Irinotecano Accord

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE IRINOTECANO ACCORD

Composizione:

Principio attivo: cloridrato di irinotecano triidrato;

1 ml di concentrato contiene cloridrato di irinotecano triidrato 20 mg;

Eccipienti: sorbitolo (E 420), acido lattico, acido cloridrico diluito, idrossido di sodio, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali proprietà fisico-chimiche: soluzione limpida, giallo pallido. Quando esaminata con osservazione visiva in condizioni appropriate, la soluzione deve essere priva di particelle meccaniche visibili.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Codice ATC L01C E02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Irinotecano è un derivato semisintetico della camptotecina. È un agente antineoplastico che agisce come inibitore specifico della DNA topoisomerasi I. Sotto l'azione della carbossil esterasi, in gran parte dei tessuti il farmaco viene metabolizzato nel composto SN-38, che risulta più attivo nei confronti della topoisomerasi I purificata e più citotossico rispetto all'irinotecano stesso su diverse linee cellulari tumorali umane e murine. L'inibizione della DNA topoisomerasi I da parte dell'irinotecano o di SN-38 provoca danni al DNA a singolo filamento, bloccando la forca di replicazione e determinando un effetto citotossico. È stato dimostrato che tale attività citotossica è dipendente dal tempo ed è specifica per la fase S del ciclo cellulare.

È stato dimostrato in vitro che né l'irinotecano né l'SN-38 sono riconosciuti in misura significativa dalla glicoproteina-P (proteina di resistenza multipla) e che esercitano un'azione citotossica su linee cellulari resistenti a doxorubicina e vinblastina.

Inoltre, l'irinotecano in vivo mostra un ampio spettro di attività antineoplastica nei confronti di modelli di tumori nei topi (adenocarcinoma del dotto pancreatico P03, adenocarcinoma mammario MA16/C, adenocarcinomi del colon C38 e C51) e di xeno-trapianti di tumori umani (adenocarcinoma del colon Co-4, adenocarcinoma mammario Mx-1, adenocarcinomi gastrici ST-15 e ST-16). L'irinotecano risulta efficace anche nei confronti di tumori che esprimono la proteina di resistenza multipla glicoproteina-P (resistenti a vincristina e doxorubicina nel caso della leucemia P388).

Oltre all'attività antineoplastica, l'effetto farmacologico più rilevante dell'irinotecano è l'inibizione dell'attività della acetilcolinesterasi.

Dati dagli studi clinici

Terapia combinata di prima linea per il carcinoma colorettale metastatico

• In combinazione con acido folinico (AF) e 5-fluorouracile (5-FU).

Uno studio di Fase III è stato condotto su 385 pazienti precedentemente non trattati per carcinoma colorettale. Il farmaco veniva somministrato ogni due settimane (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia») oppure una volta alla settimana. Nella somministrazione ogni due settimane, nel giorno 1, dopo l'infusione di irinotecano alla dose di 180 mg/m² di superficie corporea, veniva somministrata l'infusione di acido folinico (200 mg/m² di superficie corporea per due ore) seguita da 5-fluorouracile (400 mg/m² di superficie corporea per via endovenosa in bolo, seguito da infusione endovenosa per 22 ore). Nel giorno 2, acido folinico e 5-fluorouracile venivano somministrati alla stessa dose e con lo stesso schema. Nella somministrazione settimanale per 6 settimane, dopo l'infusione di irinotecano alla dose di 80 mg/m² di superficie corporea, veniva somministrata per infusione l'acido folinico (500 mg/m² di superficie corporea per due ore) e 5-fluorouracile (2300 mg/m² di superficie corporea per 24 ore).

Nello studio sull'efficacia della terapia combinata con i due regimi di trattamento sopra descritti, l'efficacia dell'irinotecano è stata valutata in 198 pazienti.

Tabella 1

	Regimi di terapia combinata (n = 198)		Somministrazione una volta a settimana (n = 50)		Somministrazione una volta ogni due settimane (n = 148)
	Irinotecano + 5-FU/CF	5-FU/CF	Irinotecano + 5-FU/CF	5-FU/CF	Irinotecano + 5‑FU/CF	5-FU/CF
Frequenza di risposta (%)	40,8*	23,1*	51,2*	28,6*	37,5*	21,6*
Valore p	p < 0,001		p = 0,045		p = 0,005
Mediana del tempo alla progressione (mesi)	6,7	4,4	7,2	6,5	6,5	3,7
Valore p	p < 0,001		NS		p = 0,001
Mediana della durata della risposta (mesi)	9,3	8,8	8,9	6,7	9,3	9,5
Valore p	NS		p = 0,043		NS
Mediana della durata della risposta e della stabilizzazione (mesi)	8,6	6,2	8,3	6,7	8,5	5,6
Valore p	p < 0,001		NS		p = 0,003
Mediana dell'inefficacia del trattamento (mesi)	5,3	3,8	5,4	5,0	5,1	3,0
Valore p	p = 0,0014		NS		p < 0,001
Mediana della sopravvivenza (mesi)	16,8	14,0	19,2	14,1	15,6	13,0
Valore p	p = 0,028		NS		p = 0,041

NS — non significativo;

* — secondo il protocollo di analisi della popolazione.

Quando somministrato una volta alla settimana, l'incidenza di diarrea di grado grave è stata del 44,4% nei pazienti trattati con irinotecano e 5-FU/FA, e del 25,6% nei pazienti trattati solo con 5-FU/FA. L'incidenza di neutropenia di grado grave (numero di neutrofili < 500 cellule/mm³) è stata del 5,8% nei pazienti trattati con irinotecano e 5-FU/FA e del 2,4% nei pazienti trattati solo con 5-FU/FA. Inoltre, la mediana del tempo fino a un significativo peggioramento dello stato di salute è risultata significativamente più lunga nel gruppo trattato con regimi combinati contenenti irinotecano rispetto al gruppo trattato solo con 5-FU/FA (p = 0,046).

La qualità della vita in questo studio di fase III è stata valutata mediante il questionario EORTC QLQ-C30. Un significativo peggioramento dello stato di salute nei pazienti del gruppo trattato con irinotecano si è verificato in modo costantemente più tardivo. I cambiamenti progressivi del parametro relativo allo Stato generale della salute/qualità della vita nel gruppo di terapia combinata con irinotecano sono risultati leggermente migliori (sebbene non in modo significativo), suggerendo la possibilità di un trattamento efficace con irinotecano all'interno di una terapia combinata senza compromettere la qualità della vita.

• In combinazione con bevacizumab.

La valutazione dell'uso di bevacizumab in combinazione con irinotecano/5-FU/FA come terapia di prima linea del carcinoma metastatico del colon-retto è stata effettuata in uno studio clinico randomizzato in doppio cieco con controllo attivo (studio AVF2107g) di fase III. L'aggiunta di bevacizumab alla combinazione irinotecano/5-FU/FA ha determinato un aumento statisticamente significativo della sopravvivenza globale. Il beneficio clinico, valutato in base alla sopravvivenza globale, è risultato evidente in tutti i sottogruppi predefiniti di pazienti, inclusi quelli definiti per età, sesso, stato di salute, localizzazione del tumore primitivo, numero di organi coinvolti e durata del processo metastatico. I risultati dell'efficacia nello studio AVF2107g sono riportati nella Tabella 2.

Tabella 2

	Gruppo 1 Irinotecano/5-FU/AC + placebo	Gruppo 2 Irinotecano/5-FU/AC + bevacizumab
Numero di pazienti	411	402
Sopravvivenza globale
Mediana della durata (mesi)	15,6	20,3
IC 95 %	14,29–16,99	18,46–24,18
Rapporto di rischio b		0,660
Valore p		0,00004
Sopravvivenza libera da progressione
Mediana della durata (mesi)	6,2	10,6
Rapporto di rischio b		0,54
Valore p		< 0,0001
Frequenza globale di risposta
Frequenza (%)	34,8	44,8
IC 95 %	30,2–39,6	39,9–49,8
Valore p		0,0036
Durata della risposta mantenuta
Mediana della durata (mesi)	7,1	10,4
Percentile 25-75 (mesi)	4,7–11,8	6,7–15,0

a — 5 mg/kg ogni due settimane;
b — rispetto al gruppo di controllo;
IC — intervallo di confidenza.

• In regime di terapia combinata con cetuximab.

Lo studio randomizzato EMR 62 202-013, condotto su 599 pazienti con carcinoma colorettale metastatico precedentemente non trattato, aveva lo scopo di confrontare la combinazione di cetuximab e irinotecano con o senza aggiunta di infusione di 5-FU/FA (599 pazienti). Nel gruppo di pazienti valutati per lo stato del gene KRAS, i pazienti con tumori caratterizzati da tipo selvaggio di questo gene rappresentavano il 64%. I dati di efficacia ottenuti in questo studio sono riportati nella Tabella 3.

