Irinotecan Amaksa: informazioni dettagliate

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Irinotecan Amaksa

Composizione:

sostanza attiva: irinotecan;

1 ml di concentrato contiene 20 mg di irinotecan cloridrato triidrato, corrispondente a 17,33 mg di irinotecan;

sostanze eccipienti: D-sorbitolo, acido lattico, idrossido di sodio, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione limpida di colore giallo.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Inibitori citostatici della topoisomerasi I. Codice ATC L01C E02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Irinotecan Amaksa è una sostanza semisintetica derivata dal camptotecina. È un agente antineoplastico che agisce come inibitore specifico della DNA topoisomerasi I. Sotto l'azione delle carbossil esterasi presenti nella maggior parte dei tessuti, il farmaco viene metabolizzato nel composto SN-38, che rispetto all'irinotecan risulta più attivo nei confronti della topoisomerasi I purificata e più citotossico nei confronti di diverse linee cellulari tumorali umane e murine. L'inibizione della DNA topoisomerasi I indotta da irinotecan o da SN-38 causa danni al DNA a singolo filamento, che bloccano la forcella replicativa del DNA e portano a un effetto citotossico. È stato dimostrato che tale effetto citotossico è dipendente dal tempo e specifico per la fase S del ciclo cellulare.

Oltre all'attività antineoplastica, l'effetto farmacologico più rilevante dell'irinotecan è l'inibizione dell'attività della acetilcolinesterasi.

Pazienti con ridotta attività di UGT1A1.

L'UDP-glucuronosil transferasi 1A1 (UGT1A1) partecipa all'inaltivazione metabolica di SN-38, il metabolita attivo dell'irinotecan, formando il glucuronide di SN-38 (SN-38G), inattivo. Il gene UGT1A1 è altamente polimorfo, determinando una variabilità nell'intensità del metabolismo tra i soggetti. Un particolare polimorfismo del gene UGT1A1 è localizzato nella regione promotore e viene denominato UGT1A1*28. Tale variante, così come altre alterazioni ereditarie dell'espressione di UGT1A1 (come il morbo di Gilbert o il morbo di Crigler-Najjar) sono associate a una ridotta attività di questo enzima. I risultati di un'analisi metanalitica indicano che i pazienti affetti dal morbo di Crigler-Najjar (tipo 1 e 2) o omozigoti per l'allele UGT1A1*28 (morbo di Gilbert) appartengono a un gruppo a rischio aumentato di sviluppare tossicità ematologica (gradi III e IV) dopo somministrazione di dosi medie o elevate di irinotecan (>150 mg/m²). Non è stata stabilita una correlazione tra genotipo UGT1A1 e insorgenza di diarrea indotta da irinotecan.

Ai pazienti noti come omozigoti per l'allele UGT1A1*28 deve essere somministrata la dose iniziale abituale di irinotecan. Tuttavia, tali pazienti devono essere attentamente monitorati per quanto riguarda la comparsa di tossicità ematologica. Nei pazienti che hanno già manifestato tossicità ematologica durante precedenti cicli di trattamento, si dovrà considerare la possibilità di ridurre la dose iniziale di irinotecan. Non è stata stabilita con precisione l'entità della riduzione della dose iniziale per questo gruppo di pazienti. Eventuali ulteriori modifiche della dose devono essere effettuate in base alla tollerabilità del trattamento da parte del paziente (vedere le sezioni «Informazioni importanti sull’uso» e «Modalità e posologia»). Attualmente, i dati clinici disponibili non sono sufficienti per trarre conclusioni sull'utilità dello studio del genotipo dei pazienti per gli alleli UGT1A1.

Farmacocinetica.

Dopo somministrazione di irinotecan alla dose di 100-750 mg/m² mediante infusione endovenosa di 30 minuti ogni 3 settimane, si osserva un'eliminazione plasmatica bifasica o trifasica dell'irinotecan. La clearance plasmatica media è di 15 l/ora/m², il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vss) è di 157 l/m² di superficie corporea. Il tempo medio di emivita plasmatica durante la prima fase del modello trifasico è di 12 minuti, durante la seconda fase di 2,5 ore e durante la terza fase di 14,2 ore. L'eliminazione plasmatica di SN-38 è bifasica, con un tempo medio di emivita terminale di 13,8 ore.

Il legame ai plasmatici in uno studio in vitro è di circa il 65% per l'irinotecan e del 95% per il metabolita SN-38.

Più del 50% della dose di irinotecan somministrata per via endovenosa viene escreta in forma invariata: il 33% attraverso le feci, principalmente tramite la bile, e il 22% attraverso l'urina.

La clearance dell'irinotecan diminuisce di circa il 40% nei pazienti con bilirubinemia (concentrazione di bilirubina totale nel siero da 1,5 a 3 volte superiore al limite superiore della norma). In questi pazienti, una dose di irinotecan di 200 mg/m² determina un'esposizione plasmatica del farmaco paragonabile a quella ottenuta con una dose di 350 mg/m² in pazienti oncologici con normale funzionalità epatica.

L'intensità degli effetti tossici più marcati dell'irinotecan (ad esempio leuconeutropenia e diarrea) è correlata all'esposizione (area sotto la curva concentrazione-tempo, AUC) dell'irinotecan invariato e del suo metabolita SN-38. È stata osservata una correlazione significativa tra tossicità ematologica (riduzione del numero di leucociti e neutrofili al minimo) o intensità della diarrea e l'AUC dell'irinotecan e del suo metabolita SN-38 durante la terapia monoterapica.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento di pazienti con carcinoma colorettale metastatico:

in combinazione con 5-fluorouracile (5-FU) e acido folinico (AF), nei pazienti che non hanno ricevuto chemioterapia precedente per il trattamento della malattia metastatica;
come terapia monoinfusione, nei pazienti in cui il regime di trattamento con 5-FU si è dimostrato inefficace.

Irinotecan Amaksa in combinazione con cetuximab è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma colorettale metastatico di tipo selvaggio per il gene KRAS, con sovraespressione del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), che non hanno ricevuto in precedenza chemioterapia oppure dopo un trattamento citotossico fallito che includeva irinotecan.

Irinotecan Amaksa in combinazione con 5-FU, AF e bevacizumab è utilizzato come terapia di prima linea in pazienti con carcinoma metastatico del colon o del retto.

Irinotecan Amaksa in combinazione con capecitabina (con o senza aggiunta di bevacizumab) è utilizzato come terapia di prima linea in pazienti con carcinoma colorettale metastatico.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.
Malattie infiammatorie croniche dell’intestino e/o ostruzione intestinale (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
Allattamento al seno (vedere sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Gravidanza e allattamento»).
Livelli di bilirubina superiori a tre volte il limite superiore della norma (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
Grave insufficienza midollare.
Stato di salute con indice ECOG > 2.
Trattamento concomitante con erba di San Giovanni (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Vaccini vivi attenuati.

