Irynotekan Amaksa

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA DLA ZASTOSOWANIA MEDYCZNEGO LECZNIWA Irynotekan Amaksa Irinotecan Amaxa

Skład:

substancja czynna: irynotekan;

1 ml roztworu koncentratu zawiera 20 mg irynotekanu chlorowodorku trihydratu, co odpowiada 17,33 mg irynotekanu;

substancje pomocnicze: D-sorbitol, kwas mlekowy, sodu wodorotlenek, woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Koncentrat do roztworu do wlewania.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty żółty roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwnowotworowe. Inhibitory topoizomerazy I typu cytotoksycznego. Kod ATX L01C E02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Irynotekan Amaksa jest substancją półsyntetyczną pochodną kamptotecyny. Jest lekiem przeciwnowotworowym, który działa jako specyficzny inhibitor topoizomerazy DNA I. Pod wpływem karboksylesterazy w większości tkanek lek ulega metabolizmowi do związku SN-38, który w porównaniu z irynotekanem jest bardziej aktywny wobec oczyszczonej topoizomerazy I oraz bardziej cytotoksyczny w stosunku do szeregu linii komórek nowotworowych człowieka i myszy. Hamowanie topoizomerazy DNA I przez irynotekan lub SN-38 prowadzi do uszkodzeń jednoniciowego DNA, co blokuje widły replikacyjne DNA i powoduje działanie cytotoksyczne. Stwierdzono, że ten cytotoksyczny efekt zależy od czasu i jest specyficzny dla fazy S cyklu komórkowego.

Oprócz aktywności przeciwnowotworowej, najważniejszym działaniem farmakologicznym irynotekanu jest hamowanie aktywności acetylocholinesterazy.

Pacjenci z obniżoną aktywnością UGT1A1.

Urydynodifosfo-glukuronidotransferaza 1A1 (UGT1A1) bierze udział w metabolicznej inaktywacji SN-38, aktywnego metabolitu irynotekanu, z powstawaniem nieaktywnego SN-38-glukuronidu (SN-38G). Gen UGT1A1 charakteryzuje się wysokim stopniem polimorfizmu, co powoduje występowanie różnych wariantów intensywności metabolizmu w populacji. Szczególny wariant genu UGT1A1 zawiera polimorficzną sekwencję w regionie promotorowym i nosi nazwę UGT1A1*28. Ten wariant, jak również inne dziedziczne zaburzenia ekspresji UGT1A1 (takie jak zespół Gilberta lub zespół Criglera-Najjara) są powiązane z obniżoną aktywnością tego enzymu. Wyniki metaanalizy wskazują, że pacjenci z zespołem Criglera-Najjara (typ 1 i 2) lub homozigoci pod względem allelu UGT1A1*28 (zespół Gilberta) należą do grupy podwyższonego ryzyka wystąpienia toksyczności hematologicznej (stopień III i IV) po podaniu średnich lub wysokich dawek irynotekanu (>150 mg/m²). Związek między genotypem UGT1A1 a występowaniem biegunki wywołanej działaniem irynotekanu nie został ustalony.

Pacjentom z znaną homozigoznością allelu UGT1A1*28 należy podać standardową dawkę początkową irynotekanu. Jednocześnie należy obserwować tych pacjentów pod kątem wystąpienia toksyczności hematologicznej. U pacjentów, u których w poprzednich cyklach leczenia wystąpiła już toksyczność hematologiczna, należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki początkowej irynotekanu. Dokładnej wartości zmniejszenia dawki początkowej dla tej grupy pacjentów nie ustalono. Wszelkie dalsze zmiany dawkowania należy przeprowadzać, kierując się tolerancją leczenia przez pacjenta (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” oraz „Sposób i dawka stosowania”). Obecnie brakuje wystarczających danych klinicznych, aby wyciągnąć wnioski dotyczące celowości wykonywania genotypowania pacjentów pod kątem alleli UGT1A1.

Farmakokinetyka.

Po podaniu irynotekanu w dawce 100–750 mg/m² w formie 30-minutowej dożylnej infuzji co 3 tygodnie obserwuje się dwu- lub trójfazową eliminację plazmatyczną irynotekanu. Średni klirens plazmatyczny wynosi 15 l/h/m², objętość rozdziału w stanie równowagi (Vss) – 157 l/m² powierzchni ciała. Średni okres półtrwania w plazmie krwi w pierwszej fazie modelu trójfazowego wynosił 12 minut, w drugiej fazie – 2,5 godziny, w trzeciej fazie – 14,2 godziny. Eliminacja plazmatyczna SN-38 była dwufazowa, a średni końcowy okres półtrwania wynosił 13,8 godziny.

Stopień wiązania z białkami osocza krwi w badaniu in vitro wynosi około 65% dla irynotekanu i 95% dla metabolitu SN-38.

Ponad 50% dawki irynotekanu podanego dożylnie wydala się w postaci niezmienionej: 33% z kałem, głównie drogą żółciową, oraz 22% z moczem.

Klirens irynotekanu zmniejsza się o około 40% u pacjentów z hiperbilirubinemią (stężenie całkowitego bilirubiny w surowicy krwi 1,5–3 razy wyższe niż górna granica normy). U tych pacjentów dawka irynotekanu 200 mg/m² prowadzi do ekspozycji na lek w osoczu krwi porównywalnej z ekspozycją przy dawce 350 mg/m² u chorych na raka z prawidłowymi parametrami funkcji wątroby.

Intensywność najbardziej wyraźnych efektów toksycznych irynotekanu (np. leukoneutropenia i biegunka) jest związana z wpływem (polem pod krzywą „stężenie-czas” (AUC)) niezmienionego irynotekanu oraz jego metabolitu SN-38. Zaobserwowano istotny związek między toksycznością hematologiczną (zmniejszenie liczby leukocytów i neutrofili do minimum) lub nasileniem biegunki a AUC irynotekanu oraz jego metabolitu SN-38 w monoterapii.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie pacjentów z zaawansowanym nowotworem jelita grubego:

• w kombinacji z 5-fluorouracylem (5-FU) i kwasem folinowym (KF), u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii w leczeniu zaawansowanego schorzenia;
• jako monoterapia, jeśli tryb leczenia z zastosowaniem 5-FU okazał się nieskuteczny.

Irynotekan Amaksa w kombinacji z cetuksymabem jest wskazany w leczeniu pacjentów z metastatycznym nowotworem jelita grubego z typem dzikim genu KRAS, charakteryzującym się zwiększoną ekspresją receptora czynnika wzrostu naskórkowego (EGFR), którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii lub po nieskutecznej terapii cytotoksycznej zawierającej irynotekan.

