Irinotecán Amaxsa: información detallada

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Irinotecán Amaxa Irinotecan Amaxa

Composición:

Principio activo: irinotecán;

1 ml de concentrado contiene 20 mg de clorhidrato de irinotecán trihidrato, equivalente a 17,33 mg de irinotecán;

Excipientes: D-sorbitol, ácido láctico, hidróxido de sodio, agua para preparaciones inyectables.

Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.

Propiedades físico-químicas principales: solución transparente de color amarillo.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Inhibidores de la topoisomerasa I citostática. Código ATC L01CA02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Irinotecán Amaxa es una sustancia semisintética derivada de la camptotecina. Es un agente antineoplásico que actúa como un inhibidor específico de la topoisomerasa I del ADN. Bajo la acción de la carboxilesterasa, en la mayoría de los tejidos el fármaco se metaboliza en el compuesto SN-38, que es más activo que el irinotecán frente a la topoisomerasa I purificada y más citotóxico frente a diversas líneas celulares tumorales humanas y de ratón. La inhibición de la topoisomerasa I del ADN por acción del irinotecán o del SN-38 provoca daños en la cadena simple del ADN, lo que bloquea la horquilla de replicación del ADN y conduce a un efecto citotóxico. Se ha demostrado que este efecto citotóxico es dependiente del tiempo y específico de la fase S del ciclo celular.

Además de su actividad antineoplásica, el efecto farmacológico más relevante del irinotecán es la inhibición de la actividad de la acetilcolinesterasa.

Pacientes con actividad reducida de UGT1A1.

La UDP-glucurónil transferasa 1A1 (UGT1A1) participa en la inactivación metabólica del SN-38, metabolito activo del irinotecán, mediante la formación del SN-38-glucurónido (SN-38G), inactivo. El gen UGT1A1 presenta un alto grado de polimorfismo, lo que da lugar a diferentes variantes en la intensidad del metabolismo en la población. Una variante particular del gen UGT1A1 contiene una región polimórfica en la región promotora y se denomina UGT1A1*28. Esta variante, así como otros trastornos hereditarios de la expresión de UGT1A1 (como el síndrome de Gilbert o el síndrome de Crigler-Najjar), se asocian con una actividad reducida de esta enzima. Los resultados de un metaanálisis indican que los pacientes con síndrome de Crigler-Najjar (tipos 1 y 2) o los homocigotos para el alelo UGT1A1*28 (síndrome de Gilbert) pertenecen a un grupo con mayor riesgo de toxicidad hematológica (grados III y IV) tras la administración de dosis medias o altas de irinotecán (>150 mg/m²). No se ha establecido una relación entre el genotipo UGT1A1 y la aparición de diarrea inducida por irinotecán.

A los pacientes con homocigosis conocida para el alelo UGT1A1*28 se les debe administrar la dosis inicial habitual de irinotecán. Sin embargo, debe vigilarse cuidadosamente la aparición de toxicidad hematológica en estos pacientes. En los pacientes que hayan presentado toxicidad hematológica durante tratamientos previos, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis inicial de irinotecán. No se ha determinado con precisión la magnitud de la reducción de la dosis inicial para este grupo de pacientes. Cualquier ajuste posterior de la dosis debe realizarse en función de la tolerancia individual al tratamiento (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Forma de administración y dosis»). Actualmente, los datos clínicos disponibles son insuficientes para concluir sobre la conveniencia del genotipado de los pacientes respecto a los alelos UGT1A1.

Farmacocinética.

Tras la administración de irinotecán en dosis de 100-750 mg/m² mediante infusión intravenosa de 30 minutos cada 3 semanas, se observa una eliminación plasmática bifásica o trifásica del irinotecán. El aclaramiento plasmático medio es de 15 l/h/m², y el volumen de distribución en estado de equilibrio (Vss) es de 157 l/m² de superficie corporal. El período medio de semivida plasmático durante la primera fase del modelo trifásico fue de 12 minutos, durante la segunda fase de 2,5 horas y durante la tercera fase de 14,2 horas. La eliminación plasmática del SN-38 fue bifásica, con un período medio de semivida terminal de 13,8 horas.

La unión a las proteínas plasmáticas in vitro es aproximadamente del 65 % para el irinotecán y del 95 % para el metabolito SN-38.

Más del 50 % de la dosis de irinotecán administrada por vía intravenosa se excreta sin cambios, siendo el 33 % eliminado por heces, principalmente a través de la bilis, y el 22 % por orina.

El aclaramiento del irinotecán se reduce en casi un 40 % en pacientes con bilirrubinemia (concentración de bilirrubina total en suero entre 1,5 y 3 veces por encima del límite superior normal). En estos pacientes, una dosis de irinotecán de 200 mg/m² produce una exposición plasmática del fármaco comparable a la observada con una dosis de 350 mg/m² en pacientes con cáncer y función hepática normal.

La intensidad de los efectos tóxicos más pronunciados del irinotecán (por ejemplo, leuconeutropenia y diarrea) está relacionada con la exposición (área bajo la curva de concentración-tiempo [AUC]) del irinotecán sin cambios y de su metabolito SN-38. Se ha observado una correlación significativa entre la toxicidad hematológica (disminución mínima del recuento de leucocitos y neutrófilos) o la intensidad de la diarrea y la AUC del irinotecán y de su metabolito SN-38 durante la monoterapia.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal avanzado:

en combinación con 5-fluorouracilo (5-FU) y ácido folínico (AF), cuando los pacientes no hayan recibido previamente quimioterapia para el tratamiento de la enfermedad avanzada;
como monoterapia, cuando un régimen de tratamiento con 5-FU haya demostrado ser ineficaz.

Irinotecán Amaxa en combinación con cetuximab está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico con tipo salvaje del gen KRAS, asociado con sobreexpresión del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), que previamente no hayan recibido quimioterapia o tras una terapia citotóxica previa ineficaz que incluyera irinotecán.

Irinotecán Amaxa en combinación con 5-FU, AF y bevacizumab se utiliza como terapia de primera línea en pacientes con carcinomas metastásicos del colon o recto.

Irinotecán Amaxa en combinación con capecitabina (con o sin bevacizumab) se utiliza como terapia de primera línea en pacientes con cáncer colorrectal metastásico.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.
Enfermedades inflamatorias intestinales crónicas y/o obstrucción intestinal (véase la sección «Precauciones de uso»).
Periodo de lactancia (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
Niveles de bilirrubina superiores a tres veces el límite superior del rango normal (véase la sección «Precauciones de uso»).
Insuficiencia medular grave.
Estado de salud según el índice OMS > 2.
Tratamiento concomitante con hipérico (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Vacunas vivas atenuadas.