Le informazioni complete riguardo alle controindicazioni di cetuximab, bevacizumab o capecitabina sono riportate nelle rispettive istruzioni per l’uso di questi medicinali.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Medicinali il cui impiego concomitante con Irinotecan Amaksa è controindicato (vedere sezione «Controindicazioni»):

Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) – in uno studio di farmacocinetica di piccole dimensioni, in cui irinotecan è stato somministrato alla dose di 350 mg/m² di superficie corporea in combinazione con erba di San Giovanni alla dose di 900 mg, si è osservata una riduzione del 42% della concentrazione plasmatica di SN-38, il metabolita attivo di irinotecan. Pertanto, l’uso concomitante di erba di San Giovanni con irinotecan non deve essere effettuato.

Vaccini vivi attenuati (ad esempio, vaccino contro la febbre gialla) – rischio di malattie sistemiche con possibile esito letale (ad esempio, infezioni). Tale rischio aumenta nei pazienti con sistema immunitario già compromesso a causa della patologia di base. L’uso concomitante di vaccini vivi attenuati è controindicato durante il trattamento con irinotecan e per un periodo di sei mesi dopo la fine della chemioterapia. È consigliabile l’uso di vaccini inattivati, se disponibili (ad esempio, poliomielite), ma la risposta a tali vaccini potrebbe essere ridotta.

Medicinali il cui impiego concomitante con Irinotecan Amaksa non è raccomandato (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»):

È opportuno evitare l’uso concomitante di irinotecan con forti induttori/inibitori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4), poiché ciò può alterare il metabolismo di irinotecan (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Forti induttori del CYP3A4 e/o UGT1A1 (ad esempio, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina o apalutamide) – diversi studi hanno dimostrato che l’uso concomitante di farmaci anticonvulsivanti, induttori del CYP3A4 (carbamazepina, fenobarbital o fenitoina), determina una riduzione dell’efficacia di irinotecan, SN-38 e SN-38-glucuronide, con conseguente riduzione dell’effetto farmacodinamico. L’effetto di tali farmaci anticonvulsivanti si è tradotto in una riduzione dell’AUC di SN-38 e SN-38-glucuronide del 50% o più. Oltre all’induzione del citocromo P450 3A4, la riduzione dell’esposizione a irinotecan e ai suoi metaboliti può essere dovuta anche a un aumento della glucuronizzazione e a un’escrezione biliare più intensa.

Fenitoina – rischio di peggioramento delle convulsioni a causa della ridotta assorbimento intestinale della fenitoina indotto dal farmaco citotossico.

Forti inibitori del CYP3A4 (ad esempio, ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi, claritromicina, eritromicina, telitromicina) – uno studio ha dimostrato che l’uso concomitante di ketoconazolo ha determinato una riduzione dell’AUC del metabolita APC dell’87% e una riduzione dell’AUC del metabolita SN-38 del 109% rispetto al trattamento con irinotecan come monoterapia.

Inibitori dell’UGT1A1 (ad esempio, atazanavir, ketoconazolo, regorafenib) – rischio di aumento dell’esposizione sistemica al metabolita attivo di irinotecan, SN-38. I medici devono considerare questa possibilità quando prescrivono concomitantemente questi due medicinali.

Altri inibitori del CYP3A4 (ad esempio, crizotinib, idelalisib) – rischio di aumento della tossicità di irinotecan a causa della riduzione del suo metabolismo quando somministrato con crizotinib o idelalisib.

Medicinali da usare con cautela in associazione con Irinotecan Amaksa:

Antagonisti della vitamina K – aumentato rischio di emorragie e trombosi in pazienti con neoplasie. Se indicato l’uso di antagonisti della vitamina K, è necessario monitorare più frequentemente del solito il valore del Rapporto Normalizzato Internazionale (INR).

Immunosoppressori (ad esempio, ciclosporina, tacrolimus) – rischio di eccessiva soppressione del sistema immunitario con conseguente rischio di proliferazione linfocitaria.

Bloccanti neuromuscolari – non può essere esclusa un’interazione tra irinotecan e bloccanti neuromuscolari. Poiché irinotecan ha un’azione anticolinesterasica, farmaci con analoga azione possono prolungare la durata del blocco neuromuscolare da succinilcolina e antagonizzare il blocco neuromuscolare indotto da farmaci non depolarizzanti.

Altre combinazioni.

5-FU/AF – l’uso concomitante di 5-FU/AF in regime di terapia combinata non altera la farmacocinetica di irinotecan.

Bevacizumab – i risultati di uno studio specifico sull’interazione tra medicinali non hanno evidenziato un’influenza significativa di bevacizumab sulla farmacocinetica di irinotecan e del suo metabolita attivo SN-38. Tuttavia, ciò non esclude un eventuale aumento della tossicità dovuto alle proprietà farmacologiche dei due farmaci.

Cetuximab – non sono disponibili informazioni sull’impatto di cetuximab sul profilo di sicurezza di irinotecan o su un effetto analogo di irinotecan su cetuximab.

Agenti antineoplastici (incluso il flucitosina come profarmaco del 5-fluorouracile) – gli effetti collaterali di irinotecan, come la mielosoppressione, possono essere potenziati da altri agenti antitumorali con analogo profilo di effetti indesiderati.

Caratteristiche particolari di impiego.

Il medicinale Irinotecan Amaksa deve essere utilizzato esclusivamente in reparti specializzati nella somministrazione di chemioterapia citotossica. Il farmaco deve essere somministrato esclusivamente sotto la supervisione di un medico qualificato specializzato nel trattamento chemioterapico antitumorale.

A causa della natura e della frequenza degli effetti indesiderati, in alcune situazioni specifiche, descritte di seguito, Irinotecan Amaksa deve essere utilizzato solo dopo un’attenta valutazione del rapporto tra benefici attesi e rischi potenziali del trattamento:

per il trattamento di pazienti con fattori di rischio, in particolare pazienti con stato generale secondo l’indice OMS pari a 2;
in rari casi isolati, quando si ritiene che i pazienti potrebbero non essere in grado di seguire le raccomandazioni per la gestione degli effetti indesiderati (necessità di un trattamento immediato e prolungato della diarrea in combinazione con un elevato apporto di liquidi all’insorgere della diarrea ritardata); per tali pazienti si raccomanda un’osservazione rigorosa in regime di ricovero ospedaliero.

Quando irinotecan viene utilizzato come monoterapia, viene generalmente somministrato secondo uno schema posologico ogni 3 settimane. Tuttavia, uno schema posologico settimanale può essere utilizzato per i pazienti che potrebbero richiedere un monitoraggio più stretto o che sono particolarmente a rischio di neutropenia.