W połączeniu z 5-FU, KF i bevacyzumabem Irynotekan Amaksa stosuje się jako terapię pierwszej linii u pacjentów z przerzutami raka jelita grubego lub odbytu.

W połączeniu z kapacytabinem (z dodatkiem bevacyzumabu lub bez niego) Irynotekan Amaksa stosuje się jako terapię pierwszej linii u pacjentów z metastatycznym nowotworem jelita grubego.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych.
• Przewlekłe choroby zapalne jelit i/lub obturacja jelita (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).
• Okres karmienia piersią (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).
• Poziom bilirubiny powyżej górnej granicy normy więcej niż 3-krotnie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).
• Ciężka niedostateczność szpiku kostnego.
• Stan zdrowia według skali WHO > 2.
• Leczenie współbieżne z naparstnikiem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).
• Żywe osłabione szczepionki.

Pełne informacje dotyczące przeciwwskazań dla cetuksymabu, bevacyzumabu lub kapacytabinu zawarte są w odpowiednich ulotkach dołączonych do tych leków.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Leki, których jednoczesne stosowanie z lekiem Irynotekan Amaksa jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”):

Naparstnik zwyczajny – w małym badaniu farmakokinetycznym, w którym irynotekan w dawce 350 mg/m² powierzchni ciała podawano w połączeniu z naparstnikiem (Hypericum perforatum) w dawce 900 mg, zaobserwowano obniżenie stężenia SN-38, aktywnego metabolitu irynotekanu, we krwi o 42%. Dlatego nie należy stosować naparstnika z irynotekanem.

Żywe osłabione szczepionki (np. szczepionka przeciw żółtej gorączce) – ryzyko wystąpienia chorób systemowych z możliwym skutkiem śmiertelnym (np. infekcje). Ryzyko to zwiększa się, jeśli pacjenci mają już obniżoną odporność z powodu podstawowego schorzenia. Jednoczesne stosowanie żywych osłabionych szczepionek jest przeciwwskazane podczas leczenia irynotekanem oraz przez sześć miesięcy po zakończeniu chemioterapii. Należy stosować szczepionki inaktywowane, jeśli są dostępne (np. na polio), jednak odpowiedź na te szczepionki może być obniżona.

Leki, których jednoczesne stosowanie z lekiem Irynotekan Amaksa nie jest zalecane (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”):

Należy unikać jednoczesnego stosowania irynotekanu i silnych induktorów/inhibitorów cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), ponieważ może to prowadzić do zmian metabolizmu irynotekanu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Silne induktory CYP3A4 i/lub UGT1A1 (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenylobutyrazol, fenytoina lub apalutamid) – wyniki kilku badań wykazały, że jednoczesne stosowanie leków przeciwpadaczkowych, induktorów CYP3A4 (karbamazepina, fenylobutyrazol lub fenytoina), prowadzi do zmniejszenia skuteczności irynotekanu, SN-38 oraz glukuronidu SN-38, co z kolei prowadzi do zmniejszenia efektu farmakodynamicznego. Działanie tych leków przeciwpadaczkowych polegało na obniżeniu AUC dla SN-38 i glukuronidu SN-38 o 50% lub więcej. Oprócz indukcji cytochromu P450 3A4, zmniejszenie ekspozycji na irynotekan i jego metabolity może być również spowodowane zwiększoną glukuronidacją i intensywniejszym wydzielaniem z żółcią.

Fenytoina – ryzyko nasilenia napadów padaczkowych z powodu zmniejszenia wchłaniania fenytoiny w przewodzie pokarmowym pod wpływem leku cytotoksycznego.

Silne inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol, inhibitory proteazy, klaritromycyna, erytromycyna, telitromycyna) – w wyniku badania stwierdzono, że jednoczesne stosowanie ketokonazolu prowadziło do obniżenia AUC metabolitu APC o 87%, a AUC metabolitu SN-38 obniżał się o 109% w porównaniu z irynotekanem stosowanym jako monoterapią.

Inhibitory UGT1A1 (np. atazanawir, ketokonazol, regorafenib) – ryzyko zwiększenia ekspozycji systemowej na aktywny metabolit irynotekanu – SN-38. Lekarze powinni wziąć pod uwagę tę możliwość przy jednoczesnym przepisywaniu tych dwóch leków.

Inne inhibitory CYP3A4 (np. kryzotynib, idelalizyb) – ryzyko zwiększenia toksyczności irynotekanu z powodu zmniejszenia jego metabolizmu przy jednoczesnym stosowaniu z kryzotynibem lub idelalizyby.

Leki, które należy stosować z ostrożnością w połączeniu z lekiem Irynotekan Amaksa:

Antagoniści witaminy K – zwiększony ryzyko krwawień i zakrzepicy u pacjentów z chorobami nowotworowymi. W przypadku wskazań do stosowania antagonistów witaminy K należy częściej niż zwykle kontrolować wartość Międzynarodowego Znormalizowanego Stosunku (INR).

Imunosupresyjne (np. cyklosporyna, tarkolimus) – ryzyko nadmiernego przygnębienia układu odpornościowego z ryzykiem rozwoju proliferacji limfocytów.

Blokery interakcji nerwowo-mięśniowej – nie można wykluczyć interakcji między irynotekanem a blokerami interakcji nerwowo-mięśniowej. Ponieważ irynotekan wykazuje działanie antycholinesterazowe, leki, które również wykazują działanie antycholinesterazowe, mogą wydłużać czas blokady nerwowo-mięśniowej sukcylocholiny i przeciwdziałać blokowaniu nerwowo-mięśniowemu leków niepolaryzujących.

Inne kombinacje.

5-FU/KF – jednoczesne stosowanie 5-FU/KF w ramach terapii skojarzonej nie zmienia farmakokinetyki irynotekanu.

Bevacyzumab – wyniki specyficznego badania interakcji leków nie wykazały istotnego wpływu bevacyzumabu na farmakokinetykę irynotekanu i jego aktywnego metabolitu SN-38. Jednak nie wyklucza to żadnego zwiększenia toksyczności z powodu ich właściwości farmakologicznych.

Cetuksymab – brak informacji dotyczących wpływu cetuksymabu na profil bezpieczeństwa irynotekanu lub odwrotnego wpływu irynotekanu na cetuksymab.

Leki przeciwnowotworowe (w tym flucytozyna jako prolek do 5-fluorouracylu) – działania niepożądane irynotekanu, takie jak mielosupresja, mogą być nasilone przez inne leki przeciwnowotworowe o podobnym profilu działań niepożądanych.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania.