La información completa sobre las contraindicaciones de cetuximab, bevacizumab o capecitabina se encuentra en las instrucciones correspondientes para uso médico de estos medicamentos.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Medicamentos cuya administración concomitante con Irinotecán Amaxa está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»):

Hipérico común – en un pequeño estudio de farmacocinética, en el que se administró irinotecán a una dosis de 350 mg/m² de superficie corporal en combinación con hipérico (Hypericum perforatum) a una dosis de 900 mg, se observó una reducción del 42 % en la concentración plasmática de SN-38, el metabolito activo del irinotecán. Por tanto, no se debe administrar hipérico junto con irinotecán.

Vacunas vivas atenuadas (por ejemplo, vacuna contra la fiebre amarilla) – riesgo de enfermedades sistémicas con posible resultado fatal (por ejemplo, infecciones). Este riesgo aumenta si los pacientes ya tienen el sistema inmunitario suprimido debido a la enfermedad de base. La administración concomitante de vacunas vivas atenuadas está contraindicada durante el tratamiento con irinotecán y durante los seis meses posteriores a la finalización de la quimioterapia. Se deben utilizar vacunas inactivadas si están disponibles (por ejemplo, poliomielitis), aunque la respuesta a dichas vacunas puede estar disminuida.

Medicamentos cuya administración concomitante con Irinotecán Amaxa no se recomienda (véase la sección «Precauciones de uso»):

Debe evitarse la administración concomitante de irinotecán con inductores o inhibidores potentes del citocromo P450 3A4 (CYP3A4), ya que esto puede provocar cambios en el metabolismo del irinotecán (véase la sección «Precauciones de uso»).

Inductores potentes de CYP3A4 y/o UGT1A1 (por ejemplo, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína o apalutamida) – varios estudios han demostrado que la administración concomitante de anticonvulsivantes, inductores de CYP3A4 (carbamazepina, fenobarbital o fenitoína), reduce la eficacia del irinotecán, SN-38 y el glucurónido de SN-38, lo que conduce a una disminución del efecto farmacodinámico. El efecto de estos anticonvulsivantes consistió en una reducción del 50 % o más del AUC de SN-38 y del glucurónido de SN-38. Además de la inducción del citocromo P450 3A4, la reducción de la exposición al irinotecán y sus metabolitos puede deberse también a una glucuronidación aumentada y una eliminación más intensa por la bilis.

Fenitoína – riesgo de empeoramiento de convulsiones debido a la disminución de la absorción de fenitoína en el tracto gastrointestinal provocada por el agente citotóxico.

Inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, inhibidores de proteasas, claritromicina, eritromicina, telitromicina) – un estudio demostró que la administración concomitante de ketoconazol redujo el AUC del metabolito APC en un 87 % y el AUC del metabolito SN-38 en un 109 % en comparación con el uso de irinotecán como monoterapia.

Inhibidores de UGT1A1 (por ejemplo, atazanavir, ketoconazol, regorafenib) – riesgo de aumento de la exposición sistémica al metabolito activo del irinotecán, SN-38. Los médicos deben considerar esta posibilidad al prescribir conjuntamente estos dos medicamentos.

Otros inhibidores de CYP3A4 (por ejemplo, crizotinib, idelalisib) – riesgo de aumento de la toxicidad del irinotecán debido a la reducción de su metabolismo cuando se administra junto con crizotinib o idelalisib.

Medicamentos que deben administrarse con precaución junto con Irinotecán Amaxa:

Antagonistas de la vitamina K – mayor riesgo de hemorragias y trombosis en pacientes con enfermedades tumorales. Cuando exista indicación para el uso de antagonistas de la vitamina K, debe controlarse con mayor frecuencia de lo habitual el valor de la Relación Internacional Normalizada (INR).

Inmunosupresores (por ejemplo, ciclosporina, tacrolimus) – riesgo de supresión excesiva del sistema inmunitario con riesgo de proliferación linfocítica.

Bloqueantes neuromusculares – no puede descartarse una interacción entre el irinotecán y los bloqueantes neuromusculares. Dado que el irinotecán tiene un efecto anticolinesterásico, los medicamentos que también tienen este efecto pueden prolongar la duración del bloqueo neuromuscular del suxametonio y antagonizar el bloqueo neuromuscular de los fármacos no despolarizantes.

Otras combinaciones.

5-FU/AF – la administración concomitante de 5-FU/AF como parte de un tratamiento combinado no altera la farmacocinética del irinotecán.

Bevacizumab – los resultados de un estudio específico sobre interacción entre medicamentos no mostraron un efecto significativo de bevacizumab sobre la farmacocinética del irinotecán ni de su metabolito activo SN-38. Sin embargo, esto no excluye un posible aumento de la toxicidad debido a sus propiedades farmacológicas.

Cetuximab – no existe información sobre el efecto de cetuximab sobre el perfil de seguridad del irinotecán ni sobre un efecto similar del irinotecán sobre cetuximab.

Agentes antineoplásicos (incluyendo flucitosina como profármaco del 5-fluorouracilo) – los efectos adversos del irinotecán, como la mielosupresión, pueden potenciarse con otros agentes antitumorales que tengan un perfil de efectos adversos similar.

Características de aplicación.

El medicamento Irinotecán Amaxa debe administrarse exclusivamente en un servicio especializado en quimioterapia citotóxica. El medicamento debe administrarse únicamente bajo supervisión de un médico cualificado especializado en tratamiento quimioterapéutico contra el cáncer.

Debido a la naturaleza y frecuencia de las reacciones adversas, Irinotecán Amaxa debe administrarse únicamente tras una evaluación del balance entre los beneficios esperados y los posibles riesgos del tratamiento en los siguientes casos:

para el tratamiento de pacientes con factores de riesgo, especialmente pacientes con un estado general según la escala OMS igual a 2;
en casos excepcionales y raros, cuando se considere que los pacientes probablemente no seguirán las recomendaciones para el tratamiento de reacciones adversas (necesidad de tratamiento inmediato y prolongado de diarrea combinado con la ingesta abundante de líquidos al inicio de la diarrea retardada); a estos pacientes se recomienda una observación cuidadosa en condiciones de hospitalización.

Cuando se utiliza irinotecán como monoterapia, normalmente se administra según un esquema de dosificación cada 3 semanas. Sin embargo, el esquema de dosificación semanal puede utilizarse en pacientes que puedan requerir una observación más estrecha o que estén en riesgo especial de neutropenia.

Diarréa tardía.

