным исходом (например, инфекций). Этот риск возрастает, если у пациентов уже подавлена иммунная система вследствие основного заболевания. Совместное применение живых аттенуированных вакцин противопоказано во время лечения иринотеканом и в течение шести месяцев после окончания химиотерапии. Следует применять инактивированные вакцины, если они существуют (например, против полиомиелита), однако ответ на такие вакцины может быть снижен.

Лекарственные средства, одновременное назначение которых с препаратом Иринотекан Амакса не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»):

Следует избегать одновременного применения иринотекана и сильных индукторов/ингибиторов цитохрома P450 3A4 (CYP3A4), поскольку это может приводить к изменениям метаболизма иринотекана (см. раздел «Особенности применения»).

Сильные индукторы CYP3A4 и/или UGT1A1 (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин или апалутамид) – результаты нескольких исследований показали, что одновременное применение противосудорожных препаратов — индукторов CYP3A4 (карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин) — приводит к снижению эффективности иринотекана, SN-38 и SN-38-глюкуронида, что, в свою очередь, приводит к уменьшению фармакодинамического эффекта. Действие таких противосудорожных препаратов выражалось в снижении AUC для SN-38 и SN-38-глюкуронида на 50 % или более. Помимо индукции цитохрома P450 3A4, снижение уровня экспозиции иринотекана и его метаболитов может быть обусловлено также усиленной глюкуронизацией и более интенсивным выведением с желчью.

Фенитоин – риск обострения судорог вследствие снижения интенсивности всасывания фенитоина в желудочно-кишечном тракте под влиянием цитотоксического препарата.

Сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы протеазы, кларитромицин, эритромицин, телитромицин) – в результате исследования было установлено, что одновременное применение кетоконазола приводило к снижению AUC метаболита APC на 87 %, а AUC метаболита SN-38 снижалась на 109 % по сравнению с применением иринотекана в виде монотерапии.

Ингибиторы UGT1A1 (например, атазанавир, кетоконазол, регорафениб) – риск повышения системной экспозиции активного метаболита иринотекана – SN-38. Врачам следует учитывать эту возможность при одновременном назначении этих двух препаратов.

Другие ингибиторы CYP3A4 (например, кризотиниб, иделалисиб) – риск повышения токсичности иринотекана вследствие снижения его метаболизма при одновременном применении с кризотинибом или иделалисибом.

Лекарственные средства, которые вместе с препаратом Иринотекан Амакса следует применять с осторожностью:

Антагонисты витамина К – повышенный риск возникновения кровотечений и тромбозов у пациентов с опухолевыми заболеваниями. При наличии показаний к применению антагонистов витамина К необходимо чаще, чем обычно, контролировать показатель Международного нормализованного отношения (МНО).

Иммуносупрессанты (например, циклоспорин, такролимус) – риск чрезмерного подавления иммунной системы с риском развития пролиферации лимфоцитов.

Блокаторы нейромышечной передачи – невозможно исключить взаимодействие между иринотеканом и блокаторами нейромышечной передачи. Поскольку иринотекан оказывает антихолинэстеразное действие, препараты, также обладающие антихолинэстеразной активностью, могут увеличивать продолжительность нейромышечной блокады суксаметония и противодействовать нейромышечной блокаде недеполяризующих препаратов.

Другие комбинации.

5-ФУ/ФК – одновременное применение 5-ФУ/ФК в составе комбинированной терапии не изменяет фармакокинетику иринотекана.

Бевацизумаб – результаты специфического исследования взаимодействия между лекарственными средствами не продемонстрировали значительного влияния бевацизумаба на фармакокинетику иринотекана и его активного метаболита SN-38. Однако это не исключает возможного повышения токсичности вследствие их фармакологических свойств.

Цетуксимаб – отсутствует информация о влиянии цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана или аналогичном влиянии иринотекана на цетуксимаб.

Антинеопластические средства (включая флуцитозин как пролекарство 5-фторурацила) – побочные эффекты иринотекана, такие как миелосупрессия, могут усиливаться другими противоопухолевыми препаратами, имеющими схожий профиль побочных эффектов.

Особенности применения.

Препарат Иринотекан Амакса следует применять исключительно в отделении, специализирующемся на проведении цитотоксической химиотерапии. Препарат следует применять исключительно под контролем квалифицированного врача, специализирующегося на проведении противоопухолевого химиотерапевтического лечения.

С учётом характера и частоты развития побочных реакций, в следующих случаях Иринотекан Амакса необходимо применять только после оценки соотношения ожидаемой пользы и возможных рисков от лечения:

для лечения пациентов с факторами риска, в частности пациентов с показателем общего состояния по индексу ВОЗ, равным 2;
в отдельных редких случаях, когда считается, что пациенты вряд ли будут соблюдать рекомендации по лечению побочных реакций (необходимость немедленного и длительного лечения диареи в сочетании с приёмом большого количества жидкости при начале отсроченной диареи); таким пациентам рекомендуется тщательное наблюдение в условиях стационара.

При применении иринотекана в качестве монотерапии его обычно назначают по схеме дозирования каждые 3 недели. Однако схему дозирования 1 раз в неделю можно использовать пациентам, которым может потребоваться более тщательное наблюдение или которым угрожает особая опасность нейтропении.

Отсроченная диарея.