Tabella 3

Variabili/dati statistici	Numero totale di pazienti		Gruppo di pazienti con gene KRAS di tipo selvaggio
	Cetuximab + irinotecano Accord + 5-FU/CF (n = 599)	Irinotecano Accord + 5-FU/CF (n = 559)	Cetuximab + irinotecano Accord + 5-FU/CF (n = 172)	Irinotecano Accord + 5-FU/CF (n = 176)
Frequenza di risposta obiettiva (pazienti con risposta completa o parziale)
% (95 % CI)	46,9 (42,9; 51,0)	38,7 (34,8; 42,8)	59,3 (51,6; 66,7)	43,2 (35,8; 50,9)
Valore p	0,0038		0,0025
Tempo di sopravvivenza senza progressione della malattia
Rapporto di rischio (95 % CI)	0,85 (0,726; 0,998)		0,68 (0,501; 0,934)
Valore p	0,0479		0,0167

• In combinazione con capecitabina.

I risultati di uno studio randomizzato controllato di Fase III (CAIRO) confermano l'opportunità di utilizzare capecitabina alla dose iniziale di 1000 mg/m² di superficie corporea (per due settimane su tre) in combinazione con irinotecano come terapia di prima linea nel trattamento di pazienti con cancro colorettale metastatico. 820 pazienti sono stati randomizzati in gruppi di trattamento sequenziale (n = 410) o di terapia combinata (n = 410). Il trattamento sequenziale comprendeva terapia di prima linea (capecitabina 1250 mg/m² di superficie corporea due volte al giorno per 14 giorni), terapia di seconda linea (irinotecano 350 mg/m² di superficie corporea nel giorno 1) e terapia combinata di terza linea (capecitabina 1000 mg/m² di superficie corporea due volte al giorno per 14 giorni e ossalip latino 130 mg/m² di superficie corporea nel giorno 1). La terapia combinata comprendeva terapia di prima linea (capecitabina 1000 mg/m² di superficie corporea due volte al giorno per 14 giorni) in associazione con irinotecano (250 mg/m² di superficie corporea nel giorno 1) (XELIRI) e terapia di seconda linea (capecitabina 1000 mg/m² di superficie corporea due volte al giorno per 14 giorni e ossaliplatino 130 mg/m² di superficie corporea nel giorno 1). Tutti i cicli di trattamento sono stati somministrati ogni tre settimane. Durante la terapia di prima linea, la mediana della sopravvivenza libera da progressione nel gruppo di pazienti che ha iniziato il trattamento è stata di 5,8 mesi (IC 95%: 5,1–6,2 mesi) con capecitabina come monoterapia e di 7,8 mesi (IC 95%: 7,0–8,3 mesi) con XELIRI (p = 0,0002).

I risultati di un'analisi intermedia di uno studio randomizzato controllato multicentrico di Fase II (AIO KRK 0604) confermano l'opportunità di utilizzare capecitabina alla dose iniziale di 800 mg/m² di superficie corporea (per due settimane su tre) in combinazione con irinotecano e bevacizumab come terapia di prima linea nel trattamento di pazienti con cancro colorettale metastatico. 115 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con la combinazione di capecitabina e irinotecano (XELIRI) e bevacizumab: capecitabina (800 mg/m² di superficie corporea due volte al giorno per due settimane seguite da una pausa di 7 giorni), irinotecano (200 mg/m² di superficie corporea come infusione da 30 minuti nel giorno 1 di ogni ciclo di tre settimane) e bevacizumab (7,5 mg/kg come infusione da 30-90 minuti nel giorno 1 di ogni ciclo di tre settimane). Complessivamente, 118 pazienti sono stati randomizzati al gruppo di trattamento con capecitabina in combinazione con ossaliplatino e bevacizumab: capecitabina (1000 mg/m² di superficie corporea due volte al giorno per due settimane seguite da una pausa di 7 giorni), ossaliplatino (130 mg/m² di superficie corporea come infusione di 2 ore nel giorno 1 di ogni ciclo di tre settimane) e bevacizumab (7,5 mg/kg come infusione da 30-90 minuti nel giorno 1 di ogni ciclo di tre settimane). La sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi nel gruppo di pazienti che ha iniziato il trattamento è stata dell'80% nel gruppo trattato con XELIRI e bevacizumab e del 74% nel gruppo trattato con XELOX e bevacizumab. La frequenza globale di risposta (risposta completa e parziale) è stata del 45% nel gruppo trattato con XELOX e bevacizumab e del 47% nel gruppo trattato con XELIRI e bevacizumab.

• Monoterapia come terapia di seconda linea nel carcinoma colorettale metastatico.

Sono stati condotti studi clinici di Fase II/III che hanno coinvolto oltre 980 pazienti con cancro colorettale metastatico e hanno utilizzato uno schema di somministrazione una volta ogni tre settimane, nei quali un precedente trattamento con 5-FU si era dimostrato inefficace. L'efficacia di irinotecano è stata valutata in 765 pazienti che al momento dell'inclusione nello studio presentavano una progressione documentata della malattia durante il trattamento con 5-FU.

Tabella 4

	Fase III
	Irinotecano Accord confrontato con terapia di supporto			Irinotecano Accord confrontato con 5-FU
	Irinotecano (n = 183)	Terapia di supporto (n = 90)	Valore p	Irinotecano (n = 127)	5-FU (n = 129)	Valore p
Sopravvivenza libera da progressione della malattia a 6 mesi (%)	NS	NS		33,5*	26,7	p = 0,03
Sopravvivenza a 12 mesi (%)	36,2*	13,8	p = 0,0001	44,8*	32,4	p = 0,0351
Mediana della sopravvivenza (mesi)	9,2*	6,5	p = 0,0001	10,8*	8,5	p = 0,0351

NS – non specificato;

* – differenza statisticamente significativa.

Negli studi di fase II, condotti con un regime posologico una volta ogni tre settimane su 455 pazienti, la sopravvivenza libera da progressione alla soglia dei 6 mesi è risultata pari al 30%, mentre la sopravvivenza mediana è stata di 9 mesi. La mediana del tempo alla progressione della malattia è stata di 18 settimane.

Sono stati inoltre condotti studi di fase II non comparativi su 304 pazienti, ai quali è stato somministrato irinotecano alla dose di 125 mg/m² di superficie corporea mediante infusione endovenosa della durata di 90 minuti settimanale per 4 settimane, seguita da un periodo di riposo di 2 settimane. In questi studi, la mediana del tempo alla progressione della malattia è stata di 17 settimane e la sopravvivenza mediana di 10 mesi. Il profilo di sicurezza osservato nei 193 pazienti trattati con il regime settimanale alla dose iniziale di 125 mg/m² di superficie corporea è risultato simile a quello osservato negli studi con il regime di somministrazione di irinotecano una volta ogni tre settimane. La mediana del tempo all’insorgenza del primo episodio di diarrea è stata di 11 giorni.

• In terapia combinata con cetuximab dopo fallimento della terapia citotossica contenente irinotecano.

L’efficacia della combinazione di cetuximab e irinotecano è stata valutata in due studi clinici. In totale, 356 pazienti con carcinoma colorettale metastatico esprimente recettori per il fattore di crescita epidermico, che avevano mostrato mancata risposta alla terapia citotossica contenente irinotecano, hanno ricevuto la terapia combinata. Il punteggio minimo del Performance Status di Karnofsky era di 60, ma nella maggior parte dei pazienti era ≥ 80.

Nello studio randomizzato EMR 62 202-007, è stata confrontata la terapia combinata con cetuximab e irinotecano (218 pazienti) con la monoterapia con cetuximab (111 pazienti).

Nello studio aperto IMCL CP02-9923, con un solo braccio di trattamento, è stata valutata la terapia combinata (138 pazienti).

I risultati dell’efficacia ottenuti in questi studi sono riportati nella Tabella 5.

Tabella 5

Studio	N	Frequenza di risposta obiettiva		Frequenza di controllo della malattia		Sopravvivenza libera da progressione, mesi		Durata della sopravvivenza globale, mesi
		n (%)	95 % CI	n (%)	95 % CI	Mediana	95 % CI	Mediana	95 % CI
Cetuximab + irinotecano Accord
EMR 62 202-007	218	50 (22,9)	17,5; 29,1	121 (55,5)	48,6; 62,2	4,1	2,8; 4,3	8,6	7,6; 9,6
IMCLCP02-9923	138	21 (15,2)	9,7; 22,3	84 (60,9)	52,2; 69,1	2,9	2,6; 4,1	8,4	7,2; 10,3
Cetuximab
EMR 62 202-007	111	12 (10,8)	5,7; 18,1	36 (32,4)	23,9; 42,0	1,5	1,4; 2,0	6,9	5,6; 9,1

1 – frequenza di controllo della malattia (pazienti con risposta completa, risposta parziale o malattia stabile per almeno 6 mesi);

2 – frequenza di risposta oggettiva (pazienti con risposta completa o parziale).