Lek Irynotekan Amaksa należy stosować wyłącznie w oddziale specjalizującym się w przeprowadzaniu chemioterapii cytotoksycznej. Lek należy stosować wyłącznie pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza specjalizującego się w przeciwnowotworowym leczeniu chemioterapeutycznym.

Ze względu na charakter i częstość występowania działań niepożądanych, Irynotekan Amaksa należy stosować tylko po ocenie stosunku oczekiwanej korzyści do możliwych ryzyk związanych z leczeniem w poniższych przypadkach:

• u pacjentów z czynnikami ryzyka, w szczególności u pacjentów z ogólnym stanem zdrowia według skali WHO wynoszącym 2;
• w pojedynczych rzadkich przypadkach, gdy uważa się, że pacjenci prawdopodobnie nie będą przestrzegać zaleceń dotyczących leczenia działań niepożądanych (niezbędność natychmiastowego i długotrwałego leczenia biegunki w połączeniu z przyjmowaniem dużej ilości płynów przy wystąpieniu opóźnionej biegunki); takim pacjentom zaleca się dokładne obserwowanie w warunkach szpitalnych.

W przypadku stosowania irynotekanu jako monoterapii zwykle podaje się go według schematu dawkowania co 3 tygodnie. Jednak schemat dawkowania raz w tygodniu może być stosowany u pacjentów, którzy mogą wymagać bardziej dokładnego monitorowania lub u których istnieje szczególne niebezpieczeństwo neutropenii.

Opóźniona biegunka.

Pacjentów należy poinformować o ryzyku wystąpienia opóźnionej biegunki, która pojawia się ponad 24 godziny po podaniu leku Irynotekan Amaksa i w dowolnym czasie przed następnym cyklem leczenia. W monoterapii mediana czasu wystąpienia pierwszego epizodu luźnych stolców wynosiła 5 dni od podania leku Irynotekan Amaksa. Pacjenci powinni niezwłocznie powiadomić lekarza o wystąpieniu biegunki i natychmiast rozpocząć odpowiednią terapię.

Do grupy podwyższonego ryzyka wystąpienia biegunki należą pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali radioterapię obszaru brzucha lub miednicy, pacjenci z hiperleukocytozą na wstępie, pacjenci ze wskaźnikiem stanu zdrowia według skali WHO ≥ 2 oraz kobiety. W przypadku braku odpowiedniego leczenia biegunka może stanowić zagrożenie dla życia, szczególnie jeśli towarzyszy jej neutropenia.

Po pierwszym epizodzie luźnych stolców pacjent powinien natychmiast rozpocząć przyjmowanie dużej ilości płynów zawierających elektrolity oraz rozpocząć odpowiednie leczenie przeciwbiegunkowe. Leczenie przeciwbiegunkowe należy prowadzić w oddziale, w którym podano Irynotekan Amaksa. Po wypisie z szpitala pacjent powinien otrzymać przepisane leki, aby mieć możliwość rozpoczęcia leczenia biegunki natychmiast po jej wystąpieniu. Ponadto pacjent powinien powiadomić o wystąpieniu biegunki swojego lekarza lub lekarza oddziału, w którym podano Irynotekan Amaksa.

Obecnie zalecane leczenie przeciwbiegunkowe polega na stosowaniu wysokich dawek loperamidu (4 mg przy pierwszym podaniu, następnie 2 mg co 2 godziny). Leczenie należy prowadzić przez 12 godzin od ostatniego epizodu luźnych stolców. Schemat leczenia nie podlega modyfikacji. Loperamid w takich dawkach nie powinien być stosowany dłużej niż 48 godzin ze względu na ryzyko wystąpienia niedrożności paralitycznej jelita; jednocześnie leczenie nie powinno trwać krócej niż 12 godzin.

W przypadku, gdy biegunka towarzyszy ciężka neutropenia (liczba neutrofili poniżej 500 komórek/mm³), należy dodatkowo do leczenia przeciwbiegunkowego zastosować antybiotyki o szerokim spektrum działania w celu profilaktyki.

Oprócz stosowania antybiotyków w leczeniu biegunki zaleca się hospitalizację pacjentów w następujących przypadkach:

• biegunka towarzysząca gorączce;
• ciężka biegunka (wymagająca rehydratacji drogą dożylną);
• biegunka, która utrzymuje się przez 48 godzin od rozpoczęcia leczenia wysokimi dawkami loperamidu.

Nie należy stosować loperamidu w celach profilaktycznych, nawet u pacjentów, u których w poprzednich cyklach leczenia występowała opóźniona biegunka.

Pacjentom z ciężką biegunką zaleca się zmniejszenie dawki w kolejnych cyklach leczenia (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Wpływ na układ krwionośny.

W badaniach klinicznych częstość występowania neutropenii III–IV stopnia według Skali oceny ogólnych kryteriów toksyczności Narodowego Instytutu Raka (NCI CTC) była znacznie wyższa u pacjentów, którzy wcześniej otrzymali napromienienie narządów miednicy małej/brzusznej w porównaniu z pacjentami, którzy nie otrzymali takiego napromienienia. Pacjenci z początkowym stężeniem całkowitego bilirubiny surowicy krwi wynoszącym 1,0 mg/dl lub więcej również mieli znacznie większe prawdopodobieństwo wystąpienia neutropenii III–IV stopnia w porównaniu z pacjentami, u których poziom bilirubiny był niższy niż 1,0 mg/dl.

Podczas leczenia lekiem Irynotekan Amaksa zaleca się cotygodniową kontrolę wyników morfologii krwi. Pacjentów należy uprzedzić o ryzyku wystąpienia neutropenii i znaczeniu gorączki. Należy natychmiast rozpocząć leczenie neutropenii febrylnej (temperatura >38 °C oraz liczba neutrofili ≤1000 komórek/mm³) w warunkach szpitalnych z dożylnym podaniem antybiotyków o szerokim spektrum działania. Pacjentom z powikłaniami ciężkiego stopnia ze strony układu krwionośnego zaleca się zmniejszenie dawki w kolejnych cyklach leczenia (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). U pacjentów z ciężką biegunką zwiększa się ryzyko wystąpienia infekcji i objawów toksyczności hematologicznej. Takim pacjentom należy przeprowadzić morfologię krwi.

Pacjenci z obniżoną aktywnością UGT1A1.

Pacjenci z słabym metabolizmem UGT1A1, np. pacjenci z zespołem Gilberta (np. homozygotyczni pod względem wariantów UGT1A1*28 lub *6), mają zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej neutropenii i biegunki po leczeniu irynotekanem. To ryzyko wzrasta wraz ze zwiększaniem dawki irynotekanu.