Los pacientes deben informarse sobre el riesgo de desarrollar diarrea tardía, que aparece más de 24 horas después de la administración de Irinotecán Amaxa y en cualquier momento antes del siguiente ciclo de tratamiento. En monoterapia, la mediana de aparición del primer episodio de evacuaciones blandas fue de 5 días tras la administración del medicamento Irinotecán Amaxa. Los pacientes deben informar inmediatamente al médico sobre el desarrollo de diarrea y comenzar inmediatamente el tratamiento adecuado.

Los pacientes en riesgo elevado de desarrollar diarrea incluyen a aquellos que previamente han recibido radioterapia abdominal o pélvica, pacientes con leucocitosis hipertrófica basal, pacientes con un estado de salud según la escala OMS ≥ 2 y mujeres. Sin un tratamiento adecuado, la diarrea puede poner en peligro la vida, especialmente si se acompaña de neutropenia.

Tras el primer episodio de evacuaciones blandas, el paciente debe comenzar inmediatamente a ingerir grandes cantidades de líquidos que contengan electrolitos y recibir tratamiento antidiarreico adecuado. El tratamiento antidiarreico debe realizarse en el servicio donde se administró Irinotecán Amaxa. Tras el alta hospitalaria, el paciente debe recibir medicamentos prescritos para poder iniciar el tratamiento de la diarrea inmediatamente después de su aparición. Además, el paciente debe informar sobre la aparición de diarrea a su médico o al médico del servicio donde se administró Irinotecán Amaxa.

El tratamiento antidiarreico recomendado actualmente consiste en el uso de altas dosis de loperamida (4 mg en la primera dosis, luego 2 mg cada 2 horas). El tratamiento debe continuar durante 12 horas tras el último episodio de evacuaciones blandas. El esquema de tratamiento no debe modificarse. La loperamida en estas dosis no debe administrarse nunca por más de 48 horas debido al riesgo de obstrucción intestinal paralítica; sin embargo, el tratamiento no debe durar menos de 12 horas.

En caso de que la diarrea se acompañe de neutropenia grave (recuento de neutrófilos inferior a 500 células/mm³), además del tratamiento antidiarreico, se debe administrar profilácticamente antibióticos de amplio espectro.

Además del uso de antibióticos para tratar la diarrea, se recomienda la hospitalización de los pacientes en los siguientes casos:

diarrea acompañada de fiebre;
diarrea de grado grave (que requiera rehidratación por vía intravenosa);
diarrea que persista durante 48 horas tras el inicio del tratamiento con altas dosis de loperamida.

No se debe utilizar loperamida con fines profilácticos, ni siquiera en pacientes que hayan desarrollado diarrea tardía en ciclos anteriores de tratamiento.

Se recomienda reducir la dosis en ciclos posteriores de tratamiento en pacientes con diarrea de grado grave (véase la sección «Vía de administración y dosis»).

Efectos sobre el sistema sanguíneo.

En estudios clínicos, la frecuencia de neutropenia de grado III-IV según la Escala de Evaluación de Criterios Generales de Toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTC) fue significativamente mayor en pacientes que previamente habían recibido irradiación pélvica/abdominal en comparación con pacientes que no habían recibido dicha irradiación. Los pacientes con niveles basales de bilirrubina sérica total de 1,0 mg/dl o más también tuvieron una probabilidad significativamente mayor de desarrollar neutropenia de grado III-IV en comparación con pacientes con niveles de bilirrubina inferiores a 1,0 mg/dl.

Durante el tratamiento con Irinotecán Amaxa, se recomienda controlar semanalmente los parámetros del análisis sanguíneo completo. Los pacientes deben advertirse sobre el riesgo de neutropenia y la importancia de la fiebre. Debe iniciarse inmediatamente el tratamiento de la neutropenia febril (temperatura >38 °C y recuento de neutrófilos ≤1000 células/mm³) en condiciones de hospitalización con administración intravenosa de antibióticos de amplio espectro. Se recomienda reducir la dosis en ciclos posteriores de tratamiento en pacientes con complicaciones graves del sistema sanguíneo (véase la sección «Vía de administración y dosis»). En pacientes con diarrea de grado grave, aumenta el riesgo de infecciones y manifestaciones de toxicidad hematológica. A estos pacientes se les debe realizar un análisis sanguíneo completo.

Pacientes con actividad reducida de UGT1A1.

Los pacientes con metabolismo deficiente de UGT1A1, por ejemplo pacientes con síndrome de Gilbert (por ejemplo, homocigotos para las variantes UGT1A1*28 o *6), tienen un mayor riesgo de desarrollar neutropenia grave y diarrea tras el tratamiento con irinotecán. Este riesgo aumenta con el incremento de la dosis de irinotecán.

Aunque no se ha establecido una reducción específica de la dosis inicial, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis inicial de irinotecán en pacientes con metabolismo deficiente de UGT1A1, especialmente en pacientes que reciben dosis > 180 mg/m², o en pacientes debilitados. Se debe prestar atención a las recomendaciones clínicas pertinentes sobre las recomendaciones de dosificación para estos pacientes. Las dosis posteriores pueden aumentarse según la tolerancia individual al tratamiento.

La genotipificación de UGT1A1 puede utilizarse para identificar pacientes con mayor riesgo de neutropenia grave y diarrea, sin embargo, el beneficio clínico de la genotipificación antes del tratamiento es incierto, ya que el polimorfismo de UGT1A1 no explica toda la toxicidad observada con la terapia con irinotecán (véase la sección «Farmacocinética»).

Alteraciones hepáticas.

Se deben realizar pruebas hepáticas basales y antes del inicio de cada ciclo.

Los pacientes con niveles de bilirrubina superiores a 1,5-3 veces el límite superior normal deben tener un control semanal del análisis sanguíneo completo debido a la reducción del aclaramiento de irinotecán (véase la sección «Farmacocinética»), lo que aumenta el riesgo de hematotoxicidad. No se debe administrar Irinotecán Amaxa a pacientes con niveles de bilirrubina superiores a 3 veces el límite superior normal (véase la sección «Contraindicaciones»).

Náuseas y vómitos.

Se recomienda administrar profilácticamente medicamentos antieméticos antes de cada administración de Irinotecán Amaxa. Con frecuencia se han notificado náuseas y vómitos tras la administración del medicamento. Los pacientes con vómitos acompañados de diarrea tardía requieren hospitalización inmediata para recibir tratamiento adecuado.

Síndrome colinérgico agudo.

En ausencia de contraindicaciones clínicas (véase la sección «Reacciones adversas»), en caso de desarrollar síndrome colinérgico agudo (diarrea temprana en combinación con diversos otros signos y síntomas, como sudoración excesiva, espasmos abdominales, miosis y salivación excesiva), se debe administrar 0,25 mg de sulfato de atropina por vía subcutánea. La aparición de estos síntomas, que pueden observarse durante o inmediatamente después de la infusión de irinotecán, se asocia con la actividad anticolinesterásica del compuesto inicial de irinotecán. Se prevé que la frecuencia de aparición aumente con el uso de dosis más altas de irinotecán.