Пациентов следует информировать о риске развития отсроченной диареи, возникающей более чем через 24 часа после применения препарата Иринотекан Амакса и в любое время до следующего курса лечения. При монотерапии медиана развития первого эпизода жидких стулов составила 5 дней с момента введения препарата Иринотекан Амакса. Пациенты должны немедленно сообщить врачу о развитии диареи и незамедлительно начать соответствующую терапию.

В группу повышенного риска развития диареи входят пациенты, ранее получавшие лучевую терапию области живота или таза, пациенты с гиперлейкоцитозом на исходном уровне, пациенты с индексом состояния здоровья по шкале ВОЗ ≥ 2 и женщины. При отсутствии надлежащего лечения диарея может угрожать жизни, особенно если она сопровождается нейтропенией.

После первого эпизода жидких стулов пациенту следует немедленно начать приём большого количества жидкости, содержащей электролиты, и проводить соответствующее противодиарейное лечение. Противодиарейное лечение необходимо проводить в отделении, где пациенту вводили Иринотекан Амакса. После выписки из больницы пациент должен получить назначенные препараты, чтобы иметь возможность начать лечение диареи сразу после её возникновения. Кроме того, пациент должен сообщить о возникновении диареи своему врачу или врачу отделения, где пациенту вводили Иринотекан Амакса.

Рекомендуемое на сегодня противодиарейное лечение заключается в применении высоких доз лоперамида (4 мг при первом применении, затем по 2 мг каждые 2 часа). Лечение следует проводить в течение 12 часов после последнего эпизода жидких стулов. Схема лечения не подлежит модификации. Лоперамид в таких дозах ни в коем случае не следует применять дольше 48 часов из-за риска развития паралитической кишечной непроходимости; в то же время лечение не должно длиться менее 12 часов.

В случае, когда диарея сопровождается тяжёлой нейтропенией (количество нейтрофилов ниже 500 клеток/мм³), дополнительно к противодиарейному лечению следует с профилактической целью применять антибиотики широкого спектра действия.

Дополнительно к применению антибиотиков для лечения диареи рекомендуется госпитализировать пациентов в следующих случаях:

диарея, сопровождающаяся лихорадкой;
диарея тяжёлой степени (требующая регидратации внутривенным путём);
диарея, сохраняющаяся в течение 48 часов после начала лечения высокими дозами лоперамида.

Лоперамид не следует применять с профилактической целью, даже пациентам, у которых в предыдущих циклах лечения развивалась отсроченная диарея.

Пациентам с диареей тяжёлой степени рекомендуется снизить дозу в последующих циклах лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Влияние на систему крови.

В клинических исследованиях частота нейтропении III–IV степени по шкале оценки общих критериев токсичности Национального института рака (NCI CTC) была значительно выше у пациентов, которым ранее проводили облучение органов малого таза/брюшной полости, по сравнению с пациентами, которые не получали такого облучения. Пациенты с исходным уровнем общего сывороточного билирубина 1,0 мг/дл или выше также имели значительно более высокую вероятность возникновения нейтропении III–IV степени по сравнению с пациентами, у которых уровень билирубина был ниже 1,0 мг/дл.

Во время лечения препаратом Иринотекан Амакса рекомендуется еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови. Пациентов следует предупреждать о риске развития нейтропении и значимости лихорадки. Необходимо немедленно начинать лечение фебрильной нейтропении (температура >38 °C и количество нейтрофилов ≤1000 клеток/мм³) в условиях стационара с внутривенным введением антибиотиков широкого спектра действия. Пациентам с осложнениями тяжёлой степени со стороны системы крови рекомендуется снизить дозу в последующих циклах лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с диареей тяжёлой степени повышается риск развития инфекций и проявлений гематологической токсичности. Таким пациентам необходимо проводить клинический анализ крови.

Пациенты со сниженной активностью UGT1A1.

Пациенты со слабым метаболизмом UGT1A1, например пациенты с синдромом Жильбера (например, гомозиготные по вариантам UGT1A1*28 или *6), имеют повышенный риск развития тяжёлой нейтропении и диареи после лечения иринотеканом. Этот риск возрастает с повышением дозировки иринотекана.

Хотя конкретное снижение начальной дозы не установлено, следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы иринотекана для пациентов с плохим метаболизмом UGT1A1, особенно для пациентов, которым вводят дозы > 180 мг/м², или ослабленных пациентов. Следует обратить внимание на соответствующие клинические рекомендации по рекомендациям по дозированию для таких пациентов. Последующие дозы могут быть увеличены в зависимости от индивидуальной переносимости лечения.

Генотипирование UGT1A1 можно использовать для идентификации пациентов с повышенным риском тяжёлой нейтропении и диареи, однако клиническая польза генотипирования перед лечением является неопределённой, поскольку полиморфизм UGT1A1 не учитывает всю токсичность, наблюдаемую при терапии иринотеканом (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушения со стороны печени.

На исходном уровне и перед началом каждого цикла следует проводить печеночные пробы.

Пациентам с уровнем билирубина выше верхней границы нормы в 1,5–3 раза следует еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови в связи со снижением клиренса иринотекана (см. раздел «Фармакокинетика»), что повышает риск гематотоксичности. Не следует вводить Иринотекан Амакса пациентам с уровнем билирубина выше верхней границы нормы более чем в 3 раза (см. раздел «Противопоказания»).