Chociaż nie ustalono konkretnego obniżenia dawki początkowej, należy rozważyć możliwość zmniejszenia początkowej dawki irynotekanu u pacjentów z słabym metabolizmem UGT1A1, szczególnie u pacjentów, którym podaje się dawki > 180 mg/m², lub u osłabionych pacjentów. Należy zwrócić uwagę na odpowiednie zalecenia kliniczne dotyczące zaleceń dawkowania dla takich pacjentów. Kolejne dawki mogą być zwiększane w zależności od indywidualnej tolerancji leczenia.

Genotypowanie UGT1A1 może być stosowane do identyfikacji pacjentów z zwiększone ryzykiem ciężkiej neutropenii i biegunki, jednak korzyść kliniczna genotypowania przed leczeniem jest nieokreślona, ponieważ polimorfizm UGT1A1 nie uwzględnia całej toksyczności obserwowanej podczas terapii irynotekanem (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Zaburzenia wątroby.

Na wstępie oraz przed rozpoczęciem każdego cyklu należy przeprowadzić badania czynnościowe wątroby.

Pacjentom z poziomem bilirubiny powyżej górnej granicy normy od 1,5 do 3 razy należy cotygodniowo kontrolować wyniki morfologii krwi ze względu na obniżenie klirensu irynotekanu (patrz sekcja „Farmakokinetyka”), co zwiększa ryzyko hematotoksyczności. Nie należy podawać Irynotekan Amaksa pacjentom z poziomem bilirubiny powyżej górnej granicy normy więcej niż 3 razy (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Nudności i wymioty.

Zaleca się stosowanie leków przeciwwymiotnych w celach profilaktycznych przed każdym podaniem leku Irynotekan Amaksa. Podczas stosowania leku często zgłaszano występowanie nudności i wymiotów. Pacjenci z wymiotami towarzyszącymi opóźnionej biegunce wymagają hospitalizacji w możliwie najkrótszym czasie w celu odpowiedniego leczenia.

Ostre zaburzenia cholinergiczne.

W przypadku braku przeciwwskazań klinicznych (patrz sekcja „Działania niepożądane”) przy wystąpieniu ostrego zespołu cholinergicznego (wczesna biegunka w połączeniu z różnorodnymi innymi objawami i objawami takimi jak zwiększony pot, skurcze brzucha, mioza i zwiększona ślinienie) należy podać 0,25 mg siarczanu atropiny podskórnie. Pojawienie się tych objawów, które mogą występować podczas lub bezpośrednio po infuzji irynotekanu, wiąże się z działaniem antycholinesterazowym pierwotnej cząsteczki irynotekanu. Przewiduje się, że przy stosowaniu wyższych dawek irynotekanu częstotliwość ich występowania będzie wzrastać.

Pacjentów z astmą należy leczyć ostrożnie. Pacjentom z ciężkim ostrym zespołem cholinergicznym zaleca się profilaktyczne leczenie siarczanem atropiny przed każdym kolejnym podaniem leku Irynotekan Amaksa.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego.

Podczas leczenia tym lekiem możliwe są rzadkie przypadki wystąpienia choroby śródmiąższowej płuc, objawiającej się powstawaniem infiltratów w płucach, ale choroba może prowadzić do śmiertelnego skutku. Do czynników ryzyka, które mogą być związane z rozwojem choroby śródmiąższowej płuc, należą stosowanie leków toksycznych dla płuc, radioterapia i czynniki stymulujące kolonie. Pacjentom z istniejącymi czynnikami ryzyka należy dokładnie obserwować objawy ze strony układu oddechowego przed rozpoczęciem i podczas leczenia.

Ekstrawazacja.

Chociaż irynotekan nie należy do leków powodujących martwicę tkanek, należy go podawać ostrożnie i kontrolować stan miejsca infuzji pod kątem oznak zapalenia. W przypadku wycieku leku poza naczynie zaleca się przemyć miejsce infuzji i nałożyć lód.

Pacjenci w wieku podeszłym.

Ze względu na większą częstość obniżenia czynności biologicznych, w szczególności czynności wątroby, dawkę leku Irynotekan Amaksa pacjentom w wieku podeszłym należy dobrać ostrożnie (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Przewlekłe choroby zapalne jelit i/lub obturacja jelit.

Nie należy stosować Irynotekan Amaksa pacjentom, u których występuje obturacja jelit (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek.

Obserwowano podwyższenie stężenia kreatyniny surowicy lub azotu moczninowego we krwi. Miały miejsce przypadki ostrej niewydolności nerek. Zjawiska te były zazwyczaj związane z powikłaniami infekcyjnymi lub odwodnieniem organizmu spowodowanym nudnościami, wymiotami lub biegunką. Ponadto zgłaszano pojedyncze przypadki zaburzeń czynności nerek spowodowane zespołem rozpadu guza.

Zaburzenia ze strony serca.

Po podaniu irynotekanu obserwowano przypadki wystąpienia niedokrwienia mięśnia sercowego, głównie u pacjentów z istniejącymi chorobami serca, innymi znanymi czynnikami ryzyka chorób serca oraz u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali cytotoksyczną chemioterapię (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W związku z tym pacjenci z znanymi czynnikami ryzyka wymagają dokładnego nadzoru. Należy podjąć środki w celu zminimalizowania wszystkich czynników ryzyka poddających się regulacji (np. palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia).

Zaburzenia ze strony naczyń.

U pacjentów, którzy mieli wiele czynników ryzyka oprócz podstawowego nowotworu, rzadko stosowanie irynotekanu wiązano z wystąpieniem powikłań zakrzepowo-zatorowych (zatorowość płucna, zakrzepica żylna i zatorowość tętnicza).

Radioterapia.

Pacjenci, którzy wcześniej otrzymali napromienienie narządów miednicy małej lub jamy brzusznej, należą do grupy podwyższonego ryzyka wystąpienia mielosupresji na tle leczenia irynotekanem. Lekarze powinni ostrożnie stosować ten lek pacjentom, którzy w przeszłości otrzymali rozległą radioterapię (np. napromienienie > 25% szpiku kostnego w ciągu 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia irynotekanem). Tej grupie pacjentów może być potrzebna korekta dawki leku (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Okres karmienia piersią.

Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia lekiem (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Ze względu na możliwość genotoksyczności kobietom w wieku rozrodczym zaleca się stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych podczas leczenia oraz przez 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki irynotekanu.

Ze względu na możliwość genotoksyczności należy zalecać pacjentom-mężczyznom z partnerkami o potencjale rozrodczym stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych podczas leczenia oraz przez 3 miesiące po podaniu ostatniej dawki irynotekanu (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Inne czynniki.