Los pacientes con asma deben tratarse con precaución. Se recomienda tratamiento profiláctico con sulfato de atropina antes de cada administración posterior de Irinotecán Amaxa en pacientes con síndrome colinérgico agudo grave.

Alteraciones del sistema respiratorio.

Durante el tratamiento con este medicamento, pueden ocurrir casos infrecuentes de enfermedad pulmonar intersticial, que se manifiesta por la formación de infiltrados en los pulmones, pero la enfermedad puede llevar a consecuencias fatales. Entre los factores de riesgo posiblemente asociados con el desarrollo de enfermedad pulmonar intersticial se incluyen el uso de medicamentos tóxicos para los pulmones, radioterapia y factores estimulantes de colonias. Se debe observar cuidadosamente a los pacientes con factores de riesgo existentes antes y durante el tratamiento por la aparición de síntomas respiratorios.

Extravasación.

Aunque el irinotecán no pertenece a los medicamentos que causan necrosis tisular, debe administrarse con precaución y controlando el sitio de infusión por signos de inflamación. En caso de extravasación del medicamento, se recomienda lavar el sitio de infusión y aplicar hielo.

Pacientes de edad avanzada.

Debido a la mayor frecuencia de disminución de funciones biológicas, especialmente la función hepática, la dosis de Irinotecán Amaxa debe ajustarse con precaución en pacientes de edad avanzada (véase la sección «Vía de administración y dosis»).

Enfermedades inflamatorias intestinales crónicas y/o obstrucción intestinal.

No se debe administrar Irinotecán Amaxa a los pacientes mientras exista obstrucción intestinal (véase la sección «Contraindicaciones»).

Pacientes con alteraciones de la función renal.

Se ha observado aumento de creatinina sérica o nitrógeno ureico en sangre. Se han notificado casos de insuficiencia renal aguda. Estos fenómenos generalmente estuvieron asociados con complicaciones infecciosas o deshidratación debido a náuseas, vómitos o diarrea. Además, se han notificado casos aislados de alteración de la función renal debido al síndrome de lisis tumoral.

Alteraciones cardíacas.

Tras la administración de irinotecán se han observado casos de isquemia miocárdica, principalmente en pacientes con enfermedades cardíacas preexistentes, otros factores de riesgo conocidos para enfermedades cardíacas y en pacientes que previamente han recibido quimioterapia citotóxica (véase la sección «Reacciones adversas»). Por lo tanto, los pacientes con factores de riesgo conocidos requieren una observación cuidadosa. Se deben tomar medidas para minimizar todos los factores de riesgo modificables (por ejemplo, tabaquismo, hipertensión arterial e hiperlipidemia).

Alteraciones vasculares.

En pacientes con múltiples factores de riesgo además del tumor primario, el uso de irinotecán se ha asociado raramente con complicaciones tromboembólicas (embolia pulmonar, trombosis venosa y tromboembolismo arterial).

Radioterapia.

Los pacientes que previamente han recibido irradiación pélvica o abdominal pertenecen al grupo de riesgo elevado de desarrollar mielosupresión durante el tratamiento con irinotecán. Los médicos deben tener precaución al administrar este medicamento a pacientes que previamente han recibido radioterapia extensiva (por ejemplo, irradiación > 25 % de la médula ósea durante las 6 semanas previas al inicio del tratamiento con irinotecán). A este grupo de pacientes puede ser necesario ajustar la dosis del medicamento (véase la sección «Vía de administración y dosis»).

Periodo de lactancia.

Debido al riesgo de reacciones adversas en lactantes, la lactancia debe suspenderse durante el tratamiento con el medicamento (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Debido al riesgo de genotoxicidad, se recomienda a las mujeres en edad fértil utilizar métodos anticonceptivos de alta eficacia durante el tratamiento y durante 6 meses tras la administración de la última dosis de irinotecán.

Debido al riesgo de genotoxicidad, se debe recomendar a los pacientes varones con parejas fértiles utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 3 meses tras la administración de la última dosis de irinotecán (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Otros factores.

Dado que el medicamento contiene D-sorbitol, que es una fuente de fructosa, no debe administrarse para el tratamiento de pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa (IHF). En lactantes y niños pequeños menores de 2 años puede aún no haberse diagnosticado IHF. Los medicamentos que contienen fructosa y se administran por vía intravenosa pueden tener efectos potencialmente mortales en personas con IHF, por lo que no deben administrarse a estos pacientes a menos que exista una necesidad clínica urgente o no haya alternativa.

Antes de la administración de este medicamento en cada paciente, se debe obtener un historial sobre síntomas de IHF.

La administración concomitante de irinotecán con un inhibidor fuerte (por ejemplo, ketoconazol) o un inductor (por ejemplo, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, apalutamida) de CYP3A4 puede alterar el metabolismo de irinotecán y debe evitarse (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Los frascos de Irinotecán Amaxa con volúmenes de llenado de 2 ml y 5 ml contienen menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, prácticamente libres de sodio.

El frasco de Irinotecán Amaxa con volumen de llenado de 15 ml contiene 36 mg/dosis de sodio. Debe tenerse precaución al administrarlo a pacientes que siguen una dieta controlada en sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Anticoncepción.

Periodo de embarazo.

Los datos sobre el uso de irinotecán en mujeres embarazadas son limitados. En estudios en animales se ha demostrado que irinotecán tiene efectos embriotóxicos y teratógenos. Considerando los resultados de los estudios en animales y el mecanismo de acción de irinotecán, no se debe utilizar este medicamento durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre, salvo que sea absolutamente necesario. No se debe administrar irinotecán a mujeres en edad fértil hasta que se haya descartado el embarazo. Se debe evitar el embarazo si alguno de los miembros de la pareja recibe irinotecán.

Efecto sobre la función reproductiva.

No hay información disponible sobre el efecto de irinotecán sobre la función reproductiva humana. En estudios en animales se han documentado reacciones adversas de irinotecán sobre la función reproductiva de la descendencia. Antes de iniciar el tratamiento, debe considerarse la posibilidad de asesorar a los pacientes sobre la conservación de células sexuales.

Periodo de lactancia.

Los datos disponibles son limitados, pero permiten suponer que irinotecán y sus metabolitos se excretan en la leche materna humana. Por lo tanto, debido al riesgo de reacciones adversas en los lactantes, la lactancia debe suspenderse durante el tratamiento con irinotecán (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Características de aplicación»).