Тошнота и рвота.

Перед каждым введением лекарственного средства Иринотекан Амакса рекомендуется с профилактической целью применять противорвотные препараты. При применении препарата часто сообщалось о возникновении тошноты и рвоты. Пациенты с рвотой, сопровождающейся отсроченной диареей, нуждаются в госпитализации в кратчайшие сроки для проведения надлежащего лечения.

Острый холинергический синдром.

При отсутствии клинических противопоказаний (см. раздел «Побочные реакции») при развитии острого холинергического синдрома (ранняя диарея в сочетании с различными другими признаками и симптомами, такими как повышенное потоотделение, спазмы в животе, миоз и повышенное слюноотделение) следует вводить 0,25 мг сульфата атропина подкожно. Появление этих симптомов, которые могут наблюдаться во время или сразу после инфузии иринотекана, связывают с антихолинестеразной активностью исходного соединения иринотекана. Предполагается, что при применении более высоких доз иринотекана частота их возникновения будет возрастать.

Лечить пациентов с астмой следует с осторожностью. Пациентам с острым холинергическим синдромом тяжёлой степени перед каждым последующим применением препарата Иринотекан Амакса рекомендуется проводить профилактическое лечение сульфатом атропина.

Расстройства со стороны дыхательной системы.

Во время лечения данным препаратом возможны редкие случаи развития интерстициальной болезни лёгких, проявляющейся в виде образования инфильтратов в лёгких, но заболевание может приводить к летальному исходу. К факторам риска, возможно связанным с развитием интерстициальной болезни лёгких, относят применение препаратов, токсичных для лёгких, лучевую терапию и колониестимулирующие факторы. За пациентами с наличием факторов риска до начала и во время лечения следует тщательно наблюдать в отношении возникновения симптомов со стороны дыхательной системы.

Экстравазация.

Хотя иринотекан не относится к препаратам, приводящим к образованию некроза тканей, препарат следует вводить с осторожностью и контролировать состояние места инфузии в отношении признаков воспаления. В случае попадания препарата за пределы сосуда рекомендуется промыть место инфузии и приложить лёд.

Пациенты пожилого возраста.

В связи с большей частотой снижения биологических функций, в частности функции печени, пациентам пожилого возраста дозу препарата Иринотекан Амакса следует подбирать с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Хронические воспалительные заболевания кишечника и/или обструкция кишечника.

Пациентам не следует применять Иринотекан Амакса, пока присутствует обструкция кишечника (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с нарушениями функции почек.

Наблюдалось повышение уровня сывороточного креатинина или азота мочевины крови. Были случаи острой почечной недостаточности. Эти явления обычно были связаны с осложнениями инфекций или обезвоживанием организма вследствие тошноты, рвоты или диареи. Кроме того, поступали сообщения об отдельных случаях нарушения функции почек вследствие синдрома лизиса опухоли.

Расстройства со стороны сердца.

После применения иринотекана наблюдались случаи развития ишемии миокарда, преимущественно у пациентов с наличием заболеваний сердца, другими известными факторами риска развития заболеваний сердца и у пациентов, которые ранее получали цитотоксическую химиотерапию (см. раздел «Побочные реакции»). Соответственно, пациенты с известными факторами риска нуждаются в тщательном наблюдении. Следует принять меры для сведения к минимуму всех факторов риска, поддающихся регулированию (например, курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия).

Расстройства со стороны сосудов.

У пациентов, имевших множественные факторы риска в дополнение к основному новообразованию, применение иринотекана в редких случаях связывали с возникновением тромбоэмболических осложнений (лёгочная эмболия, венозный тромбоз и артериальная тромбоэмболия).

Лучевая терапия.

Пациенты, которые ранее получали облучение органов малого таза или брюшной полости, входят в группу повышенного риска развития миелосупрессии на фоне лечения иринотеканом. Врачи должны с осторожностью применять данный лекарственный препарат пациентам, которые в прошлом получали обширную лучевую терапию (например, облучение > 25 % костного мозга в течение 6 недель до начала лечения иринотеканом). Данной группе пациентов может потребоваться коррекция дозы препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Период кормления грудью.

В связи с возможностью возникновения побочных реакций у грудных детей кормление грудью следует прекратить на время лечения препаратом (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

В связи с возможностью генотоксичности женщинам репродуктивного возраста рекомендуется использовать высокоэффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после применения последней дозы иринотекана.

В связи с возможностью генотоксичности следует рекомендовать пациентам-мужчинам с партнёршами-женщинами с репродуктивным потенциалом использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после применения последней дозы иринотекана (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Другие факторы.

Поскольку препарат содержит D-сорбит, являющийся источником фруктозы, его нельзя применять для лечения пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы (ННФ). У младенцев и маленьких детей в возрасте до 2 лет ННФ может ещё не быть диагностирована. Лекарственные средства, содержащие фруктозу и вводимые внутривенно, могут иметь опасные для жизни эффекты у людей с ННФ, поэтому их не следует вводить таким пациентам, если нет острой клинической необходимости или нет альтернативы.

Перед применением этого лекарственного средства у каждого пациента следует собрать анамнез в отношении симптомов ННФ.