Diarea ritardata.

I pazienti devono essere informati del rischio di sviluppare diarrea ritardata, che si manifesta più di 24 ore dopo la somministrazione di Irinotecan Amaksa e in qualsiasi momento prima del ciclo successivo di trattamento. Nella monoterapia, la mediana di insorgenza del primo episodio di evacuazioni molli è di 5 giorni dopo la somministrazione di Irinotecan Amaksa. I pazienti devono informare immediatamente il medico in caso di comparsa di diarrea e devono iniziare tempestivamente il trattamento appropriato.

I pazienti a rischio aumentato di sviluppare diarrea includono quelli precedentemente sottoposti a radioterapia addominale o pelvica, pazienti con leucocitosi basale, pazienti con stato generale OMS ≥ 2 e pazienti di sesso femminile. In assenza di un trattamento adeguato, la diarrea può diventare potenzialmente letale, specialmente se associata a neutropenia.

Dopo il primo episodio di evacuazioni molli, il paziente deve immediatamente iniziare un elevato apporto di liquidi contenenti elettroliti e deve ricevere un trattamento antidiarroico appropriato. Il trattamento antidiarroico deve essere avviato nel reparto in cui è stato somministrato Irinotecan Amaksa. Dopo la dimissione dall’ospedale, il paziente deve ricevere farmaci prescritti per poter iniziare il trattamento della diarrea immediatamente dopo la sua comparsa. Inoltre, il paziente deve informare il proprio medico o il medico del reparto in cui ha ricevuto Irinotecan Amaksa.

Il trattamento antidiarroico raccomandato prevede l’uso di alte dosi di loperamide (4 mg alla prima dose, poi 2 mg ogni 2 ore). Il trattamento deve proseguire per 12 ore dopo l’ultimo episodio di evacuazioni molli. Questo schema terapeutico non deve essere modificato. L’uso di loperamide a queste dosi non deve superare le 48 ore a causa del rischio di sviluppare ostruzione intestinale paralitica; tuttavia, il trattamento non deve durare meno di 12 ore.

Nei casi in cui la diarrea è associata a neutropenia grave (numero di neutrofili inferiore a 500 cellule/mm3), oltre al trattamento antidiarroico, devono essere somministrati antibiotici a spettro ampio a scopo profilattico.

Oltre all’uso di antibiotici per il trattamento della diarrea, si raccomanda il ricovero ospedaliero nei seguenti casi:

diarrea associata a febbre;
diarrea di grado severo (che richiede reidratazione endovenosa);
diarrea persistente per 48 ore dopo l’inizio del trattamento con alte dosi di loperamide.

La loperamide non deve essere utilizzata a scopo profilattico, neanche nei pazienti che hanno sviluppato diarrea ritardata nei cicli precedenti.

Ai pazienti con diarrea di grado severo si raccomanda una riduzione della dose nei cicli successivi (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Effetti sul sistema emopoietico.

Negli studi clinici, l’incidenza di neutropenia di grado III–IV secondo la scala di valutazione dei criteri comuni di tossicità del National Cancer Institute (NCI CTC) è risultata significativamente più elevata nei pazienti precedentemente sottoposti a radioterapia pelvica/addominale rispetto ai pazienti non irradiati. Anche i pazienti con livelli basali di bilirubina totale sierica ≥ 1,0 mg/dl hanno mostrato una probabilità significativamente maggiore di sviluppare neutropenia di grado III–IV rispetto ai pazienti con livelli di bilirubina inferiori a 1,0 mg/dl.

Durante il trattamento con Irinotecan Amaksa, si raccomanda un controllo settimanale degli esami ematici. I pazienti devono essere informati del rischio di neutropenia e dell’importanza della febbre. La neutropenia febbrile (temperatura >38 °C e numero di neutrofili ≤1000 cellule/mm3) deve essere trattata immediatamente in regime di ricovero con antibiotici endovenosi a spettro ampio. Ai pazienti con complicanze ematologiche di grado severo si raccomanda una riduzione della dose nei cicli successivi (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Nei pazienti con diarrea di grado severo aumenta il rischio di infezioni e manifestazioni di tossicità ematologica. Per questi pazienti è necessario effettuare un esame emocromocitometrico completo.

Pazienti con ridotta attività di UGT1A1.

I pazienti con metabolismo debole di UGT1A1, ad esempio pazienti con sindrome di Gilbert (ad esempio, omozigoti per le varianti UGT1A1*28 o *6), hanno un rischio aumentato di sviluppare neutropenia grave e diarrea dopo il trattamento con irinotecan. Questo rischio aumenta con dosi più elevate di irinotecan.

Sebbene non sia stata stabilita una specifica riduzione della dose iniziale, si dovrebbe considerare la possibilità di ridurre la dose iniziale di irinotecan nei pazienti con metabolismo ridotto di UGT1A1, specialmente in quelli che ricevono dosi > 180 mg/m² o in pazienti debilitati. Si deve prestare attenzione alle raccomandazioni cliniche pertinenti per la posologia in questi pazienti. Dosi successive possono essere aumentate in base alla tollerabilità individuale del trattamento.

Il genotipaggio di UGT1A1 può essere utilizzato per identificare pazienti a rischio aumentato di neutropenia grave e diarrea, ma il beneficio clinico del genotipaggio prima del trattamento non è definito, poiché il polimorfismo di UGT1A1 non spiega tutta la tossicità osservata con il trattamento con irinotecan (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Alterazioni epatiche.

Prima dell’inizio di ogni ciclo e a livello basale, devono essere effettuati esami epatici.

Nei pazienti con livelli di bilirubina superiori a 1,5–3 volte il limite superiore della norma, si raccomanda un controllo settimanale degli esami ematici a causa della riduzione del clearance di irinotecan (vedi sezione «Farmacocinetica»), che aumenta il rischio di ematotossicità. Irinotecan Amaksa non deve essere somministrato a pazienti con livelli di bilirubina superiori a 3 volte il limite superiore della norma (vedi sezione «Controindicazioni»).

Nausea e vomito.

Si raccomanda l’uso profilattico di farmaci antiemetici prima di ogni somministrazione di Irinotecan Amaksa. Nausea e vomito sono stati frequentemente riportati con l’uso di questo farmaco. I pazienti con vomito associato a diarrea ritardata devono essere ricoverati immediatamente per un trattamento adeguato.

Sindrome colinergica acuta.

