Иринотекан аккорд

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ИРИНОТЕКАН АККОРД (IRINOTECANACCORD)

Состав:

действующее вещество: иринотекана гидрохлорида тригидрат;

1 мл концентрата содержит иринотекана гидрохлорида тригидрата 20 мг;

вспомогательные вещества: сорбит (Е 420), кислота молочная, кислота соляная разведенная, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: бледно-желтый прозрачный раствор. При исследовании при соответствующих условиях визуального наблюдения раствор должен быть свободен от видимых механических частиц.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые средства. Код АТХ L01С Е02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Иринотекан является полусинтетическим производным камптотецина. Это противоопухолевое средство, которое действует как специфический ингибитор ДНК-топоизомеразы I. Под действием карбоксилэстеразы в большинстве тканей препарат метаболизируется до соединения SN-38, которое является более активным по отношению к очищенной топоизомеразе I и более цитотоксичным по сравнению с иринотеканом в отношении нескольких линий опухолевых клеток человека и мышей. Подавление ДНК-топоизомеразы I иринотеканом или SN-38 приводит к повреждению одноцепочечной ДНК, блокируя репликационную вилку и оказывая цитотоксическое действие. Установлено, что такая цитотоксическая активность зависит от времени и является специфичной для S-фазы клеточного цикла.

Доказано, что in vitro иринотекан и SN-38 в значительной степени не распознаются Р-гликопротеином мультирезистентного белка и оказывают цитотоксическое действие на клеточные линии, резистентные к воздействию доксорубицина и винбластина.

Кроме того, иринотекан in vivo обладает широким спектром противоопухолевой активности в отношении моделей опухолей у мышей (аденокарцинома протока поджелудочной железы Р03, аденокарцинома молочной железы МА16/С, аденокарциномы толстой кишки С38 и С51) и ксенотрансплантатов опухолей человека (аденокарцинома толстой кишки Со-4, аденокарцинома молочной железы Мх‑1, аденокарциномы желудка ST-15 и ST-16). Иринотекан также эффективен в отношении опухолей, экспрессирующих мультирезистентный белок Р-гликопротеин (резистентных к винкристину и доксорубицину при лейкемии Р 388).

Помимо противоопухолевой активности препарата, наиболее значимым фармакологическим эффектом иринотекана является подавление активности ацетилхолинэстеразы.

Данные клинических исследований

Комбинированная терапия первой линии метастатической колоректальной карциномы

• В комбинации с фолиниевой кислотой (ФК) и 5-фторурацилом (5-ФУ).

Исследование III фазы было проведено с участием 385 пациентов, ранее не получавших лечение по поводу колоректального рака. Препарат вводили каждые две недели (см. раздел «Способ применения и дозы») или 1 раз в неделю. При введении каждые две недели в день 1 после применения иринотекана в дозе 180 мг/м² площади поверхности тела проводили инфузию фолиевой кислоты (200 мг/м² площади поверхности тела в течение двух часов) и 5-фторурацила (400 мг/м² площади поверхности тела внутривенно болюсно с последующей 22-часовой внутривенной инфузией). В день 2 фолиевую кислоту и 5-фторурацил вводили той же дозой и в том же режиме. При введении 1 раз в неделю в течение 6 недель после инфузии иринотекана в дозе 80 мг/м² площади поверхности тела инфузионно вводили фолиевую кислоту (500 мг/м² площади поверхности тела в течение двух часов) и 5-фторурацил (2300 мг/м² площади поверхности тела в течение 24 часов).

В исследовании результатов комбинированной терапии с применением двух описанных выше режимов лечения эффективность иринотекана оценивали у 198 пациентов.

Таблица 1

NS — не значимо;

* — согласно протоколу популяционного анализа.

При введении 1 раз в неделю частота развития диареи тяжелой степени составляла 44,4 % у пациентов, получавших иринотекан с 5ФУ/ФК, и 25,6 % — у пациентов, получавших только 5‑ФУ/ФК. Частота развития нейтропении тяжелой степени (количество нейтрофилов < 500 клеток/мм3) составляла 5,8 % у пациентов, получавших иринотекан с 5ФУ/ФК, и 2,4 % у пациентов, получавших только 5-ФУ/ФК. Кроме того, медиана до существенного ухудшения состояния здоровья в группе комбинированных режимов с применением иринотекана была значительно большей, чем в группе лечения только 5-ФУ/ФК (р = 0,046).

Качество жизни в этом исследовании III фазы оценивали с помощью опросника EORTC QLQ-C30. Существенное ухудшение состояния здоровья пациентов в группе применения иринотекана стабильно происходило позже. Постепенные изменения показателя Глобального состояния здоровья/качества жизни в группе комбинированной терапии с применением иринотекана были несколько лучше (хотя и не значимо), что свидетельствует о возможности эффективного лечения иринотеканом в составе комбинированной терапии без ухудшения качества жизни.

• В комбинированной терапии с бевацизумабом.

Оценку применения бевацизумаба в комбинации с иринотеканом/5-ФУ/ФК как терапии первой линии метастатической карциномы толстой или прямой кишки проводили в рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании фазы III с активным контролем (исследование AVF2107g). Добавление бевацизумаба к комбинации иринотекан/5-ФУ/ФК обеспечило статистически значимое повышение общей выживаемости. Клиническая польза, которую оценивали по показателю общей выживаемости, была очевидной у всех заранее определённых подгрупп пациентов, включая группы, выделенные по возрасту, полу, состоянию здоровья, локализации первичной опухоли, количеству поражённых органов и продолжительности метастатического процесса. Результаты оценки эффективности в исследовании AVF2107g приведены в таблице 2.

Таблица 2

а — 5 мг/кг каждые две недели;

б — по сравнению с контрольной группой;

ДИ – доверительный интервал.

• В режиме комбинированной терапии с цетуксимабом.

Рандомизированное исследование EMR 62 202-013 с участием 599 пациентов с метастатическим колоректальным раком, ранее не получавших лечения, было проведено с целью сравнения комбинации цетуксимаба и иринотекана с или без добавления инфузий 5-ФУ/ФК (599 пациентов). В группе пациентов, оценивавшихся по статусу гена KRAS, пациенты с опухолями, характеризовавшимися диким типом этого гена, составляли 64 %. Показатели эффективности, полученные в этом исследовании, приведены в таблице 3.

Таблица 3

• В комбинированной терапии с капецитабином.

Результаты рандомизированного контролируемого исследования III фазы (CAIRO) подтверждают целесообразность применения капецитабина в начальной дозе 1000 мг/м² площади поверхности тела (в течение каждых двух недель из трёх) в комбинации с иринотеканом в качестве терапии первой линии для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком. 820 пациентов были рандомизированы в группы последовательного лечения (n = 410) или комбинированной терапии (n = 410). Последовательное лечение включало терапию первой линии (капецитабин в дозе 1250 мг/м² площади поверхности тела 2 раза в сутки в течение 14 дней), терапию второй линии (ирино­текан 350 мг/м² площади поверхности тела в день 1) и комбинированную терапию третьей линии (капецитабин 1000 мг/м² площади поверхности тела 2 раза в сутки в течение 14 дней и оксалоплатин 130 мг/м² площади поверхности тела в день 1). Комбинированная терапия включала терапию первой линии (капецитабин в дозе 1000 мг/м² площади поверхности тела 2 раза в сутки в течение 14 дней) в сочетании с иринотеканом (250 мг/м² площади поверхности тела в день 1) (XELIRI) и терапию второй линии (капецитабин 1000 мг/м² площади поверхности тела 2 раза в сутки в течение 14 дней и оксалоплатин 130 мг/м² площади поверхности тела в день 1). Все циклы лечения проводились с интервалом в три недели. При терапии первой линии медиана выживаемости без прогрессирования заболевания в группе пациентов, начавших лечение, составила 5,8 месяца (95 % ДИ: 5,1–6,2 месяца) при применении капецитабина в качестве монотерапии и 7,8 месяца (95 % ДИ: 7,0–8,3 месяца) для XELIRI (р = 0,0002).