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor u operar maquinaria.

Se debe advertir a los pacientes sobre la posibilidad de desarrollar mareo o trastornos visuales durante las 24 horas posteriores a la administración de Irinotecán Amaxa y se les debe recomendar que, si aparecen estos síntomas, no conduzcan vehículos de motor ni operen maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El medicamento está indicado exclusivamente para adultos. La solución para perfusión debe diluirse y administrarse en una vena periférica o central.

Preparación de la solución para administración intravenosa.

Al igual que con otros medicamentos administrados por inyección, la solución del medicamento Irinotecán Amaxa debe prepararse siguiendo estrictamente las normas de asepsia. Si se observa un precipitado visible en el frasco o tras la disolución, el medicamento debe eliminarse siguiendo los procedimientos estándar de eliminación de medicamentos citotóxicos.

Manteniendo las condiciones de asepsia, se extrae con una jeringa calibrada la cantidad necesaria de la solución del medicamento Irinotecán Amaxa del frasco y se inyecta en una bolsa o botella de 250 ml que contenga solución de cloruro de sodio al 0,9 % o solución de glucosa al 5 %. La solución se mezcla cuidadosamente girando manualmente el recipiente.

Dosis recomendadas.

En monoterapia, el medicamento Irinotecán Amaxa generalmente se administra una vez cada 3 semanas. Sin embargo, en pacientes que puedan requerir un seguimiento más estrecho o que estén en un grupo de mayor riesgo de desarrollar neutropenia grave, puede considerarse un esquema de administración semanal (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Monoterapia (para pacientes previamente tratados).

La dosis recomendada de Irinotecán Amaxa es de 350 mg/m² de superficie corporal, administrada mediante perfusión intravenosa durante un período de 30–90 minutos cada 3 semanas (véase la sección «Precauciones de uso»).

Terapia combinada (para pacientes no previamente tratados).

La eficacia y seguridad del uso de irinotecán en combinación con 5-FU y LV se han evaluado según el siguiente esquema de dosificación (véase la sección «Farmacodinámica»). La dosis recomendada de irinotecán es de 180 mg/m² una vez cada 2 semanas, mediante perfusión intravenosa durante 30–90 minutos, seguida de la administración de LV y 5-FU. La información sobre las dosis y la administración concomitante de cetuximab puede encontrarse en el resumen de las características del medicamento. Generalmente, se utiliza la misma dosis de irinotecán que en ciclos previos de tratamiento con regímenes que incluyan irinotecán. El irinotecán debe administrarse no antes de 1 hora después de finalizar la perfusión de cetuximab. Para obtener información sobre la dosificación y la administración de bevacizumab, consulte el resumen de las características de este medicamento. Para información sobre la dosificación y uso del irinotecán en combinación con capecitabina, véase la sección «Propiedades farmacológicas» y las secciones correspondientes del resumen de características de capecitabina.

Ajuste de la dosis.

Irinotecán Amaxa debe administrarse solo tras la resolución adecuada de todos los efectos adversos hasta grado 0 o 1 según la escala NCI-CTC (Criterios Comunes de Valoración de Toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer) y tras la completa resolución de la diarrea relacionada con el tratamiento.

Al inicio del siguiente ciclo de perfusión, la dosis del medicamento Irinotecán Amaxa y de 5-FU, si se administra, debe reducirse en función del grado más grave de efectos adversos observados durante la perfusión anterior. Debe retrasarse el inicio del tratamiento entre 1 y 2 semanas hasta la resolución de los efectos adversos relacionados con el tratamiento.

En caso de presentarse los siguientes efectos adversos, la dosis de Irinotecán Amaxa y/o 5-FU, si se administra, debe reducirse en un 15–20 %:

Toxicidad hematológica (neutropenia grado IV, neutropenia febril (neutropenia grados III–IV acompañada de fiebre grados II–IV), trombocitopenia y leucopenia (grado IV));
Toxicidad no hematológica (grados III–IV).

Debe seguirse las recomendaciones sobre modificación de la dosis de cetuximab cuando se utiliza en combinación con irinotecán, según la información proporcionada en el resumen de características de cetuximab.

La información sobre la modificación de la dosis de bevacizumab en el tratamiento combinado con bevacizumab más irinotecán/5-FU/LV puede encontrarse en el resumen de características de bevacizumab.

En pacientes de 65 años o más, al administrar irinotecán junto con capecitabina, se recomienda reducir la dosis de capecitabina a 800 mg/m² de superficie corporal dos veces al día. Para información sobre el ajuste de dosis en terapia combinada, consulte el resumen de características de capecitabina.

Duración del tratamiento.

El tratamiento con Irinotecán Amaxa debe continuar hasta la progresión objetiva de la enfermedad o hasta el desarrollo de signos de toxicidad inaceptable.

Pacientes con alteraciones de la función hepática.

Monoterapia.

En pacientes con estado general ≤ 2 según la escala OMS, la dosis inicial del medicamento Irinotecán Amaxa debe determinarse según el nivel de bilirrubina en sangre (cuando el nivel de bilirrubina supere el límite superior normal hasta 3 veces). En estos pacientes con hiperbilirrubinemia y tiempo de protrombina aumentado en más del 50 %, el aclaramiento de irinotecán se reduce (véase la sección «Farmacocinética»), lo que incrementa el riesgo de toxicidad hematológica. Por lo tanto, en esta categoría de pacientes se debe realizar un control semanal del hemograma.
En pacientes con niveles de bilirrubina superiores al límite superior normal hasta 1,5 veces, la dosis recomendada es de 350 mg/m² de superficie corporal.
En pacientes con niveles de bilirrubina superiores al límite superior normal entre 1,5 y 3 veces, la dosis recomendada es de 200 mg/m² de superficie corporal.
En pacientes con niveles de bilirrubina superiores al límite superior normal más de 3 veces, no se debe utilizar irinotecán (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

No existe información sobre el uso de irinotecán en combinación con otros medicamentos en pacientes con alteraciones hepáticas.

Pacientes con alteraciones de la función renal.

No se recomienda el uso de Irinotecán Amaxa en pacientes con alteraciones de la función renal, ya que no se han realizado estudios clínicos en esta población (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»).

Pacientes de edad avanzada.

No se han realizado estudios farmacocinéticos específicos en pacientes de edad avanzada. Sin embargo, debe elegirse la dosis con precaución en estos pacientes, ya que con mayor frecuencia presentan disminución de las funciones biológicas. Esta población requiere un seguimiento más intensivo (véase la sección «Precauciones de uso»).

Al igual que con otros medicamentos antineoplásicos, Irinotecán Amaxa debe prepararse y administrarse con precaución. El uso de gafas protectoras, mascarilla y guantes es obligatorio.