In assenza di controindicazioni cliniche (vedi sezione «Effetti indesiderati»), in caso di comparsa di sindrome colinergica acuta (diarrea precoce in combinazione con altri sintomi come sudorazione eccessiva, crampi addominali, miosi e ipersalivazione), deve essere somministrato 0,25 mg di solfato di atropina per via sottocutanea. Questi sintomi, che possono manifestarsi durante o immediatamente dopo l’infusione di irinotecan, sono attribuiti all’attività anticolinesterasica della forma iniziale di irinotecan. Si ritiene che l’incidenza di questi sintomi aumenti con dosi più elevate di irinotecan.

I pazienti con asma devono essere trattati con cautela. Ai pazienti con sindrome colinergica acuta di grado severo si raccomanda un trattamento profilattico con solfato di atropina prima di ogni successiva somministrazione di Irinotecan Amaksa.

Disturbi del sistema respiratorio.

Durante il trattamento con questo farmaco, sono stati riportati rari casi di malattia polmonare interstiziale, caratterizzata da infiltrati polmonari, che può talvolta portare a esito fatale. I fattori di rischio potenzialmente associati allo sviluppo di malattia polmonare interstiziale includono l’uso di farmaci tossici per i polmoni, radioterapia e fattori stimolanti la crescita delle colonie. I pazienti con fattori di rischio noti devono essere attentamente monitorati per sintomi respiratori prima e durante il trattamento.

Extrafusione.

Sebbene irinotecan non sia considerato un farmaco che causa necrosi tissutale, deve essere somministrato con cautela e il sito di infusione deve essere monitorato per segni di infiammazione. In caso di fuoriuscita del farmaco dal vaso, si raccomanda di lavare il sito di infusione e applicare del ghiaccio.

Pazienti anziani.

A causa della maggiore frequenza di riduzione delle funzioni biologiche, in particolare della funzione epatica, la dose di Irinotecan Amaksa deve essere scelta con cautela nei pazienti anziani (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Malattie infiammatorie croniche intestinali e/o ostruzione intestinale.

Irinotecan Amaksa non deve essere somministrato ai pazienti con ostruzione intestinale in atto (vedi sezione «Controindicazioni»).

Pazienti con compromissione renale.

Sono stati osservati aumenti dei livelli sierici di creatinina o azotemia. Sono stati riportati casi di insufficienza renale acuta. Questi eventi sono generalmente associati a complicanze infettive o disidratazione dovuta a nausea, vomito o diarrea. Inoltre, sono stati segnalati casi isolati di alterazione della funzione renale dovuta a sindrome da lisi tumorale.

Disturbi cardiaci.

Dopo la somministrazione di irinotecan, sono stati osservati casi di ischemia miocardica, soprattutto in pazienti con patologie cardiache preesistenti, altri fattori di rischio noti per malattie cardiache e in pazienti precedentemente sottoposti a chemioterapia citotossica (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Pertanto, i pazienti con fattori di rischio noti richiedono un monitoraggio attento. Devono essere adottate misure per ridurre al minimo tutti i fattori di rischio modificabili (ad esempio, fumo, ipertensione arteriosa e iperlipidemia).

Disturbi vascolari.

In pazienti con multipli fattori di rischio oltre al tumore primario, l’uso di irinotecan è stato raramente associato a complicanze tromboemboliche (embolia polmonare, trombosi venosa e tromboembolia arteriosa).

Radioterapia.

I pazienti precedentemente sottoposti a radioterapia pelvica o addominale appartengono a un gruppo a rischio aumentato di sviluppare mielosoppressione durante il trattamento con irinotecan. I medici devono usare cautela nell’utilizzare questo medicinale in pazienti che hanno ricevuto in passato una radioterapia estesa (ad esempio, irradiazione > 25% del midollo osseo entro 6 settimane dall’inizio del trattamento con irinotecan). Questo gruppo di pazienti potrebbe richiedere un aggiustamento della dose del farmaco (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Allattamento al seno.

A causa del rischio di effetti indesiderati nei neonati allattati, l’allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con questo farmaco (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza e allattamento»).

A causa del potenziale genotossico, alle donne in età fertile si raccomanda di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento e per 6 mesi dopo l’ultima dose di irinotecan.

A causa del potenziale genotossico, si raccomanda ai pazienti maschi con partner femminili in età fertile di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 3 mesi dopo l’ultima dose di irinotecan (vedi sezione «Uso in gravidanza e allattamento»).

Altri fattori.

Poiché il farmaco contiene D-sorbitolo, una fonte di fruttosio, non deve essere utilizzato nei pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio (IEF). Nei neonati e nei bambini di età inferiore a 2 anni, l’IEF potrebbe non essere ancora diagnosticata. I farmaci contenenti fruttosio somministrati per via endovenosa possono avere effetti potenzialmente letali nei pazienti con IEF e non devono essere somministrati a meno che non vi sia un’urgente necessità clinica o non vi siano alternative.

Prima della somministrazione di questo medicinale, in ogni paziente deve essere raccolta un’anamnesi relativa ai sintomi di IEF.

La somministrazione contemporanea di irinotecan con un forte inibitore (ad esempio, chetoconazolo) o induttore (ad esempio, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, apalutamide) del CYP3A4 può alterare il metabolismo di irinotecan e deve essere evitata (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Le fiale di Irinotecan Amaksa da 2 ml e 5 ml contengono meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè sono praticamente prive di sodio.

La fiala di Irinotecan Amaksa da 15 ml contiene 36 mg/dose di sodio. Si deve prestare cautela nella somministrazione a pazienti sottoposti a dieta controllata del sodio.

Uso in gravidanza e allattamento.

Contraccezione.

Gravidanza.

I dati sull’uso di irinotecan in donne in gravidanza sono limitati. Negli studi sugli animali è stato dimostrato che irinotecan ha effetti embriotossici e teratogeni. Considerando i risultati degli studi sugli animali e il meccanismo d’azione di irinotecan, questo farmaco non deve essere utilizzato durante la gravidanza, specialmente nel primo trimestre, a meno che non sia strettamente necessario. Non deve essere somministrato irinotecan a donne in età fertile fino a quando non sia stata esclusa la gravidanza. È necessario evitare la gravidanza se uno dei partner sta ricevendo irinotecan.

Effetti sulla funzione riproduttiva.

Non sono disponibili dati sull’effetto di irinotecan sulla funzione riproduttiva umana. Negli studi sugli animali sono stati documentati effetti indesiderati di irinotecan sulla funzione riproduttiva della prole. Prima dell’inizio del trattamento, si deve considerare la possibilità di consigliare ai pazienti la conservazione delle cellule riproduttive.

Allattamento al seno.

I dati disponibili sono limitati, ma suggeriscono che irinotecan e i suoi metaboliti vengano escreti nel latte materno umano. Pertanto, a causa del rischio di effetti indesiderati nei neonati allattati, l’allattamento al seno deve essere sospeso durante il trattamento con irinotecan (vedi sezione «Controindicazioni» e «Caratteristiche particolari di impiego»).