Результаты промежуточного анализа многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования фазы II (AIO KRK 0604) подтверждают целесообразность применения капецитабина в начальной дозе 800 мг/м² площади поверхности тела (в течение каждых двух недель из трёх) в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом в качестве терапии первой линии для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком. 115 пациентов были рандомизированы для лечения комбинацией капецитабина и иринотекана (XELIRI) и бевацизумабом: капецитабин (800 мг/м² площади поверхности тела 2 раза в сутки в течение двух недель с последующим 7-дневным перерывом), иринотекан (200 мг/м² площади поверхности тела в виде инфузии продолжительностью 30 минут в 1-й день каждого цикла продолжительностью три недели) и бевацизумаб (7,5 мг/кг в виде инфузии продолжительностью 30–90 минут в 1-й день каждого цикла продолжительностью три недели). В общей сложности 118 пациентов были рандомизированы в группу лечения капецитабином в комбинации с оксалоплатином и бевацизумабом: капецитабин (1000 мг/м² площади поверхности тела 2 раза в сутки в течение двух недель с последующим 7-дневным перерывом), оксалоплатин (130 мг/м² площади поверхности тела в виде 2-часовой инфузии в 1-й день каждого цикла продолжительностью три недели) и бевацизумаб (7,5 мг/кг в виде инфузии продолжительностью 30–90 минут в 1-й день каждого цикла продолжительностью три недели). Выживаемость без прогрессирования заболевания через 6 месяцев в группе пациентов, начавших лечение, составила 80 % в группе лечения XELIRI и бевацизумабом и 74 % — в группе лечения XELOX и бевацизумабом. Общая частота ответа (полный и частичный ответ) составила 45 % в группе лечения XELOX и бевацизумаб и 47 % — в группе лечения XELIRI и бевацизумаб.

• Монотерапия как терапия второй линии метастатического колоректального рака.

Были проведены клинические исследования II/III фазы с участием более 980 пациентов с метастатическим колоректальным раком и использованием схемы дозирования 1 раз в три недели, у которых предыдущий курс лечения 5-ФУ оказался неэффективным. Эффективность иринотекана оценивали у 765 пациентов, у которых на момент включения в исследование было документально подтверждено прогрессирование заболевания при применении 5-ФУ.

Таблица 4

НЗ – не применимо;

* – статистически значимое различие.

В исследованиях II фазы с участием 455 пациентов при применении режима дозирования 1 раз в 3 недели выживаемость без прогрессирования заболевания через 6 месяцев составила 30 %, а медиана выживаемости составила 9 месяцев. Медиана времени до прогрессирования заболевания составила 18 недель.

Также были проведены неконтролируемые исследования II фазы с участием 304 пациентов, которым вводили иринотекан в дозе 125 мг/м² площади поверхности тела в виде внутривенных инфузий продолжительностью 90 минут еженедельно в течение 4 недель с последующим двухнедельным периодом отдыха. В этих исследованиях медиана времени до прогрессирования заболевания составила 17 недель, а медиана выживаемости — 10 месяцев. Профиль безопасности, наблюдавшийся у 193 пациентов, получавших лечение по еженедельной схеме с начальной дозой 125 мг/м² площади поверхности тела, был сопоставим с показателями, полученными в исследованиях режима введения иринотекана 1 раз в 3 недели. Медиана времени до развития первого эпизода диареи составила 11 дней.

• В комбинированной терапии с цетуксимабом после неэффективности цитотоксической терапии с применением иринотекана.

Эффективность применения комбинации цетуксимаба и иринотекана изучали в двух клинических исследованиях. Всего комбинированную терапию получили 356 пациентов с метастатическим колоректальным раком, экспрессирующим рецепторы к эпидермальному фактору роста, у которых цитотоксическая терапия с применением иринотекана оказалась неэффективной. Минимальный индекс состояния здоровья по Карновскому составлял 60 баллов, однако у большинства пациентов — ≥ 80 баллов.

В рандомизированном исследовании EMR 62 202-007 сравнивали применение комбинированной терапии цетуксимабом и иринотеканом (218 пациентов) с монотерапией цетуксимабом (111 пациентов).

В открытом исследовании IMCL CP02-9923 с одной группой лечения изучали комбинированную терапию (138 пациентов).

Результаты оценки эффективности, полученные в этих исследованиях, представлены в таблице 5.

Таблица 5

1 – частота контроля заболевания (пациенты с полным ответом, частичным ответом или стабильным течением заболевания в течение не менее 6 месяцев);

2 – частота объективного ответа (пациенты с полным или частичным ответом).

По показателям частоты объективного ответа, частоты контроля заболевания и выживаемости без прогрессирования комбинация цетуксимаба и иринотекана является более эффективной, чем монотерапия цетуксимабом. В рандомизированном исследовании не было продемонстрировано влияния на общую выживаемость (коэффициент риска 0,91; р = 0,48).

• Пациенты со сниженной активностью UGT1A1.

Уридиндифосфат-глюкуронилтрансфераза 1А1 (UGT1A1) участвует в метаболической инактивации SN-38 — активного метаболита иринотекана — с образованием неактивного SN-38-глюкуронида (SN-38G). Ген UGT1A1 характеризуется высоким полиморфизмом, что обеспечивает наличие различных вариантов интенсивности метаболизма в группе. Первый особый вариант гена UGT1A1 содержит полиморфный участок в промоторной области, этот вариант называется UGT1A1*28. Такой вариант, а также другие наследственные нарушения экспрессии UGT1A1 (синдром Жильбера или синдром Криглера-Найяра) ассоциированы со сниженной активностью этого фермента. Результаты метаанализа свидетельствуют, что пациенты с синдромом Криглера-Найяра (тип 1 и 2) или гомозиготы по аллелю UGT1A1*28 (синдром Жильбера) входят в группу повышенного риска возникновения гематологической токсичности (III и IV степени) после введения средних или высоких доз иринотекана (> 150 мг/м²). Взаимосвязь между генотипом UGT1A1 и возникновением диареи под действием иринотекана не установлена.

Пациентам, которые являются известными гомозиготами по аллелю UGT1A1*28, следует применять обычную начальную дозу иринотекана. Вместе с тем за такими пациентами необходимо наблюдать на предмет проявлений гематологической токсичности. Для пациентов, у которых в предыдущих курсах лечения уже возникали проявления гематологической токсичности, следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы иринотекана. Точный объем снижения начальной дозы у данной группы пациентов не установлен. Любые дальнейшие изменения дозировки следует проводить с учетом переносимости лечения пациентом (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

На данный момент недостаточно клинических данных для вывода о целесообразности генотипирования пациентов по аллелям UGT1A1.

Фармакокинетика.

Абсорбция

На этапе окончания инфузии рекомендуемой дозой 350 мг/м² средняя максимальная концентрация в плазме крови иринотекана и SN-38 составляла 7,7 мкг/мл и 56 нг/мл соответственно, а средние значения площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) составляли 34 мкг*ч/мл и 351 мкг*ч/мл соответственно. Для SN-38 обычно характерны выраженные индивидуальные вариации фармакокинетических параметров.

Распределение

В исследовании I фазы с участием 60 пациентов, получавших иринотекан в дозах от 100 до 750 мг/м² площади поверхности тела в виде 30-минутной внутривенной инфузии каждые три недели, объем распределения в стационарном состоянии (Vss) составил 157 л/м² площади поверхности тела.

Связывание с белками плазмы крови in vitro составляло приблизительно 65 % для иринотекана и приблизительно 95 % для SN-38.

Метаболизм

Исследования баланса массы и метаболизма с применением иринотекана, меченного изотопом 14С, продемонстрировали, что более 50 % введенной внутривенно дозы иринотекана выводится в неизмененном виде, причем 33 % дозы выводится с калом (преимущественно с желчью) и 22 % — с мочой.