Ponieważ lek zawiera D-sorbitol, który jest źródłem fruktozy, nie można go stosować do leczenia pacjentów z wrodzoną nietolerancją fruktozy (WNF). U niemowląt i małych dzieci do 2 roku życia WNF może jeszcze nie być zdiagnozowana. Leki zawierające fruktozę podawane dożylne mogą mieć skutki zagrożone dla życia u osób z WNF, dlatego nie należy ich podawać tym pacjentom, chyba że istnieje pilna kliniczna potrzeba lub brak alternatywy.

Przed podaniem tego leku każdemu pacjentowi należy zebrać wywiad dotyczący objawów WNF.

Jednoczesne podawanie irynotekanu z silnym inhibitorem (np. ketokonazolem) lub induktorem (np. ryfampicyną, karbamazepinem, fenylobutyrem, fenytoiną, apalutamidem) CYP3A4 może zmienić metabolizm irynotekanu i należy go unikać (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Falkony Irynotekan Amaksa o objętości napełnienia 2 ml i 5 ml zawierają mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, czyli są praktycznie wolne od sodu.

Falkon Irynotekan Amaksa o objętości napełnienia 15 ml zawiera 36 mg/dawkę sodu. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu u pacjentów stosujących dietę ograniczającą sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Antykoncepcja.

Ze względu na możliwość genotoksyczności kobietom w wieku rozrodczym zaleca się stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych podczas leczenia oraz przez 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki irynotekanu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Ze względu na możliwość genotoksyczności należy zalecać pacjentom-mężczyznom z partnerkami o potencjale rozrodczym stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych podczas leczenia oraz przez 3 miesiące po podaniu ostatniej dawki irynotekanu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Okres ciąży.

Dane dotyczące stosowania irynotekanu u ciężarnych kobiet są ograniczone. W badaniach na zwierzętach wykazano, że irynotekan wywiera działanie embriotoksyczne i teratogenne. Biorąc pod uwagę wyniki badań na zwierzętach i mechanizm działania irynotekanu, nie należy stosować tego leku w czasie ciąży, szczególnie w pierwszym trymestrze, chyba że istnieje pilna potrzeba kliniczna. Kobiety w wieku rozrodczym nie powinny otrzymywać irynotekanu, dopóki nie zostanie wykluczona ciąża. Należy unikać ciąży, jeśli jeden z partnerów otrzymuje irynotekan.

Wpływ na funkcję rozrodczą.

Brak informacji dotyczących wpływu irynotekanu na funkcję rozrodczą człowieka. W badaniach na zwierzętach udokumentowano działania niepożądane irynotekanu na funkcję rozrodczą potomstwa. Przed rozpoczęciem stosowania leku należy rozważyć możliwość konsultacji pacjentów w zakresie zabezpieczenia komórek rozrodczych.

Okres karmienia piersią.

Dostępne dane są ograniczone, ale pozwalają przypuszczać, że irynotekan i jego metabolity wydzielają się w mleku matki. W związku z tym, ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, na czas leczenia irynotekanem należy przerwać karmienie piersią (patrz sekcja „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Należy uprzedzić pacjentów o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub zaburzeń wzroku w ciągu 24 godzin po podaniu leku Irynotekan Amaksa oraz zalecić im, aby przy wystąpieniu powyższych objawów nie prowadzili pojazdów i nie pracowali z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Preparat przeznaczony wyłącznie dla dorosłych. Roztwór do infuzji należy rozcieńczyć i podawać do żyły obwodowej lub dożyły centralnej.

Przygotowanie roztworu do wstrzykiwania dożylnego.

Podobnie jak w przypadku innych leków podawanych przez iniekcję, roztwór preparatu Irynotekan Amaksa należy przygotowywać z zachowaniem zasad aseptyki. W przypadku widocznego osadu w fiolce lub po rozpuszczeniu, preparat należy zutylizować zgodnie ze standardowymi procedurami utylizacji leków cytotoksycznych.

Z zachowaniem zasad aseptyki, odpowiednią ilość roztworu preparatu Irynotekan Amaksa pobiera się do kalibrowanej strzykawki z fiolki i wprowadza dawkę do worka lub butelki o pojemności 250 ml zawierającej 0,9 % roztwór chlorku sodu lub 5 % roztwór glukozy. Roztwór należy dokładnie wymieszać, delikatnie obracając pojemnik.

Zalecane dawki.

W monoterapii preparat Irynotekan Amaksa stosuje się zazwyczaj raz na 3 tygodnie. Pacjentom, którzy mogą wymagać bardziej intensywnego nadzoru lub którzy znajdują się w grupie podwyższonego ryzyka ciężkiej neutropenii, można rozważyć schemat tygodniowy podawania leku (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Monoterapia (dla pacjentów wcześniej leczonych).

Zalecana dawka preparatu Irynotekan Amaksa wynosi 350 mg/m² powierzchni ciała, podawana w formie dożylnej infuzji trwającej 30–90 minut co 3 tygodnie (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Kombinowana terapia (dla pacjentów wcześniej nieleczonych).

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania irynotekanu w kombinacji z 5-FU i FK oceniano według poniżej opisanego schematu dawkowania (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Zalecana dawka irynotekanu wynosi 180 mg/m² raz na 2 tygodnie w formie dożylnej infuzji trwającej 30–90 minut, po czym podaje się FK i 5-FU. Informacje dotyczące dawek i sposobu współpodawania cetuksymabu zawarte są w skróconej charakterystyce tego leku. Zazwyczaj stosuje się taką samą dawkę irynotekanu, jak w poprzednich cyklach leczenia z wykorzystaniem schematów zawierających irynotekan. Irynotekan należy podawać nie wcześniej niż 1 godzinę po zakończeniu infuzji cetuksymabu. Informacje dotyczące dawkowania i sposobu stosowania bevacizumabu zawarte są w skróconej charakterystyce tego leku. Informacje dotyczące dawkowania i stosowania irynotekanu w kombinacji z kapacytabinem zawarte są w sekcji „Właściwości farmakologiczne” oraz odpowiednich sekcjach skróconej charakterystyki kapacytabinu.

Korekta dawki.

Irynotekan Amaksa należy podawać dopiero po pełnym ustąpieniu wszystkich działań niepożądanych do stopnia 0 lub 1 według skali NCI-CTC (ogólne kryteria oceny toksyczności Narodowego Instytutu Raków) oraz po całkowitym ustąpieniu powiązanej z leczeniem biegunki.

Na początku kolejnego cyklu dawkę preparatu Irynotekan Amaksa oraz 5-FU, jeśli stosowany, należy obniżyć w zależności od nasilenia najcięższych działań niepożądanych zaobserwowanych podczas poprzedniej infuzji. Należy odłożyć rozpoczęcie leczenia o 1–2 tygodnie w celu ustąpienia powiązanych z leczeniem działań niepożądanych.