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

I pazienti devono essere avvertiti del possibile sviluppo di vertigini o disturbi visivi entro 24 ore dalla somministrazione di Irinotecan Amaksa e devono essere consigliati di non guidare veicoli né utilizzare macchinari in caso di comparsa di tali sintomi.

Modalità di somministrazione e dosaggio.

Il medicinale è destinato esclusivamente agli adulti. La soluzione per infusione deve essere diluita e somministrata in una vena periferica o centrale.

Preparazione della soluzione per somministrazione endovenosa.

Come per altri medicinali somministrati per iniezione, la soluzione del medicinale Irinotecan Amaksa deve essere preparata nel rispetto delle norme di asepsi. Se nel flacone o dopo la ricostituzione è visibile un precipitato, il medicinale deve essere smaltito nel rispetto delle procedure standard di smaltimento dei farmaci citotossici.

Rispettando le norme di asepsi, si preleva con siringa calibrata la quantità necessaria di soluzione del medicinale Irinotecan Amaksa dal flacone e si inietta la dose in un sacchetto o una bottiglia da 250 ml contenente soluzione fisiologica allo 0,9 % o soluzione glucosata al 5 %. Si mescola accuratamente la soluzione ruotando manualmente il contenitore.

Dosi raccomandate.

Nella monoterapia, il medicinale Irinotecan Amaksa viene solitamente somministrato una volta ogni 3 settimane. Tuttavia, nei pazienti che potrebbero richiedere un monitoraggio più attento o che sono a rischio aumentato di neutropenia grave, può essere considerata una schedula settimanale di somministrazione (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Monoterapia (per pazienti precedentemente trattati).

La dose raccomandata di Irinotecan Amaksa è di 350 mg/m2 di superficie corporea, somministrata per infusione endovenosa della durata di 30–90 minuti ogni 3 settimane (vedi sezione «Precauzioni particolari per l’uso»).

Terapia combinata (per pazienti non precedentemente trattati).

L’efficacia e la sicurezza dell’irinotecan in combinazione con 5-FU e LV sono stati valutati secondo lo schema posologico indicato di seguito (vedi sezione «Farmacodinamica»). La dose raccomandata di irinotecan è di 180 mg/m2 una volta ogni 2 settimane, come infusione endovenosa della durata di 30–90 minuti, seguita dall’infusione di LV e 5-FU. Le informazioni sulle dosi e le modalità di somministrazione concomitante di cetuximab sono disponibili nel foglio illustrativo di questo medicinale. Di norma, si utilizza la stessa dose di irinotecan impiegata nei cicli precedenti di trattamento con schemi contenenti irinotecan. L’irinotecan deve essere somministrato non prima di 1 ora dopo il termine dell’infusione di cetuximab. Per informazioni sul dosaggio e le modalità di somministrazione di bevacizumab, consultare il foglio illustrativo di questo medicinale. Per informazioni sul dosaggio e l’uso dell’irinotecan in combinazione con capecitabina, vedere la sezione «Proprietà farmacologiche» e le sezioni corrispondenti del foglio illustrativo di capecitabina.

Adattamento posologico.

Irinotecan Amaksa deve essere somministrato solo dopo la risoluzione adeguata di tutti gli effetti indesiderati al grado 0 o 1 secondo la scala NCI-CTC (Criteri Comuni per la Valutazione della Tossicità del National Cancer Institute) e dopo la cessazione completa della diarrea correlata al trattamento.

All’inizio del ciclo successivo, la dose del medicinale Irinotecan Amaksa e del 5-FU, se utilizzato, deve essere ridotta in base al grado più grave di effetti indesiderati osservati durante l’infusione precedente. Il trattamento deve essere rinviato da 1 a 2 settimane per consentire la risoluzione degli effetti indesiderati correlati al trattamento.

In caso di insorgenza dei seguenti effetti indesiderati, la dose di Irinotecan Amaksa e/o del 5-FU, se utilizzato, deve essere ridotta del 15–20 %:

tossicità ematologica (neutropenia di grado IV, neutropenia febbrile (neutropenia di grado III–IV con febbre di grado II–IV), trombocitopenia e leucopenia (grado IV));
tossicità non ematologica (grado III–IV).

Devono essere seguite le raccomandazioni per la modifica della dose di cetuximab quando somministrato in combinazione con irinotecan, come indicato nel foglio illustrativo di cetuximab.

Le informazioni sulla modifica della dose di bevacizumab in caso di trattamento combinato con irinotecan/5-FU/LV sono disponibili nel foglio illustrativo di bevacizumab.

Nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni, in trattamento con irinotecan e capecitabina, si raccomanda di ridurre la dose di capecitabina a 800 mg/m2 di superficie corporea due volte al giorno. Per informazioni sulla modifica della dose in caso di terapia combinata, consultare il foglio illustrativo di capecitabina.

Durata del trattamento.

Il trattamento con Irinotecan Amaksa deve proseguire fino alla progressione oggettiva della malattia o fino all’insorgenza di tossicità inaccettabile.

Pazienti con compromissione della funzione epatica.

Monoterapia.

Nei pazienti con stato generale ≤ 2 secondo la scala OMS, la dose iniziale del medicinale Irinotecan Amaksa deve essere determinata in base al livello di bilirubina ematica (quando il livello di bilirubina è aumentato fino a 3 volte il limite superiore della norma). In questi pazienti con iperbilirubinemia e tempo di protrombina superiore del 50 %, il clearance di irinotecan è ridotto (vedi sezione «Farmacocinetica»), con conseguente aumento del rischio di tossicità ematologica. Pertanto, in questa categoria di pazienti, si raccomanda un controllo settimanale degli esami ematici.
Nei pazienti con livello di bilirubina superiore al limite superiore della norma fino a 1,5 volte, la dose raccomandata è di 350 mg/m2 di superficie corporea.
Nei pazienti con livello di bilirubina superiore al limite superiore della norma da 1,5 a 3 volte, la dose raccomandata è di 200 mg/m2 di superficie corporea.
Nei pazienti con livello di bilirubina superiore al limite superiore della norma di oltre 3 volte, l’irinotecan non deve essere utilizzato (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Precauzioni particolari per l’uso»).

Non sono disponibili informazioni sull’uso di irinotecan in combinazione con altri medicinali in pazienti con compromissione epatica.

Pazienti con compromissione della funzione renale.

L’uso di Irinotecan Amaksa in pazienti con compromissione della funzione renale non è raccomandato, poiché non sono stati condotti studi su questa categoria di pazienti (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Precauzioni particolari per l’uso»).