Одновременное введение иринотекана с сильным ингибитором (например, кетоконазолом) или индуктором (например, рифампицином, карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином, апалутамидом) CYP3A4 может изменить метаболизм иринотекана и его следует избегать (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Флаконы Иринотекан Амакса объёмом наполнения 2 мл и 5 мл содержат менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободны от натрия.

Флакон Иринотекан Амакса объёмом наполнения 15 мл содержит 36 мг/дозу натрия. Следует быть осторожным при применении пациентам, которые применяют натрий-контролируемую диету.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Контрацепция.

Период беременности.

Данные по применению иринотекана беременным женщинам ограничены. В исследованиях на животных было продемонстрировано, что иринотекан оказывает эмбриотоксическое и тератогенное действие. Учитывая результаты исследований на животных и механизм действия иринотекана, не следует применять данный препарат во время беременности, особенно в первом триместре, за исключением острой необходимости. Женщинам детородного возраста не применять иринотекан, пока не будет исключена беременность. Необходимо избегать беременности, если кто-либо из партнёров получает иринотекан.

Влияние на репродуктивную функцию.

Информация о влиянии иринотекана на репродуктивную функцию человека отсутствует. В исследованиях на животных были документально зарегистрированы побочные реакции иринотекана на репродуктивную функцию потомства. Перед началом применения препарата необходимо рассмотреть возможность консультирования пациентов по вопросам сохранения половых клеток.

Период кормления грудью.

Доступные данные ограничены, но они позволяют предположить, что иринотекан и его метаболиты выделяются в грудное молоко человека. Соответственно, в связи с возможностью возникновения побочных реакций у детей, которых кормят грудью, на время лечения иринотеканом кормление грудью следует приостановить (см. раздел «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Необходимо предупреждать пациентов о возможности развития головокружения или нарушений зрения в течение 24 часов после применения лекарственного средства Иринотекан Амакса и рекомендовать им при возникновении указанных выше симптомов не управлять автотранспортом и не работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Препарат предназначен исключительно для взрослых. Раствор для инфузий необходимо разбавить и вводить в периферическую или центральную вену.

Приготовление раствора для внутривенного введения.

Как и при работе с другими препаратами, вводимыми путем инъекции, раствор препарата Иринотекан Амакса следует готовить с соблюдением требований асептики. Если в флаконе или после растворения присутствует заметный преципитат, препарат следует утилизировать с соблюдением стандартных процедур утилизации цитотоксических препаратов.

Соблюдая нормы асептики, калиброванным шприцем отбирают необходимое количество раствора препарата Иринотекан Амакса из флакона и вводят дозу в пакет или флакон объемом 250 мл, содержащий 0,9 % раствор натрия хлорида или 5 % раствор глюкозы. Раствор тщательно перемешивают, вручную поворачивая емкость.

Рекомендуемые дозы.

При монотерапии препарат Иринотекан Амакса обычно назначают 1 раз в 3 недели. В то же время пациентам, которым может потребоваться более тщательный наблюдение или которые находятся в группе повышенного риска развития тяжелой нейтропении, можно рассмотреть еженедельную схему применения препарата (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Монотерапия (для пациентов, ранее получавших лечение).

Рекомендуемая доза препарата Иринотекан Амакса составляет 350 мг/м² площади тела, вводимых внутривенной инфузией продолжительностью 30–90 мин каждые 3 недели (см. раздел «Особенности применения»).

Комбинированная терапия (для пациентов, ранее не получавших лечение).

Эффективность и безопасность применения иринотекана в комбинации с 5-ФУ и ФК оценивали по нижеследующей схеме дозирования (см. раздел «Фармакодинамика»). Рекомендуемая доза иринотекана составляет 180 мг/м² 1 раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии в течение 30–90 минут, после чего вводят ФК и 5-ФУ. Информацию о дозах и способах сопутствующего введения цетуксимаба можно найти в краткой характеристике данного лекарственного средства. Обычно применяют ту же дозу иринотекана, что и в предыдущих курсах лечения с использованием схем, включающих иринотекан. Иринотекан следует вводить не ранее чем через 1 час после окончания инфузии цетуксимаба. Для получения информации о дозировке и способах применения бевацизумаба, обратитесь к краткой характеристике данного лекарственного средства. Информацию о дозировке и применении иринотекана в комбинации с капецитабином см. в разделе «Фармакологические свойства» и соответствующих разделах краткой характеристики капецитабина.

Коррекция дозы.

Иринотекан Амакса следует вводить после адекватного исчезновения всех побочных реакций до степени 0 или 1 по шкале NCI-CTC (общие критерии оценки токсичности Национального института рака) и после полного прекращения связанной с лечением диареи.

В начале следующего курса введения путем инфузии дозу препарата Иринотекан Амакса и 5-ФУ, если применяется, следует снижать в зависимости от проявлений побочных реакций наиболее тяжелой степени, наблюдавшихся во время предыдущей инфузии. Следует отложить начало лечения на 1–2 недели для исчезновения связанных с лечением побочных реакций.

При развитии нижеследующих побочных реакций дозу препарата Иринотекан Амакса и/или 5-ФУ, если применяется, следует снизить на 15–20 %:

гематотоксичность (нейтропения IV степени, фебрильная нейтропения (нейтропения III–IV степени, сопровождающаяся лихорадкой II–IV степени), тромбоцитопения и лейкопения (IV степени));
негематологическая токсичность (III–IV степени).