Per quanto riguarda la frequenza di risposta oggettiva, la frequenza di controllo della malattia e la sopravvivenza libera da progressione, la combinazione di cetuximab e irinotecan è più efficace rispetto alla monoterapia con cetuximab. In uno studio randomizzato non è stato dimostrato alcun effetto sulla sopravvivenza globale (hazard ratio 0,91; p = 0,48).

• Pazienti con ridotta attività di UGT1A1.

L’uridina difosfato-glucuronil transferasi 1A1 (UGT1A1) è coinvolta nell’inattivazione metabolica di SN-38, il metabolita attivo dell’irinotecan, formando il glucuronide di SN-38 non attivo (SN-38G). Il gene UGT1A1 è altamente polimorfico, determinando diverse varianti di attività metabolica nella popolazione. La prima variante specifica del gene UGT1A1 presenta una regione polimorfica nel promotore ed è denominata UGT1A1*28. Questa variante, così come altri difetti ereditari dell’espressione di UGT1A1 (sindrome di Gilbert o sindrome di Crigler-Najjar), è associata a una ridotta attività di questo enzima. I risultati di un’analisi metanalitica indicano che i pazienti con sindrome di Crigler-Najjar (tipo 1 e 2) o omozigoti per l’allele UGT1A1*28 (sindrome di Gilbert) appartengono a un gruppo a rischio aumentato di tossicità ematologica (gradi III e IV) dopo somministrazione di dosi medie o elevate di irinotecan (> 150 mg/m²). Non è stata stabilita alcuna correlazione tra genotipo UGT1A1 e insorgenza di diarrea indotta da irinotecan.

Nei pazienti noti come omozigoti per l’allele UGT1A1*28, si deve utilizzare la dose iniziale abituale di irinotecan. Tuttavia, questi pazienti devono essere attentamente monitorati per quanto riguarda la comparsa di tossicità ematologica. Nei pazienti che hanno già manifestato tossicità ematologica durante cicli precedenti di trattamento, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose iniziale di irinotecan. Non è stato stabilito l’esatto grado di riduzione della dose iniziale in questo gruppo di pazienti. Eventuali ulteriori modifiche della dose devono essere effettuate in base alla tollerabilità del trattamento da parte del paziente (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni d’impiego» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Attualmente i dati clinici disponibili non sono sufficienti per trarre conclusioni sull’utilità del genotipaggio dei pazienti per gli alleli UGT1A1.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Alla fine dell’infusione con la dose raccomandata di 350 mg/m², la concentrazione plasmatica media massima di irinotecan e di SN-38 era rispettivamente di 7,7 µg/ml e 56 ng/ml, mentre i valori medi dell’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) erano di 34 µg*h/ml e 351 µg*h/ml rispettivamente. Per SN-38 sono solitamente osservate ampie variazioni individuali delle caratteristiche farmacocinetiche.

Distribuzione

In uno studio di Fase I su 60 pazienti trattati con irinotecan in dosi da 100 a 750 mg/m² di superficie corporea mediante infusione endovenosa di 30 minuti ogni tre settimane, il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vss) era di 157 l/m² di superficie corporea.

Il legame alle proteine plasmatiche in vitro è di circa il 65% per l’irinotecan e di circa il 95% per SN-38.

Metabolismo

Gli studi di bilancio e di metabolismo con irinotecan marcato con isotopo 14C hanno dimostrato che oltre il 50% della dose endovenosa somministrata viene escreta in forma invariata, di cui il 33% nelle feci (principalmente attraverso la bile) e il 22% nell’urina.

Ciascuno dei seguenti due percorsi metabolici trasforma almeno il 12% della dose:

• idrolisi mediata da carbossil esterasi che produce il metabolita attivo SN-38, il quale viene eliminato principalmente attraverso la glucuronizzazione seguita dall’escrezione del coniugato glucuronico attraverso fegato e reni (meno dello 0,5% della dose di irinotecan). Si ritiene che il glucuronide di SN-38 subisca successivamente idrolisi nell’intestino;
• ossidazione mediata dai citocromi P450 3A, che porta alla rottura dell’anello piperidinico esterno, formando un derivato dell’acido aminopentanoico e un derivato di ammina primaria (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L’irinotecan invariato costituisce la frazione principale del farmaco nel plasma, seguito in ordine decrescente dal derivato dell’acido aminopentanoico, dal glucuronide di SN-38 e da SN-38. Solo SN-38 mostra un’attività citotossica significativa.

Eliminazione

In uno studio di Fase I su 60 pazienti trattati con irinotecan in dosi da 100 a 750 mg/m² di superficie corporea mediante infusione endovenosa di 30 minuti ogni tre settimane, l’irinotecan ha mostrato un profilo di eliminazione bifasico o trifasico. La clearance media plasmatica di irinotecan era di 15 l/h/m². Il tempo medio di dimezzamento della fase I nel modello trifasico era di 12 minuti, della fase II di 2,5 ore e quello finale di 14,2 ore. SN-38 ha mostrato un profilo di eliminazione bifasico con un tempo medio di dimezzamento di 13,8 ore.

Nei pazienti con livelli di bilirubina superiori al limite superiore della norma da 1,5 a 3 volte, la clearance di irinotecan è ridotta del 40%. In questi pazienti, la somministrazione di 200 mg/m² di superficie corporea di irinotecan determina un’esposizione plasmatica al farmaco equivalente a quella ottenuta con 350 mg/m² di superficie corporea in pazienti con funzionalità epatica normale.

Linearità/non linearità

È stata effettuata un’analisi farmacocinetica di popolazione dell’irinotecan su un campione di 148 pazienti con carcinoma colorettale metastatico trattati con irinotecan a diverse dosi e regimi di somministrazione in studi di Fase II. I parametri farmacocinetici stimati mediante un modello a tre compartimenti erano simili a quelli ottenuti negli studi di Fase I. I risultati di tutti gli studi indicano che l’esposizione all’irinotecan (CPT-11) e a SN-38 aumenta in modo proporzionale alla dose di CPT-11. La farmacocinetica di questi composti non dipende dal numero di cicli di trattamento precedenti né dal regime di somministrazione.

Rapporti farmacocinetica/farmacodinamica

L’intensità degli effetti tossici più marcati dell’irinotecan (ad esempio leuconeutropenia e diarrea) è correlata all’esposizione (AUC) del farmaco iniziale e del suo metabolita SN-38. È stata osservata una correlazione significativa tra tossicità ematologica (riduzione minima dei leucociti e dei neutrofili) o intensità della diarrea e i valori di AUC di irinotecan e del suo metabolita SN-38 durante la monoterapia.

Dati preclinici di sicurezza

È stato dimostrato che irinotecan e SN-38 esercitano un’attività mutagena in vitro su cellule CHO nel test di aberrazione cromosomica e in vivo nei topi nel test dei micronuclei.

Tuttavia, nel test di Ames si è dimostrato che non possiedono alcun potenziale mutageno.

In ratti ai quali è stata somministrata la dose massima di 150 mg/m² una volta alla settimana per 13 settimane (meno della metà della dose raccomandata nell’uomo), non sono state segnalate neoplasie legate al trattamento 91 settimane dopo la fine del trattamento.

Sono stati condotti studi di tossicità con somministrazione singola e ripetuta di irinotecan su topi, ratti e cani. Gli effetti tossici principali riguardavano il sistema emopoietico e linfatico. Nei cani è stata riportata diarrea ritardata associata ad atrofia e necrosi focale della mucosa intestinale. È stata osservata anche alopecia. La gravità di questi effetti era dose-dipendente e reversibile.

Funzioni riproduttive

L’irinotecan ha mostrato effetti teratogeni nei ratti e nei conigli a dosi inferiori alla dose terapeutica nell’uomo. Nei ratti nati con anomalie esterne da madri trattate con irinotecan è stata osservata una riduzione della fertilità. Questo effetto non è stato osservato nella prole nata senza malformazioni morfologiche. In femmine gravide di ratto trattate con irinotecan si è osservata una riduzione del peso della placenta e, nella loro prole, una riduzione della vitalità fetale e un aumento degli episodi di alterazioni comportamentali.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni

Trattamento di pazienti con carcinoma colorettale avanzato:

• in associazione con 5-fluorouracile e acido folinico nel trattamento di pazienti non precedentemente sottoposti a chemioterapia per carcinoma colorettale avanzato;
• come monoterapia in pazienti nei quali la terapia con 5-fluorouracile si è dimostrata inefficace.

In terapia combinata con irinotecano cloridrato e cetuximab, per il trattamento di pazienti con carcinoma colorettale metastatico di tipo selvaggio per il gene KRAS, che esprimono recettori del fattore di crescita epidermico (EGFR), che non hanno ricevuto in precedenza trattamento per il cancro metastatico o nei quali la terapia citotossica con irinotecano cloridrato si è dimostrata inefficace (vedi sezione «Farmacodinamica»).

In terapia combinata con irinotecano cloridrato, 5-fluorouracile, acido folinico e bevacizumab come trattamento di prima linea per il trattamento di pazienti con carcinoma metastatico del colon o del retto.