Pazienti anziani.

Non sono stati condotti studi farmacocinetici specifici su pazienti anziani. Tuttavia, la dose deve essere scelta con attenzione in questa popolazione, poiché è più frequente il deterioramento delle funzioni biologiche. I pazienti di questa categoria richiedono un monitoraggio più intensivo (vedi sezione «Precauzioni particolari per l’uso»).

Come per altri agenti antineoplastici, Irinotecan Amaksa deve essere preparato e somministrato con cautela. L’uso di occhiali protettivi, maschera e guanti è obbligatorio.

In caso di contatto del concentrato o della soluzione per infusione con la pelle, la soluzione deve essere immediatamente rimossa e l’area interessata accuratamente lavata con acqua e sapone; in caso di contatto con le mucose, l’area deve essere immediatamente sciacquata con acqua.

Smaltimento.

Tutti i materiali utilizzati per la ricostituzione e la somministrazione del medicinale devono essere smaltiti secondo le procedure standard dell’istituto sanitario previste per i farmaci citotossici.

Bambini.

Il medicinale è destinato esclusivamente agli adulti.

Sovradosaggio.

Sono stati riportati casi di sovradosaggio potenzialmente letale con dosi del medicinale approssimativamente doppie rispetto alla dose terapeutica raccomandata. Gli effetti indesiderati più rilevanti sono stati neutropenia grave e diarrea grave. Non esiste un antidoto noto per l’irinotecan. Si deve attuare un trattamento di supporto il più intensivo possibile per prevenire la disidratazione dovuta alla diarrea e trattare eventuali complicanze infettive.

Effetti indesiderati.

Studi clinici.

I dati sugli effetti indesiderati sono stati raccolti attentamente durante gli studi sul cancro colorettale metastatico; di seguito si riporta la frequenza di comparsa. Quando il medicinale viene utilizzato per altre indicazioni oltre al cancro colorettale, ci si attende che si verifichino effetti indesiderati simili.

Gli effetti indesiderati dose-limitanti più comuni (≥1/10) dell'irinotecan sono la diarrea ritardata (che si verifica più di 24 ore dopo la somministrazione del medicinale) e le alterazioni ematiche, comprese neutropenia, anemia e trombocitopenia.

La neutropenia rappresenta l'effetto tossico dose-limitante. La neutropenia era di natura reversibile e non cumulativa; durante la monoterapia o la terapia combinata, il tempo medio per raggiungere il livello minimo di neutrofili era di 8 giorni.

È stato molto frequentemente osservato un sindrome colinergico acuto transitorio di grado grave.

I sintomi principali erano diarrea precoce e altri sintomi vari, come dolore addominale, sudorazione eccessiva, miosi e ipersalivazione, che si manifestavano durante l'infusione di irinotecan o entro le prime 24 ore successivamente. Questi sintomi scomparivano dopo la somministrazione di atropina (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

Monoterapia

Le reazioni avverse elencate di seguito, considerate possibili o probabili correlazioni con l'uso di Irinotecan Amaksa, sono state riportate in 765 pazienti trattati con la dose raccomandata di 350 mg/m² in monoterapia. All'interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità. La frequenza delle reazioni avverse è classificata come segue: molto frequente (≥1/10); frequente (da ≥1/100 a <1/10); non frequente (da ≥1/1000 a <1/100); raro (da ≥1/10000 a <1/1000); molto raro (<1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata dai dati disponibili).

Reazioni avverse riportate durante la monoterapia con irinotecan (schema 350 mg/m2 ogni 3 settimane)
Classe di organi/sistemi MedDRA	Frequenza	Reazione avversa
Infezioni e infestazioni	Frequente	Infezioni
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto frequente	Neutropenia, anemia
Patologie del sistema emolinfopoietico	Frequente	Trombocitopenia, neutropenia febbrile
Patologie del sistema gastrointestinale e del metabolismo	Molto frequente	Diminuzione dell'appetito
Patologie del sistema nervoso	Molto frequente	Sindrome colinergica
Patologie gastrointestinali	Molto frequente	Diarrhea, vomito, nausea, dolore addominale
Patologie gastrointestinali	Frequente	Stipsi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto frequente	Alopecia (reversibile)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto frequente	Mucosite, febbre, astenia
Esami di laboratorio	Frequente	Aumento della creatinina ematica, aumento delle transaminasi (ALT e AST), aumento della bilirubina, aumento della fosfatasi alcalina ematica

Descrizione di alcune reazioni avverse (in monoterapia).

Diarrea grave si è verificata nel 20% dei pazienti, nonostante fossero state seguite le raccomandazioni per il controllo della diarrea. Nei cicli di trattamento valutabili, la diarrea grave si è verificata nel 14%. Il tempo medio di insorgenza delle evacuazioni liquide dopo l'infusione di irinotecan è stato di 5 giorni.

Nausea e vomito di grado grave si sono verificati in circa il 10% dei pazienti trattati con farmaci antiemetici.

Stipsi si è verificata in meno del 10% dei pazienti.

Neutropenia si è verificata nel 78,7% dei pazienti, di cui il 22,6% ha presentato un grado grave (numero di neutrofili <500 cellule/mm³). Nei cicli di trattamento valutabili, nel 18% dei casi il numero di neutrofili è stato inferiore a 1000 cellule/mm³, compreso il 7,6% con numero di neutrofili <500 cellule/mm³. Il recupero completo dei valori è avvenuto generalmente entro 22 giorni.

Febbre con neutropenia grave si è verificata nel 6,2% dei pazienti e nell'1,7% di tutti i cicli di trattamento.

Episodi di infezione si sono verificati in circa il 10,3% dei pazienti (2,5% di tutti i cicli di trattamento) ed erano associati a neutropenia grave in circa il 5,3% dei pazienti (1,1% di tutti i cicli di trattamento); in due casi questa complicanza ha portato a esito letale.

Anemia è stata riportata in circa il 58,7% dei pazienti (8% con emoglobina <8 g/dL e 0,9% con emoglobina <6,5 g/dL).

Trombocitopenia (<100000 cellule/mm³) si è verificata nel 7,4% dei pazienti (1,8% di tutti i cicli di trattamento), di cui lo 0,9% dei pazienti (0,2% dei cicli di trattamento) ha presentato un numero di piastrine ≤50000 cellule/mm³. Nel quasi totale dei pazienti, il recupero dei valori è avvenuto entro 22 giorni.

Sindrome colinergica acuta.

Sindrome colinergica acuta transitoria di grado grave si è verificata nel 9% dei pazienti in trattamento con monoterapia.