Каждый из двух следующих путей метаболизма обеспечивает превращение не менее 12 % дозы:

• гидролиз под действием карбоксилэстеразы с образованием активного метаболита SN-38, который выводится из организма преимущественно за счет глюкуронизации с последующим выведением глюкуронового конъюгата с помощью печени и почек (менее 0,5 % дозы иринотекана). Предполагается, что SN-38-глюкуронид в дальнейшем подвергается гидролизу в кишечнике;
• окисление с участием цитохромов P450 3A приводит к разрыву внешнего пиперидинового кольца с образованием производного аминопентановой кислоты и производного первичного амина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Неизмененный иринотекан составляет основную фракцию препарата в плазме крови, далее — в порядке уменьшения количества: производное аминопентановой кислоты, SN-38-глюкуронид и SN-38. Только SN-38 проявляет значимую цитотоксическую активность.

Выведение

В исследовании I фазы с участием 60 пациентов, получавших иринотекан в дозах от 100 до 750 мг/м² площади поверхности тела в виде 30-минутной внутривенной инфузии каждые три недели, иринотекан демонстрировал двухфазный или трехфазный профиль выведения. Средний клиренс иринотекана из плазмы крови составил 15 л/ч/м². Средний период полувыведения из плазмы крови I фазы трехфазной модели составлял 12 минут, II фазы — 2,5 часа, а конечный период полувыведения — 14,2 часа. SN-38 показал двухфазный профиль элиминации со средним периодом полувыведения 13,8 часа.

У пациентов с уровнем билирубина выше верхней границы нормы в 1,5–3 раза клиренс иринотекана снижается на 40 %. У пациентов этой группы введение 200 мг/м² площади поверхности тела иринотекана приводит к такой же экспозиции препарата в плазме крови, как и при введении 350 мг/м² площади поверхности тела иринотекана пациентам с нормальными показателями функции печени.

Линейность/нелинейность

Анализ популяционной фармакокинетики иринотекана был проведен в выборке 148 пациентов с метастатическим колоректальным раком, которые применяли иринотекан в различных дозах и по различным схемам дозирования в исследованиях II фазы. Фармакокинетические параметры, установленные с помощью трехкамерной модели, были схожи с параметрами, полученными в ходе исследований I фазы. Результаты всех исследований свидетельствуют, что экспозиция иринотекана (СРТ-11) и SN-38 возрастает пропорционально дозе СРТ-11. Фармакокинетика этих соединений не зависит от количества предыдущих циклов лечения и схемы дозирования.

Фармакокинетические/фармакодинамические отношения

Интенсивность наиболее выраженных токсических эффектов иринотекана (например, лейконейтропения и диарея) связана с воздействием (AUC) исходного лекарственного средства и его метаболита SN-38. Существенная взаимосвязь наблюдалась между гематологической токсичностью (снижение количества лейкоцитов и нейтрофилов до минимума) или интенсивностью диареи и величинами AUC иринотекана и его метаболита SN-38 при монотерапии.

Доклинические данные по безопасности

Доказано, что иринотекан и SN-38 проявляют мутагенную активность in vitro в клетках CHO в тесте на хромосомные аберрации, а также in vivo у мышей в тесте на микроядра.

Однако в тесте Эймса было показано, что они лишены любого мутагенного потенциала.

У крыс, которым вводили 1 раз в неделю в течение 13 недель максимальную дозу 150 мг/м² (что менее половины рекомендованной дозы для человека), через 91 неделю после окончания лечения не было сообщено о связанных с лечением опухолях.

Исследования токсичности при однократном и многократном введении дозы иринотекана проводились на мышах, крысах и собаках. Основными токсическими проявлениями были нарушения со стороны кроветворной и лимфатической систем. У собак сообщалось о запаздывающей диарее, связанной с атрофией и фокальным некрозом слизистой оболочки кишечника. Также наблюдалась алопеция. Тяжесть этих эффектов зависела от дозы и была обратимой.

Репродуктивные функции

Иринотекан проявлял тератогенный эффект у крыс и кроликов в дозах, меньших терапевтической дозы для человека. У крыс с внешними отклонениями, родившихся от крыс, которым вводили иринотекан, отмечалось снижение фертильности. Это не наблюдалось у потомства, родившегося без морфологических пороков. У беременных самок крыс, которым вводили иринотекан, наблюдалось снижение массы плаценты, а у их потомства — снижение жизнеспособности плода и увеличение случаев нарушения поведения.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение пациентов с распространенным колоректальным раком:

• в комбинации с 5-фторурацилом и фолиниевой кислотой при лечении пациентов, ранее не получавших химиотерапию при распространённом колоректальном раке;
• в качестве монотерапии у пациентов, у которых схема лечения с применением 5-фторурацила оказалась неэффективной.

В комбинированной терапии с применением иринотекана гидрохлорида с цетуксимабом для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком с геном KRAS дикого типа, экспрессирующих рецепторы эпидермального фактора роста (ЭФР), ранее не получавших лечение метастатического рака или у которых цитотоксическая терапия с применением иринотекана гидрохлорида оказалась неэффективной (см. раздел «Фармакодинамика»).

В комбинированной терапии с применением иринотекана гидрохлорида с 5-фторурацилом, фолиниевой кислотой и бевацизумабом в качестве терапии первой линии для лечения пациентов с метастатической карциномой толстой или прямой кишки.

В комбинированной терапии с применением иринотекана гидрохлорида с капецитабином и бевацизумабом или без него для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком.

Противопоказания.

• Хронические воспалительные заболевания кишечника и/или непроходимость кишечника (см. раздел «Особенности применения»).
• Реакции гиперчувствительности к действующему(-им) веществу(-ам) или к любому из вспомогательных веществ препарата.
• Период грудного вскармливания (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).
• Уровень билирубина в крови выше верхней границы нормы более чем в 3 раза (см. раздел «Особенности применения»).
• Тяжелая недостаточность костного мозга.
• Общее состояние здоровья > 2 (по классификации ВОЗ).
• Совместное применение препаратов зверобоя (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Иммунизация живыми аттенуированными вакцинами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Информация о дополнительных противопоказаниях при комбинированном применении с цетуксимабом, бевацизумабом или капецитабином приведена в инструкциях по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Особые меры безопасности.

Как и с другими противоопухолевыми средствами, препарат необходимо готовить и обращаться с ним осторожно. Необходимо использовать очки, маску и перчатки.

Если раствор препарата или раствор для инфузии попадает на кожу, её следует немедленно промыть водой и тщательно вымыть водой с мылом. Если раствор препарата или раствор для инфузии попадает на слизистые оболочки, их следует немедленно промыть водой.

Подготовка к внутривенному введению инфузии

Как и любые другие лекарственные средства для инъекций, раствор препарата следует готовить в асептических условиях (см. раздел «Срок годности»).

При обнаружении осадка во флаконе или после разведения препарат следует утилизировать в соответствии со стандартной процедурой, предусмотренной для утилизации цитотоксических средств.

С соблюдением асептических условий отобрать необходимое количество препарата из флакона калиброванным шприцем и ввести в инфузионный пакет или флакон ёмкостью 250 мл, содержащий 0,9 % раствор натрия хлорида или 5 % раствор глюкозы. Полученный раствор следует тщательно перемешать, вращая вручную инфузионный пакет или флакон.

Утилизация

Только для однократного применения. Все материалы, использованные для разведения, остатки препарата или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Противопоказанное одновременное применение лекарственных средств (см. раздел «Противопоказания»)

Зверобой

Снижение уровня активного метаболита иринотекана, SN-38, в плазме крови. В фармакокинетическом исследовании с небольшим числом участников (n = 5), в котором иринотекан в дозе 350 мг/м² площади поверхности тела вводили в комбинации с препаратом зверобоя (Hypericum perforatum) в дозе 900 мг, наблюдалось снижение концентрации SN-38, активного метаболита иринотекана, в плазме крови на 42 %. Поэтому не следует применять зверобой одновременно с иринотеканом.