In terapia combinata con irinotecano cloridrato, capecitabina e bevacizumab, con o senza quest’ultimo, per il trattamento di pazienti con carcinoma colorettale metastatico.

Controindicazioni

• Malattie infiammatorie croniche intestinali e/o ostruzione intestinale (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»).
• Reazioni di ipersensibilità alla sostanza attiva o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Allattamento (vedi sezione «Uso in gravidanza e allattamento»).
• Livelli ematici di bilirubina superiori a tre volte il limite superiore della norma (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»).
• Grave insufficienza del midollo osseo.
• Stato generale di salute > 2 (secondo la classificazione dell’OMS).
• Assunzione concomitante di preparati a base di erba di San Giovanni (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Vaccinazione con vaccini vivi attenuati (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Le informazioni relative a ulteriori controindicazioni nell’uso combinato con cetuximab, bevacizumab o capecitabina sono riportate nel foglio illustrativo di questi medicinali.

Misure di sicurezza particolari

Come per tutti gli altri agenti antineoplastici, il medicinale deve essere preparato e maneggiato con cautela. È necessario utilizzare occhiali, maschera e guanti.

Se la soluzione del medicinale o la soluzione per infusione entra in contatto con la pelle, questa deve essere immediatamente sciacquata con acqua e lavata con acqua e sapone. Se la soluzione del medicinale o la soluzione per infusione entra in contatto con le membrane mucose, queste devono essere immediatamente sciacquate con acqua.

Preparazione per infusione endovenosa

Come per tutti i medicinali per iniezione, la soluzione del medicinale deve essere preparata in condizioni asettiche (vedi sezione «Scadenza»).

Se si osserva la formazione di un precipitato nel flacone o dopo la diluizione, il prodotto deve essere smaltito seguendo la procedura standard prevista per lo smaltimento di agenti citotossici.

In condizioni asettiche, prelevare la quantità necessaria di medicinale dal flacone con una siringa calibrata e iniettarla in un sacchetto o flacone per infusione da 250 ml contenente soluzione di sodio cloruro 0,9 % o soluzione di glucosio 5 %. La soluzione ottenuta deve essere mescolata accuratamente ruotando manualmente il sacchetto o il flacone.

Smaltimento

Uso esclusivamente monouso. Tutti i materiali utilizzati per la diluizione, i residui del medicinale o i rifiuti devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Associazioni controindicate (vedi sezione «Controindicazioni»)

Erba di San Giovanni

Diminuzione dei livelli plasmatici del metabolita attivo dell’irinotecano, SN-38. In uno studio farmacocinetico con un numero ridotto di partecipanti (n = 5), in cui è stato somministrato irinotecano alla dose di 350 mg/m² di superficie corporea in combinazione con un preparato a base di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) alla dose di 900 mg, è stata osservata una riduzione del 42 % della concentrazione plasmatica di SN-38, il metabolita attivo dell’irinotecano. Pertanto, l’uso concomitante di erba di San Giovanni con irinotecano non è raccomandato.

Vaccini vivi attenuati (ad esempio, vaccino contro la febbre gialla)

Rischio di sviluppare malattie sistemiche con possibile esito letale. L’uso concomitante di vaccini vivi attenuati è controindicato durante il trattamento con irinotecano e per un periodo di 6 mesi dopo la conclusione della chemioterapia. L’uso di vaccini inattivati è possibile, ma la risposta immunitaria potrebbe essere ridotta.

Associazioni non raccomandate (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»)

L’associazione concomitante di irinotecano con potenti induttori/inibitori degli isoenzimi del sistema citocromo P450 3A4 (CYP3A4) può alterare il metabolismo dell’irinotecano; pertanto, tali combinazioni devono essere evitate (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»).

Potenti induttori di CYP3A4 e/o UGT1A1 (ad esempio, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina o apalutamide):

Rischio di riduzione dell’efficacia di irinotecano, SN-38, glucuronide di SN-38 e riduzione dell’effetto farmacodinamico. In diversi studi è stato dimostrato che l’uso concomitante di farmaci anticonvulsivanti induttori di CYP3A4 riduce l’efficacia di irinotecano, SN-38, glucuronide di SN-38 e l’effetto farmacodinamico. L’impatto dei farmaci anticonvulsivanti si traduce in una riduzione dell’AUC di SN-38 e del glucuronide di SN-38 di oltre il 50 %. Oltre all’induzione degli enzimi CYP3A4, la riduzione dell’efficacia di irinotecano e dei suoi metaboliti può essere dovuta anche a un aumento della glucuronizzazione e a un’escrezione biliare più intensa. Inoltre, l’uso concomitante con fenitoina comporta il rischio di peggioramento delle convulsioni, dovuto alla ridotta assorbimento della fenitoina nel tratto gastrointestinale indotto dai farmaci citotossici.

Potenti inibitori di CYP3A4 (ad esempio, ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi, claritromicina, eritromicina, telitromicina):

Uno studio ha dimostrato che l’associazione concomitante con ketoconazolo determina una riduzione dell’AUC del metabolita APC dell’87 % e un aumento dell’AUC del metabolita SN-38 del 109 % rispetto all’uso di irinotecano come monoterapia.

Inibitori di UGT1A1 (ad esempio, atazanavir, ketoconazolo, regorafenib)

Rischio di aumento dell’esposizione sistemica a SN-38, il metabolita attivo dell’irinotecano. I medici devono tenerne conto qualora non fosse possibile evitare l’associazione.

Altri inibitori di CYP3A4 (ad esempio, crizotinib, idelalisib)

Rischio di aumento della tossicità dell’irinotecano dovuto a un ridotto metabolismo in caso di somministrazione concomitante con crizotinib o idelalisib.

Da usare con cautela

Antagonisti della vitamina K: aumentato rischio di emorragie e fenomeni trombotici nelle malattie neoplastiche. Se indicati, gli antagonisti della vitamina K richiedono un monitoraggio più frequente del valore del rapporto normalizzato internazionale (INR).

Associazione che richiede attenzione

Immunosoppressori (ad esempio, ciclosporina, tacrolimus): eccessiva soppressione del sistema immunitario con rischio di proliferazione linfocitaria.

Bloccanti neuromuscolari: non può essere esclusa un’interazione tra irinotecano e agenti bloccanti neuromuscolari. Poiché l’irinotecano ha un’azione anticolinesterasica, altri medicinali con attività anticolinesterasica possono prolungare l’effetto bloccante neuromuscolare indotto dalla succinilcolina e neutralizzare il blocco neuromuscolare indotto da farmaci non depolarizzanti.

Altre combinazioni

5-fluorouracile/acido folinico: l’uso concomitante di 5-FU/acido folinico in terapia combinata non modifica la farmacocinetica dell’irinotecano.

Bevacizumab: i risultati di uno studio specifico sull’interazione non hanno evidenziato un’influenza significativa del bevacizumab sulla farmacocinetica dell’irinotecano e del suo metabolita attivo SN-38. Tuttavia, ciò non esclude un eventuale aumento della tossicità dovuto alle proprietà farmacologiche dei due farmaci.

Cetuximab: non sono disponibili informazioni sull’impatto del cetuximab sul profilo di sicurezza dell’irinotecano o su un effetto analogo dell’irinotecano sul cetuximab.

Agenti antineoplastici (incluso il flucitosina come profarmaco del 5-fluorouracile): gli effetti collaterali dell’irinotecano, come la soppressione del midollo osseo, possono essere potenziati da altri agenti antineoplastici con un profilo di effetti collaterali simile.

Caratteristiche d'uso.

Questo medicinale deve essere utilizzato esclusivamente in reparti specializzati nella somministrazione di chemioterapia citotossica. Il farmaco deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nell’uso di trattamenti chemioterapici antineoplastici.

Considerando la natura e la frequenza degli effetti indesiderati, il medicinale deve essere utilizzato solo dopo una valutazione del rapporto tra benefici attesi e rischi potenziali nei seguenti casi:

• per il trattamento di pazienti con fattori di rischio, in particolare pazienti con stato generale secondo l’indice OMS > 2;
• in rari casi particolari in cui si ritiene che i pazienti difficilmente seguiranno le raccomandazioni per la gestione degli effetti indesiderati (necessità di un trattamento immediato e prolungato della diarrea in combinazione con un elevato apporto di liquidi all’insorgere della diarrea ritardata). Tali pazienti devono essere sottoposti a un monitoraggio rigoroso in regime ospedaliero.