Следует соблюдать рекомендации по модификации дозы цетуксимаба при его применении в комбинации с иринотеканом согласно информации, приведенной в краткой характеристике цетуксимаба.

Информацию о модификации дозы бевацизумаба при комбинированном лечении бевацизумабом с иринотеканом/5-ФУ/ФК можно найти в краткой характеристике бевацизумаба.

Пациентам в возрасте 65 лет и старше при применении иринотекана и капецитабина рекомендуется снижать дозу капецитабина до 800 мг/м² площади тела 2 раза в сутки. Для информации о коррекции дозы при комбинированной терапии обратитесь к краткой характеристике капецитабина.

Длительность лечения.

Лечение препаратом Иринотекан Амакса следует продолжать до объективного прогрессирования заболевания или до развития признаков неприемлемой токсичности.

Пациенты с нарушениями функции печени.

Монотерапия.

Пациентам с индексом общего состояния ≤ 2 по шкале ВОЗ начальную дозу лекарственного средства Иринотекан Амакса необходимо определять по уровню билирубина в крови (при увеличении уровня билирубина выше верхней границы нормы не более чем в 3 раза). У таких пациентов с гипербилирубинемией и протромбированным временем, превышающим на 50 %, клиренс иринотекана снижается (см. раздел «Фармакокинетика»), вследствие чего возрастает риск развития гематотоксичности. Поэтому данной категории пациентов следует еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови.
Пациентам с уровнем билирубина выше верхней границы нормы не более чем в 1,5 раза рекомендуемая доза препарата составляет 350 мг/м² площади тела.
Пациентам с уровнем билирубина выше верхней границы нормы в 1,5–3 раза рекомендуемая доза составляет 200 мг/м² площади тела.
Пациентам с уровнем билирубина выше верхней границы нормы более чем в 3 раза применять иринотекан не следует (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Информация о применении иринотекана в комбинации с другими препаратами пациентам с поражениями печени отсутствует.

Пациенты с нарушениями функции почек.

Применять Иринотекан Амакса пациентам с нарушениями функции почек не рекомендуется, поскольку исследования по применению препарата у данной категории пациентов не проводились (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Пациенты пожилого возраста.

Специальных фармакокинетических исследований с участием пациентов пожилого возраста не проводили. В то же время, пациентам этой группы следует тщательно подбирать дозу, поскольку у них значительно чаще выявляется снижение биологических функций. Пациенты этой группы нуждаются в более интенсивном наблюдении (см. раздел «Особенности применения»).

Как и при работе с другими противоопухолевыми препаратами, Иринотекан Амакса следует готовить к применению и вводить с осторожностью. Использование защитных очков, маски и перчаток является обязательным.

В случае попадания концентрата или раствора для инфузии на кожу следует немедленно промыть раствор и тщательно вымыть место контакта водой с мылом, а в случае попадания на слизистые оболочки — немедленно промыть водой.

Утилизация.

Все материалы, используемые для растворения и введения препарата, подлежат утилизации в соответствии со стандартными процедурами медицинского учреждения, применяемыми к цитотоксическим препаратам.

Дети.

Препарат предназначен для применения только взрослым.

Передозировка.

Имеются сообщения о случаях передозировки, которые могут иметь летальный исход, при применении доз препарата, примерно вдвое превышающих рекомендуемую терапевтическую дозу. Наиболее значимыми побочными реакциями были тяжелая нейтропения и тяжелая диарея. Антидота к иринотекану не существует. Следует проводить максимально интенсивное поддерживающее лечение, чтобы предотвратить обезвоживание вследствие диареи и вылечить возможные инфекционные осложнения.

Побочные реакции.

Клинические исследования.

Данные о побочных реакциях были тщательно собраны в ходе исследований метастатического колоректального рака; частота их появления приведена ниже. При применении препарата по другим показаниям, кроме колоректального рака, ожидается возникновение схожих побочных реакций.

Наиболее распространенными (≥1/10) дозолимитирующими побочными реакциями иринотекана являются отсроченная диарея (возникающая более чем через 24 часа после введения препарата) и нарушения со стороны крови, включая нейтропению, анемию и тромбоцитопению.

Нейтропения является дозолимитирующим токсическим эффектом. Нейтропения носила обратимый характер и не была кумулятивной; при монотерапии или комбинированной терапии среднее время до достижения минимального уровня нейтрофилов составляло 8 дней.

Очень часто наблюдался транзиторный острый холинергический синдром тяжелой степени.

Основными его симптомами были ранняя диарея и различные другие симптомы, такие как боль в животе, повышенное потоотделение, миоз и повышенное слюноотделение, возникающие во время инфузии иринотекана или в течение первых 24 часов после инфузии. Эти симптомы исчезали после применения атропина (см. раздел «Особенности применения»).