En caso de contacto del concentrado o de la solución para perfusión con la piel, debe lavarse inmediatamente y la zona afectada debe limpiarse cuidadosamente con agua y jabón. Si el producto entra en contacto con membranas mucosas, debe lavarse inmediatamente con agua.

Eliminación.

Todos los materiales utilizados para la disolución y administración del medicamento deben eliminarse de acuerdo con los procedimientos estándar del centro médico aplicables a medicamentos citotóxicos.

Pediátricos.

El medicamento está indicado únicamente para uso en adultos.

Sobredosis.

Se han notificado casos de sobredosis, que pueden tener consecuencias fatales, tras la administración de dosis aproximadamente dos veces superiores a la dosis terapéutica recomendada. Las reacciones adversas más relevantes fueron neutropenia grave y diarrea grave. No existe antídoto conocido para irinotecán. Debe aplicarse un tratamiento de soporte intensivo para prevenir la deshidratación debida a la diarrea y tratar posibles complicaciones infecciosas.

Reacciones adversas.

Estudios clínicos.

Los datos sobre reacciones adversas se recopilaron cuidadosamente durante los estudios sobre cáncer colorrectal metastásico, y la frecuencia de aparición se indica a continuación. Al utilizar el medicamento para otras indicaciones distintas del cáncer colorrectal, se espera la aparición de reacciones adversas similares.

Las reacciones adversas limitantes de la dosis más frecuentes (≥1/10) con irinotecán son la diarrea tardía (que aparece más de 24 horas después de la administración del medicamento) y trastornos sanguíneos, incluyendo neutropenia, anemia y trombocitopenia.

La neutropenia es el efecto tóxico limitante de la dosis. La neutropenia fue de carácter reversible y no fue acumulativa; durante la monoterapia o la terapia combinada, el tiempo medio hasta alcanzar el nivel mínimo de neutrófilos fue de 8 días.

Se observó muy frecuentemente un síndrome colinérgico agudo transitorio de grado grave.

Sus principales síntomas fueron diarrea precoz y otros diversos síntomas, tales como dolor abdominal, sudoración excesiva, miosis y aumento de la salivación, que aparecían durante la infusión de irinotecán o en las primeras 24 horas tras la infusión. Estos síntomas desaparecían tras la administración de atropina (ver sección «Instrucciones de uso»).

Monoterapia

Se notificaron las siguientes reacciones adversas, consideradas posiblemente o probablemente relacionadas con el uso de Irinotecán Amaxa, en 765 pacientes que recibieron la dosis recomendada de 350 mg/m² como monoterapia. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad. La frecuencia de las reacciones adversas se clasifica de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (de ≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (de ≥1/1000 a <1/100); raras (de ≥1/10000 a <1/1000); muy raras (<1/10000); frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Reacciones adversas notificadas durante la monoterapia con irinotecán (esquema de 350 mg/m² cada 3 semanas)
Clasificación de órganos según MedDRA	Frecuencia	Reacción adversa
Infecciones e infestaciones	Frecuente	Infecciones
Trastornos del sistema sanguíneo y del sistema linfático	Muy frecuente	Neutropenia, anemia
Trastornos del sistema sanguíneo y del sistema linfático	Frecuente	Trombocitopenia, neutropenia febril
Trastornos del metabolismo y nutrición	Muy frecuente	Pérdida de apetito
Trastornos del sistema nervioso	Muy frecuente	Síndrome colinérgico
Trastornos del tubo digestivo	Muy frecuente	Diárea, vómitos, náuseas, dolor abdominal
Trastornos del tubo digestivo	Frecuente	Estreñimiento
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Muy frecuente	Alopecia (reversible)
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Muy frecuente	Mucositis, fiebre, astenia
Pruebas de laboratorio	Frecuente	Aumento de los niveles sanguíneos de creatinina, aumento de los niveles de transaminasas (ALT y AST), aumento de los niveles de bilirrubina, aumento de los niveles sanguíneos de fosfatasa alcalina

Descripción de reacciones adversas individuales (en monoterapia).

La diarrea grave se observó en un 20 % de los pacientes que siguieron las recomendaciones para el control de la diarrea. En los ciclos de tratamiento evaluables, la diarrea grave se presentó en un 14 %. El tiempo medio hasta la aparición de deposiciones líquidas tras la infusión de irinotecán fue de 5 días.

La náusea y el vómito fueron graves en aproximadamente el 10 % de los pacientes que recibieron antieméticos.

El estridamiento se observó en menos del 10 % de los pacientes.

La neutropenia se presentó en el 78,7 % de los pacientes, de los cuales un 22,6 % presentaron grado grave (recuento de neutrófilos <500 células/mm³). En los ciclos de tratamiento evaluables, el recuento de neutrófilos fue inferior a 1000 células/mm³ en el 18 %, incluyendo un 7,6 % con recuento de neutrófilos <500 células/mm³. La recuperación completa de los parámetros solía tardar hasta 22 días.

La fiebre con neutropenia grave se observó en el 6,2 % de los pacientes y en el 1,7 % de todos los ciclos de tratamiento.

Los episodios de infección ocurrieron en aproximadamente el 10,3 % de los pacientes (2,5 % de todos los ciclos de tratamiento) y estuvieron asociados a neutropenia grave en aproximadamente el 5,3 % de los pacientes (1,1 % de todos los ciclos de tratamiento); en dos casos, esta complicación condujo a un resultado fatal.

La anemia se notificó en aproximadamente el 58,7 % de los pacientes (8 % con niveles de hemoglobina <8 g/dL y 0,9 % con niveles <6,5 g/dL).

La trombocitopenia (<100 000 células/mm³) se observó en el 7,4 % de los pacientes (1,8 % de todos los ciclos de tratamiento), de los cuales en el 0,9 % de los pacientes (0,2 % de los ciclos de tratamiento) el recuento de plaquetas fue ≤50 000 células/mm³. En casi todos los pacientes, la recuperación de los parámetros tardó hasta 22 días.

Síndrome colinérgico agudo.

Un síndrome colinérgico agudo transitorio de grado grave se observó en el 9 % de los pacientes que recibieron monoterapia.

La astenia fue grave en menos del 10 % de los pacientes que recibieron monoterapia. No se estableció claramente una relación causal entre este fenómeno y la administración de irinotecán. La fiebre, en ausencia de infección o neutropenia grave concomitante, ocurrió en el 12 % de los pacientes que recibieron monoterapia.