Quando irinotecano viene utilizzato come monoterapia, di solito viene somministrato con uno schema di trattamento ogni tre settimane. Tuttavia, per i pazienti che potrebbero richiedere un monitoraggio più stretto o che sono particolarmente a rischio di neutropenia, può essere utilizzato uno schema di somministrazione settimanale (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Diarea ritardata

I pazienti devono essere informati del rischio di sviluppare diarrea ritardata, che si verifica più di 24 ore dopo la somministrazione di irinotecano e in qualsiasi momento prima dell’inizio del ciclo successivo. Nella monoterapia, la mediana del tempo all’insorgenza del primo episodio di diarrea era di 5 giorni dopo la somministrazione di irinotecano. I pazienti devono informare immediatamente il medico in caso di comparsa di diarrea e devono iniziare immediatamente il trattamento appropriato. I pazienti a rischio aumentato di diarrea includono coloro che hanno precedentemente ricevuto radioterapia addominale o pelvica, pazienti con leucocitosi basale, pazienti con stato generale ≥ 2 e le donne. In assenza di un trattamento adeguato, la diarrea può essere potenzialmente letale, specialmente se associata a neutropenia.

Dopo il primo episodio di diarrea, il paziente deve immediatamente iniziare un elevato apporto di liquidi contenenti elettroliti e deve ricevere un trattamento adeguato per la diarrea. Il trattamento della diarrea deve essere effettuato nel reparto in cui è stato somministrato irinotecano. Dopo la dimissione, il paziente deve ricevere farmaci prescritti per poter iniziare il trattamento della diarrea immediatamente dopo la sua comparsa. Inoltre, i pazienti devono informare il proprio medico o il reparto in cui hanno ricevuto irinotecano riguardo all’insorgenza di diarrea.

Il trattamento raccomandato per la diarrea consiste nell’uso di alte dosi di loperamide (4 mg alla prima dose e 2 mg ogni 2 ore). Il trattamento deve essere continuato per 12 ore dopo l’ultimo episodio di diarrea. Lo schema terapeutico non deve essere modificato. La loperamide a queste dosi non deve mai essere utilizzata per più di 48 ore a causa del rischio di ostruzione intestinale paralitica; tuttavia, il trattamento non deve durare meno di 12 ore.

Nei casi in cui la diarrea è associata a neutropenia grave (numero di neutrofili < 500 cellule/mm³), oltre al trattamento antidiarroico, devono essere somministrati antibiotici a spettro ampio a scopo profilattico.

Oltre all’uso di antibiotici per il trattamento della diarrea, si raccomanda il ricovero ospedaliero nei seguenti casi:

• diarrea associata a febbre;
• diarrea di grado severo (il paziente richiede idratazione endovenosa);
• diarrea che persiste per 48 ore dopo l’inizio del trattamento con alte dosi di loperamide.

La loperamide non deve essere utilizzata a scopo profilattico, nemmeno nei pazienti che hanno sviluppato diarrea ritardata nei cicli precedenti.

Ai pazienti con diarrea di grado severo si raccomanda una riduzione della dose nei cicli successivi (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Effetti sul sistema emopoietico

Negli studi clinici, l’incidenza di neutropenia di grado III-IV secondo la scala di valutazione dei criteri comuni di tossicità del National Cancer Institute (NCI CTC) è risultata significativamente più alta nei pazienti precedentemente sottoposti a radioterapia addominale/pelvica rispetto a quelli non trattati con radioterapia. I pazienti con livelli basali di bilirubina totale sierica ≥ 1,0 mg/dl avevano anche una probabilità significativamente maggiore di sviluppare neutropenia di grado III-IV durante il primo ciclo di trattamento rispetto ai pazienti con livelli di bilirubina inferiori a 1,0 mg/dl.

Durante il trattamento con irinotecano, si raccomanda un controllo settimanale degli esami ematici. I pazienti devono essere informati del rischio di neutropenia e dell’importanza della febbre. La neutropenia febbrile (temperatura > 38 °C e numero di neutrofili ≤ 1000 cellule/mm³) deve essere trattata immediatamente in regime ospedaliero con antibiotici endovenosi a spettro ampio.

Ai pazienti con complicanze ematiche di grado severo si raccomanda una riduzione della dose nei cicli successivi (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Nei pazienti con diarrea di grado severo aumenta il rischio di infezioni e manifestazioni di tossicità ematologica. Tali pazienti devono essere sottoposti a esami ematici.

Alterazioni epatiche

Prima dell’inizio della terapia e prima di ogni ciclo deve essere effettuato un controllo delle funzionalità epatiche.

Nei pazienti con livelli di bilirubina superiori al limite superiore della norma da 1,5 a 3 volte, si raccomanda un controllo settimanale degli esami ematici a causa della riduzione della clearance di irinotecano (vedi sezione «Farmacocinetica») e del rischio aumentato di ematotossicità. Nei pazienti con livelli di bilirubina superiori al limite superiore della norma di oltre 3 volte, si rimanda alla sezione «Controindicazioni».

Nausea e vomito

Prima di ogni ciclo di trattamento si raccomanda l’uso profilattico di farmaci antiemetici. Nausea e vomito sono frequentemente riportati con l’uso di irinotecano. I pazienti con vomito associato a diarrea ritardata devono essere ricoverati immediatamente per un trattamento adeguato.

Sindrome colinergica acuta

In caso di comparsa di sindrome colinergica acuta (definita come diarrea precoce in combinazione con altri sintomi come sudorazione eccessiva, crampi addominali, miosi e ipersalivazione), deve essere somministrato solfato di atropina (0,25 mg per via sottocutanea), in assenza di controindicazioni cliniche (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Questi sintomi, che possono manifestarsi durante o immediatamente dopo l’infusione di irinotecano, sono attribuiti all’attività anticolinesterasica della molecola originaria di irinotecano. Si ritiene che l’incidenza di tali sintomi aumenti con dosi più elevate di irinotecano.

I pazienti con asma devono essere trattati con cautela. Nei pazienti con sindrome colinergica acuta di grado severo, si raccomanda la somministrazione profilattica di solfato di atropina prima delle successive dosi di irinotecano.

Disturbi respiratori

Durante il trattamento con irinotecano, sono stati riportati rari casi di malattia polmonare interstiziale, caratterizzata dalla formazione di infiltrati polmonari, che può essere fatale. I fattori di rischio potenzialmente associati alla malattia polmonare interstiziale includono l’uso di farmaci tossici per i polmoni, la radioterapia e l’uso di fattori stimolanti le colonie. I pazienti con fattori di rischio devono essere sottoposti a un monitoraggio rigoroso per sintomi respiratori prima e durante il trattamento con irinotecano.

Extravasazione

Sebbene irinotecano non sia considerato un farmaco vescicante, deve essere somministrato con cautela e il sito di infusione deve essere monitorato per segni di infiammazione. In caso di extravasazione, si raccomanda di lavare l’area interessata e applicare ghiaccio.

Pazienti anziani

A causa della maggiore frequenza di riduzione delle funzioni biologiche, in particolare epatiche, la dose del farmaco nei pazienti anziani deve essere adattata con cautela (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Malattie infiammatorie croniche intestinali e/o ostruzione intestinale

I pazienti non devono ricevere irinotecano fino alla risoluzione dell’ostruzione intestinale (vedi sezione «Controindicazioni»).

Pazienti con alterazioni della funzionalità renale

Sono stati osservati aumenti dei livelli di creatinina sierica o azotemia. Sono stati riportati casi di insufficienza renale acuta. Tali eventi sono generalmente associati a complicanze infettive o disidratazione dovuta a nausea, vomito o diarrea. Inoltre, sono stati raramente riportati casi di alterazione della funzionalità renale dovuti al sindrome da lisi tumorale.

Terapia radiante

I pazienti precedentemente sottoposti a radioterapia pelvica o addominale sono a rischio aumentato di mielosoppressione dopo il trattamento con irinotecano. I medici devono usare cautela nel somministrare questo medicinale a pazienti che hanno ricevuto radioterapia estesa (ad esempio, irradiazione > 25% del midollo osseo entro 6 settimane dall’inizio del trattamento con irinotecano). Questo gruppo di pazienti potrebbe richiedere un aggiustamento della dose (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Disturbi cardiaci

Dopo la somministrazione di irinotecano sono stati osservati casi di ischemia miocardica, soprattutto in pazienti con patologie cardiache preesistenti, altri fattori di rischio noti per malattie cardiache e in pazienti precedentemente trattati con chemioterapia citotossica (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Pertanto, i pazienti con fattori di rischio noti devono essere sottoposti a un monitoraggio rigoroso. Devono essere adottate misure per ridurre al minimo tutti i fattori di rischio modificabili (ad esempio, fumo, ipertensione arteriosa e iperlipidemia).

Disturbi vascolari

In pazienti con multipli fattori di rischio aggiuntivi rispetto al tumore primario, l’uso di irinotecano è stato raramente associato a complicanze tromboemboliche (embolia polmonare, trombosi venosa e tromboembolia arteriosa).

Altro

L’uso concomitante di irinotecano con un forte inibitore (ad esempio, chetoconazolo) o induttore (ad esempio, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, apalutamide) del CYP3A4 può alterare il metabolismo di irinotecano; pertanto, tale associazione deve essere evitata (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Casi rari di insufficienza renale, ipotensione arteriosa o disturbi circolatori sono stati osservati in pazienti con episodi di disidratazione legati a diarrea e/o vomito o sepsi.