Astenia di grado grave si è verificata in meno del 10% dei pazienti in monoterapia. Il nesso causale tra questo evento e l'uso di irinotecan non è stato chiaramente stabilito. Febbre in assenza di infezione o neutropenia grave concomitante si è verificata nel 12% dei pazienti in monoterapia.

Parametri di laboratorio

Un lieve o moderato aumento transitorio dei livelli sierici di transaminasi, fosfatasi alcalina o bilirubina si è verificato rispettivamente nel 9,2%, 8,1% e 1,8% dei pazienti in assenza di metastasi epatiche in progressione. Un lieve o moderato aumento transitorio del livello sierico di creatinina si è verificato nel 7,3% dei pazienti.

Terapia combinata.

Le reazioni avverse descritte in questa sezione si riferiscono all'irinotecan.

Non vi sono evidenze che cetuximab influenzi il profilo di sicurezza dell'irinotecan o viceversa. Durante la terapia combinata con cetuximab sono state riportate ulteriori reazioni avverse attese con l'uso di cetuximab (ad esempio, eruzione acneiforme nell'88% dei casi). Informazioni sulle reazioni avverse dell'associazione irinotecan e cetuximab sono disponibili anche nel foglio illustrativo dei rispettivi medicinali.

Di seguito sono riportate le reazioni avverse osservate in pazienti trattati con capecitabina in associazione a irinotecan, in aggiunta a quelle osservate con la monoterapia con capecitabina o che si sono verificate con maggiore frequenza rispetto alla monoterapia con capecitabina.

Molto comuni, tutti i gradi di gravità delle reazioni avverse: trombosi/embolia.

Comuni, tutti i gradi di gravità delle reazioni avverse: reazioni di ipersensibilità, ischemia/infarto miocardico.

Comuni, reazioni avverse di grado III e IV: neutropenia febbrile.

Informazioni complete sulle reazioni avverse della capecitabina sono riportate nel foglio illustrativo di questo medicinale.

Di seguito sono riportate le reazioni avverse di grado III e IV osservate in pazienti trattati con capecitabina in associazione a irinotecan e bevacizumab, in aggiunta a quelle osservate con la monoterapia con capecitabina o che si sono verificate con maggiore frequenza rispetto alla monoterapia con capecitabina.

Comuni, reazioni avverse di grado III e IV: neutropenia, trombosi/embolia, ipertensione arteriosa, ischemia/infarto miocardico.

Informazioni complete sulle reazioni avverse della capecitabina e del bevacizumab sono riportate nel foglio illustrativo di questi medicinali.

L'insorgenza di ipertensione arteriosa di grado III è stato il principale rischio significativo associato all'aggiunta di bevacizumab al regime di irinotecan/5-FU/FC in dose bolus. Inoltre, con questo regime terapeutico si è osservato un lieve aumento della frequenza di reazioni avverse da chemioterapia di grado III/IV – diarrea e leucopenia – rispetto ai pazienti trattati solo con irinotecan/5-FU/FC in dose bolus. Altre informazioni sulle reazioni avverse della terapia combinata con bevacizumab sono riportate nel foglio illustrativo di questo medicinale.

Sono stati condotti studi sull'uso di irinotecan in combinazione con 5-FU e FC per il trattamento del carcinoma colorettale metastatico.

I dati di sicurezza sulle reazioni avverse ottenuti negli studi clinici mostrano che molto comunemente si verificano reazioni avverse di grado III o IV secondo la scala del National Cancer Institute, possibilmente o probabilmente correlate al trattamento, appartenenti alle seguenti classi di sistemi/organi: sangue e sistema linfatico, tratto gastrointestinale, cute e tessuto sottocutaneo.

Di seguito sono riportate le reazioni avverse che possibilmente o probabilmente erano correlate all'uso di irinotecan e che sono state riportate in 145 pazienti trattati con irinotecan alla dose raccomandata di 180 mg/m² in terapia combinata con 5-FU/FC ogni 2 settimane.

Reazioni avverse riportate durante la terapia combinata con irinotecan (schema 180 mg/m2 ogni 2 settimane)
Classe di sistema MedDRA	Frequenza	Reazione avversa
Infezioni e infestazioni	Comune	Infezioni
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune	Trombocitopenia, neutropenia, anemia
Patologie del sistema emolinfopoietico	Comune	Neutropenia febbrile
Patologie del sistema gastrointestinale e del metabolismo	Molto comune	Diminuzione dell'appetito
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Sindrome colinergica
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Diarrhea, vomito, nausea
Patologie gastrointestinali	Comune	Dolore addominale, costipazione
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune	Alopecia (reversibile)
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	Infiammazione delle mucose, astenia
	Comune	Febbre
Esami di laboratorio	Molto comune	Aumento dei livelli di transaminasi (ALT e AST), aumento dei livelli di bilirubina, aumento dei livelli di fosfatasi alcalina nel sangue

Descrizione di reazioni avverse singole (con terapia combinata).

Diarrea grave è stata osservata nel 13,1% dei pazienti che seguivano le raccomandazioni per il controllo della diarrea. Nei cicli di terapia valutabili, la diarrea grave è stata osservata nel 3,9%.

Nausea e vomito di grado grave si sono verificati con frequenza inferiore (rispettivamente nel 2,1% e nel 2,8% dei pazienti).

Stitichezza dovuta all’uso di irinotecan e/o loperamide è stata osservata nel 3,4% dei pazienti.

Neutropenia è stata osservata nel 82,5% dei pazienti, di cui il 9,8% ha presentato un decorso grave (numero di neutrofili <500 cellule/mm³). Nei cicli di terapia valutabili, il numero di neutrofili era inferiore a 1000 cellule/mm³ nel 67,3% dei pazienti, compreso il 2,7% con numero di neutrofili <500 cellule/mm³. Il completo recupero dei valori richiedeva generalmente fino a 7–8 giorni.

Febbre con neutropenia grave è stata osservata nel 3,4% dei pazienti e nell’0,9% di tutti i cicli di terapia.

Episodi di infezione si sono verificati in circa il 2% dei pazienti (0,5% di tutti i cicli di terapia) ed erano associati a neutropenia grave in circa il 2,1% dei pazienti (0,5% di tutti i cicli di terapia); in un caso tale complicanza ha portato a esito fatale.

Anemia è stata osservata nel 97,2% dei pazienti (2,1% con livello di emoglobina <8 g/dL).

Trombocitopenia (<100000 cellule/mm³) è stata osservata nel 32,6% dei pazienti e nel 21,8% di tutti i cicli di terapia. Non sono stati osservati casi di trombocitopenia grave (<50000 cellule/mm³).

Sindrome colinergica acuta.

Sindrome colinergica acuta transitoria di grado grave è stata osservata nell’1,4% dei pazienti sottoposti a terapia combinata.