Pruebas de laboratorio

Se observó un aumento transitorio leve o moderado de los niveles séricos de transaminasas, fosfatasa alcalina o bilirrubina en el 9,2 %, 8,1 % y 1,8 % de los pacientes, respectivamente, en ausencia de metástasis hepáticas progresivas. Un aumento leve o moderado transitorio del nivel sérico de creatinina se observó en el 7,3 % de los pacientes.

Terapia combinada.

Las reacciones adversas descritas en esta sección se refieren al irinotecán.

No existen pruebas de que el cetuximab influya en el perfil de seguridad del irinotecán ni viceversa. Durante la terapia combinada con cetuximab se notificaron reacciones adversas adicionales esperadas con el uso de cetuximab (por ejemplo, erupción acneiforme en el 88 % de los casos). La información sobre las reacciones adversas del uso combinado de irinotecán y cetuximab también se encuentra en el prospecto de los medicamentos correspondientes.

A continuación se indican las reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron capecitabina en combinación con irinotecán, además de aquellas observadas con la monoterapia con capecitabina o que ocurrieron con mayor frecuencia en comparación con la monoterapia con capecitabina.

Muy frecuentes, todos los grados de severidad de reacciones adversas: trombosis/embolia.

Frecuentes, todos los grados de severidad de reacciones adversas: reacciones de hipersensibilidad, isquemia/infarto de miocardio.

Frecuentes, reacciones adversas de grados III y IV: neutropenia febril.

La información completa sobre las reacciones adversas de la capecitabina se encuentra en el prospecto de este medicamento.

A continuación se indican las reacciones adversas de grados III y IV de severidad notificadas en pacientes que recibieron capecitabina en combinación con irinotecán y bevacizumab, además de aquellas observadas con la monoterapia con capecitabina o que ocurrieron con mayor frecuencia en comparación con la monoterapia con capecitabina.

Frecuentes, reacciones adversas de grados III y IV: neutropenia, trombosis/embolia, hipertensión arterial, isquemia/infarto de miocardio.

La información completa sobre las reacciones adversas de la capecitabina y el bevacizumab se encuentra en el prospecto de estos medicamentos.

El desarrollo de hipertensión arterial de grado III fue el principal riesgo significativo asociado con la adición de bevacizumab al régimen de irinotecán/5-FU/FA en bolo. Además, con este régimen de tratamiento se observó un ligero aumento en la frecuencia de reacciones adversas de quimioterapia de grado III/IV — diarrea y leucopenia — en comparación con los pacientes que recibieron solo irinotecán/5-FU/FA en bolo. Otra información sobre las reacciones adversas de la terapia combinada con bevacizumab se encuentra en el prospecto de este medicamento.

Se han realizado estudios sobre el uso de irinotecán en combinación con 5-FU y FA para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico.

Los datos de seguridad sobre reacciones adversas obtenidos en ensayos clínicos muestran que las reacciones adversas de grado III o IV según la escala del Instituto Nacional del Cáncer, posiblemente o probablemente relacionadas con el tratamiento, se observaron muy frecuentemente en las siguientes clases de órganos y sistemas: sangre y sistema linfático, tracto gastrointestinal, piel y tejido subcutáneo.

A continuación se indican las reacciones adversas que posiblemente o probablemente estuvieron relacionadas con el uso de irinotecán y que se notificaron en 145 pacientes que recibieron irinotecán en la dosis recomendada de 180 mg/m² en terapia combinada con 5-FU/FA cada 2 semanas.

Reacciones adversas notificadas durante la terapia combinada con irinotecán (esquema de 180 mg/m2 cada 2 semanas)
Clasificación de órganos según MedDRA	Frecuencia	Reacción adversa
Infecciones e infestaciones	Frecuente	Infecciones
Trastornos del sistema sanguíneo y del sistema linfático	Muy frecuente	Trombocitopenia, neutropenia, anemia
Trastornos del sistema sanguíneo y del sistema linfático	Frecuente	Neutropenia febril
Trastornos del metabolismo y nutrición	Muy frecuente	Pérdida de apetito
Trastornos del sistema nervioso	Muy frecuente	Síndrome colinérgico
Trastornos gastrointestinales	Muy frecuente	Diárea, vómitos, náuseas
Trastornos gastrointestinales	Frecuente	Dolor abdominal, estreñimiento
Trastornos de la piel y tejido subcutáneo	Muy frecuente	Alopecia (reversible)
Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración	Muy frecuente	Inflamación de las membranas mucosas, astenia
	Frecuente	Fiebre
Exámenes de laboratorio	Muy frecuente	Aumento de los niveles de transaminasas (ALT y AST), aumento del nivel de bilirrubina, aumento del nivel de fosfatasa alcalina en sangre

Descripción de reacciones adversas individuales (en terapia combinada).

Diárea grave se observó en el 13,1 % de los pacientes que siguieron las recomendaciones para el control de la diarrea. En los ciclos de tratamiento evaluados, la diarrea grave se observó en el 3,9 %.

Náuseas y vómitos de grado grave se observaron con menor frecuencia (en el 2,1 % y el 2,8 % de los pacientes, respectivamente).

Estreñimiento debido al uso de irinotecán y/o loperamida se observó en el 3,4 % de los pacientes.

Neutropenia se observó en el 82,5 % de los pacientes, de los cuales el grado grave (recuento de neutrófilos <500 células/mm³) se presentó en el 9,8 % de los pacientes. En los ciclos de tratamiento evaluados, el recuento de neutrófilos fue inferior a 1000 células/mm³ en el 67,3 % de los pacientes, incluyendo el 2,7 % con recuento de neutrófilos <500 células/mm³. La recuperación completa de los parámetros generalmente duró hasta 7-8 días.

Fiebre con neutropenia grave se observó en el 3,4 % de los pacientes y en el 0,9 % de todos los ciclos de tratamiento.

Episodios de infección ocurrieron en aproximadamente el 2 % de los pacientes (0,5 % de todos los ciclos de tratamiento) y estuvieron asociados con neutropenia grave en aproximadamente el 2,1 % de los pacientes (0,5 % de todos los ciclos de tratamiento); en un caso, esta complicación condujo a un resultado fatal.

Anemia se observó en el 97,2 % de los pacientes (2,1 % con niveles de hemoglobina <8 g/dL).

Trombocitopenia (<100 000 células/mm³) se observó en el 32,6 % de los pacientes y en el 21,8 % de todos los ciclos de tratamiento. No se observaron casos de trombocitopenia grave (<50 000 células/mm³).

Síndrome colinérgico agudo.

El síndrome colinérgico agudo transitorio de grado grave se observó en el 1,4 % de los pacientes que recibieron terapia combinada.

Asthenia tuvo un curso grave en el 6,2 % de los pacientes que recibieron terapia combinada. La relación causal entre este fenómeno y el uso de irinotecán no se estableció claramente.