Живые аттенуированные вакцины (например, вакцина против жёлтой лихорадки)

Риск развития системных заболеваний с возможным летальным исходом. Одновременное применение живых аттенуированных вакцин противопоказано во время лечения иринотеканом и в течение 6 месяцев после окончания химиотерапии. Возможно применение инактивированных вакцин, однако ответ на такие вакцины может быть снижен.

Не рекомендованное одновременное применение лекарственных средств (см. раздел «Особенности применения»)

Одновременное применение иринотекана с сильными индукторами/ингибиторами изоферментов системы цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) может изменить метаболизм иринотекана, поэтому таких комбинаций следует избегать (см. раздел «Особенности применения»).

Сильные индукторы CYP3A4 и/или UGT1A1 (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фени тоин или апалутамид):

Риск снижения эффективности иринотекана, SN-38, глюкуронида SN-38 и уменьшения фармакодинамического эффекта. В нескольких исследованиях было показано, что при одновременном применении противосудорожных лекарственных средств — индукторов CYP3A4 снижается эффективность иринотекана, SN-38, глюкуронида SN-38 и уменьшается фармакодинамический эффект. Влияние противосудорожных препаратов проявляется в снижении AUC для SN-38 и SN-38-глюкуронида на 50 % и более. Помимо индукции ферментов CYP3A4, снижение эффективности иринотекана и его метаболитов может быть обусловлено также усиленной глюкуронизацией и более интенсивным выведением с желчью. Также при применении с фени тоином существует риск обострения судорог, возникающих вследствие снижения всасывания фени тоина в желудочно-кишечном тракте под влиянием цитотоксических лекарственных средств.

Сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы протеазы, кларитромицин, эритромицин, телитромицин):

В исследовании было показано, что одновременное применение с кетоконазолом приводило к снижению AUC метаболита APC на 87 % и увеличению AUC метаболита SN-38 на 109 % по сравнению с применением иринотекана в качестве монотерапии.

Ингибиторы UGT1A1 (например, атазанавир, кетоконазол, регорафениб)

Риск увеличения системной экспозиции SN-38, активного метаболита иринотекана. Врачам следует учитывать это, если избежать комбинированного применения невозможно.

Другие ингибиторы CYP3A4 (например, кризотиниб, иделалисиб)

Риск увеличения токсичности иринотекана вследствие снижения его метаболизма при одновременном применении с кризотинибом или иделалисибом.

Применять с осторожностью

Антагонисты витамина K: возрастает риск возникновения кровотечений и тромботических явлений при опухолевых заболеваниях. Если показаны антагонисты витамина K, необходимо чаще контролировать показатель международного нормализованного отношения.

Одновременное применение, требующее внимания

Иммунодепрессанты (например, циклоспорин, такролимус): чрезмерное подавление иммунной системы с риском пролиферации лимфоцитов.

Нейромышечные блокирующие агенты: невозможно исключить взаимодействие между иринотеканом и блокаторами нервно-мышечной системы. Поскольку иринотекан оказывает антихолинэстеразное действие, другие лекарственные средства с антихолинэстеразной активностью могут удлинять блокирующее действие нервно-мышечной системы, вызванное суксаметонием, и нейтрализовывать блокаду нервно-мышечной системы, вызванную недеполяризующими лекарственными средствами.

Другие комбинации

5-фторурацил/фолиевая кислота: одновременное применение 5-ФУ/ФК в составе комбинированной терапии не изменяет фармакокинетику иринотекана.

Бевацизумаб: результаты специализированного исследования взаимодействия не продемонстрировали значительного влияния бевацизумаба на фармакокинетику иринотекана и его активного метаболита SN-38. Однако это не исключает возможного повышения токсичности вследствие их фармакологических свойств.

Цетуксимаб: информация о влиянии цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана или аналогичного влияния иринотекана на цетуксимаб отсутствует.

Антинеопластические средства (включая флуцитозин как пролекарство 5-фторурацила): побочные реакции иринотекана, такие как подавление костного мозга, могут усиливаться другими противоопухолевыми лекарственными средствами, имеющими схожий профиль побочных реакций.

Особенности применения.

Применять данный лекарственный препарат необходимо исключительно в отделении, специализирующемся на проведении цитотоксической химиотерапии. Вводить препарат следует под контролем врача, имеющего опыт проведения противоопухолевого химиотерапевтического лечения.

С учетом характера и частоты развития побочных реакций, лекарственный препарат следует применять только после оценки соотношения ожидаемой пользы и возможных рисков от лечения в таких случаях:

• для лечения пациентов с факторами риска, в частности пациентов с показателем общего состояния по индексу ВОЗ > 2;
• в отдельных редких случаях, когда считается, что пациенты вряд ли будут соблюдать рекомендации по лечению побочных реакций (необходимость немедленного и длительного лечения диареи в сочетании с приемом большого количества жидкости при начале отсроченной диареи). Таким пациентам рекомендуется тщательный надзор в условиях стационара.

При применении иринотекана в качестве монотерапии его обычно назначают по схеме 1 раз в 3 недели. Однако пациентам, которым может потребоваться более тщательное наблюдение или которым угрожает особая опасность нейтропении, можно применять схему дозирования 1 раз в неделю (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Отсроченная диарея

Следует предупредить пациентов о возможном риске развития отсроченной диареи, возникающей более чем через 24 часа после применения иринотекана и в любой момент до начала следующего цикла лечения. При монотерапии медиана времени до развития первого эпизода жидких стулов составляла 5 дней с момента введения иринотекана. Пациенты должны немедленно сообщить врачу о развитии диареи и незамедлительно начать соответствующую терапию. В группу повышенного риска развития диареи входят пациенты, ранее получавшие лучевую терапию в области брюшной полости или таза, пациенты с гиперлейкоцитозом на исходном уровне, пациенты с индексом состояния здоровья ≥ 2 и женщины. При отсутствии адекватного лечения диарея может угрожать жизни, особенно если она сопровождается нейтропенией.

После первого эпизода жидких стулов пациенту следует немедленно начать прием большого количества жидкости, содержащей электролиты, и проводить адекватное лечение диареи. Лечение диареи следует проводить в отделении, где пациенту вводили иринотекан. После выписки из больницы пациент должен получить назначенные препараты, чтобы иметь возможность начать лечение диареи сразу после ее возникновения. Кроме того, пациенты должны сообщить о возникновении диареи своему врачу или в отделение, где им вводили иринотекан.

Рекомендованное до настоящего времени лечение диареи заключается в применении высоких доз лоперамида (4 мг при первом применении и по 2 мг каждые 2 часа). Лечение следует продолжать в течение 12 часов после последнего эпизода жидких стулов. Схема лечения не подлежит модификации. Лоперамид в таких дозах ни в коем случае не следует применять дольше 48 часов из-за риска развития паралитической кишечной непроходимости; в то же время лечение не должно длиться менее 12 часов.

В случаях, когда диарея сопровождается тяжелой нейтропенией (количество нейтрофилов < 500 клеток/мм³), дополнительно к противодиарейному лечению следует с профилактической целью применять антибиотики широкого спектра действия.

Дополнительно к применению антибиотиков для лечения диареи рекомендуется госпитализировать пациентов в таких случаях:

• диарея, сопровождающаяся лихорадкой;
• диарея тяжелой степени (пациенту необходимо проводить регидратацию внутривенным путем);
• диарея, сохраняющаяся в течение 48 часов после начала лечения высокими дозами лоперамида.

Лоперамид не следует применять с профилактической целью даже пациентам, у которых в предыдущих циклах лечения развивалась отсроченная диарея.