Contraccezione in donne in età fertile e negli uomini

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento e per 6 mesi dopo l’ultima dose di irinotecano a causa della potenziale genotossicità di irinotecano (vedi sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).

Gli uomini con partner in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 3 mesi dopo l’ultima dose di irinotecano a causa della potenziale genotossicità di irinotecano (vedi sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).

Allattamento

A causa della possibilità di effetti indesiderati nei neonati allattati al seno, l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con irinotecano (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche d’uso»).

Questo medicinale contiene sorbitolo. Il sorbitolo è una fonte di fruttosio. I pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio non devono assumere questo medicinale se non in caso di assoluta necessità.

Nei neonati e nei bambini sotto i 2 anni non è ancora possibile diagnosticare l’intolleranza ereditaria al fruttosio. I farmaci contenenti fruttosio somministrati per via endovenosa possono causare reazioni avverse potenzialmente letali nei pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio; pertanto, non devono essere somministrati a questo gruppo di pazienti, salvo in caso di assoluta necessità clinica e in assenza di alternative.

È necessario raccogliere un’anamnesi dettagliata sui sintomi di intolleranza ereditaria al fruttosio in ogni paziente prima di prescrivere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso in gravidanza o durante l’allattamento.

Donne in età fertile/contraccezione in uomini e donne

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento e per 6 mesi dopo l’ultima dose di irinotecano a causa della possibile genotossicità di irinotecano (vedi sezione «Caratteristiche d’uso»).

Gli uomini con partner in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 3 mesi dopo l’ultima dose di irinotecano a causa della possibile genotossicità di irinotecano (vedi sezione «Caratteristiche d’uso»).

Gravidanza

Non esistono dati sull’uso di irinotecano in donne in gravidanza. Negli studi sugli animali è stato dimostrato che irinotecano ha effetti embriotossici e teratogeni. Pertanto, considerando i risultati degli studi sugli animali e il meccanismo d’azione di irinotecano, non deve essere utilizzato durante la gravidanza, salvo in caso di assoluta necessità.

Le donne in età fertile non devono iniziare il trattamento con irinotecano prima che sia esclusa la gravidanza. È necessario evitare la gravidanza se uno dei partner sta assumendo irinotecano.

Allattamento

I dati disponibili sono limitati ma suggeriscono che irinotecano e i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. A causa del rischio di effetti indesiderati nei bambini allattati al seno, l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con irinotecano (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche d’uso»).

Effetti sulla funzione riproduttiva

Non esistono dati sull’effetto di irinotecano sulla funzione riproduttiva umana. Negli studi sugli animali è stato documentato un effetto indesiderato di irinotecano sulla fertilità della prole (vedi sezione «Dati preclinici di sicurezza»). Prima dell’inizio del trattamento con irinotecano, si deve considerare la necessità di preservare le cellule germinali.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Il medicinale ha un’influenza moderata sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. I pazienti devono essere avvertiti della possibilità di vertigini o disturbi visivi che possono manifestarsi entro 24 ore dalla somministrazione di irinotecano e si deve raccomandare di astenersi dalla guida e dall’uso di macchinari se compaiono tali sintomi.

Modalità di somministrazione e dosi

Modalità di somministrazione

Il medicinale è indicato solo per il trattamento di adulti. La soluzione per infusione deve essere somministrata in una vena periferica o centrale.

Dosi raccomandate

Monoterapia (per pazienti precedentemente trattati)

La dose raccomandata di Irinotecano Accord è di 350 mg/m² di superficie corporea, somministrata come infusione endovenosa della durata di 30-90 minuti ogni tre settimane.

Terapia combinata (per pazienti precedentemente non trattati)

La sicurezza ed efficacia dell’uso di irinotecano in combinazione con 5-FU e AC folicolico sono state valutate secondo uno schema specifico (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

• Schema – irinotecano + 5-FU/AC ogni due settimane

La dose raccomandata di Irinotecano Accord è di 180 mg/m² di superficie corporea, somministrata una volta ogni due settimane come infusione endovenosa della durata di 30-90 minuti, seguita dall’infusione di 5-FU e AC.

Le informazioni relative al dosaggio e alla modalità di somministrazione del cetuximab concomitante sono riportate nel foglio illustrativo di questo medicinale.

Generalmente si utilizza la stessa dose di irinotecano impiegata nei precedenti cicli di trattamento con irinotecano. L’irinotecano deve essere somministrato non prima di un’ora dopo la fine dell’infusione di cetuximab.

Le informazioni relative al dosaggio e alla modalità di somministrazione del bevacizumab sono riportate nel foglio illustrativo di questo medicinale.

Le informazioni relative al dosaggio e alla modalità di somministrazione in combinazione con capecitabina sono riportate nella sezione «Farmacodinamica» e nelle sezioni corrispondenti del foglio illustrativo della capecitabina.

Modificazione della dose

Il medicinale deve essere somministrato solo dopo adeguata risoluzione di tutti gli effetti indesiderati al grado 0 o 1 secondo la scala NCI-CTC e dopo la completa cessazione della diarrea correlata al trattamento.

All’inizio della successiva somministrazione per infusione, la dose del medicinale e del 5-FU (se utilizzato) deve essere ridotta in base al grado più elevato di effetti indesiderati osservati durante l’infusione precedente. Il trattamento deve essere rinviato di 1-2 settimane per consentire la risoluzione degli effetti indesiderati correlati al trattamento.

La dose del medicinale e/o del 5-FU (se utilizzato) deve essere ridotta del 15-20% in caso di comparsa delle seguenti reazioni avverse:

• tossicità ematologica (neutropenia di grado IV, neutropenia febbrile [neutropenia di grado III-IV associata a febbre di grado II-IV], trombocitopenia e leucopenia [di grado IV]);
• tossicità non ematologica (di grado III-IV).

Le raccomandazioni relative alla modifica della dose di cetuximab quando utilizzato in combinazione con irinotecano sono riportate nel foglio illustrativo di questo medicinale.

Le raccomandazioni relative alla modifica della dose di bevacizumab quando utilizzato in combinazione con irinotecano sono riportate nel foglio illustrativo di questo medicinale.

Nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni, quando irinotecano viene utilizzato in combinazione con capecitabina, si raccomanda una riduzione della dose di capecitabina a 800 mg/m² di superficie corporea due volte al giorno, come indicato nel foglio illustrativo della capecitabina. Si raccomanda di consultare anche il foglio illustrativo della capecitabina.

Durata del trattamento

Il trattamento con il medicinale deve proseguire fino alla progressione oggettiva della malattia o fino alla comparsa di tossicità inaccettabile.

Popolazioni particolari

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica

Monoterapia: nei pazienti con stato generale (performance status) ≤ 2, la dose iniziale del medicinale deve essere determinata in base al livello di bilirubina nel sangue (quando il livello di bilirubina supera il limite superiore della norma non più di 3 volte). In questi pazienti con iperbilirubinemia e tempo di protrombina superiore del 50%, il clearance di irinotecano è ridotto (vedere la sezione «Farmacocinetica»), con conseguente aumento del rischio di epatotossicità. Pertanto, in questi pazienti è necessario effettuare settimanalmente un emocromo completo.

• Nei pazienti con livello di bilirubina superiore al limite superiore della norma non più di 1,5 volte, la dose raccomandata di Irinotecano Accord è di 350 mg/m² di superficie corporea.
• Nei pazienti con livello di bilirubina superiore al limite superiore della norma da 1,5 a 3 volte, la dose raccomandata di Irinotecano Accord è di 200 mg/m² di superficie corporea.
• Nei pazienti con livello di bilirubina superiore al limite superiore della norma più di 3 volte, il medicinale non deve essere utilizzato (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»).

Non sono disponibili informazioni sull’uso di irinotecano in combinazione con altri medicinali in pazienti con compromissione epatica.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale

L’uso di irinotecano in pazienti con compromissione della funzionalità renale non è raccomandato, poiché non sono stati condotti studi clinici su questa popolazione di pazienti (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Avvertenze speciali»).

Pazienti anziani

Non sono stati condotti studi farmacocinetici specifici nei pazienti anziani. Tuttavia, la dose deve essere scelta con cautela in questi pazienti, poiché in essi si osserva più frequentemente una riduzione delle funzioni biologiche. I pazienti di questa fascia d’età richiedono un monitoraggio più intensivo (vedere la sezione «Avvertenze speciali»).

Bambini

La sicurezza e l’efficacia di irinotecano nei bambini non sono state stabilite. Non sono disponibili dati sull’uso di irinotecano in bambini.

Modalità di somministrazione

Precauzioni da adottare prima di iniziare a manipolare o somministrare il medicinale

Irinotecano Accord è un agente citotossico. Le istruzioni per la diluizione del medicinale prima della somministrazione sono riportate nella sezione «Precauzioni particolari di sicurezza».

Bambini

Il medicinale è indicato esclusivamente per il trattamento di adulti.