Fiebre en ausencia de infección o neutropenia grave asociada ocurrió en el 6,2 % de los pacientes que recibieron terapia combinada.

Indicadores de laboratorio.

Un aumento transitorio (grados I y II de gravedad) en los niveles séricos de AST, ALT, fosfatasa alcalina o bilirrubina se observó en el 15 %, 11 %, 11 % y 10 % de los pacientes, respectivamente, en ausencia de metástasis hepáticas progresivas. Un aumento transitorio de grado III en los niveles de estos parámetros se observó en el 0 %, 0 %, 0 % y 1 % de los pacientes, respectivamente. No se observaron casos de grado IV de gravedad de esta reacción adversa.

Muy raramente se han notificado casos de aumento en los niveles de amilasa y/o lipasa.

Se han notificado casos raros de hipocaliemia e hiponatremia, cuya aparición estuvo principalmente asociada con diarrea y vómitos.

Otras reacciones adversas notificadas en estudios clínicos con el uso de irinotecán según el esquema semanal.

En estudios clínicos con el uso de irinotecán se notificaron las siguientes reacciones adversas relacionadas con el uso del medicamento: dolor, sepsis, trastornos rectales, candidiasis gastrointestinal, hipomagnesemia, erupciones cutáneas, síntomas cutáneos, alteración de la marcha, confusión mental, cefalea, síncope, sofocos, bradicardia, infecciones del tracto urinario, dolor torácico, aumento de la gammaglutamiltransferasa, hemorragias, síndrome de lisis tumoral, enfermedades cardiovasculares (angina de pecho, paro cardíaco, infarto de miocardio, isquemia miocárdica, trastornos vasculares periféricos, enfermedades vasculares) y fenómenos tromboembólicos (trombosis arterial, accidente cerebrovascular isquémico, alteración del flujo sanguíneo cerebral, trombophlebitis profunda, embolia en extremidades inferiores, embolia pulmonar, tromboflebitis, trombosis y muerte súbita) (ver sección «Instrucciones especiales»).

Vigilancia poscomercialización.

La frecuencia de aparición de reacciones adversas durante el período de vigilancia poscomercialización es desconocida (no puede determinarse sobre la base de los datos disponibles).

Clasificación MedDRA por órganos y sistemas	Reacción adversa
Infecciones e infestaciones	Colitis pseudomembranosa, un caso de los cuales fue confirmado documentalmente mediante análisis bacteriológico (Clostridium difficile); sepsis; infección fúngica; infección vírica*
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Trombocitopenia en sangre periférica con formación de anticuerpos antitrombocitarios
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Deshidratación (como consecuencia de diarrea y vómitos); hipovolemia
Trastornos del sistema inmunitario	Reacciones de hipersensibilidad; reacciones anafilácticas
Trastornos del sistema nervioso	Alteraciones del habla, principalmente de carácter reversible y en algunos casos relacionadas con un síndrome colinérgico observado durante o inmediatamente después de la infusión de irinotecán; parestesia; contracciones musculares involuntarias
Trastornos cardiacos	Hipertensión arterial (durante o después de la infusión); insuficiencia cardiocirculatoria***
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Enfermedades intersticiales pulmonares, que se manifiestan como infiltrados pulmonares, que ocurren raramente durante el tratamiento con irinotecán (se han notificado casos de estos efectos precoces como disnea (ver sección «Instrucciones de uso»)); disnea (ver sección «Instrucciones de uso»); hipo
Trastornos gastrointestinales	Obstrucción intestinal; íleo: también se han notificado casos de íleo sin colitis previa; megacolon; hemorragia gastrointestinal; colitis, en algunos casos complicada con úlceras, hemorragia, íleo o infección; tiflitis; colitis isquémica; colitis ulcerosa; hemorragia gastrointestinal; aumento sintomático o asintomático de los niveles de enzimas pancreáticas; perforación intestinal
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Reacciones cutáneas
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Reacciones en el lugar de infusión
Pruebas de laboratorio	Aumento del nivel de amilasa en sangre; aumento del nivel de lipasa; hipokalemia; hiponatremia, principalmente relacionada con diarrea y vómitos; muy raramente se han notificado casos de aumento de los niveles séricos de transaminasas (AST y ALT) en ausencia de metástasis hepáticas progresivas
Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo	Contracciones musculares o calambres
Trastornos renales y urinarios	Alteración de la función renal e insuficiencia renal aguda, que generalmente se observan en pacientes con infección y/o hipovolemia desarrollada como consecuencia de una toxicidad gastrointestinal grave*; insuficiencia renal*
Trastornos vasculares	Hipotensión***
Trastornos hepatobiliares	Esteatohepatitis; esteatosis hepática

*Por ejemplo, neumonía por Pneumocystis, aspergilosis broncopulmonar, candidiasis sistémica.

**Herpes zóster, gripe, reactivación de la hepatitis B, colitis por citomegalovirus.

***Se han observado casos raros de insuficiencia renal, hipotensión o insuficiencia cardiovascular en pacientes que han sufrido deshidratación debido a diarrea y/o vómitos o sepsis.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento.

Plazo de caducidad.

Frasco sin abrir: 4 años.

Después de la reconstitución: se ha demostrado estabilidad química y física durante su uso en soluciones para perfusión (solución de cloruro sódico al 0,9 % (masa/volumen) y solución de glucosa al 5 % (masa/volumen)) a una temperatura de 15–25 °C durante 12 horas o a una temperatura de 2–8 °C durante 48 horas, siempre que se proteja de la luz.

Desde el punto de vista microbiológico, la solución del medicamento debe utilizarse inmediatamente. Si no se administra inmediatamente tras su preparación, las condiciones y el período de conservación de la solución hasta su administración son responsabilidad del usuario. Si la solución no se ha preparado en condiciones asépticas controladas y validadas, debe conservarse a 2–8 °C durante un máximo de 24 horas.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original para protegerlo de la luz, en un lugar fuera del alcance de los niños y a una temperatura no superior a 25 °C. No congelar.

Incompatibilidades.

Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos, excepto los indicados en la sección «Precauciones de seguridad especiales».

Envase.

2 ml, 5 ml o 15 ml en un frasco; 1 frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

AqVida GmbH / AqVida GmbH.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Kaiser-Wilhelm-Str. 89, 20355 Hamburg, Alemania / Kaiser-Wilhelm-Str. 89, 20355 Hamburg, Germany.

Titular del medicamento.

Amaxa Ltd / Amaxa Ltd.

Dirección del titular del medicamento.

31 John Islip Street, London SW1P 4FE, Reino Unido / 31 John Islip Street, London SW1P 4FE, United Kingdom.