Пациентам с диареей тяжелой степени рекомендуется уменьшить дозу в последующих циклах лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Влияние на систему крови

В клинических исследованиях частота нейтропении III–IV степени по шкале оценки общих критериев токсичности Национального института рака (NCI CTC) была значительно выше у пациентов, которым ранее проводили облучение органов малого таза/брюшной полости, по сравнению с пациентами, не получавшими такого облучения. Пациенты с исходным уровнем общего сывороточного билирубина 1,0 мг/дл или выше также имели значительно более высокую вероятность развития нейтропении III–IV степени в течение первого цикла терапии по сравнению с пациентами, у которых уровень билирубина был ниже 1,0 мг/дл.

Во время лечения иринотеканом рекомендуется еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови. Пациентов следует предупреждать о риске развития нейтропении и значимости лихорадки. Необходимо немедленно начинать лечение фебрильной нейтропении (температура > 38 °C и количество нейтрофилов ≤ 1000 клеток/мм³) в условиях стационара с внутривенным введением антибиотиков широкого спектра действия.

Пациентам с осложнениями тяжелой степени со стороны системы крови рекомендуется уменьшить дозу в последующих циклах лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов с диареей тяжелой степени повышается риск развития инфекций и проявлений гематологической токсичности. Таким пациентам необходимо проводить клинический анализ крови.

Нарушения со стороны печени

Перед началом терапии и перед каждым циклом следует проводить функциональные пробы печени.

Пациентам с уровнем билирубина выше верхнего предела нормы в 1,5–3 раза следует еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови в связи со снижением клиренса иринотекана (см. раздел «Фармакокинетика») и повышенным риском гематотоксичности. Пациентам с уровнем билирубина выше верхнего предела нормы более чем в 3 раза следует ознакомиться с разделом «Протипоказания».

Тошнота и рвота

Перед началом каждого курса лечения препаратом рекомендуется с профилактической целью применять противорвотные средства. При применении иринотекана часто сообщали о возникновении тошноты и рвоты. Пациенты с рвотой, сопровождающейся отсроченной диареей, нуждаются в госпитализации в кратчайшие сроки для проведения адекватного лечения.

Острый холинергический синдром

В случае развития острого холинергического синдрома (определяемого как ранняя диарея в сочетании с различными другими признаками и симптомами — повышенное потоотделение, спазмы в животе, миоз и повышенное слюноотделение) следует вводить сульфат атропина (0,25 мг подкожно) при отсутствии клинических противопоказаний (см. раздел «Побочные реакции»).

Появление этих симптомов, которые могут наблюдаться во время или сразу после инфузии иринотекана, связывают с антихолинэстеразной активностью исходного соединения иринотекана. Предполагается, что при применении более высоких доз иринотекана частота их возникновения будет возрастать.

Лечить пациентов с астмой следует с осторожностью. Пациентам с острым холинергическим синдромом тяжелой степени перед применением последующих доз иринотекана рекомендуется проводить профилактическое введение сульфата атропина.

Расстройства дыхания

Во время лечения иринотеканом возможны редкие случаи развития интерстициальной болезни легких, проявляющейся в виде образования инфильтратов в легких и может быть летальной. К факторам риска, возможно, связанным с развитием интерстициальной болезни легких, относят применение препаратов, токсичных для легких, лучевую терапию и применение колониестимулирующих факторов. Пациентам с факторами риска необходим тщательный контроль по наличию респираторных симптомов до и во время терапии иринотеканом.

Экстравазация

Хотя иринотекан не относится к препаратам, приводящим к образованию кожных пузырей, препарат следует вводить с осторожностью и контролировать место введения инфузии по признакам воспаления. В случае попадания препарата за пределы сосуда рекомендуется промыть область введения и приложить лед.

Пациенты пожилого возраста

В связи с более высокой частотой снижения биологических функций, в частности функции печени, пациентам пожилого возраста дозу препарата следует подбирать с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Хронические воспалительные заболевания кишечника и/или обструкция кишечника

Пациентам не следует применять иринотекан до исчезновения обструкции кишечника (см. раздел «Протипоказания»).

Пациенты с нарушениями функции почек

Наблюдалось повышение уровня креатинина сыворотки крови или азота мочевины крови. Были случаи острой почечной недостаточности. Эти явления обычно были связаны с осложнениями инфекционных заболеваний или обезвоживанием организма вследствие тошноты, рвоты или диареи. Кроме того, редко поступали сообщения о случаях нарушения функции почек вследствие синдрома лизиса опухоли.

Лучевая терапия

Пациенты, ранее получавшие облучение тазовой области или брюшной полости, входят в группу повышенного риска развития миелосупрессии после лечения иринотеканом. Врачи должны с осторожностью применять данный лекарственный препарат пациентам, которые в прошлом получали обширную лучевую терапию (например, облучение > 25 % костного мозга в течение 6 недель до начала лечения иринотеканом). Эта группа пациентов может нуждаться в коррекции дозы препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Расстройства со стороны сердца

После применения иринотекана наблюдались случаи развития ишемии миокарда, преимущественно у пациентов с имеющимися заболеваниями сердца, другими известными факторами риска развития заболеваний сердца и у пациентов, ранее получавших цитотоксическую химиотерапию (см. раздел «Побочные реакции»). Соответственно, пациенты с известными факторами риска нуждаются в тщательном надзоре. Следует принять меры для сведения к минимуму всех факторов риска, поддающихся регулированию (например, курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия).

Расстройства со стороны сосудов

У пациентов, имевших множественные факторы риска дополнительно к основному новообразованию, применение иринотекана в редких случаях связывали с возникновением тромбоэмболических осложнений (легочная эмболия, венозный тромбоз и артериальная тромбоэмболия).

Другое

Одновременное применение иринотекана с сильным ингибитором (например, с кетоконазолом) или индуктором (например, с рифампицином, карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином, апалутамидом) CYP3A4 может изменить метаболизм иринотекана, поэтому следует избегать такого применения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Редкие случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или нарушения кровообращения зафиксированы у пациентов, у которых наблюдались эпизоды обезвоживания, связанные с диареей и/или рвотой или сепсисом.

Контрацепция у женщин детородного возраста и мужчин

Женщинам, которые могут забеременеть, следует применять высокоэффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после последней дозы иринотекана из-за потенциальной генотоксичности иринотекана (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Мужчинам, имеющим партнерш детородного возраста, следует использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после последней дозы иринотекана из-за потенциальной генотоксичности иринотекана (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Период кормления грудью

Из-за возможного развития побочных реакций у младенцев, которых кормят грудью, кормление грудью следует прекратить на время лечения иринотеканом (см. разделы «Протипоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Этот препарат содержит сорбит. Сорбит является источником фруктозы. Пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы не следует применять этот лекарственный препарат без крайней необходимости.

Младенцам и детям в возрасте до 2 лет еще не может быть поставлен диагноз наследственной непереносимости фруктозы. Препараты, содержащие фруктозу, вводимые внутривенно, могут вызывать у пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы угрожающие жизни побочные реакции, поэтому их не следует вводить этой группе пациентов, за исключением случаев крайней клинической необходимости и отсутствия альтернатив.

Необходимо собрать подробный анамнез по симптомам наследственной непереносимости фруктозы у каждого пациента перед тем, как назначать этот лекарственный препарат.

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть практически свободен от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины, которые могут забеременеть/контрацепция у мужчин и женщин

Женщинам, которые могут забеременеть, следует применять высокоэффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после последней дозы иринотекана из-за вероятности проявления генотоксичности иринотекана (см. раздел «Особенности применения»).

Пациентам мужского пола, имеющим партнерш детородного возраста, следует использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после применения последней дозы иринотекана из-за вероятности проявления генотоксичности иринотекана (см. раздел «Особенности применения»).

Период беременности

Данных по применению иринотекана у беременных женщин нет. В исследованиях на животных было продемонстрировано, что иринотекан оказывает эмбриотоксическое и тератогенное действие. Таким образом, с учетом результатов исследований на животных и механизма действия иринотекана, не следует применять иринотекан в период беременности, за исключением случаев абсолютной необходимости.