Монотерапия

О перечисленных ниже побочных реакциях, расцененных как возможно или вероятно связанные с применением препарата Иринотекан Амакса, сообщалось у 765 пациентов, получавших рекомендованную дозу 350 мг/м² в виде монотерапии. В пределах каждой частотной группы побочные реакции перечислены в порядке убывания степени тяжести. Частота побочных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Побочные реакции, о которых сообщали во время монотерапии иринотеканом (по схеме 350 мг/м2 каждые 3 недели)
Класс системы органов MedDRA	Частота	Побочная реакция
Инфекции и инвазии	Часто	Инфекции
Со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто	Нейтропения, анемия
Со стороны крови и лимфатической системы	Часто	Тромбоцитопения, фебрильная нейтропения
Со стороны пищеварения и метаболизма	Очень часто	Снижение аппетита
Со стороны нервной системы	Очень часто	Холинергический синдром
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто	Диарея, рвота, тошнота, боль в животе
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Часто	Запор
Со стороны кожи и подкожной ткани	Очень часто	Алопеция (обратимая)
Общие расстройства и реакции в месте введения инъекции	Очень часто	Воспаление слизистых оболочек, лихорадка, астения
Лабораторные исследования	Часто	Повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня трансаминаз (АЛТ и АСТ), повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови

Описание отдельных побочных реакций (при монотерапии).

Тяжелая диарея наблюдалась у 20 % пациентов, соблюдавших рекомендации по контролю диареи. В оцениваемых циклах терапии тяжелая диарея отмечалась у 14 %. Среднее время до появления жидких стулов после инфузии иринотекана составляло 5 дней.

Тошнота и рвота имели тяжелое течение примерно у 10 % пациентов, получавших противорвотные препараты.

Запор наблюдался менее чем у 10 % пациентов.

Нейтропения наблюдалась у 78,7 % пациентов, из которых тяжелая степень (количество нейтрофилов <500 клеток/мм³) отмечалась у 22,6 % пациентов. В оцениваемых циклах терапии у 18 % количество нейтрофилов было менее 1000 клеток/мм³, включая 7,6 % с количеством нейтрофилов <500 клеток/мм³. Полное восстановление показателей обычно продолжалось до 22 дней.

Лихорадка на фоне тяжелой нейтропении наблюдалась у 6,2 % пациентов и в 1,7 % всех циклов терапии.

Эпизоды инфекций возникали примерно у 10,3 % пациентов (2,5 % всех циклов терапии) и были связаны с тяжелой нейтропенией примерно у 5,3 % пациентов (1,1 % всех циклов терапии); в двух случаях это осложнение привело к летальному исходу.

Анемия отмечалась примерно у 58,7 % пациентов (8 % с уровнем гемоглобина <8 г/дл и 0,9 % — с уровнем гемоглобина <6,5 г/дл).

Тромбоцитопения (<100000 клеток/мм³) наблюдалась у 7,4 % пациентов (1,8 % всех циклов терапии), из которых у 0,9 % пациентов (0,2 % циклов терапии) количество тромбоцитов было ≤50000 клеток/мм³. У почти всех пациентов восстановление показателей продолжалось до 22 дней.

Острый холинергический синдром.

Транзиторный острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался у 9 % пациентов, получавших монотерапию.

Астения имела тяжелое течение менее чем у 10 % пациентов, получавших монотерапию. Причинно-следственная связь между этим явлением и применением иринотекана не была четко установлена. Лихорадка в отсутствие инфекции или сопутствующей тяжелой нейтропении возникала у 12 % пациентов, получавших монотерапию.

Лабораторные показатели

Незначительное или умеренное транзиторное повышение сывороточных уровней трансаминаз, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдалось у 9,2 %, 8,1 % и 1,8 % пациентов соответственно при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени. Незначительное или умеренное транзиторное повышение уровня сывороточного креатинина наблюдалось у 7,3 % пациентов.

Комбинированная терапия.

Описанные в этом разделе побочные реакции относятся к иринотекану.

Нет никаких доказательств того, что цетуксимаб влияет на профиль безопасности иринотекана или наоборот. При комбинированной терапии с цетуксимабом поступали сообщения о дополнительных побочных реакциях, ожидаемых при применении цетуксимаба (например, акнеформная сыпь — в 88 % случаев). Информация о побочных реакциях комбинированного применения иринотекана и цетуксимаба также приведена в инструкции по медицинскому применению соответствующих лекарственных средств.

Ниже приведены побочные реакции, о которых сообщали у пациентов, получавших капецитабин в комбинации с иринотеканом, дополнительно к тем реакциям, которые наблюдались при монотерапии капецитабином или возникали с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином.

Очень часто, все степени тяжести побочных реакций: тромбоз/эмболия.

Часто, все степени тяжести побочных реакций: реакции повышенной чувствительности, ишемия/инфаркт миокарда.

Часто, побочные реакции III и IV степени: фебрильная нейтропения.

Полная информация о побочных реакциях капецитабина приведена в инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства.

Ниже приведены побочные реакции III и IV степени тяжести, о которых сообщали у пациентов, получавших капецитабин в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом, дополнительно к тем реакциям, которые наблюдались при монотерапии капецитабином или возникали с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином.

Часто, побочные реакции III и IV степени: нейтропения, тромбоз/эмболия, артериальная гипертензия, ишемия/инфаркт миокарда.