W przypadku wystąpienia poniższych działań niepożądanych dawkę preparatu Irynotekan Amaksa i/lub 5-FU, jeśli stosowany, należy obniżyć o 15–20 %:

• toksyczność hematologiczna (neutropenia stopnia IV, febrilna neutropenia (neutropenia stopnia III–IV towarzysząca gorączce stopnia II–IV), trombocytopenia i leukopenia (stopnia IV));
• toksyczność niehematologiczna (stopnia III–IV).

Należy przestrzegać zaleceń dotyczących modyfikacji dawki cetuksymabu przy jego stosowaniu w połączeniu z irynotekanem, zgodnie z informacjami zawartymi w skróconej charakterystyce cetuksymabu.

Informacje dotyczące modyfikacji dawki bevacizumabu w leczeniu skojarzonym z irynotekanem/5-FU/FK zawarte są w skróconej charakterystyce bevacizumabu.

Pacjentom w wieku 65 lat i starszym, stosującym irynotekan i kapacytabin, zaleca się obniżenie dawki kapacytabinu do 800 mg/m² powierzchni ciała 2 razy dziennie. W celu uzyskania informacji dotyczących korekty dawki w terapii skojarzonej, należy odnieść się do skróconej charakterystyki kapacytabinu.

Czas trwania leczenia.

Leczenie preparatem Irynotekan Amaksa należy kontynuować aż do stwierdzenia obiektywnego postępu choroby lub wystąpienia objawów niedopuszczalnej toksyczności.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby.

Monoterapia.

• Pacjentom z oceną stanu ogólnego ≤ 2 według skali WHO początkową dawkę leku Irynotekan Amaksa należy ustalać na podstawie stężenia bilirubiny we krwi (przy wzroście stężenia bilirubiny powyżej górnej granicy normy nie więcej niż 3-krotnie). U takich pacjentów z hiperbilirubinemią i czasem protrombinowym wydłużonym o więcej niż 50 % klirens irynotekanu jest obniżony (patrz sekcja „Farmakokinetyka”), co zwiększa ryzyko wystąpienia toksyczności hematologicznej. Dlatego u tej grupy pacjentów należy co tydzień kontrolować wyniki morfologii krwi.
• Pacjentom z poziomem bilirubiny powyżej górnej granicy normy nie więcej niż 1,5-krotnie zalecana dawka preparatu wynosi 350 mg/m² powierzchni ciała.
• Pacjentom z poziomem bilirubiny powyżej górnej granicy normy od 1,5 do 3-krotnie zalecana dawka wynosi 200 mg/m² powierzchni ciała.
• Pacjentom z poziomem bilirubiny powyżej górnej granicy normy więcej niż 3-krotnie nie należy stosować irynotekanu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne wskazania stosowania”).

Brak informacji dotyczących stosowania irynotekanu w połączeniu z innymi lekami u pacjentów z uszkodzeniem wątroby.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek.

Nie zaleca się stosowania Irynotekan Amaksa pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek, ponieważ nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących stosowania preparatu u tej grupy pacjentów (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne wskazania stosowania”).

Pacjenci w podeszłym wieku.

Nie przeprowadzono specjalnych badań farmakokinetycznych z udziałem pacjentów w podeszłym wieku. Jednakże u pacjentów tej grupy należy ostrożnie dobrać dawkę, ponieważ u nich znacznie częściej występuje obniżenie funkcji biologicznych. Pacjenci tej grupy wymagają intensywniejszego nadzoru (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwnowotworowych, Irynotekan Amaksa należy przygotowywać do stosowania i podawać z ostrożnością. Obowiązkowe jest stosowanie ochronnych okularów, masek i rękawic.

W przypadku przypadkowego kontaktu stężonego roztworu lub roztworu do infuzji z powierzchnią skóry należy natychmiast przemyć roztwór i dokładnie umyć miejsce kontaktu wodą z mydłem, a w przypadku kontaktu z błonami śluzowymi – należy natychmiast przemyć wodą.

Utylizacja.

Wszystkie materiały stosowane do rozpuszczania i podawania preparatu należy utylizować zgodnie ze standardowymi procedurami zakładu medycznego dotyczącymi leków cytotoksycznych.

Dzieci.

Preparat przeznaczony wyłącznie dla dorosłych.

Przedawkowanie.

Zgłoszono przypadki przedawkowania, które mogą mieć śmiertelny skutek, po podaniu dawek leku około dwukrotnie przekraczających zalecaną dawkę terapeutyczną. Najważniejszymi działaniami niepożądanymi były ciężka neutropenia i ciężka biegunka. Nie istnieje znany antydotum na irynotekan. Należy prowadzić maksymalnie intensywne leczenie wspierające, aby zapobiec odwodnieniu spowodowanemu biegunką oraz leczyć ewentualne powikłania infekcyjne.

Efekty uboczne.

Badania kliniczne.

Dane dotyczące efektów ubocznych zostały dokładnie zebrane w trakcie badań nad przerzutowym rakiem jelita grubego, częstotliwość ich występowania przedstawiono poniżej. Przy stosowaniu leku w innych wskazaniach niż rak jelita grubego oczekuje się podobnych efektów ubocznych.

Najczęstszymi (≥1/10) dawkowo ograniczającymi efektami toksycznymi irynotekanu są późna biegunka (pojawiająca się ponad 24 godziny po podaniu leku) oraz zaburzenia ze strony układu krwiotwórczego, w tym neutropenia, anemia i trombocytopenia.

Neutropenia jest dawkowo ograniczającym efektem toksycznym. Neutropenia miała charakter odwracalny i nie była kumulatywna; przy monoterapii lub terapii skojarzonej średni czas osiągnięcia minimalnego poziomu neutrofili wynosił 8 dni.

Często obserwowany był przemijający ostry zespół cholinergiczny ciężkiego stopnia.

Główne objawy obejmowały wczesną biegunkę oraz inne objawy, takie jak ból brzucha, nadmierne pocenie się, miozę i nadmierne wydzielanie śliny, które pojawiały się podczas infuzji irynotekanu lub w ciągu pierwszych 24 godzin po infuzji. Objawy te ustępowały po podaniu atropiny (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Monoterapia

Poniżej wymieniono efekty uboczne, uznane za możliwe lub prawdopodobnie powiązane ze stosowaniem leku Irynotekan Amaksa, o których zgłoszono u 765 pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę 350 mg/m² w formie monoterapii. W ramach każdej grupy częstotliwości efekty uboczne wymieniono w kolejności zmniejszającego się stopnia ciężkości. Częstotliwość efektów ubocznych sklasyfikowano następująco: bardzo często (≥1/10); często (od ≥1/100 do <1/10); rzadko (od ≥1/1000 do <1/100); bardzo rzadko (od ≥1/10000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000); częstotliwość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Opis poszczególnych działań niepożądanych (przy monoterapii).