Женщинам детородного возраста не следует начинать применение иринотекана, пока не будет исключена беременность. Необходимо избегать беременности, если кто-либо из партнеров применяет иринотекан.

Период кормления грудью

Имеющиеся данные ограничены, но позволяют предположить, что иринотекан и его метаболиты выделяются в грудное молоко. Из-за возможного возникновения побочных реакций у детей, которых кормят грудью, на время лечения иринотеканом кормление грудью следует прекратить (см. разделы «Протипоказания» и «Особенности применения»).

Влияние на репродуктивную функцию

Информация о влиянии иринотекана на репродуктивную функцию человека отсутствует. В исследованиях на животных документально зарегистрировано неблагоприятное влияние иринотекана на фертильность потомства (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Перед началом применения иринотекана следует рассмотреть вопрос о необходимости сохранения гамет.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Лекарственный препарат оказывает умеренное влияние на способность управлять автотранспортом и другими механизмами. Пациентов следует предупредить о возможности головокружения или нарушений зрения, которые могут возникнуть в течение 24 часов после применения иринотекана, и рекомендовать отказаться от управления автотранспортом и работы с механизмами, если такие симптомы появляются.

Способ применения и дозы.

Способ применения

Препарат предназначен для лечения только взрослых пациентов. Раствор для инфузий необходимо вводить в периферическую или центральную вену.

Рекомендуемые дозы

Монотерапия (для пациентов, ранее получавших лечение)

Рекомендуемая доза препарата составляет 350 мг/м2 площади поверхности тела и вводится путем внутривенной инфузии продолжительностью 30–90 минут каждые три недели.

Комбинированная терапия (для пациентов, ранее не получавших лечение)

Безопасность и эффективность применения иринотекана в комбинации с 5-ФУ и ФК оценивались по соответствующей схеме (см. раздел «Фармакодинамика»).

• Схема – иринотекан + 5-ФУ/ФК каждые две недели

Рекомендуемая доза препарата составляет 180 мг/м2 площади поверхности тела, вводится 1 раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии в течение 30–90 минут, с последующей инфузией 5-ФУ и ФК.

Информация о дозировке и способе применения сопутствующего цетуксимаба приведена в инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства.

Обычно применяют ту же дозу иринотекана, что и на последних циклах лечения с применением иринотекана. Иринотекан следует вводить не ранее чем через 1 час после окончания инфузии цетуксимаба.

Информация о дозировке и способе применения бевацизумаба приведена в инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства.

Информация о дозировке и способе применения в комбинации с капецитабином приведена в разделе «Фармакодинамика» и в соответствующих разделах инструкции по медицинскому применению капецитабина.

Коррекция дозы

Препарат следует вводить после адекватного исчезновения всех побочных реакций до степени 0 или 1 по шкале NCI-CTC и после полного прекращения связанной с лечением диареи.

В начале следующего введения путем инфузии дозу препарата и 5-ФУ, если применяется, следует снижать в зависимости от проявлений побочных реакций наиболее тяжелой степени, наблюдавшихся во время предыдущей инфузии. Следует отложить начало лечения на 1–2 недели для исчезновения связанных с лечением побочных реакций.

При развитии следующих побочных реакций дозу препарата и/или 5-ФУ (при применении) следует уменьшить на 15–20 %:

• гематотоксичность (нейтропения IV степени, фебрильная нейтропения [нейтропения III–IV степени, сопровождающаяся лихорадкой II–IV степени], тромбоцитопения и лейкопения [IV степени]);
• негематологическая токсичность (III–IV степени).

Рекомендации по изменению дозы цетуксимаба при применении в комбинации с иринотеканом приведены в инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства.

Рекомендации по изменению дозы бевацизумаба при применении в комбинации с иринотеканом приведены в инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства.

Пациентам в возрасте от 65 лет при применении в комбинации с капецитабином рекомендуется снижение дозы капецитабина до 800 мг/м2 площади поверхности тела 2 раза в сутки в соответствии с инструкцией по медицинскому применению капецитабина. Следует также ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению капецитабина.

Продолжительность лечения

Лечение препаратом следует продолжать до объективного прогрессирования заболевания или до развития признаков неприемлемой токсичности.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции печени

При монотерапии: пациентам с индексом общего состояния здоровья ≤ 2 начальную дозу препарата необходимо определять по уровню билирубина в крови (при повышении уровня билирубина выше верхней границы нормы не более чем в 3 раза). У таких пациентов с гипербилирубинемией и протромбированным временем, превышающим на 50 %, клиренс иринотекана снижается (см. раздел «Фармакокинетика»), вследствие чего возрастает риск развития гепатотоксичности. Поэтому данной категории пациентов следует еженедельно контролировать показатели общего анализа крови.

• Пациентам с уровнем билирубина выше верхней границы нормы не более чем в 1,5 раза рекомендуемая доза препарата составляет 350 мг/м2 площади поверхности тела.
• Пациентам с уровнем билирубина выше верхней границы нормы в 1,5–3 раза рекомендуемая доза препарата составляет 200 мг/м2 площади поверхности тела.
• Пациентам с уровнем билирубина выше верхней границы нормы более чем в 3 раза применение препарата не следует (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Информация о применении иринотекана в комбинации с другими препаратами пациентам с поражениями печени отсутствует.

Пациенты с нарушениями функции почек

Применять иринотекан пациентам с нарушениями функции почек не рекомендуется, поскольку исследования по применению препарата у данной категории пациентов не проводились (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Пациенты пожилого возраста

Специальных фармакокинетических исследований с участием пациентов пожилого возраста не проводили. Вместе с тем пациентам этой группы следует тщательно подбирать дозу, поскольку у таких пациентов значительно чаще наблюдается снижение биологических функций. Пациенты этой возрастной группы требуют более интенсивного наблюдения (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

Безопасность и эффективность иринотекана у детей не установлена. Отсутствуют данные о применении иринотекана детям.

Способ применения

Профилактические меры, которые следует принять до начала работы с препаратом или его введения

Иринотекан является цитотоксическим препаратом. Инструкция по разведению лекарственного средства перед применением приведена в разделе «Особые меры безопасности».

Дети.

Препарат предназначен для лечения исключительно взрослых пациентов.

Передозировка.

Симптомы

Сообщалось о случаях передозировки в дозах, которые приблизительно вдвое превышают рекомендованные терапевтические дозы и могут быть летальными. Наиболее значимыми побочными реакциями, о которых сообщалось, были тяжелая нейтропения и тяжелая диарея.

Меры

Неизвестно антидота против иринотекана. Следует начать интенсивную поддерживающую терапию для предотвращения дегидратации вследствие диареи, а также для лечения любых инфекционных осложнений.

Побочные реакции.

Клинические исследования

Данные о побочных реакциях были тщательно собраны в ходе исследований метастатического колоректального рака, частота их появления приведена ниже. При применении препарата для других показаний, кроме колоректального рака, ожидается возникновение схожих побочных реакций.

Наиболее распространенными (≥ 1/10) дозолимитирующими побочными реакциями иринотекана являются отсроченная диарея (возникает более чем через 24 часа после введения препарата) и нарушения со стороны крови, включая нейтропению, анемию и тромбоцитопению.

Нейтропения является дозолимитирующим токсическим эффектом. Нейтропения носила обратимый характер и не была кумулятивной; при монотерапии или комбинированной терапии среднее время до достижения минимального уровня нейтрофилов составляло 8 дней.

Очень часто наблюдался транзиторный острый холинергический синдром тяжелой степени. Основными его симптомами были ранняя диарея и различные другие симптомы, такие как боль в животе, повышенное потоотделение, миоз и повышенное слюноотделение, возникающие во время инфузии иринотекана или в течение первых 24 часов после инфузии. Эти симптомы исчезали после применения атропина (см. раздел «Особенности применения»).