Полная информация о побочных реакциях капецитабина и бевацизумаба приведена в инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Развитие артериальной гипертензии III степени было основным значимым риском, связанным с добавлением бевацизумаба к болюсной дозе препаратов иринотекан/5-ФУ/ФК. Кроме того, при применении этой схемы лечения наблюдалось незначительное увеличение частоты побочных реакций химиотерапии III/IV степени — диареи и лейкопении — по сравнению с пациентами, получавшими только болюсную дозу иринотекан/5-ФУ/ФК. Другая информация о побочных реакциях комбинированной терапии с бевацизумабом приведена в инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства.

Проводились исследования применения иринотекана в комбинации с 5-ФУ и ФК для лечения метастатического колоректального рака.

Данные безопасности по побочным реакциям, полученные в ходе клинических исследований, показывают, что очень часто наблюдаются побочные реакции III или IV степени по шкале Национального института рака, которые, возможно или вероятно, связаны с применением терапии, со стороны следующих классов систем органов: кровь и лимфатическая система, желудочно-кишечный тракт, кожа и подкожная ткань.

Ниже приведены побочные реакции, которые, возможно или вероятно, были связаны с применением иринотекана и о которых сообщали у 145 пациентов, получавших иринотекан в рекомендованной дозе 180 мг/м² в комбинированной терапии с 5-ФУ/ФК каждые 2 недели.

Побочные реакции, о которых сообщали при комбинированной терапии с иринотеканом (по схеме 180 мг/м2 каждые 2 недели)
Класс системы органов MedDRA	Частота	Побочная реакция
Инфекции и инвазии	Часто	Инфекции
Со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто	Тромбоцитопения, нейтропения, анемия
Со стороны крови и лимфатической системы	Часто	Фебрильная нейтропения
Со стороны пищеварения и метаболизма	Очень часто	Снижение аппетита
Со стороны нервной системы	Очень часто	Холинергический синдром
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто	Диарея, рвота, тошнота
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Часто	Боль в животе, запор
Со стороны кожи и подкожных тканей	Очень часто	Алопеция (обратимая)
Общие расстройства и реакции в месте введения инъекции	Очень часто	Воспаление слизистых оболочек, астения
Общие расстройства и реакции в месте введения инъекции	Часто	Лихорадка
Лабораторные исследования	Очень часто	Повышение уровня трансаминаз (АЛТ и АСТ), повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови

Описание отдельных побочных реакций (при комбинированной терапии).

Тяжелая диарея наблюдалась у 13,1 % пациентов, соблюдавших рекомендации по контролю диареи. В оцениваемых циклах терапии тяжелая диарея наблюдалась у 3,9 %.

Тошнота и рвота тяжелой степени наблюдались с меньшей частотой (у 2,1 % и 2,8 % пациентов соответственно).

Запор вследствие применения иринотекана и/или лоперамида наблюдался у 3,4 % пациентов.

Нейтропения наблюдалась у 82,5 % пациентов, из которых тяжелая степень (количество нейтрофилов <500 клеток/мм³) отмечалась у 9,8 % пациентов. В оцениваемых циклах терапии у 67,3 % пациентов количество нейтрофилов было менее 1000 клеток/мм³, включая 2,7 % с количеством нейтрофилов <500 клеток/мм³. Полное восстановление показателей обычно продолжалось до 7–8 дней.

Лихорадка на фоне тяжелой нейтропении наблюдалась у 3,4 % пациентов и в 0,9 % всех циклов терапии.

Эпизоды инфекции имели место примерно у 2 % пациентов (0,5 % всех циклов терапии) и были связаны с тяжелой нейтропенией примерно у 2,1 % пациентов (0,5 % всех циклов терапии); в 1 случае это осложнение привело к летальному исходу.

Анемия наблюдалась у 97,2 % пациентов (2,1 % с уровнем гемоглобина <8 г/дл).

Тромбоцитопения (<100000 клеток/мм³) наблюдалась у 32,6 % пациентов и в 21,8 % всех циклов терапии. Случаев тромбоцитопении тяжелой степени (<50000 клеток/мм³) не наблюдалось.

Острый холинергический синдром.

Транзиторный острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался у 1,4 % пациентов, получавших комбинированную терапию.

Астения имела тяжелое течение у 6,2 % пациентов, получавших комбинированную терапию. Причинно-следственная связь между этим явлением и применением иринотекана не была четко установлена.

Лихорадка при отсутствии инфекции или сопутствующей тяжелой нейтропении имела место у 6,2 % пациентов, получавших комбинированную терапию.

Лабораторные показатели.

Транзиторное повышение (I и II степени тяжести) сывороточных уровней АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдалось у 15 %, 11 %, 11 % и 10 % пациентов соответственно при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени. Транзиторное повышение уровней этих показателей III степени тяжести наблюдалось у 0 %, 0 %, 0 % и 1 % пациентов соответственно. Случаев побочной реакции IV степени тяжести не наблюдалось.

Очень редко поступали сообщения о повышении уровней амилазы и/или липазы.

Сообщалось о редких случаях гипокалиемии и гипонатриемии, возникновение которых было преимущественно связано с диареей и рвотой.

Другие побочные реакции, о которых сообщали в клинических исследованиях применения иринотекана по схеме 1 раз в неделю.