Ciężka biegunka występowała u 20% pacjentów przestrzegających zaleceń dotyczących kontroli biegunki. W cyklach terapii poddanych ocenie ciężka biegunka występowała u 14%. Średni czas wystąpienia luźnych stolców po podaniu irynotekanu wynosił 5 dni.

Światłowstręt i wymioty występowały w ciężkiej formie u około 10% pacjentów otrzymujących leki przeciwwymiotne.

Zaparcia występowały u mniej niż 10% pacjentów.

Neutropenia występowała u 78,7% pacjentów, w tym ciężki jej przebieg (liczba neutrofili <500 komórek/mm³) obserwowano u 22,6% pacjentów. W cyklach terapii poddanych ocenie u 18% liczba neutrofili była mniejsza niż 1000 komórek/mm³, w tym u 7,6% liczba neutrofili była <500 komórek/mm³. Pełne odbudowanie liczby komórek trwało zazwyczaj do 22 dni.

Gorączka z ciężką neutropenią występowała u 6,2% pacjentów oraz w 1,7% wszystkich cykli terapii.

Zakażenia występowały u około 10,3% pacjentów (2,5% wszystkich cykli terapii) i były związane z ciężką neutropenią u około 5,3% pacjentów (1,1% wszystkich cykli terapii); w dwóch przypadkach powikłanie to prowadziło do skutku śmiertelnego.

O anemii zgłaszano u około 58,7% pacjentów (8% z poziomem hemoglobiny <8 g/dl oraz 0,9% z poziomem hemoglobiny <6,5 g/dl).

Małopłytkowość (<100000 komórek/mm³) występowała u 7,4% pacjentów (1,8% wszystkich cykli terapii), w tym u 0,9% pacjentów (0,2% cykli terapii) liczba płytek była ≤50000 komórek/mm³. U niemal wszystkich pacjentów odbudowa trwała do 22 dni.

Ostre objawy cholinergiczne.

Przejściowe ostre objawy cholinergiczne w ciężkiej formie występowały u 9% pacjentów otrzymujących monoterapię.

Astemia występowała w ciężkiej formie u mniej niż 10% pacjentów otrzymujących monoterapię. Związek przyczynowo-skutkowy między tym zjawiskiem a zastosowaniem irynotekanu nie został jednoznacznie ustalony. Gorączka w przypadku braku infekcji lub współistniejącej ciężkiej neutropenii występowała u 12% pacjentów otrzymujących monoterapię.

Badania laboratoryjne

Niewielkie lub umiarkowane przejściowe podwyższenie stężenia aminotransferaz, fosfatazy alkalicznej lub bilirubiny w surowicy występowało odpowiednio u 9,2%, 8,1% i 1,8% pacjentów w przypadku braku postępujących przerzutów do wątroby. Niewielkie lub umiarkowane przejściowe podwyższenie stężenia kreatyniny w surowicy występowało u 7,3% pacjentów.

Terapia kombinowana.

Działania niepożądane opisane w tej sekcji dotyczą irynotekanu.

Nie ma żadnych dowodów, że cetuksymab wpływa na profil bezpieczeństwa irynotekanu lub odwrotnie. W trakcie terapii kombinowanej z cetuksymabem zgłaszano dodatkowe działania niepożądane, które są oczekiwane przy stosowaniu cetuksymabu (np. wysypka trądzikowa w 88% przypadków). Informacje dotyczące działań niepożądanych stosowania kombinowanego irynotekanu i cetuksymabu zawarte są również w instrukcji do leku odpowiednich produktów leczniczych.

Poniżej przedstawiono działania niepożądane zgłaszane u pacjentów otrzymujących kapacytabinę w kombinacji z irynotekanem, dodatkowo do tych, które występowały przy monoterapii kapacytabiną lub występowały częściej niż przy monoterapii kapacytabiną.

Bardzo często, wszystkie stopnie nasilenia działań niepożądanych: zakrzepica/embolia.

Często, wszystkie stopnie nasilenia działań niepożądanych: reakcje nadwrażliwościowe, niedokrwienie/infarkt mięśnia sercowego.

Często, działania niepożądane III i IV stopnia: febrylne neutropenie.

Pełne informacje dotyczące działań niepożądanych kapacytabiny zawarte są w instrukcji do leku tego środka leczniczego.

Poniżej przedstawiono działania niepożądane III i IV stopnia nasilenia, o których zgłaszano u pacjentów otrzymujących kapacytabinę w kombinacji z irynotekanem i bevacyzumabem, dodatkowo do tych, które występowały przy monoterapii kapacytabiną lub występowały częściej niż przy monoterapii kapacytabiną.

Często, działania niepożądane III i IV stopnia: neutropenia, zakrzepica/embolia, nadciśnienie tętnicze, niedokrwienie/infarkt mięśnia sercowego.

Pełne informacje dotyczące działań niepożądanych kapacytabiny i bevacyzumabu zawarte są w instrukcji do leku tych środków leczniczych.

Rozwój nadciśnienia tętniczego III stopnia był głównym istotnym ryzykiem związanym z dodaniem bevacyzumabu do schematu leczenia zawierającego irynotekan/5-FU/FC. Ponadto, przy stosowaniu tego schematu leczenia obserwowano niewielki wzrost częstości działań niepożądanych chemioterapii III/IV stopnia – biegunki i leukopenia – w porównaniu z pacjentami otrzymującymi tylko schemat irynotekan/5-FU/FC. Inne informacje dotyczące działań niepożądanych terapii kombinowanej z bevacyzumabem zawarte są w instrukcji do leku tego środka leczniczego.

Przeprowadzono badania dotyczące stosowania irynotekanu w kombinacji z 5-FU i FC w leczeniu przerzutowego raka jelita grubego.

Dane dotyczące bezpieczeństwa dotyczące działań niepożądanych uzyskane w trakcie badań klinicznych wskazują, że bardzo często występują działania niepożądane III lub IV stopnia według skali Narodowego Instytutu Raka, które mogą być lub są prawdopodobnie związane z terapią, ze strony następujących klas narządów i układów: krew i układ limfatyczny, przewód pokarmowy, skóra i tkanka podskórna.

Poniżej przedstawiono działania niepożądane, które mogą być lub są prawdopodobnie związane ze stosowaniem irynotekanu i o których zgłaszano u 145 pacjentów otrzymujących irynotekan w zalecanej dawce 180 mg/m² w terapii kombinowanej z 5-FU/FC co 2 tygodnie.