Монотерапия

О следующих побочных реакциях, которые, возможно или вероятно, были связаны с введением иринотекана, сообщали у 765 пациентов, получавших рекомендуемую дозу 350 мг/м² в качестве монотерапии. Частота возникновения побочных реакций классифицирована следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от 1/100 до < 1/10), нечасто (от 1/1000 до < 1/100), редко (от 1/10000 до < 1/1000) и очень редко (< 1/10000).

Побочные реакции, о которых сообщали при монотерапии иринотеканом (по схеме 350 мг/м² каждые 3 недели):

Инфекции и инвазии

Часто: инфекции.

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Очень часто: нейтропения, анемия.

Часто: тромбоцитопения, фебрильная нейтропения.

Со стороны пищеварения и метаболизма

Очень часто: снижение аппетита.

Со стороны нервной системы

Очень часто: холинергический синдром.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: диарея, рвота, тошнота, боль в животе.

Часто: запор.

Со стороны кожи и подкожной ткани

Очень часто: алопеция (обратимая).

Общие нарушения и реакции в месте введения

Очень часто: воспаление слизистых оболочек, лихорадка, астения.

Результаты лабораторных и инструментальных исследований

Часто: повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня трансаминаз (АЛТ и АСТ), повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови.

Описание отдельных побочных реакций (при монотерапии)

Тяжелая диарея наблюдалась у 20 % пациентов, соблюдавших рекомендации по контролю диареи. В оцениваемых циклах терапии тяжелая диарея наблюдалась у 14 %. Среднее время до появления жидких испражнений после инфузии иринотекана составляло 5 дней.

Тошнота и рвота имели тяжелое течение примерно у 10 % пациентов, получавших противорвотные средства.

Запор наблюдался менее чем у 10 % пациентов.

Нейтропения наблюдалась у 78,7 % пациентов, из которых тяжелая степень (количество нейтрофилов < 500 клеток/мм³) наблюдалась у 22,6 % пациентов. В оцениваемых циклах терапии у 18 % количество нейтрофилов было менее 1000 клеток/мм³, включая 7,6 % с количеством нейтрофилов < 500 клеток/мм³.

Полное восстановление показателей обычно продолжалось до 22 дней.

Фебрильная нейтропения наблюдалась у 6,2 % пациентов и в 1,7 % всех циклов терапии.

Инфекции возникали примерно у 10,3 % пациентов (2,5 % всех циклов терапии) и были связаны с тяжелой нейтропенией примерно у 5,3 % пациентов (1,1 % всех циклов терапии); в двух случаях это осложнение привело к летальному исходу.

Анемия отмечалась примерно у 58,7 % пациентов (8 % с уровнем гемоглобина < 8 г/дл и 0,9 % с уровнем гемоглобина < 6,5 г/дл).

Тромбоцитопения (< 100000 клеток/мм³) наблюдалась у 7,4 % пациентов и в 1,8 % всех циклов терапии, из которых у 0,9 % пациентов и в 0,2 % циклов терапии количество тромбоцитов было ≤ 50000 клеток/мм³.

У почти всех пациентов восстановление показателей продолжалось до 22 дней.

Острый холинергический синдром, транзиторный острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался у 9 % пациентов, получавших препарат в качестве монотерапии.

Астения имела тяжелое течение менее чем у 10 % пациентов, получавших препарат в качестве монотерапии. Причинно-следственная связь между этим явлением и применением иринотекана не была четко установлена.

Лихорадка при отсутствии инфекции или сопутствующей тяжелой нейтропении возникала у 12 % пациентов, получавших препарат в качестве монотерапии.

Лабораторные показатели, незначительное или умеренное транзиторное повышение сывороточных уровней трансаминаз, щелочной фосфатазы или билирубина было зафиксировано у 9,2 %, 8,1 % и 1,8 % пациентов соответственно при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени.

Незначительное или умеренное транзиторное повышение уровня сывороточного креатинина наблюдалось у 7,3 % пациентов.

Комбинированная терапия

Описанные в этом разделе побочные реакции относятся к иринотекану.

Нет доказательств того, что цетуксимаб влияет на профиль безопасности иринотекана или наоборот. При комбинированной терапии с цетуксимабом поступали сообщения о дополнительных побочных реакциях, ожидаемых при применении цетуксимаба (например, акнеформный дерматит — в 88 % случаев). Информация о побочных реакциях при комбинированном применении иринотекана и цетуксимаба также приведена в инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства.

Ниже приведены побочные реакции, о которых сообщали у пациентов, получавших капецитабин в комбинации с иринотеканом, дополнительно к тем реакциям, которые наблюдались при монотерапии капецитабином или возникали с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином.

Очень часто – все степени тяжести побочных реакций: тромбоз/эмболия. Часто – все степени тяжести побочных реакций: реакции повышенной чувствительности, ишемия/инфаркт миокарда. Часто – побочные реакции III и IV степени: фебрильная нейтропения. Полная информация о побочных реакциях капецитабина приведена в инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства.

Ниже приведены побочные реакции III и IV степени тяжести, о которых сообщали у пациентов, получавших капецитабин в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом, дополнительно к тем реакциям, которые наблюдались при монотерапии капецитабином или возникали с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином: часто – побочные реакции III и IV степени тяжести: нейтропения, тромбоз/эмболия, артериальная гипертензия, ишемия/инфаркт миокарда. Полная информация о побочных реакциях капецитабина и бевацизумаба приведена в инструкциях по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Развитие артериальной гипертензии III степени было основным существенным риском, связанным с добавлением бевацизумаба к болюсной дозе препаратов иринотекан/5-ФУ/ФК. Кроме того, при использовании этой схемы лечения наблюдалось незначительное увеличение частоты побочных реакций химиотерапии III/IV степени — диареи и лейкопении — по сравнению с пациентами, получавшими только болюсную дозу иринотекан/5-ФУ/ФК. Другая информация о побочных реакциях при комбинированной терапии с бевацизумабом приведена в инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства.

Были проведены исследования применения иринотекана в комбинации с 5-ФУ и ФК для лечения метастатического колоректального рака.

Данные безопасности по побочным реакциям, полученные в ходе клинических исследований, показывают, что очень часто наблюдаются побочные реакции III или IV степени по шкале Национального института рака, которые, возможно или вероятно, связаны с применением терапии, со стороны таких классов систем органов по MedDRA: система кроветворения и лимфатическая система, пищеварительная система, кожа и подкожная ткань.

Ниже приведены побочные реакции, которые, возможно или вероятно, были связаны с применением иринотекана и о которых сообщали у 145 пациентов, получавших иринотекан в рекомендуемой дозе 180 мг/м² в комбинированной терапии с 5-ФУ/ФК каждые 2 недели.

Побочные реакции, о которых сообщали при комбинированной терапии с иринотеканом (по схеме 180 мг/м² каждые 2 недели):

Инфекции и инвазии

Часто: инфекции.

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Очень часто: тромбоцитопения, нейтропения, анемия.

Часто: фебрильная нейтропения.

Со стороны пищеварения и метаболизма

Очень часто: снижение аппетита.

Со стороны нервной системы

Очень часто: холинергический синдром.

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто: диарея, рвота, тошнота.

Часто: боль в животе, запор.

Со стороны кожи и подкожной ткани

Очень часто: алопеция (обратимая).

Общие нарушения и реакции в месте введения

Очень часто: воспаление слизистых оболочек, астения.

Часто: лихорадка.

Результаты лабораторных и инструментальных исследований

Очень часто: повышение уровня трансаминаз (АЛТ и АСТ), повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови.

Описание отдельных побочных реакций (при комбинированной терапии)

Тяжелая диарея наблюдалась у 13,1 % пациентов, соблюдавших рекомендации по контролю диареи. В оцениваемых циклах терапии тяжелая диарея наблюдалась у 3,9 %.

Тошнота и рвота тяжелой степени наблюдались с меньшей частотой (у 2,1 % и 2,8 % пациентов соответственно).

Запор, вызванный применением иринотекана и/или лоперамида, наблюдался у 3,4 % пациентов.