Astenia ha avuto decorso grave nel 6,2% dei pazienti sottoposti a terapia combinata. Il nesso causale tra questo fenomeno e l’uso di irinotecan non è stato chiaramente stabilito.

Febbre in assenza di infezione o neutropenia grave concomitante si è verificata nel 6,2% dei pazienti sottoposti a terapia combinata.

Parametri di laboratorio.

Un aumento transitorio (gradi I e II di gravità) dei livelli sierici di AST, ALT, fosfatasi alcalina o bilirubina è stato osservato rispettivamente nel 15%, 11%, 11% e 10% dei pazienti in assenza di metastasi epatiche in progressione. Un aumento transitorio di questi parametri di grado III di gravità è stato osservato rispettivamente nello 0%, 0%, 0% e 1% dei pazienti. Non sono stati osservati casi di reazione avversa di grado IV di gravità.

Sono stati riportati molto raramente casi di aumento dei livelli di amilasi e/o lipasi.

Sono stati segnalati casi rari di ipokaliemia e iponatriemia, la cui comparsa era principalmente associata a diarrea e vomito.

Altre reazioni avverse riportate negli studi clinici con somministrazione di irinotecan secondo lo schema una volta alla settimana.

Negli studi clinici con irinotecan sono state riportate le seguenti reazioni avverse correlate all’uso del medicinale: dolore, sepsi, disturbi del retto, candidiasi del tratto gastrointestinale, ipomagnesiemia, eruzioni cutanee, sintomi cutanei, alterazioni della deambulazione, confusione mentale, cefalea, sincope, vampate, bradicardia, infezioni del tratto urinario, dolore toracico, aumento della gamma-glutamiltansferasi, emorragie, sindrome da lisi tumorale, malattie cardiovascolari (angina pectoris, arresto cardiaco, infarto miocardico, ischemia miocardica, disturbi dei vasi periferici, malattie vascolari) e fenomeni tromboembolici (trombosi arteriosa, ictus ischemico, alterazioni della circolazione cerebrale, tromboflebite profonda, embolia degli arti inferiori, embolia polmonare, tromboflebite, trombosi e esito fatale improvviso) (vedere sezione «Precauzioni per l’uso»).

Monitoraggio post-commercializzazione.

L’incidenza delle reazioni avverse durante il periodo di monitoraggio post-commercializzazione è sconosciuta (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Classe di sistema organo MedDRA	Reazione avversa
Infezioni e infestazioni	Colite pseudomembranosa, un caso della quale è stato confermato documentalmente dal risultato dell'analisi batteriologica (Clostridium difficile); sepsi; infezione fungina; infezione virale*
Patologie del sistema emolinfopoietico	Trombocitopenia del sangue periferico con formazione di anticorpi anti-piastrine
Patologie del sistema digestivo e del metabolismo	Disidratazione (a causa di diarrea e vomito); ipovolemia
Patologie del sistema immunitario	Reazioni di ipersensibilità; reazioni anafilattiche
Patologie del sistema nervoso	Disturbi del linguaggio, prevalentemente di carattere reversibile e in alcuni casi associati al sindrome colinergico osservato durante o immediatamente dopo l'infusione di irinotecan; parestesia; contrazioni muscolari involontarie
Patologie cardiache	Ipertensione arteriosa (durante o dopo l'infusione); insufficienza cardiocircolatoria***
Patologie dell'apparato respiratorio, del torace e del mediastino	Malattie interstiziali polmonari, che si manifestano come infiltrati polmonari, osservate raramente durante il trattamento con irinotecan (sono stati riportati casi di effetti precoci come dispnea (vedi sezione «Informazioni importanti sull'uso del medicinale»)); dispnea (vedi sezione «Informazioni importanti sull'uso del medicinale»); singhiozzo
Patologie gastrointestinali	Ostruzione intestinale; ileus: sono stati segnalati anche casi di ileus senza precedente insorgenza di colite; megacolon; emorragia gastrointestinale; colite, in singoli casi complicata da ulcere, emorragia, ileus o infezione; tiflite; colite ischemica; colite ulcerosa; emorragia gastrointestinale; aumento sintomatico o asintomatico dei livelli degli enzimi pancreatici; perforazione intestinale
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Reazioni cutanee
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione	Reazioni alla sede di infusione
Esami di laboratorio	Aumento del livello di amilasi nel sangue; aumento del livello di lipasi; ipokaliemia; iponatriemia, prevalentemente associata a diarrea e vomito; molto raramente sono stati segnalati casi di aumento dei livelli sierici delle transaminasi (AST e ALT) in assenza di metastasi epatiche in evoluzione
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Contrazioni muscolari o crampi
Patologie renali e urinarie	Alterazioni della funzionalità renale e insufficienza renale acuta si sono generalmente verificate in pazienti con infezione e/o ipovolemia sviluppatasi a seguito di una grave tossicità gastrointestinale*; insufficienza renale*
Patologie vascolari	Ipotensione***
Patologie epatobiliari	Steatoepatite; steatosi epatica

*Ad esempio, polmonite da Pneumocystis, aspergillosi broncopolmonare, candidiasi sistemica.

**Herpes zoster, influenza, riattivazione dell'epatite B, colite da citomegalovirus.

***Casi rari di insufficienza renale, ipotensione o insufficienza cardiovascolare sono stati osservati in pazienti che hanno avuto disidratazione a causa di diarrea e/o vomito o sepsi.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale.

Durata della validità.

Flaconcino sigillato: 4 anni.

Dopo ricostituzione: la stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata in soluzioni per infusione (soluzione 0,9 % p/v di cloruro di sodio e soluzione 5 % p/v di glucosio) a una temperatura di 15–25 °C per 12 ore oppure a una temperatura di 2–8 °C per 48 ore, con protezione dalla luce.

Dal punto di vista microbiologico, la soluzione del medicinale deve essere utilizzata immediatamente. Se la soluzione non viene somministrata immediatamente dopo la preparazione, è responsabilità dell'utilizzatore garantire le condizioni e la durata di conservazione della soluzione prima della somministrazione. Se la soluzione è stata preparata senza condizioni asettiche controllate e validate, deve essere conservata a 2–8 °C per non più di 24 ore.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale al riparo dalla luce, in un luogo non accessibile ai bambini, a una temperatura non superiore a 25 °C. Non congelare.

Incompatibilità.

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, eccetto quelli indicati nella sezione «Precauzioni di sicurezza particolari».

Confezione.

2 ml, 5 ml o 15 ml in un flaconcino; 1 flaconcino in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

AqVida GmbH.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Kaiser-Wilhelm-Str. 89, 20355 Hamburg, Germany.

Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

Amaxa Ltd.

Sede del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

31 John Islip Street, London SW1P 4FE, United Kingdom.