Sovradosaggio

Sintomi

Sono stati riportati casi di sovradosaggio con dosi approssimativamente doppie rispetto alle dosi terapeutiche raccomandate, che possono essere letali. Le reazioni avverse più significative riportate sono state neutropenia grave e diarrea grave.

Misure

Non esiste un antidoto noto contro irinotecano. Si deve iniziare una terapia di supporto intensiva per prevenire la disidratazione causata dalla diarrea e per trattare eventuali complicanze infettive.

Effetti indesiderati.

Studi clinici

I dati sugli effetti indesiderati sono stati raccolti accuratamente durante gli studi sul carcinoma colorettale metastatico; la frequenza di comparsa è riportata di seguito. Quando il medicinale viene utilizzato per indicazioni diverse dal carcinoma colorettale, ci si attende che si verifichino effetti indesiderati simili.

Gli effetti indesiderati dose-limitedanti più comuni (≥ 1/10) dell'irinotecano sono la diarrea ritardata (che si verifica più di 24 ore dopo la somministrazione del medicinale) e alterazioni ematiche, comprese neutropenia, anemia e trombocitopenia.

La neutropenia rappresenta l'effetto tossico dose-limitedante. La neutropenia era di tipo reversibile e non cumulativo; durante la monoterapia o la terapia combinata, il tempo medio per raggiungere il livello minimo di neutrofili era di 8 giorni.

È stato osservato molto frequentemente un sindrome colinergico acuto transitorio di grado grave. I sintomi principali erano diarrea precoce e altri sintomi vari, come dolore addominale, sudorazione eccessiva, miosi e ipersalivazione, che si manifestavano durante o entro le prime 24 ore dopo l'infusione di irinotecano. Tali sintomi si risolvevano dopo la somministrazione di atropina (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Monoterapia

I seguenti effetti indesiderati, possibilmente o probabilmente correlati all'irinotecano, sono stati riportati in 765 pazienti che hanno ricevuto la dose raccomandata di 350 mg/m² come monoterapia. La frequenza degli effetti indesiderati è classificata come segue: molto frequente (≥ 1/10), frequente (da ≥ 1/100 a < 1/10), non frequente (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000) e molto raro (< 1/10.000).

Effetti indesiderati riportati durante la monoterapia con irinotecano (schema 350 mg/m² ogni 3 settimane):

Infezioni e infestazioni

Frequente: infezioni.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto frequente: neutropenia, anemia.

Frequente: trombocitopenia, neutropenia febbrile.

Patologie del metabolismo e della nutrizione

Molto frequente: riduzione dell'appetito.

Patologie del sistema nervoso

Molto frequente: sindrome colinergica.

Patologie gastrointestinali

Molto frequente: diarrea, vomito, nausea, dolore addominale.

Frequente: stitichezza.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto frequente: alopecia (reversibile).

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto frequente: mucosite, febbre, astenia.

Risultati di esami diagnostici

Frequente: aumento della creatinina ematica, aumento delle transaminasi (ALT e AST), aumento della bilirubina, aumento della fosfatasi alcalina ematica.

Descrizione di specifici effetti indesiderati (durante la monoterapia)

Diarrhea grave si è verificata nel 20% dei pazienti che seguivano le raccomandazioni per il controllo della diarrea. Nei cicli terapeutici valutabili, la diarrea grave si è verificata nel 14%. Il tempo medio di comparsa delle feci liquide dopo l'infusione di irinotecano era di 5 giorni.

Nausea e vomito di grado grave si sono verificati in circa il 10% dei pazienti che ricevevano antiemetici.

Stitichezza si è verificata in meno del 10% dei pazienti.

Neutropenia si è verificata nel 78,7% dei pazienti, con un grado grave (numero di neutrofili < 500 cellule/mm³) nel 22,6% dei pazienti. Nei cicli terapeutici valutabili, nel 18% il numero di neutrofili era inferiore a 1000 cellule/mm³, compreso il 7,6% con numero di neutrofili < 500 cellule/mm³.

Il recupero completo dei valori ematici avveniva generalmente entro 22 giorni.

Neutropenia febbrile si è verificata nel 6,2% dei pazienti e nell'1,7% di tutti i cicli terapeutici.

Infezioni si sono verificate in circa il 10,3% dei pazienti (2,5% di tutti i cicli terapeutici) ed erano associate a neutropenia grave in circa il 5,3% dei pazienti (1,1% di tutti i cicli terapeutici); in due casi questa complicanza ha portato a esito fatale.

Anemia è stata osservata in circa il 58,7% dei pazienti (8% con emoglobina < 8 g/dl e 0,9% con emoglobina < 6,5 g/dl).

Trombocitopenia (< 100.000 cellule/mm³) si è verificata nel 7,4% dei pazienti e nell'1,8% di tutti i cicli terapeutici, con un numero di piastrine ≤ 50.000 cellule/mm³ nel 0,9% dei pazienti e nello 0,2% dei cicli terapeutici.

In quasi tutti i pazienti, il recupero dei valori avveniva entro 22 giorni.

Sindrome colinergica acuta transitoria di grado grave si è verificata nel 9% dei pazienti trattati con il medicinale come monoterapia.

Astenia di grado grave si è verificata in meno del 10% dei pazienti trattati con il medicinale come monoterapia. La relazione causale tra questo evento e l'uso di irinotecano non è stata chiaramente stabilita.

Febbre in assenza di infezione o neutropenia grave concomitante si è verificata nel 12% dei pazienti trattati con il medicinale come monoterapia.

Parametri di laboratorio un lieve o moderato aumento transitorio dei livelli sierici di transaminasi, fosfatasi alcalina o bilirubina è stato osservato rispettivamente nel 9,2%, 8,1% e 1,8% dei pazienti, in assenza di metastasi epatiche in progressione.

Un lieve o moderato aumento transitorio del livello sierico della creatinina è stato osservato nel 7,3% dei pazienti.

Terapia combinata

Gli effetti indesiderati descritti in questa sezione si riferiscono all'irinotecano.

Non ci sono prove che cetuximab influisca sul profilo di sicurezza dell'irinotecano o viceversa. Durante la terapia combinata con cetuximab sono stati riportati effetti indesiderati aggiuntivi attesi con cetuximab (come dermatite acneiforme nell'88% dei casi). Informazioni sugli effetti indesiderati dell'associazione di irinotecano e cetuximab sono riportate anche nel foglio illustrativo di questo medicinale.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati in pazienti trattati con capecitabina in combinazione con irinotecano, in aggiunta a quelli osservati con la monoterapia con capecitabina o che si verificano con frequenza maggiore rispetto alla monoterapia con capecitabina.

Molto frequente – tutti i gradi di gravità degli effetti indesiderati: trombosi/embolia. Frequente – tutti i gradi di gravità degli effetti indesiderati: reazioni di ipersensibilità, ischemia/infarto miocardico. Frequente – effetti indesiderati di grado III e IV: neutropenia febbrile. Informazioni complete sugli effetti indesiderati della capecitabina sono riportate nel foglio illustrativo di questo medicinale.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati di grado III e IV osservati in pazienti trattati con capecitabina in combinazione con irinotecano e bevacizumab, in aggiunta a quelli osservati con la monoterapia con capecitabina o che si verificano con frequenza maggiore rispetto alla monoterapia con capecitabina: frequente – effetti indesiderati di grado III e IV: neutropenia, trombosi/embolia, ipertensione arteriosa, ischemia/infarto miocardico. Informazioni complete sugli effetti indesiderati della capecitabina e del bevacizumab sono riportate nei fogli illustrativi di questi medicinali.

L'insorgenza di ipertensione arteriosa di grado III è stato il principale rischio significativo associato all'aggiunta di bevacizumab al regime di irinotecano/5-FU/leucovorina in bolo. Inoltre, con questo schema terapeutico si è osservato un lieve aumento della frequenza di effetti indesiderati di grado III/IV della chemioterapia – diarrea e leucopenia – rispetto ai pazienti che ricevevano solo il regime in bolo di irinotecano/5-FU/leucovorina. Altre informazioni sugli effetti indesiderati della terapia combinata con bevacizumab sono riportate nel foglio illustrativo di questo medicinale.

Sono stati condotti studi sull'uso di irinotecano in combinazione con 5-FU e leucovorina per il trattamento del carcinoma colorettale metastatico.

I dati di sicurezza sugli effetti indesiderati ottenuti negli studi clinici mostrano che si verificano molto frequentemente effetti indesiderati di grado III o IV secondo la scala del National Cancer Institute, possibilmente o probabilmente correlati al trattamento, appartenenti alle seguenti classi di sistemi organi MedDRA: sistema emolinfopoietico e linfatico, sistema gastrointestinale, cute e tessuto sottocutaneo.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati, possibilmente o probabilmente correlati all'uso di irinotecano, riportati in 145 pazienti che hanno ricevuto irinotecano alla dose raccomandata di 180 mg/m² in terapia combinata con 5-FU/leucovorina ogni 2 settimane.