Нейтропения наблюдалась у 82,5 % пациентов, из которых тяжелая степень (количество нейтрофилов < 500 клеток/мм³) была у 9,8 % пациентов. В оцениваемых циклах терапии у 67,3 % количество нейтрофилов было менее 1000 клеток/мм³, включая 2,7 % с количеством нейтрофилов < 500 клеток/мм³. Полное восстановление показателей обычно продолжалось до 7–8 дней.

Фебрильная нейтропения наблюдалась у 3,4 % пациентов и в 0,9 % всех циклов терапии.

Инфекции возникали примерно у 2 % пациентов (0,5 % всех циклов терапии) и были связаны с тяжелой нейтропенией примерно у 2,1 % пациентов (0,5 % всех циклов терапии); в 1 случае это осложнение привело к летальному исходу.

Анемия наблюдалась у 97,2 % пациентов (2,1 % с уровнем гемоглобина < 8 г/дл).

Тромбоцитопения (< 100000 клеток/мм³) наблюдалась у 32,6 % пациентов и в 21,8 % всех циклов терапии. Случаев тромбоцитопении тяжелой степени (< 50000 клеток/мм³) не наблюдалось.

Острый холинергический синдром, транзиторный острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался у 1,4 % пациентов, получавших комбинированную терапию.

Астения имела тяжелое течение у 6,2 % пациентов, получавших комбинированную терапию. Причинно-следственная связь между этим явлением и применением иринотекана не была четко установлена.

Лихорадка при отсутствии инфекции или сопутствующей тяжелой нейтропении имела место у 6,2 % пациентов, получавших комбинированную терапию.

Лабораторные показатели, транзиторное повышение (I и II степени тяжести) сывороточных уровней АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдалось у 15 %, 11 %, 11 % и 10 % пациентов соответственно при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени. Транзиторное повышение уровня этих показателей III степени тяжести наблюдалось у 0 %, 0 %, 0 % и 1 % пациентов соответственно. Случаев IV степени тяжести данной побочной реакции не наблюдалось.

Очень редко поступали сообщения о повышении уровня амилазы и/или липазы.

Сообщали о редких случаях гипокалиемии и гипонатриемии, появление которых было преимущественно связано с диареей и рвотой.

Другие побочные реакции, о которых сообщали в клинических исследованиях применения иринотекана по схеме 1 раз в неделю

В клинических исследованиях применения иринотекана сообщали о следующих дополнительных побочных реакциях, связанных с применением препарата: боль, сепсис, нарушения со стороны прямой кишки, кандидоз желудочно-кишечного тракта, гипомагниемия, сыпь, симптомы со стороны кожи, нарушение походки, спутанность сознания, головная боль, синкопе, приливы, брадикардия, инфекции мочевыводящих путей, боль в груди, повышение гамма-глутамилтрансферазы, экстравазация, синдром лизиса опухоли, сердечно-сосудистые заболевания (стенокардия, остановка сердца, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, нарушения со стороны периферических сосудов, сосудистые заболевания) и тромбоэмболические явления (артериальный тромбоз, ишемический инсульт, нарушение мозгового кровообращения, тромбоз глубоких вен, эмболия периферических сосудов, легочная эмболия, тромбофлебит, тромбоз и внезапная смерть) (см. раздел «Особенности применения»).

Послепрегистрационное наблюдение

Частота возникновения побочных реакций в период послерегистрационного наблюдения неизвестна (невозможно установить на основании имеющихся данных).

Инфекции и инвазии: псевдомембранозный колит, один случай которого был документально подтвержден результатом бактериологического анализа (Clostridium difficile), сепсис, грибковая инфекцияА, вирусная инфекцияБ.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: периферическая тромбоцитопения с антителами к тромбоцитам.

Со стороны пищеварительной системы и метаболизма: обезвоживание (вследствие диареи и рвоты), гиповолемия.

Со стороны иммунной системы: реакции повышенной чувствительности, анафилактическая реакция.

Со стороны нервной системы: нарушения речи, которые преимущественно носили обратимый характер и в некоторых случаях были связаны с холинергическим синдромом, наблюдавшимся во время или сразу после инфузии иринотекана, парестезия, непроизвольные сокращения мышц.

Со стороны сердца: артериальная гипертензия (во время или после инфузии), сердечно-сосудистая недостаточностьВ.

Со стороны сосудов: артериальная гипотензияВ.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: интерстициальные заболевания легких, проявляющиеся в виде легочных инфильтратов, при лечении иринотеканом наблюдаются нечасто (сообщали о случаях таких ранних эффектов, как одышка (см. раздел «Особенности применения»)); икота.

Со стороны пищеварительной системы: кишечная непроходимость; илеус: также сообщали о случаях илеуса без предшествующего возникновения колита; мегаколон; кровотечения желудочно-кишечного тракта; колит, в отдельных случаях колит был осложнен язвами, кровотечением, илеусом или инфекцией; тифлит; ишемический колит; язвенный колит; симптоматическое или бессимптомное повышение уровня ферментов поджелудочной железы; перфорация кишечника.

Гепатобилиарные расстройства: стеатогепатит, стеатоз печени.

Со стороны кожи и подкожной ткани: кожные реакции.

Общие нарушения и реакции в месте введения инъекции: реакции в месте инфузии, боль молочных желез, боль.

Результаты лабораторных и инструментальных исследований: повышение уровня амилазы в крови, повышение уровня липазы, гипокалиемия, гипонатриемия, преимущественно связанная с диареей и рвотой, очень редко поступали сообщения о случаях повышения сывороточных уровней трансаминаз (АСТ и АЛТ) при отсутствии прогрессирующих метастазов печени.

Со стороны мышечно-скелетной системы и соединительной ткани: сокращения мышц или судороги.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек и острая почечная недостаточность, как правило, наблюдались у пациентов с инфекцией и/или гиповолемией, развившейся вследствие тяжелой желудочно-кишечной токсичностиВ, почечная недостаточностьВ.

А Например, пневмоцистная пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii, бронхолегочная аспергиллез, системный кандидоз.

Б Опоясывающий герпес, грипп, реактивация гепатита В, цитомегаловирусный колит.

В Редкие случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или сердечно-сосудистой недостаточности наблюдались у пациентов, перенесших обезвоживание вследствие диареи и/или рвоты или сепсиса.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важным. Это позволяет продолжать контроль за соотношением польза/риск применения лекарственного средства. Медицинским работникам следует сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему уведомлений.

Срок годности.

3 года.

Разведенный лекарственный препарат (раствор для инфузий)

Асептически приготовленный раствор лекарственного средства физически и химически стабилен с инфузионными растворами (0,9 % раствор натрия хлорида и 5 % раствор глюкозы) в течение 28 дней при хранении в контейнерах из ПЭНД или ПВХ при температуре от 5 °C до 30 °C в защищенном от света месте. При воздействии света физико-химическая стабильность сохраняется в течение 3 дней.

С микробиологической точки зрения разведенный препарат следует использовать немедленно. Если препарат не вводится сразу после разведения, ответственность за время и условия его хранения несет потребитель. Обычно препарат хранят не более 24 часов при температуре 2–8 °C, если только разведение не было проведено в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Не следует смешивать с другими препаратами в одном флаконе, за исключением 0,9 % раствора натрия хлорида или 0,5 % раствора глюкозы.

Упаковка.

По 5 мл (100 мг) или по 15 мл (300 мг) в флаконе, по 1 флакону в пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Аккорд Хелскеа Полска Сп. з o.o. Склад Импортера / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

ул. Лутомерска 50, Пабьянице, 95-200, Польша / ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.

Заявитель.

Аккорд Хелскеа Полска Сп. з.о.о. / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.

Местонахождение заявителя.

улица Тасмова, дом 7, Варшава, 02-677, Польша / 7 Tasmowa St., Warsaw, 02-677, Poland.

Дата последнего просмотра.