Opis poszczególnych działań niepożądanych (w terapii skojarzonej).

Ciężka biegunka występowała u 13,1 % pacjentów przestrzegających zaleceń dotyczących kontroli biegunki. W cyklach terapii podlegających ocenie ciężka biegunka występowała u 3,9 % pacjentów.

Światłowstręt i wymioty ciężkiego stopnia występowały rzadziej (odpowiednio u 2,1 % i 2,8 % pacjentów).

Zaparcie związane z zastosowaniem irynotekanu i/lub loperamidu występowało u 3,4 % pacjentów.

Neutropenia występowała u 82,5 % pacjentów, w tym ciężki jej przebieg (liczba neutrofili <500 komórek/mm³) odnotowano u 9,8 % pacjentów. W cyklach terapii podlegających ocenie liczba neutrofili była mniejsza niż 1000 komórek/mm³ u 67,3 % pacjentów, w tym u 2,7 % z liczbą neutrofili <500 komórek/mm³. Pełne przywrócenie wartości trwało zazwyczaj do 7–8 dni.

Gorączka z ciężką neutropenią występowała u 3,4 % pacjentów oraz w 0,9 % wszystkich cykli terapii.

Epizody infekcji występowały u około 2 % pacjentów (0,5 % wszystkich cykli terapii) i były związane z ciężką neutropenią u około 2,1 % pacjentów (0,5 % wszystkich cykli terapii); w jednym przypadku powikłanie to doprowadziło do skutku śmiertelnego.

Anemia występowała u 97,2 % pacjentów (2,1 % z poziomem hemoglobiny <8 g/dl).

Trombocytopenia (<100000 komórek/mm³) występowała u 32,6 % pacjentów oraz w 21,8 % wszystkich cykli terapii. Nie odnotowano przypadków trombocytopenii ciężkiego stopnia (<50000 komórek/mm³).

Ostry zespół cholinergiczny.

Przejściowy ostry zespół cholinergiczny ciężkiego stopnia występował u 1,4 % pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną.

Astenia występowała ciężko u 6,2 % pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną. Związek przyczynowo-skutkowy między tym zjawiskiem a zastosowaniem irynotekanu nie został jednoznacznie ustalony.

Gorączka bez obecności infekcji lub współistniejącej ciężkiej neutropenii występowała u 6,2 % pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną.

Wskaźniki laboratoryjne.

Przejściowe podwyższenie (stopnie I i II ciężkości) stężenia w surowicy AST, ALT, fosfatazy alkalicznej lub bilirubiny występowało odpowiednio u 15 %, 11 %, 11 % i 10 % pacjentów w przypadku braku postępujących przerzutów do wątroby. Przejściowe podwyższenie tych wskaźników do stopnia III ciężkości występowało odpowiednio u 0 %, 0 %, 0 % i 1 % pacjentów. Nie odnotowano przypadków działań niepożądanych o ciężkości stopnia IV.

Bardzo rzadko zgłaszano podwyższenie stężenia amylazy i/lub lipazy.

Rzadko zgłaszano przypadki hipokaliemii i hiponatremii, których pojawienie było głównie związane z biegunką i wymiotami.

Inne działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych stosowania irynotekanu według schematu 1 raz w tygodniu.

W badaniach klinicznych stosowania irynotekanu zgłaszano następujące działania niepożądane związane z lekiem: ból, sepsa, zaburzenia ze strony odbytu, kandydoza przewodu pokarmowego, hipomagnezemia, wysypka, objawy ze strony skóry, zaburzenia chodu, dezorientacja, ból głowy, omdlenia, napoty, bradykardia, infekcje dróg moczowych, ból w klatce piersiowej, podwyższenie gammaglutamylotransferazy, krwawienia, zespół lizy guza, choroby układu sercowo-naczyniowego (angina, zatrzymanie krążenia, zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego, zaburzenia naczyń obwodowych, choroby naczyń) oraz zjawiska tromboemboliczne (tromboza tętnicza, udar niedokrwienny, zaburzenia krążenia mózgowego, zakrzepowe zapalenie żył głębokich, zator naczynia kończyny dolnej, zatorowość płucna, zapalenie żył z zakrzepem, tromboza i nagły skutek śmiertelny) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Obserwacja po rejestracji.

Częstość występowania działań niepożądanych w okresie obserwacji po rejestracji jest nieznana (nie można jej ustalić na podstawie istniejących danych).

*Na przykład: zapalenie płuc wywołane Pneumocystis jirovecii, grzybica oskrzelowo-płucna, kandydoza ogólna.

**Półpasiec, grypa, reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B, zapalenie jelita grubego wywołane wirusem cytomegalii.

***Rzadkie przypadki niewydolności nerek, hipotensji lub niewydolności serca obserwowano u pacjentów, którzy doświadczyli odwodnienia spowodowanego przez biegunkę i/lub wymioty lub sepsę.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego jest ważne. Umożliwia to kontynuowanie monitorowania stosunku korzyści do ryzyka produktu leczniczego.

Okres ważności.

Nieotwarty fiolka: 4 lata.

Po rozcieńczeniu: stabilność chemiczna i fizyczna w zastosowaniu została wykazana w roztworach do infuzji (0,9 % roztwór wagowo-objętościowy chlorku sodu oraz 5 % roztwór wagowo-objętościowy glukozy) w temperaturze 15–25 °C przez 12 godzin lub w temperaturze 2–8 °C przez 48 godzin, przy ochronie przed światłem.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór leku powinien być natychmiastowo używany. Jeżeli roztwór nie jest podawany natychmiast po przygotowaniu, odpowiedzialność za warunki i okres przechowywania roztworu przed podaniem ponosi użytkownik. Jeżeli roztwór przygotowywano nie w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach bezpylnych, należy go przechowywać w temperaturze 2–8 °C nie dłużej niż przez 24 godziny.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem, w miejscu niedostępnym dla dzieci, w temperaturze nie przekraczającej 25 °C. Nie zamarzać.

Niezgodność.

Niniejszego leku nie należy mieszać z innymi lekami, z wyjątkiem tych wskazanych w sekcji „Szczególne środki ostrożności”.

Opakowanie.

2 ml, 5 ml lub 15 ml w fiolce; 1 fiolka w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

AqVida GmbH.

Lokalizacja producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

Kaiser-Wilhelm-Str. 89, 20355 Hamburg, Niemcy.

Właściciel pozwolenia.

Amaxa Ltd.

Lokalizacja właściciela pozwolenia.

31 John Islip Street, London SW1P 4FE, Wielka Brytania.