Effetti indesiderati riportati durante la terapia combinata con irinotecano (schema 180 mg/m² ogni 2 settimane):

Infezioni e infestazioni

Frequente: infezioni.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto frequente: trombocitopenia, neutropenia, anemia.

Frequente: neutropenia febbrile.

Patologie del metabolismo e della nutrizione

Molto frequente: riduzione dell'appetito.

Patologie del sistema nervoso

Molto frequente: sindrome colinergica.

Patologie gastrointestinali

Molto frequente: diarrea, vomito, nausea.

Frequente: dolore addominale, stitichezza.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto frequente: alopecia (reversibile).

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto frequente: mucosite, astenia.

Frequente: febbre.

Risultati di esami diagnostici

Molto frequente: aumento delle transaminasi (ALT e AST), aumento della bilirubina, aumento della fosfatasi alcalina ematica.

Descrizione di specifici effetti indesiderati (durante la terapia combinata)

Diarrhea grave si è verificata nel 13,1% dei pazienti che seguivano le raccomandazioni per il controllo della diarrea. Nei cicli terapeutici valutabili, la diarrea grave si è verificata nel 3,9%.

Nausea e vomito di grado grave si sono verificati con frequenza inferiore (rispettivamente nel 2,1% e 2,8% dei pazienti).

Stitichezza dovuta all'uso di irinotecano e/o loperamide si è verificata nel 3,4% dei pazienti.

Neutropenia si è verificata nell'82,5% dei pazienti, con un grado grave (numero di neutrofili < 500 cellule/mm³) nel 9,8% dei pazienti. Nei cicli terapeutici valutabili, nel 67,3% il numero di neutrofili era inferiore a 1000 cellule/mm³, compreso il 2,7% con numero di neutrofili < 500 cellule/mm³. Il recupero completo dei valori ematici avveniva generalmente entro 7-8 giorni.

Neutropenia febbrile si è verificata nel 3,4% dei pazienti e nello 0,9% di tutti i cicli terapeutici.

Infezioni si sono verificate in circa il 2% dei pazienti (0,5% di tutti i cicli terapeutici) ed erano associate a neutropenia grave in circa il 2,1% dei pazienti (0,5% di tutti i cicli terapeutici); in un caso questa complicanza ha portato a esito fatale.

Anemia si è verificata nel 97,2% dei pazienti (2,1% con emoglobina < 8 g/dl).

Trombocitopenia (< 100.000 cellule/mm³) si è verificata nel 32,6% dei pazienti e nel 21,8% di tutti i cicli terapeutici. Non sono stati osservati casi di trombocitopenia grave (< 50.000 cellule/mm³).

Sindrome colinergica acuta transitoria di grado grave si è verificata nell'1,4% dei pazienti sottoposti a terapia combinata.

Astenia di grado grave si è verificata nel 6,2% dei pazienti sottoposti a terapia combinata. La relazione causale tra questo evento e l'uso di irinotecano non è stata chiaramente stabilita.

Febbre in assenza di infezione o neutropenia grave concomitante si è verificata nel 6,2% dei pazienti sottoposti a terapia combinata.

Parametri di laboratorio un aumento transitorio (grado I e II) dei livelli sierici di AST, ALT, fosfatasi alcalina o bilirubina è stato osservato rispettivamente nel 15%, 11%, 11% e 10% dei pazienti, in assenza di metastasi epatiche in progressione. Un aumento di grado III di questi parametri è stato osservato rispettivamente nello 0%, 0%, 0% e 1% dei pazienti. Non sono stati osservati casi di grado IV di questa reazione avversa.

Sono stati riportati molto raramente aumenti dell'amilasi e/o della lipasi.

Sono stati riportati casi rari di ipokaliemia e iponatriemia, la cui comparsa era principalmente associata a diarrea e vomito.

Altri effetti indesiderati riportati negli studi clinici con irinotecano secondo lo schema settimanale

Negli studi clinici con irinotecano sono stati riportati ulteriori effetti indesiderati correlati al medicinale: dolore, sepsi, patologie del retto, candidosi gastrointestinale, ipomagnesemia, eruzioni cutanee, sintomi cutanei, disturbi della deambulazione, confusione mentale, cefalea, sincope, vampate, bradicardia, infezioni delle vie urinarie, dolore toracico, aumento della gamma-glutamil transferasi, extravasazione, sindrome da lisi tumorale, patologie cardiovascolari (angina pectoris, arresto cardiaco, infarto miocardico, ischemia miocardica, patologie vascolari periferiche, malattie vascolari) e fenomeni tromboembolici (trombosi arteriosa, ictus ischemico, disturbi della circolazione cerebrale, trombosi venosa profonda, embolia periferica, embolia polmonare, tromboflebite, trombosi e morte improvvisa) (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Periodo post-commercializzazione

La frequenza degli effetti indesiderati nel periodo post-commercializzazione è sconosciuta (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni: colite pseudomembranosa, un caso documentato da esame batteriologico (Clostridium difficile), sepsi, infezione funginaA, infezione viraleB.

Patologie del sistema emolinfopoietico: trombocitopenia periferica con anticorpi anti-piastrine.

Patologie gastrointestinali e del metabolismo: disidratazione (a causa di diarrea e vomito), ipovolemia.

Patologie del sistema immunitario: reazioni di ipersensibilità, reazione anafilattica.

Patologie del sistema nervoso: disturbi del linguaggio, prevalentemente reversibili e in alcuni casi associati alla sindrome colinergica osservata durante o subito dopo l'infusione di irinotecano, parestesia, contrazioni muscolari involontarie.

Patologie cardiache: ipertensione arteriosa (durante o dopo l'infusione), insufficienza cardiocircolatoriaC.

Patologie vascolari: ipotensione arteriosaC.

Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico: malattie interstiziali polmonari, manifestate da infiltrati polmonari, che si verificano raramente durante il trattamento con irinotecano (sono stati riportati casi di effetti precoci come dispnea (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»)); singhiozzo.

Patologie gastrointestinali: ostruzione intestinale; ileo: sono stati riportati anche casi di ileo senza precedente colite; megacolon; emorragie gastrointestinali; colite, in singoli casi complicata da ulcere, emorragia, ileo o infezione; tifo; colite ischemica; colite ulcerosa; aumento sintomatico o asintomatico degli enzimi pancreatici; perforazione intestinale.

Patologie epatobiliari: steatoepatite, steatosi epatica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: reazioni cutanee.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione: reazioni al sito di infusione, dolore mammario, dolore.

Risultati di esami diagnostici: aumento dell'amilasi ematica, aumento della lipasi, ipokaliemia, iponatriemia, principalmente associata a diarrea e vomito; sono stati riportati molto raramente casi di aumento dei livelli sierici delle transaminasi (AST e ALT) in assenza di metastasi epatiche in progressione.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: contrazioni muscolari o crampi.

Patologie renali e delle vie urinarie: alterazione della funzionalità renale e insufficienza renale acuta, osservate generalmente in pazienti con infezione e/o ipovolemia sviluppatasi a seguito di grave tossicità gastrointestinaleC, insufficienza renaleC.

A Ad esempio, polmonite da Pneumocystis jirovecii, aspergillosi broncopolmonare, candidiasi sistemica.

B Herpes zoster, influenza, riattivazione dell'epatite B, colite da citomegalovirus.

C Casi rari di insufficienza renale, ipotensione arteriosa o insufficienza cardiocircolatoria sono stati osservati in pazienti che avevano subito disidratazione dovuta a diarrea e/o vomito o sepsi.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Periodo di validità.

3 anni.

Medicinale diluito (soluzione per infusione)

La soluzione del medicinale preparata in modo asettico è fisicamente e chimicamente stabile nei soluti per infusione (soluzione fisiologica 0,9% e soluzione glucosata al 5%) per 28 giorni se conservata in contenitori di PEN o PVC a una temperatura compresa tra 5 °C e 30 °C, al riparo dalla luce. Se esposta alla luce, la stabilità fisico-chimica è mantenuta per 3 giorni.

Dal punto di vista microbiologico, il medicinale diluito deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene somministrato subito dopo la diluizione, l'utilizzatore è responsabile del tempo e delle condizioni di conservazione. Generalmente, il medicinale deve essere conservato per non più di 24 ore a una temperatura di 2-8 °C, a meno che la diluizione non sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e validate.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell'imballaggio originale al riparo dalla luce. Non congelare. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

Non mescolare con altri medicinali nello stesso flacone, eccetto con soluzione fisiologica 0,9% o soluzione glucosata al 5%.

Confezione.

5 ml (100 mg) o 15 ml (300 mg) in flacone, 1 flacone per confezione.

Categoria di prescrivibilità.

Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazzino Importatore / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazzino Importatore.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Polonia / ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.

Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.

Indirizzo del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

7 Tasmowa St., Warsaw, 02-677, Poland / 7 Tasmowa St., Warsaw, 02-677, Poland.

Data dell'ultima revisione.