В клинических исследованиях применения иринотекана сообщали о следующих побочных реакциях, связанных с применением препарата: боль, сепсис, расстройства со стороны прямой кишки, кандидомикоз желудочно-кишечного тракта, гипомагниемия, высыпания, симптомы со стороны кожи, нарушение походки, спутанность сознания, головная боль, обморок, приливы, брадикардия, инфекции мочевыводящих путей, боль в груди, повышение гаммаглутамилтрансферазы, кровотечения, синдром лизиса опухоли, сердечно-сосудистые заболевания (стенокардия, остановка сердца, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, расстройства со стороны периферических сосудов, сосудистые заболевания) и тромбоэмболические явления (артериальный тромбоз, ишемический инсульт, нарушение мозгового кровообращения, глубокий тромбофлебит, эмболия сосудов нижней конечности, легочная эмболия, тромбофлебит, тромбоз и внезапный летальный исход) (см. раздел «Особенности применения»).

Послепрегистрационное наблюдение.

Частота возникновения побочных реакций в период послепрегистрационного наблюдения неизвестна (невозможно установить на основании имеющихся данных).

Класс системы органов MedDRA	Побочная реакция
Инфекции и инвазии	Псевдомембранозный колит, один случай которого был документально подтверждён результатом бактериологического анализа (Clostridium difficile); сепсис; грибковая инфекция; вирусная инфекция*
Со стороны крови и лимфатической системы	Тромбоцитопения периферической крови с образованием антитромбоцитарных антител
Со стороны пищеварения и метаболизма	Обезвоживание (вследствие диареи и рвоты); гиповолемия
Со стороны иммунной системы	Реакции повышенной чувствительности; анафилактические реакции
Со стороны нервной системы	Расстройства речи, преимущественно обратимые, в некоторых случаях связанные с холинергическим синдромом, наблюдавшимся во время или сразу после инфузии иринотекана; парестезия; непроизвольные сокращения мышц
Со стороны сердца	Артериальная гипертензия (во время или после инфузии); сердечно-сосудистая недостаточность***
Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения	Интерстициальные заболевания лёгких, проявляющиеся в виде лёгочных инфильтратов, наблюдаются редко при лечении иринотеканом (сообщалось о случаях таких ранних эффектов, как одышка (см. раздел «Особенности применения»)); одышка (см. раздел «Особенности применения»); икота
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Кишечная непроходимость; илеус: также сообщалось о случаях илеуса без предшествующего развития колита; мегаколон; желудочно-кишечное кровотечение; колит, в отдельных случаях колит осложнялся язвами, кровотечением, илеусом или инфекцией; тифлит; ишемический колит; язвенный колит; желудочно-кишечное кровотечение; симптоматическое или бессимптомное повышение уровня ферментов поджелудочной железы; перфорация кишечника
Со стороны кожи и подкожной ткани	Кожные реакции
Общие расстройства и реакции в месте введения инъекции	Реакции в месте инфузии
Лабораторные исследования	Повышение уровня амилазы в крови; повышение уровня липазы; гипокалиемия; гипонатриемия, преимущественно связанная с диареей и рвотой; очень редко поступали сообщения о случаях повышения сывороточных уровней трансаминаз (АСТ и АЛТ) при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени
Со стороны мышечно-скелетной системы и соединительной ткани	Сокращения мышц или судороги
Со стороны почек и мочевыделительной системы	Нарушения функции почек и острая почечная недостаточность обычно наблюдались у пациентов с инфекцией и/или гиповолемией, развившейся вследствие тяжёлой желудочно-кишечной токсичности*; почечная недостаточность*
Со стороны сосудов	Гипотензия***
Со стороны гепатобилиарной системы	Стёатогепатит; стёатоз печени

*Например, пневмоцистная пневмония, бронхолегочный аспергиллез, системный кандидоз.

**Опоясывающий герпес, грипп, реактивация гепатита В, цитомегаловирусный колит.

***Редкие случаи почечной недостаточности, гипотензии или сердечно-сосудистой недостаточности наблюдались у пациентов, перенесших обезвоживание вследствие диареи и/или рвоты или сепсиса.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства.

Срок годности.

Запечатанный флакон: 4 года.

После разведения: химическая и физическая стабильность при применении была продемонстрирована в инфузионных растворах (0,9 % раствор (масса/объем) хлорида натрия и 5 % раствор (масса/объем) глюкозы) при температуре 15–25 °C в течение 12 часов или при температуре 2–8 °C в течение 48 часов при наличии защиты от света.

С микробиологической точки зрения раствор препарата следует использовать немедленно. Если раствор не вводится сразу после приготовления, ответственность за условия и срок хранения раствора до его введения несет пользователь. Если раствор был приготовлен не в контролируемых и валидированных асептических условиях, его следует хранить при 2–8 °C не более 24 часов.

Условия хранения.

Хранить во вскрытом флаконе в оригинальной упаковке для защиты от света, в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С. Не замораживать.

Несовместимость.

Данное лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Особые меры безопасности».

Упаковка.

По 2 мл, 5 мл или 15 мл во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

АкВида ГмбХ/AqVida GmbH.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Кайзер-Вильгельм-Штр. 89, 20355 Гамбург, Германия/Kaiser-Wilhelm-Str. 89, 20355 Hamburg, Germany.

Заявитель.

Амакса Лтд/Amaxa Ltd.

Местонахождение заявителя.

31 Джон Ислип Стрит, Лондон SW1P 4FE, Великобритания/31 John Islip Street, London SW1P 4FE, United Kingdom.